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BRPI0614122A2 - composto derivado de quinolina, composição farmacêutica e uso do referido composto - Google Patents

composto derivado de quinolina, composição farmacêutica e uso do referido composto Download PDF

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BRPI0614122A2
BRPI0614122A2 BRPI0614122-6A BRPI0614122A BRPI0614122A2 BR PI0614122 A2 BRPI0614122 A2 BR PI0614122A2 BR PI0614122 A BRPI0614122 A BR PI0614122A BR PI0614122 A2 BRPI0614122 A2 BR PI0614122A2
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BR
Brazil
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methyl
phenyl
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compound
benzyl
Prior art date
Application number
BRPI0614122-6A
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English (en)
Inventor
Jerome Emile Georges Guillemont
Koenraad Jozef Lodenwijk Marcel Andries
David Francis Alain Lancois
Elisabeth Therese Jeanne Pasquier
Anil Koul
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Publication of BRPI0614122A2 publication Critical patent/BRPI0614122A2/pt
Publication of BRPI0614122A8 publication Critical patent/BRPI0614122A8/pt
Publication of BRPI0614122B1 publication Critical patent/BRPI0614122B1/pt
Publication of BRPI0614122B8 publication Critical patent/BRPI0614122B8/pt

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Abstract

COMPOSTO DERIVADO DE QUINOLINA, COMPOSIçãO FARMACêUTICA E USO DO REFERIDO COMPOSTO. A presente invenção se refere a novos derivados de quinolina substituidos, de acordo com as fórmulas gerais (1a) ou (1b): a um sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma amina quaternária do mesmo, uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, uma forma tautomérica do mesmo, uma forma de N-óxido do mesmo ou um pró-fármaco do mesmo. Os compostos reivindicados são de utilidade no tratamento de uma doença bacteriana, particularmente, as doenças provocadas pela micobactéria patogênica, tal como, Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium e M. marinum. Também é reivindicada uma composição que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos reivindicados, o uso dos compostos ou das composições reivindicadas para a fabricação de um medicamento destinado ao tratamento de doenças bacterianas e um processo para a preparação dos compostos reivindicados.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTODERIVADO DE QUINOLINA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DOREFERIDO COMPOSTO".
A presente invenção se refere a novos derivados de quinolinasubstituídos, de utilidade no tratamento de doenças bacterianas, incluindo, semque seja a isso limitado, doenças causadas por micobactérias patogênicas, taiscomo, Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium e M. marinum.
Antecedentes da Invenção
A Mycobacterium tuberculosis é o agente causador da tubercu-lose (TB), uma grave e potencialmente fatal infecção com ampla difusão emtodo o mundo. As estimativas da World Health Organization (OrganizaçãoMundial de Saúde) indicam que mais de 8 milhões de pessoas contraem aTB a cada ano e 2 milhões de pessoas morrem de tuberculose anualmente.Na última década, os casos de TB cresceram 20% em todo o mundo, comum maior índice nas comunidades mais pobres. Se essas tendências conti-nuarem, a incidência de TB irá aumentar mais de 41% nos próximos vinteanos. Cinqüenta anos após a introdução de uma eficaz quimioterapia, a TBpermanece, depois da AIDS, como a causa infecciosa líder de mortalidadeadulta no mundo. A complicação da TB epidêmica proporciona a tendênciade surgimento de cepas resistentes a múltiplos fármacos e a mortal simbiosecom o HIV. As pessoas que são portadoras do HIV e infectadas com TB a-presentam uma probabilidade 30 vezes maior de desenvolverem a TB ativado que as pessoas que são de HIV negativo, sendo a TB responsável pelamorte de uma entre três pessoas com HIV/AIDS em todo o mundo.
As abordagens para o tratamento da tuberculose também envol-vem a combinação de múltiplos agentes. Por exemplo, o regime recomen-dado pelo Serviço de Saúde Pública dos USA é uma combinação de isonia-zid, rifampicina e pirazinamida por dois meses, seguido de isoniazid e rifam-picina apenas por mais quatro meses. Esses fármacos são continuados pormais sete meses nos pacientes infectados com HIV. Para os pacientes infec-tados com cepas de M. tuberculosis resistentes a múltiplos fármacos, certosagentes, tais como, etambutol, estreptomicina, canamicina, amicacina, ca-preomicina, etionamida, cicloserina, ciprofoxacina e ofloxacina são adiciona-dos às terapias combinatórias. Não existe nenhum agente único que sejaefetivo no tratamento clínico da tuberculose nem qualquer combinação deagentes que ofereça a possibilidade de terapia de prazo inferior a seis me-ses de duração.
Assim, existe uma grande necessidade médica para novos fár-macos que melhorem o atual tratamento, possibilitando regimes que facili-tem o paciente e proporcionem aceitação. Regimes mais curtos e tambémaqueles que requerem menos supervisão são considerados como a melhormaneira de se alcançar o referido objetivo. A maior parte do benefício dotratamento se consegue nos 2 primeiros meses, durante a fase bactericidaintensiva, quando quatro fármacos são administrados em conjunto; a cargabacteriana é acentuadamente reduzida e os pacientes se tornam não-infecciosos. A continuação do quarto ao sexto mês, ou fase de esterilização,se faz necessária, para eliminar os bacilos persistentes e minimizar o riscode reincidência. Um potente fármaco esterilizadora, que pudesse encurtar otratamento para 2 meses ou menos, seria extremamente benéfico. Os fár-macos que facilitam a aceitação por necessitarem uma menor supervisão,são também necessários. Obviamente, um composto que pudesse reduzir aduração total do tratamento e a freqüência da administração do fármacoproporcionaria o benefício mais alto.
O fator que complica a TB epidêmica é a crescente incidência decepas resistentes a múltiplos fármacos ou MDR-TB. Um percentual de até4% de todos os casos ocorridos no mundo são considerados MDR-TB - a-queles resistentes aos fármacos mais eficazes do padrão de 4 fármacos,isoniazid è rifampin. A MDR-TB é letal quando não é tratada e não pode seradequadamente tratada através de terapia padrão, assim, o tratamento che-ga a precisar de até 2 anos de fármacos de "segunda linha". Estes fármacossão normalmente tóxicos, caras e marginalmente eficazes. Na ausência deuma terapia eficaz, os pacientes de MDR-TB infecciosa continuam a difundira doença, produzindo novas infecções com cepas de MDR-TB. Portanto,existe uma acentuada necessidade médica para um novo fármaco com umnovo mecanismo de ação, que, provavelmente, demonstre atividade contraresistência ao fármaco, em particular, as cepas de MDR.
O termo "resistente a fármaco" conforme usado anteriormente oudaqui em diante, é um termo bem-entendido por um especialista versado natécnica de microbiologia. Uma Mycobacterium resistente a fármaco é umaMycobacterium que não é mais sensível a pelo menos uma fármaco anteri-ormente eficaz, tendo desenvolvido a capacidade de suportar o ataque anti-biótico de pelo menos um fármaco anteriormente eficaz. Uma cepa resisten-te a fármaco pode suprir esta capacidade de suportar para a suá progênie. Areferida resistência pode ser devida a mutações genéticas aleatórias na cé-lula bacteriana que alteram sua sensibilidade a um único fármaco ou a dife-rentes fármacos.
A tuberculose MDR é uma forma específica de tuberculose resis-tente a fármaco, devido a uma bactéria resistente a pelo menos isoniazid erifampicina (com ou sem resistência a outros fármacos), que estão presentesnos dois mais potentes fármacos anti-TB. Dessa forma, sempre que usado otermo "resistente a fármaco", conforme anteriormente e daqui em diante,deverá se entender como resistente a múltiplos fármacos.
Outro fator no controle da TB epidêmica é o problema da TB Ia-tente. Apesar de décadas de programas de controle de tuberculose, cercade 2 bilhões de pessoas são infectadas por M. tuberculosis, embora de for-ma assintomática. Cerca de 10% desses indivíduos se encontram em riscode desenvolver a TB ativa durante seu ciclo de vida. A epidemia global deTB é abastecida pela infecção de pacientes de HIV com TB e cresce com aparticipação de cepas de TB resistentes a múltiplos fármacos (MDR-TB). Areativação da TB latente é um fator de alto risco para o desenvolvimento dadoença, sendo responsável por 32% das mortes em indivíduos infectadoscom o HIV. Para controlar a TB epidêmica, é necessário se descobrir novosfármacos que possam matar o bacilo inativo ou latente. A TB inativa pode setornar reativada, provocando a doença por diversos fatores, como a supres-são da imunidade do hospedeiro mediante uso de agentes imunossupresso-res, como os anticorpos contra o fator α de necrose de tumor ou interferon-γ.No caso de pacientes de HIV positivo, o único tratamento profilático disponí-vel para a TB latente consiste em dois ou três meses de regime de rifampici-na e pirazinamida. A eficácia do regime de tratamento ainda não é clara e,além disso, a duração dos tratamentos é uma importante limitação nos am-bientes de recursos limitados.
Em conseqüência, existe uma drástica necessidade de se identi-ficar novos fármacos que possam atuar como agentes quimioprofiláticos emindivíduos portadores do bacilo de TB latente.
Os bacilos de tubérculo (causadores da tuberculose) entram nosindivíduos saudáveis através de inalação; eles são fagocitosados pelos ma-crófagos alveolares dos pulmões. Isto leva a uma potente resposta imune eà formação de granulomas, os quais consistem de macrófagos infectadospelo M. tuberculosis envolvido de células T. Após um período de 6-8 sema-nas, a resposta imune do hospedeiro causa a morte das células infectadaspor necrose e o acúmulo de material caseoso com certos bacilos extracelula-res, envolvidos pelos macrófagos, células epitelóides e camadas de tecidolinfóide na periferia. No caso de indivíduos saudáveis, a maior parte das mi-cobactérias são mortas nesses ambientes, mas uma pequena proporção debacilos ainda sobrevive e são imaginados de existir em um estado hipome-tabólico não-duplicativo, sendo tolerantes à morte pelos fármacos anti-TB,como a isoniazid. Estes bacilos podem permanecer em ambientes fisiológi-cos alterados, mesmo durante a vida dos indivíduos, sem mostrar qualquersintoma clínico da doença. Entretanto, em 10% dos casos, esses baciloslatentes podem ser reativados, provocando a doença. Urria das hipótesessobre o desenvolvimento dessas bactérias persistentes é o ambiente pato-fisiológico que ocorre nas lesões humanas, a saber, reduzida tensão de oxi-gênio, limitação de nutriente e pH acídico. Esses fatores foram postuladospara tornar essas bactérias fenotipicamente tolerantes às principais fárma-cos antimicobacterianas.
Além de se cuidar da TB epidêmica, ocorre o problema emer-gente da resistência aos agentes antibióticos de primeira linha. Alguns e-xemplos importantes incluem o Streptococcus pneumoniae resistente à pe-nicilina, o Enterococci resistente à vancomicina, o Staphylococcus aureusresistente à meticilina e a Salmonellae multirresistente.
As conseqüências da resistência aos agentes antibióticos sãograves. As infecções causadas pelos micróbios resistentes falham em res-ponder ao tratamento, resultando em uma prolongada doença e maior riscode morte. As falhas do tratamento também proporcionam longos períodos deinfectividade, o que aumenta o número de pessoas infectadas em movimen-to na comunidade, dessa forma, expondo a população geral ao risco de con-trair uma infecção de cepa resistente. Os hospitais constituem um compo-nente crítico do problema de resistência antimicrobiana em todo o mundo. Acombinação de pacientes altamente sensíveis e uso intenso e prolongado defármacos antimicrobianos, além da infecção cruzada, tem resultado em in-fecções com patógenos bacterianos altamente resistentes.
A automedicação com agentes antimicrobianos é outro grandefator que contribui para a resistência. Os agentes antimicrobianos automedi-cados podem ser desnecessários, são normalmente inadequadamente do-sados ou podem não conter adequadas quantidades do fármaco ativo.
A aceitação do paciente ao tratamento recomendado é outrogrande problema. Os pacientes se esquecem de tomar a medicação, inter-rompem seu tratamento quando começam a se sentir melhor ou são incapa-zes de sustentar um curso de tratamento completo, criando, dessa forma,um ambiente ideal para os micróbios se adaptarem, ao invés de serem mortos.
Devido à resistência emergente a múltiplos antibióticos, os mé-dicos são defrontados com infecções para as quais não existe uma terapiaeficaz. A morbidade, mortalidade e custos financeiros de tais infecções im-põem uma crescente responsabilidade para os sistemas de saúde públicaem todo o mundo.
Portanto, existe uma grande necessidade de novos compostospara tratamento de infecções bacterianas, especialmente, infecções mico-bacterianas, incluindo as infecções resistentes a fármaco e micobacterianaslatentes e também outras infecções bacterianas, especialmente aquelascausadas por cepas bacterianas resistentes.
Os documentos de patentes WO 2004/011436, WO2005/070924, WO 2005/070430 e WO 2005/075428 descrevem certos deri-vados de quinolina substituídos, os quais apresentam atividade contra My-cobacteria, em particular, contra Mycobacterium tuberculosis. Um compostoparticular desses derivados de quinolina substituídos é descrito na publica-ção Science (2005), 307, 223-227.
Outras quinolinas substituídas são divulgadas na Patente U.S.N9 5,965,572, para tratamento de infecções resistentes a antibióticos e nodocumento de patente WO 00/34265, para inibir o crescimento de microor-ganismos bacterianos.
O objetivo da presente invenção é de proporcionar novos com-postos, em particular, derivados de quinolina substituídos, tendo a proprie-dade de inibir o crescimento bacteriano, especialmente, de micobactérias,dessa forma, sendo de utilidade no tratamento de doenças micobacterianas,particularmente, aquelas doenças causadas por micobactérias patogênicas,tais como, Mycobacterium tuberculosis (incluindo a doença latente e as ce-pas de M. tuberculosis resistentes a fármacos), M. bovis, M. avium e M. ma-rinum. Os compostos são também de utilidade no tratamento de outras in-fecções bacterianas, conforme descrito abaixo.
Os compostos de acordo com a presente invenção são caracte-rizados pela presença de um átomo de nitrogênio terciário na posição alfa,na cadeia lateral fixada na posição 3 do núcleo da quinolina e, assim, apre-sentam uma estrutura básica diferente dos derivados de quinolina descritosno acima mencionado documento de patente WO 2004/011436, ao quaisapresentam um átomo de carbono assimétrico nessa posição. Os compostosde acordo com a presente invenção, portanto, possuem a vantagem de se-rem capazes de formar menos enantiômeros que os compostos do docu-mento WO 2004/011436,
Sumário da Invenção
A presente invenção se refere a novos derivados de quinolinasubstituídos, de acordo com a Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib):<formula>formula see original document page 8</formula>
sais de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitáveis dos mes-mos, aminas quaternárias dos mesmos, formas estereoquimicamente isomé-ricas dos mesmos, formas tautoméricas dos mesmos, formas de N-óxido dosmesmos ou pró-fármacos dos mesmos, em que:
- ρ é um inteiro igual a 0, 1, 2, 3 ou 4;
- q é um inteiro igual a 0, 1, 2 ou 3;
- Z é um radical selecionado das fórmulas:
<formula>formula see original document page 8</formula>
OU
- R1 é ciano, halo, alquila, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, alquiltio,alquiloxialquila, alquiltioalquila, arilalquila, di(aril)alquila, arila ou Het;
- R2 é hidrogênio, alquilóxi, arila, arilóxi, hidróxi, mercapto, alqui-loxialquilóxi, alquiltio, mono- ou di(alquil)amino, pirrolidino ou um radical dêfórmula em que Y é CH2, O, S, NH ou N-alquila;
- R3 é alquila, arilalquila, arila, mono- ou di-alquilaminoalquila,Het ou Het-alquila;
- R4 e R5, cada qual independentemente, é hidrogênio; alquila;alquiloxialquila; arilalquila; Het-alquila; mono- ou dialquilaminoalquila; Het; ouarila; ou
- R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontramfixados formam um radical selecionado do grupo que consiste em pirrolidino,piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-diídroisoindol-l-ila, tiazo-lidin-3-ila, 1,2,3,6-tetraidropiridila, 1,4-diazacicloeptila, 1 -aza-4-oxacicloeptila,1 ,2,3,4-tetraidroisoquinolin-2-ila, 2H-pirrolila, pirrolinila, pirrolila, imidazolidini-Ia, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pirazolila, triazolila,piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila e triazinila, opcionalmente substi-tuídos por um ou mais substituintes, cada substituinte independentementeselecionado de alquila, haloalquila, halo, arilalquila, hidróxi, alquilóxi, amino,mono- ou dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, arila, piridilaou pirimidinila;
- R6 é arila ou Het;
- R7 é hidrogênio, halo, alquila, arila ou Het;
- R8 é um radical hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ra-mificada, tendo de 1 a 6 átomos de carbono;
- R9 é hidrogênio ou alquila;
- R10 é oxo; e
-Xe-CH2-OU-CO-;
- Alquila é um radical hidrocarboneto saturado de cadeia reta ouramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarbone-to saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidro-carboneto saturado cíclico tendo de 3 to 6 átomos de carbono fixado a umradical hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada tendo de í a 6átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode ser opcionalmentesubstituído por ciano, hidróxi, alquilóxi ou oxo;
- Arila é um homociclo selecionado de fenila, naftila, acenaftilaou tetraidronaftila, cada qual sendo opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado dehidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- ou dialquilamino, alquila, haloalquila,alquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, aminocarbonila, morfolinila ou mono-ou dialquilaminocarbonila;
- Het é um heterociclo monocíclico selecionado de N-fenoxipiperidinila, piperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila,oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila oupiridazinila; ou um heterociclo bicíclíco selecionado de quinolinila, quinoxali-nila, indolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila,benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-diidrobenzo[l,4]dioxinila oubenzo[l,3]dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico sendo opcional-mente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo inde-pendentemente selecionado de halo, hidróxi, alquila ou alquilóxi;
- Halo é um substituinte selecionado de flúor, cloro, bromo ouiodo; e
- Haloalquila é um radical hidrocarboneto saturado de cadeiareta ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocar-boneto saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono ou um radical hi-drocarboneto saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono fixado a umradical hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 6átomos de carbono; em que um ou mais átomos de carbono são substituídospor um ou mais átomos de halogênio.
A menos que indicado em contrário, os compostos acima de a-cordo com a Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib)1 os sais de adição de ácido ou debase farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, as aminas quaternáriasdos mesmos, as formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, asformas tautoméricas dos mesmos, as formas de N-óxido dos mesmos ou ospró-fármacos dos mesmos, serão referidos, daqui em diante, como os com-postos de acordo com a invenção.
Os compostos de acordo com as Fórmulas (Ia) e (Ib) são inter-correlacionados em que, por exemplo, um composto de acordo com a Fór-mula (Ib), com R10 igual a oxo, é o equivalente tautomérico de um compostode acordo com a Fórmula (Ia), com R2 igual a hidróxi (tautomerismo cetoe-nólico).
Na definição de Het, é idealizado se incluir todas as possíveisformas isoméricas dos heterociclos, por exemplo, pirrolila compreende 1H-pirrolila e 2/-/-pirrolila.
O grupo arila ou Het listado nas definições dos substituintes doscompostos de Fórmulas (Ia) ou (Ib) (ver, por exemplo, R3), conforme men-cionado anteriormente ou daqui em diante, podem ser fixados ao restante damolécula de Fórmulas (Ia) ou (Ib) através de qualquer carbono ou heteroá-tomo do anel, se apropriado, caso não especificado em contrário. Assim, porexemplo, quando Het for imidazolila, poderá ser 1-imidazolila, 2-imidazolila,4-imidazolila e similares.
As linhas traçadas de substituintes dentro dos sistemas de anéisindicam que a ligação pode ser fixada a quaisquer átomos do anel adequados.
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis sãodefinidos como compreendendo as formas de sais de adição de ácido tera-peuticamente ativas e não-tóxicas que os compostos de acordo com asFórmulas (Ia) ou (Ib) são capazes de formar. Os referidos sais de adição deácido podem ser obtidos mediante tratamento da forma de base dos com-postos de acordo com as Fórmulas (Ia) ou (Ib) com apropriados ácidos, porexemplo, ácidos inorgânicos, tais como, os ácidos hidroálicos, em particular,ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfó-rico; ácidos orgânicos, por exemplo, ácido acético, ácido hidroxiacético, áci-do propanóico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malônico,ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico,ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benze-nossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido ciclâmico, ácido salicílico, áci-do p-aminossalicílico e ácido pamóico.
Os compostos de acordo com as Fórmulas (Ia) ou (Ib) contendoprótons acídicos podem também ser convertidos nas suas formas de sal deadição de base terapeuticamente ativas e não-tóxicas, através de tratamentocom apropriadas bases orgânicas e inorgânicas. As formas apropriadas desais de base compreendem, por exemplo, os sais de amônio, os sais de me-tal alcalino e metal alcalino terroso, em particular, os sais de lítio, sódio, po-tássio, magnésio e cálcio, os sais com bases orgânicas, por exemplo, benza-tina, N-metil-D-glicamina, os sais de hibramina e os sais com aminoácidos,por exemplo, arginina e lisina.Inversamente, as ditas formas de sal de adição de ácido ou debase podem ser convertidas em formas livres mediante tratamento com umabase ou ácido apropriados.
O termo sal de adição, conforme usado na estrutura do presentepedido de patente, também compreende os solvatos que os compostos deacordo com as Fórmulas (Ia) ou (Ib), assim como, os sais dos mesmos, sãocapazes de formar. Esses solvatos são, por exemplo, os hidratos e alcoolatos.
O termo "amina quaternária" conforme usado anteriormente, de-fine os sais de amônio quaternário que os compostos de Fórmulas (Ia) ou(Ib) são capazes de formar, mediante reação entre um nitrogênio básico deum composto de Fórmulas (Ia) ou (Ib) com um agente de quaternização, talcomo, por exemplo, um alquil-halogeneto, arilalquil-halogeneto, alquilcarbo-nil-halogeneto, Ar-carbonil-halogeneto, Het-alquil-halogeneto ou Het-carbonil-halogeneto opcionalmente substituídos, por exemplo, metiliodeto oubenziliodeto. Preferivelmente, Het representa um heterociclo monocíclicoselecionado de furanila ou tienila; ou um heterociclo bicíclico selecionado debenzofuranila ou benzotienila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico pode,opcionalmente, ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinteindependentemente selecionado do grupo de halo, alquila e Ar. Preferivel-mente, o agente de quaternização é um alquil-halogeneto. Outros reagentescom satisfatórios grupos de saída podem também ser usados, tais como,alquil-trifluorometanossulfonatos, alquil-metanossulfonatos e alquil-p-toluenossulfonatos. Uma amina quaternária possui um nitrogênio carregadopositivamente. Os íons de carga contrária farmaceuticamente aceitáveis in-cluem cloro, bromo, iodo, trifluoroacetato, acetato, triflato, sulfato, sulfonato.Preferivelmente, o íon de carga contrária é iodo. O íon de carga contrária deescolha pode ser introduzido usando resinas trocadoras de íons.
O termo "formas estereoquimicamente isoméricas" conformeusado anteriormente e daqui em diante, define todas as possíveis formasestereoisoméricas que os compostos de Fórmulas (Ia) e (Ib) e seus N-óxidos, sais de adição ou derivados fisiologicamente funcionais podem pos-suir. A menos que mencionado ou indicado em contrário, a designação quí-mica dos compostos indica a mistura de todas as possíveis formas estereo-quimicamente isoméricas, as ditas misturas contendo todos os diastereôme-ros e enantiômeros de estrutura molecular básica. Em particular, os centrosestereogênicos podem apresentar as configurações R ou S; os substituintesnos radicais bivalentes cíclicos saturados (parcialmente) podem apresentar aconfiguração eis- ou tráns-. Os compostos compreendendo duplas ligaçõespodem apresentar uma estereoquímica de E {entgegerí) ou de Z (zuzam-meri)
Na referida dupla ligação. Os termos eis, trans, R, S, E e Z sãobem-conhecidos para um especialista versado na técnica. As formas estere-oquimicamente isoméricas dos compostos de Fórmulas (Ia) e (Ib) são obvi-amente idealizadas de serem abrangidas dentro do escopo da presente in-venção.
Segundo as convenções de nomenclatura CAS, quando doiscentros estereogênicos de configuração absolutamente conhecida estãopresentes em uma molécula, é atribuído um descritor R ou S (baseado naregra de seqüência de Cahn-Ingold-Prelog) para o centro quirálico de núme-ro mais baixo, o centro de referência. A configuração do segundo centro es-tereogênico é indicada usando descritores relativos [R*,R*] ou [R*,S*], ondeR* é sempre especificado como centro de referência e [R*,R*] indica os cen-tros com a mesma quiralidade e [R*,S*] indica centros de quiralidade diferen-tes. Por exemplo, se o centro quirálico de número mais baixo na moléculaapresentar uma configuração Seo segundo centro for R, o descritor estéreoseria especificado como S-[R*,S*]. Se "a" e "β" são usados: a posição dosubstituinte de mais alta prioridade no átomo de carbono assimétrico no sis-tema de anel tendo o número mais baixo de anéis, sempre é arbitrariamentena posição "a" do plano médio determinado pelo sistema de anel. A posiçãodo substituinte de prioridade mais alta no outro átomo de carbono assimétri-co no sistema de anel relativamente à posição do substituinte de mais altaprioridade no átomo de referência é denominada "a", se a mesma é nomesmo lado do plano médio determinado pelo sistema de anel ou "β" se amesma é no outro lado do plano médio determinado pelo sistema de anel.
Quando uma forma estereoisomérica específica é indicada, issosignifica que a dita forma é substancialmente livre, isto é, é associada commenos de 50%, preferivelmente, menos de 20%, mais preferivelmente, me-nos de 10%, ainda mais preferivelmente, menos de 5%, mais ainda preferi-velmente, menos de 2% e ainda mais preferivelmente, menos de 1% do(s)outro(s) isômero(s). Assim, quando um composto de Fórmula (I) é, por e-xemplo, especificado como (aS,pR), isso significa que o composto é subs-tancialmente isento do isômero (aR.pS).
Os compostos de Fórmulas (Ia) e (Ib) podem ser sintetizados naforma de misturas racêmicas de enantiômeros que podem ser separadosentre si, conforme procedimentos de decomposição bem-conhecidos. Oscompostos racêmicos de Fórmulas (Ia) e (Ib) podem ser convertidos nasformas de sal diastereomérico correspondente através da reação com umadequado ácido quirálico. As ditas formas de sal diastereoméricas são sub-seqüentemente separadas, por exemplo, mediante cristalização seletiva oufracionária e os ènantiômeros são liberados das mesmas por meio de álcali.Uma maneira alternativa de separação das formas enantioméricas dos com-postos de Fórmulas (Ia) e (Ib) envolve o procedimento de cromatografia Ii-quida, usando uma fase estacionária quirálica. As ditas formas isoméricasestereoquimicamente puras podem também ser derivadas das correspon-dentes formas isoméricas estereoquimicamente puras dos apropriados ma-teriais de partida, desde que a reação ocorra estereoespecificamente. Prefe-rivelmente, se for desejado um estereoisômero específico, o dito compostoserá sintetizado por métodos de separação estereoespecíficos. Esses méto-dos irão vantajosamente utilizar materiais de partida enantiomericamentepuros.
As formas tautoméricas dos compostos de Fórmulas (Ia) ou (Ib)são idealizadas de compreender aqueles compostos de Fórmulas (Ia) ou (Ib)em que, por exemplo, um grupo enólico é convertido em um grupo ceto (tau-tomerismo cetoenólico).
As formas de N-óxidos dos presentes compostos são idealiza-das de compreender os compostos de Fórmulas (Ia) ou (Ib), em que um oudiversos átomos de nitrogênio terciários são oxidados ao chamado N-óxido.
Os compostos de Fórmulas (Ia) e (Ib) podem ser convertidos àscorrespondentes formas de N-óxidos conforme procedimentos conhecidosna técnica para conversão de um nitrogênio trivalente na sua forma de N-óxido. A dita reação de N-oxidação, geralmente, pode ser realizada atravésda reação do material de partida de Fórmula (I) com um peróxido orgânicoou inorgânico apropriado. Apropriados peróxidos inorgânicos compreendem,por exemplo, peróxido de hidrogênio, peróxidos de metal alcalino ou de me-tal alcalino terroso, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio;apropriados peróxidos orgânicos podem compreender paroxiácidos, tais co-mo,, por exemplo, ácido benzeno-carboperoxóico ou ácido benzeno-carboperoxóico substituído por halogênio, por exemplo, ácido 3-clorobenzeno-carboperoxóico, ácidos peroxoalcanóicos, por exemplo, ácidoperoxoacético; alquil-hidroperóxidos, por exemplo, t-butil-hidroperóxido. A-dequados solventes são, por exemplo, água, alcoóis inferiores, por exemplo,etanol e similares; hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno; cetonas, por e-xemplo, 2-butanona; hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorome-tano e misturas de tais solventes.
A invenção também compreende os compostos derivados (nor-malmente, chamados de "pró-fármacos") de compostos farmacologicamenteativos conforme a invenção, os quais são decompostos in vivo, de modo aproduzir os compostos de acordo com a invenção. Os pró-fármacos sãonormalmente (mas, nem sempre) de atividade farmacológica inferior no re-ceptor-alvo, relativamente aos compostos aos quais eles são decompostos.
Os pró-fármacos são particularmente de utilidade quando o composto dese-jado apresenta propriedades químicas ou físicas que tornam a sua adminis-tração difícil ou ineficiente. Por exemplo, o composto desejado pode ser a-penas fracamente solúvel, ser fracamente transportado através do epitélioda mucosa ou pode apresentar um tempo de meia vida de plasma indeseja-velmente curto. Maiores detalhes sobre os pró-fármacos podem ser encon-trados na publicação de Stella V. J. et al, "Prodrugs", Drug Delivery Systems,1985, páginas 112-176, e Drugs, 1985, 29, páginas 455-473,
As formas de pró-fármacos dos compostos farmacologicamenteativos conforme a invenção, geralmente, serão os compostos de acordo comas Fórmulas (Ia) ou (Ib), os sais de adição de ácido ou de base farmaceuti-camente aceitáveis dos mesmos, as formas estereoquimicamente isoméri-cas dos mesmos, as formas tautoméricas dos mesmos e as formas de N-óxidos dos mesmos, apresentando um grupo acídico que é esterificado ouamidado. Incluído em tais grupos ácidos esterificados se encontram os gru-pos de fórmula -COORx, where Rx é Ci-6 ãlquila, fenila, benzila ou um dosseguintes grupos:
<formula>formula see original document page 16</formula>
Os grupos amidados incluem os grupos de fórmula -CONRyRz,onde Ry é H, C1-6 alquila, fenila ou benzila e Rz é —OH, H, C1-6 alquila, fenilaou benzila.
Os compostos de acordo com a invenção tendo um grupo aminopodem ser derivatizados com uma cetona ou um aldeído, tal como, um for-maldeído, para formar uma base de Mannich. Esta base irá se hidrolisar coma primeira ordem cinética em solução aquosa.
Preferivelmente, alquila é um radical hidrocarboneto saturado decadeia reta ou ramificada, tendo de 1 a 6 átomos de carbono, selecionadosde metila, etila, propila ou butila; ou um radical hidrocarboneto saturado cícli-co tendo de 3 a 6 átomos de carbono selecionados de ciclopropila ou cicloe-xila, opcionalmente substituído por ciano. Ou alquila é C1-6 alquila. C1-6 alqui-la é um radical hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada, tendode 1 a 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metila, etila, propila, 2-metil-etila, pentila, hexila e similares. Um subgrupo preferido de Ci-6 alquila éC1-4 alquila, o qual representa um radical hidrocarboneto saturado de cadeiareta ou ramificada, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, tais como, por exem-plo, metila, etila, propila, 2-metil-etila e similares.Preferivelmente, arila é naftila ou fenila, mais preferivelmente,fenila, cada qual opcionalmente substituída por um ou dois substituintes se-lecionados de halo, por exemplo, cloro; alquila, por exemplo, metila; ou alcó-xi, por exemplo, metilóxi.
Preferivelmente, Het é furanila, piridila, pirimidila, quinolinila oubenzofuranila.
Preferivelmente, halo é bromo, flúor ou cloro.
Preferivelmente, haloalquila é trifluorometila;
Os compostos de Fórmula (Ia) são, de um modo geral, preferidos.
Preferivelmente, a presente invenção se refere a um compostode Fórmulas (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo dos mesmos, conforme ante-riormente mencionado como uma modalidade preferível, em que R1 é halo,arila, alquila ou arilóxi; ou em que R1 é halo, ciano, alquila ou Het. Mais pre-ferivelmente, R1 é halo. Ainda mais preferivelmente, R1 é bromo.
Preferivelmente, a presente invenção se refere a um compostode Fórmulas (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo dos mesmos, conforme ante-riormente mencionado como uma modalidade preferível, onde ρ é igual a Oou 1,
Para os compostos de Fórmula (Ia), preferivelmente, a presenteinvenção se refere a um composto de Fórmula (Ia) ou qualquer subgrupodos mesmos, conforme anteriormente mencionado como uma modalidadepreferível, em que R2 é alquilóxi, arila, arilóxi ou Het, em particular, alquilóxi,arila, asrilóxi ou pirrolidino. Mais preferivelmente, R2 é alquilóxi ou arila. Maispreferivelmente, R2 é metilóxi ou fenila.
Para os compostos de Fórmula (Ib), preferivelmente, a presenteinvenção se refere a um composto de Fórmula (Ib) ou qualquer subgrupodos mesmos, conforme anteriormente mencionado como uma modalidadepreferível, em que R9 é alquila e R10 é oxo.
Preferivelmente, a presente invenção se refere a um compostode Fórmulas (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo dos mesmos, conforme ante-riormente mencionado como uma modalidade preferível, em que R3 é alqui-la, arilalquila, arila, mono- ou dialquilaminoalquila ou Het-alquila, por exem-plo, furanil-, piridil- ou quinolinil-alquila, mais preferivelmente, Het-metila,mais preferivelmente, furanil-, piridil- ou quinolinil-metila.
Preferivelmente, a presente invenção se refere a um compostode Fórmulas (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo dos mesmos, conforme ante-riormente mencionado como uma modalidade preferível, onde q é igual a 1ou 2, Mais preferivelmente, q é igual a 1,
Preferivelmente, a presente invenção se refere a um compostode Fórmulas (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo dos mesmos, conforme ante-riormente mencionado como uma modalidade preferível, onde Het na defini-ção do substituinte R4 ou R5 é piridinila ou benzofuranila.
Para os compostos de Fórmulas (Ia) ou (Ib), nos quais Z é umradical de fórmula (a), preferivelmente, a presente invenção se refere a umcomposto de Fórmulas (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo dos mesmos, con-forme anteriormente mencionado como uma modalidade preferível, onde R4e R5, cada qual independentemente, representam hidrogênio ou alquila,mais preferivelmente, hidrogênio, metila ou etila, mais ainda preferivelmente,metila.
Preferivelmente, a presente invenção se refere a um compostode Fórmulas (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo dos mesmos, conforme ante-riormente mencionado como uma modalidade preferível, em que R4 e R5juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram fixados formam umradical selecionado de pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-diidroisoindol-1-ila, tiazolidin-3-ila, 1,2,3,6-tetraidropiridila, 1-aza-4-oxacicloeptila, 1,4-diazacicloeptila, ou 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-2-ila,opcionalmente substituído por um ou dois substituintes, mais preferivelmen-te, um substituinte, selecionado de alquila, arilalquila, arila, piridila ou pirimi-dinila.
Para os compostos de Fórmulas (Ia) ou (Ib), nos quais Z é umradical de fórmula (b), preferivelmente, a presente invenção se refere a umcomposto de Fórmulas (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo dos mesmos, con-forme anteriormente mencionado como uma modalidade preferível, onde R8é um radical hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada, tendo de1 a 4 átomos de carbono, preferivelmente, metila ou etila.
Preferivelmente, a presente invenção se refere a um compostode Fórmulas (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo dos mesmos, conforme ante-riormente mencionado como uma modalidade preferível, em que R6 é fenilaou Het, por exemplo, benzofuranila ou piridinila, cada qual sendo opcional-mente substituído por üm ou dois substituintes independentemente selecio-nados de halo ou alquila.
Preferivelmente, a presente invenção se refere a um compostode Fórmulas (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo dos mesmos, conforme ante-riormente mencionado como uma modalidade preferível, em que R7 é hidro-gênio ou halo, por exemplo, cloro.
Preferivelmente, a presente invenção se refere a um compostode Fórmulas (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo dos mesmos, conforme ante-riormente mencionado como uma modalidade preferível, em que R9 é alquila,mais preferivelmente, C1-6 alquila, por exemplo, metila.
Preferivelmente, a presente invenção se refere a um compostode Fórmulas (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo dos mesmos, conforme ante-riormente mencionado como uma modalidade preferível, onde Z é um radicalde fórmula (a).
Preferivelmente, a presente invenção se refere a um compostode Fórmulas (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo dos mesmos, conforme ante-riormente mencionado como uma modalidade preferível, onde Z é um radicalde fórmula (b).
Um grupo preferido de compostos são aqueles compostos deacordo com a Fórmula (Ia), os sais de adição de ácido ou de base farmaceu-ticamente aceitáveis dos mesmos, as aminas quaternárias dos mesmos, asformas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, as formas tautoméri-cas dos mesmos, as formas de N-óxido dos mesmos ou as pró-fármacosdos mesmos, em que ρ é 0 ou 1; R2 é alquilóxi, arila, arilóxi ou Het; R3 é al-quila, arilalquila, arila, mono- ou di-alquilaminoaíquila ou Het-aíquila; q é iguala 1 ou 2; R4 e R5, cada qual independentemente, é hidrogênio; alquila; alqui-loxialquila; arilalquila; Het-alquila; mono- ou di-alquilaminoalquila; Het; ouarila; ou R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram fi-xados formam um radical selecionado de pirrolidino, piperidino, piperazino,morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-diidroisoindol-1-ila, tiazolidin-3-ila, 1,2,3,6-tetraidropiridila, 1-aza-4-oxacicloeptila, 1,4-diazacicloeptila, ou 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-2-ila, opcionalmente substituído por um ou dois substitu-intes, mais preferivelmente, um substituinte, selecionado de alquila, arilalqui-la, arila, piridila ou pirimidinila; R6 é fenila ou Het; R7 é hidrogênio ou halo; R8é um radical hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada, tendo de1 a 4 átomos de carbono; R9 é alquila; R10 é oxo.
Um grupo especialmente preferido de compostos são aquelescompostos de acordo com a Fórmula (Ia), os sais de adição de ácido ou debase farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, as aminas quaternáriasdos mesmos, as formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, asformas tautoméricas dos mesmos, as formas de N-óxido dos mesmos ou ospró-fármacos dos mesmos, em que ρ é 0 ou 1; R1 é halo, especialmentebromo ou alquila, especialmente metila, preferivelmente, na posição 6; R2 éalquilóxi, especialmente metilóxi ou arila, especialmente fenila; R3 é arila,especialmente fenila, arilalquila, especialmente benzila ou Het-alquilã, espe-cialmente quinolino-5-ilmetila; q é 1; R4 e R5, cada qual independentemente,é alquila, especialmente metila, etila ou isopropila, ou R4 e R5 juntos com oátomo de nitrogênio ao qual se encontram fixados formam um radical de 4-tiomorfolino, piperidino ou piperazino, substituídos por alquila, especialmentemetila, na posição 4, ou por arilalquila, especialmente benzila; R6 é arila, es-pecialmente fenila, opcionalmente substituído por um halogênio, especial-mente flúor, preferivelmente, na posição 2 ou R6 é benzofuranila; R7 é hidro-gênio; e R8 é um radical hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramifica-da, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, especialmente etila.
Outro grupo especialmente preferido de compostos que apre-sentam atividade contra micobactérias são aqueles compostos de acordocom a Fórmula (Ia), os sais de adição de ácido ou de base farmaceutica-mente aceitáveis dos mesmos, as aminas quaternárias dos mesmos, as for-mas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, as formas tautoméricasdos mesmos, as formas de N-óxido dos mesmos ou os pró-fármacos dosmesmos, em que ρ é 1; Z é um radical de fórmula (a); R1 é bromo ou metila,preferivelmente, na posição 6; R2 é metilóxi ou fenila; R3 é fenila opcional-mente substituído por metilóxi ou benzila; q é 1; R4 e R5, cada qual indepen-dentemente, é metila, etila ou isopropila, ou R4 e R5 juntos com o átomo denitrogênio ao qual se encontram fixados formam um radical de 4-tiomorfolino, um radical de piperidino, substituídos por metila, na posição 4,ou um radical de piperazino substituído por benzila na posição 4; R6 é fenilaou benzofuranila e R7 é hidrogênio.
Outro grupo especialmente preferido de compostos que apre-sentam atividade contra bactérias diferentes das micobactérias são aquelescompostos de acordo com a Fórmula (Ia), os sais de adição de ácido ou debase farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, as aminas quaternáriasdos mesmos, as formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, asformas tautoméricas dos mesmos, as formas de N-óxido dos mesmos ou aspró-fármacos dos mesmos, em que ρ é 0 ou 1; R1 é bromo ou metila, prefe-rivelmente, na posição 6; R2 é metilóxi ou fenila; R3 é fenila, benzila ou qui-nolino-5-ilmetila; q é 1; R4 e R5, cada qual independentemente, é metila, ouR4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram fixados for-mam um radical de piperazino substituído por metila na posição 4; R6 é feni-la, opcionalmente substituído por flúor na posição 2; R7 é hidrogênio; e R8 éetila.
Mais preferivelmente, para atividade contra baterias diferentesde micobactérias, os composto é selecionado de:
2-{benzil-[(6-metil-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-N-(4-metil-piperazin-1 -il)-acetamida;
N-[(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3 -il)-fenil-metil] -N', N'-dimetil-N-fenil-etano-1,2-diamina;
N-benzil-N-[(6-bromo-2-fenil-quinolin-3 -il)-fenil-metil] -N', N-dimetil-etano-1,2-diamina;
2-{benzil-[(6-metil-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-1-(4-metil-piperazin-1 -il)-etanona;
2-{[(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-fenil-metil]-quinolin-5-ilmetil-aminmetil-piperazin-1 -il)-etanona;
2-{benzil-[(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-1-(4-metil-piperazin-1-il)-etanona;
N-benzil-N-[(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3 -il)-(2-flúor-fenila)-metil] -N11 N'-dimetil-etano-1,2-diamina;
Éster etílico do ácido {benzil-[(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-fenil-metil]-aminoj-acético; e
2-{benzil-[(6-metil-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metíl]-amino}-1 -piperidin-1 -il-etanona;
e os sais de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos, as aminas quaternárias dos mesmos, as formas estereoquimica-mente isoméricas dos mesmos, as formas tautoméricas dos mesmos, asformas de N-óxido dos mesmos ou os pró-fármacos dos mesmos.
Mais preferivelmente, para atividade contra micobactérias, ocomposto é selecionado de:
2-{benzil-[(6-metil-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-1-(4-benzil-piperazin-1 -il)-etanona;
N-[(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-fenil-metil]-N-(2-metóxi-fenil)-N',N-dimetil-etano-1,2-diamina;
2-{benzil-[(6-metil-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-N,N-dimetil-acetamida;
N-benzil-N-[(6-bromo-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-N', N'-dimetil-etano-1,2-diamina;
2-{benzil-[(6-metil-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-1-(4-metil-piperidin-1 -il)-etanona;
2-{benzil-[(6-metil-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-N,N-dietil-acetamida;
2-{benzil-[(6-bromo-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-N,N-dimetil-acetamida;
2-{[benzofuran-2-il-(2-fenil-quinolin-3-il)-metil]-benzil-amino}-N-isopropil-N-metil-acetamida;
2-{benzil-[(6-metil-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metanona; e
2-{benzil-[(6-metil-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-meti^acetamida;
e os sais de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos, as aminas quaternárias dos mesmos, as formas estereoquimica-mente isoméricas dos mesmos, as formas tautoméricas dos mesmos, asformas de N-óxido dos mesmos ou os pró-fármacos dos mesmos.
Farmacologia
Os compostos de acordo com a invenção têm sido surpreenden-temente mostrados como sendo adequados para o tratamento de doençasbacterianas, incluindo, especialmente as doenças micobacterianas, particu-larmente, aquelas doenças causadas por micobactérias patogênicas, taiscomo, Mycobacterium tuberculosis (incluindo a doença latente e as cepas deM. tuberculosis resistentes a fármacos), M. bovis, M. avium e M. marinum. Apresente invenção também se refere a compostos de Fórmulas (Ia) ou (Ib),conforme definido anteriormente, aos sais de adição de ácido ou de basefarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, às aminas quaternárias dosmesmos, às formas estereoquimicãmente isoméricas dos mesmos, às for-mas tautoméricas dos mesmos, às formas de N-óxido dos mesmos ou àspró-fármacos dos mesmos, para uso como medicamento.
Além disso, a presente invenção se refere ao uso de um com-posto de Fórmulas (Ia) ou (Ib), de sais de adição de ácido ou de base farma-ceuticamente aceitáveis dos mesmos, de aminas quaternárias dos mesmos,de formas estereoquimicãmente isoméricas dos mesmos, de formas tauto-méricas dos mesmos, de formas de N-óxido dos mesmos ou de pró-fármacos dos mesmos, assim como, de quaisquer das composições farma-cêuticas dos mesmos conforme descrito anteriormente ou adiante, na fabri-cação de um medicamento para tratamento de uma doença bacteriana, in-cluindo uma doença micobacterina.
Conseqüentemente, em outro aspecto, a invenção proporcionaum método de tratamento de um paciente que sofre de ou se encontra emrisco de contrair uma doença bacteriana, incluindo uma doença micobacteri-ana, cujo método compreende a administração ao paciente de uma quanti-dade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição farmacêuticade acordo com a invenção.
Além de sua atividade contra as micobactérias, os compostos deacordo com a invenção podem também ser ativos contra outras bactérias.
Em geral, os patógenos bacterianos podem ser classificados como patóge-nos gram-positivos ou patógenos gram-negativos. Os compostos antibióticoscom atividade contra os patógenos gram-positivos e gram-negativos são ge-ralmente considerados como tendo um amplo espectro de atividade. Oscompostos da presente invenção são considerados como ativos contra ospatógenos bacterianos gram-positivos e/ou gram-negativos. Em particular,os presentes compostos são ativos contra pelo menos uma bactéria gram-positiva, preferivelmente, contra diversas bactérias gram-positivas, mais pre-ferivelmente, contra uma ou mais bactérias gram-positivas e/ou uma ou maisbactérias gram-negativas.
Os presentes compostos apresentam atividade bactericida oubacteriostática.
Exemplos de bactérias aeróbicas e anaeróbicas gram-positivas egram-negativas incluem, os estafilococos, por exemplo, S. aureus\ os ente-rococos, por exemplo, E.faecalis-, os estreptococos, por exemplo, S. pneu-moniae, S. mutans, S. pyogens, os bacilos, por exemplo, Bacillus subtilis-, alisteria, por exemplo, Listeria monocytogenes; os hemófilos, por exemplo, H.influenza; a moraxela, por exemplo, M. catarrhalis; os pseudomonas, porexemplo, Pseudomonas aeruginosa; e a escherichia, por exemplo, E. coli.
Os patógenos gram-positivos, por exemplo, estafilococos, enterococos eestreptococos são particularmente importantes devido ao desenvolvimentode cepas resistentes que são difíceis de tratar e difíceis de erradicar, porexemplo, de um ambiente de hospital, uma vez estabelecidas. Exemplos detais cepas incluem Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA), osestafilococos negativos de coagulase resistentes à meticilina (MRCNS)1 S-treptococcus pneumoniae resistente à penicilina e Enterococcus faeciummultirresistente.
Os compostos da presente invenção também mostram atividadecontra cepas bacterianas resistentes.
Os compostos da presente invenção são especialmente ativoscontra Staphylococcus aureus, incluindo o Staphyloeoeeus aureus resistente,tal como, por exemplo, Staphyloeoeeus aureus resistente à meticilina (MR-SA) e Streptoeoeeus pneumoniae
Em particular, os compostos da presente invenção são ativossobre aquelas bactérias das quais a viabilidade depende do funcionamentoadequado da F1FO ATP sintase. Sem que seja desejado se ligar a qualquerconceito teórico, é imaginado que a atividade dos presentes compostos resi-de na inibição da F1FO ATP sintase, em particular, na inibição do complexoFO da F1FO ATP sintase, mais em particular, na inibição da subunidade "c"do complexo FO da F1FO ATP sintase, levando à morte da bactéria por de-pleção dos níveis de ATP celular da bactéria.
As infecções bacterianas que podem ser tratadas pelos presen-tes compostos incluem, por exemplo, as infecções do sistema nervoso cen-tral, infecções do ouvido externo, infecções do ouvido intermediário, tal co-mo, a membrana de otite aguda, infecções das cavidades craniais, infecçõesdos olhos, infecções da cavidade oral, tais como, infecções dos dentes, dagengiva e da mucosa, infecções do trato respiratório superior, infecções dotrato respiratório inferior, infecções geniturinárias, infecções gastrointestinais,infecções ginecológicas, septicemia, infecções dos ossos e juntas, infecçõesde pele e estrutura da pele, endocardite bacteriana, queimaduras, profilaxiaantibacteriana de cirurgia e profilaxia antibacteriana em pacientes imunossu-pressivos, tais como, os pacientes que receberam quimioterapia de câncerou pacientes de transplante de órgãos.
Conforme citado anteriormente ou daqui em diante, que os com-postos podem ser usados para tratar uma infecção bacteriana, deverá serentendido que os compostos possam tratar uma infecção com uma ou maiscepas bacterianas.Conforme citado anteriormente ou daqui em diante, que a infec-ção bacteriana é diferente de uma infecção Micobacteriana, deverá ser en-tendido que a infecção bacteriana é diferente de uma infecção com uma oumais Micobactérias.
A invenção também se refere a uma composição que compre-ende um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo,uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com ainvenção. Os compostos de acordo com a invenção podem ser formuladosem diversas formas farmacêuticas para fins de administração. Como compo-sições adequadas, podem ser citadas todas as composições normalmenteempregadas para administração sistêmica de fármacos. Para preparar ascomposições farmacêuticas da presente invenção, uma quantidade eficaz docomposto em particular, opcionalmente, na forma de um sal de adição comoingrediente ativo, é combinada em mistura íntima com um veículo farmaceu-ticamente aceitável, cujo veículo pode tomar uma ampla variedade de for-mas, dependendo da forma de preparação desejada para administração.Essas composições farmacêuticas são desejáveis em adequada forma dedosagem unitária, em particular, para administração oral ou injeção parente-ral. Por exemplo, na preparação das composições na forma de dosagemoral, qualquer meio farmacêutico usual pode ser utilizado, tal como, por e-xemplo, água, glicóis, óleos, alcoóis e similares no caso de preparações o-rais líquidas, tais como, suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções;ou veículos sólidos , tais como, amidos, açúcares, caulim, diluentes, lubrifi-cantes, aglutinantes, agentes de desintegração e similares, no caso de pós,pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à facilidade de administração, oscomprimidos e as cápsulas representam as formas de dosagem unitáriasorais mais vantajosas, em cujo caso, os veículos farmacêuticos sólidos sãoobviamente empregados. Para as composições parenterais, o veículo iránormalmente compreender água esterilizada, pelo menos na maior parte,embora outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade, pos-sam ser incluídos. As soluções injetáveis, por exemplo, podem ser prepara-das com o veículo compreendendo uma solução salina, solução de glicoseou uma mistura de solução salina e solução de glicose. As suspensões inje-táveis podem também ser preparadas, em cujo caso, veículos líquidos apro-priados, agentes de suspensão e similares, podem ser empregados. Tam-bém incluídas são as preparações de forma sólida, as quais são idealizadasde serem convertidas, rapidamente antes de uso, em preparações de formalíquida.
Dependendo do modo de administração, a composição farma-cêutica irá preferivelmente compreender de 0,05 a 99% em peso, mais pre-ferivelmente, de 0,1 a 70% em peso de ingrediente ativo e de 1 a 99,95% empeso, mais preferivelmente, de 30 a 99,9% em peso de um veículo farma-ceuticamente aceitável, todas as percentagens sendo baseadas no pesototal da composição.
A composição farmacêutica pode ainda conter diversos outrosingredientes conhecidos no segmento da técnica, por exemplo, um Iubrifi-cante, um agente de esterilização, um agente de tamponamento, um agenteemulsificante, um agente regulador de viscosidade, um tensoativo, um con-servante, um aromatizante ou um corante.
É espacialmente vantajoso se formular as composições farma-cêuticas acima mencionadas na forma de dosagem unitária, para facilidadeda administração e uniformidade da dosagem. O termo forma de dosagemunitária, conforme aqui usado, se refere a unidades fisicamente distintas,adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma prede-terminada quantidade de ingrediente ativo, calculada para produzir o deseja-do efeito terapêutico, em associação com o requerido veículo farmacêutico.Exemplos de tais formas de dosagem unitárias são os comprimidos (incluin-do os comprimidos marcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, saquinhos depó, folhados, supositórios, soluções injetáveis ou suspensões e similares ederivações múltiplas dos mesmos. A dosagem diária do composto de acordocom a invenção, logicamente, irá variar conforme o composto empregado, omodo de administração, o tratamento desejado e a doença micobacterianaindicada. Entretanto, em geral, resultados satisfatórios serão obtidos quandoo composto de acordo com a invenção é administrado em uma dose diárianão superior a 1 grama, por exemplo, na faixa de 10 a 50 mg/kg de peso docorpo.
Pelo fato de que os compostos de Fórmulas (Ia) ou (Ib) seremativos contra as infecções bacterianas, os presentes compostos podem sercombinados com outros agentes antibacterianos a fim de eficazmente com-bater as infecções bacterianas.
Portanto, a presente invenção se refere a uma combinação de(a) um composto de acordo com a invenção e (b) um ou mais outros agentesantibacterianos.
A presente invenção também se refere a uma combinação de (a)um composto de acordo com a invenção e (b) um ou mais outros agentesantibacterianos, para uso como medicamento.
A presente invenção também se refere ao uso de uma combina-ção ou composição farmacêutica, conforme definido acima, para tratamentode uma infecção bacteriana.
Uma composição farmacêutica compreendendo um veículo far-maceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade tera-peuticamente eficaz de (a) um composto de acordo com a invenção e (b) umou mais outros agentes antibacterianos, é também compreendida pela prê-sente invenção.
A proporção em peso de (a) o composto de acordo com a inven-ção e (b) o(s) outro(s) agente(s) antibacteriano(s) quando fornecido(s) comouma combinação, pode ser determinada pelo versado na técnica. A referidaproporção e a exata dosagem e freqüência da administração, depende doparticular composto de acordo com a invenção e o(s) outro(s) agente(s) anti-bacteriano(s) usado(s), do particular condicionamento que está sendo trata-do, da gravidade do condicionamento que está sendo tratado, da idade, dopeso, do sexo, do regime, tempo de administração e condicionamento físicogeral do particular paciente, do modo de administração, assim como de outramedicação que o indivíduo possa estar tomando, como é bem conhecidopelos versados na técnica. Além disso, é evidente que a quantidade diáriaeficaz pode ser diminuída ou aumentada, dependendo da resposta do sujeitotratado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescreve os compos-tos da presente invenção.
Os compostos de acordo com a invenção e um ou mais outrosagentes antibacterianos podem ser combinados em uma preparação únicaou podem ser formulados em preparações separadas, de modo que possamser administrados simultaneamente, separadamente ou em seqüência. As-sim, a presente invenção também se refere a um produto contendo (a) umcomposto de acordo com a invenção, e (b) um ou mais outros agentes anti-bacterianos, na forma de uma preparação combinada para uso simultâneo,separado ou seqüencial no tratamento de uma infecção bacteriana.
Os outros agentes antibacterianos que podem ser combinadoscom os compostos de Fórmulas (Ia) ou (Ib) são agentes antibacterianos co-nhecidos na técnica. Os outros agente antibacterianos compreendem antibi-óticos do grupo β-lactama, tais como, penicilinas naturais, penicilinas semis-sintéticas, cefalosporinas naturais, cefalosporinas semissintéticas, cefamici-nas, 1-oxacefem, ácidos clavulânicos, penem, carbapenem, nocardicinas,monobactamas; tetraciclinas, anidrotetraciclinas, antraciclinas; aminoglicosí-deos; nucleosídeos, tais como, N-nucleosídeos, C-nucleosídeos, nucleosí-deos carbocíclicos, blasticidina S; macrolídeos, tais como, macrolídeos deanel de 12 membros, macrolídeos de anel de 14 membros, macrolídeos deanel de 16 membros, ansamicinas; peptídeos, tais como, bleomicinas, gra-micidinas, polimixinas, bacitracinas, antibióticos de peptídeo de anel grandecontendo ligações de lactona, actinomicinas, anfomicina, capreomicina, dis-tamicina, enduracidinas, micamicina, neocarzinostatina, estendomicina, vio-micina, virginiamicina; cicloheximida; ciclosserina; variotina, sarcomicina A,novobiocina, griseofulvina, cloranfenicol, mitomicinâs; fumagilina; monensi-nas; pirrolnitrina; fosfomicina; ácido flusídico; D-(p-hidroxifenil)glicina; D-fenilglicina; enedunas.
Antibióticos específicos que podem ser combinados com os pre-sentes compostos de Fórmulas (Ia) ou (Ib) são, por exemplo, benzilpenicilina(potássio, procaína, benzatina), fenoximetilpenicilina (potássio), feneticilinapotássica, propicilina, carbenicilina (dissódica, fenil-sódica, indanil-sódica),sulbenicilina, ticarcilina dissódica, meticilina sódica, oxacilina sódica, cloxaci-Iina sódica, dicloxacilina, flucloxacilina, ampicilina, mezlocilina, piperacilinasódica, amoxicilina, ciclacilina, hectacilina, sulbactam sódico, cloridrato detalampicilina, cloridrato de bacampicilina, pivmecilinam, cefalexina, ceflacor,cefaloglicina, cefadroxil, cefradina, cefroxadina, cefapirina sódica, cefalotinasódica, cefacetril sódico, cefsulodina sódica, cefaloridina, cefatrizina, cefope-razona sódica, cefamandol, cloridrato de vefotiam, cefazolina sódica, ceftizo-xima sódica, cefotaxima sódica, cloridrato de cefmenoxima, cefuroxima, cef-triaxona sódica, ceftazidima sódica, cefoxitina, cefmetazol, cefotetana, Iata-moxef, ácido clavulânico, imipenem, aztreonam, tetraciclina, cloridrato declortetraciclina, dimetilclortetraciclina, oxitetraciclina, metaciclina, dioxiciclina,rolitetraciclina, minociclina, cloridrato de daunorrubicina.doxorrubicina, aclar-rubicina, sulfato de canamicina, becanamicina, tobramicina, sulfato de gen-tamicina, dibecacina, amicacina, micronomicina, ribostamicina, sulfato deneomicina, sulfato de paromomicina, sulfato de estreptomicina, diidroestrep-tomicina, destomicina A, higromicina B, apramicina, sisomicina, sulfato denetilmicina, cloridrato de espectinomicina, sulfato de astromicina, validamici-na, casugamicina, polioxina, blastieidina S, eritromicina, estolato de eritromi-cina, fosfato de oleandomicina, tracetiloleandomicina, quitasamicina, josami-cina, espiramicina, tilosina, ivermectina, midecamicina, sulfato de bleomicina,sulfato de peplomicina, gramicidina S, polimixina B, bacitracina, sulfato decolistina, colistinmetanossulfonato sódico, enramicina, micamicina, virginia-micina, sulfato de capreomicina, viomicina, enviomicina, vancomicina, acti-nomicina D, neocarzinostatina, bestatina, pepstatina, monensina, lasalocid,salinomicina, anfotericina B, nistatina, natamicina, tricomicina, mitramicina,lincomicina, clindamicina, cloridrato de palmitato de clindamicina, flavofosfo-lipol, ciclosserina, pecilocina, griseofulvina, palmitato de cloranfenicol, mito-micina C, pirrolnitrina, fosfomicina, ácido flusídico, bicozamicina, tiamulina,sicanina.
Outros agentes micobacterianos que podem ser combinadoscom os compostos de Fórmulas (Ia) ou (Ib) são, por exemplo, rifampicina(=rifampina); isoniazid; pirazinamida; amicacina; etionamida; moxifloxacina;etambutol; estreptomicina; ácido p-aminossalicílico; ciclosserina; capreomi-cina; canamicina; tioacetazona; PA-824; quinolonas/fluoroquinolonas, taiscomo, por exemplo, ofloxacino, ciprofloxacino, esparfloxacino; macrolídeos,tais como, por exemplo, claritromicina, clofazimina, amoxicilina com ácidoclavulânico; rifamicinas; rifabutina; rifapentina.
Preparação Geral
Os compostos de acordo com a invenção, geralmente, podemser preparados através de uma sucessão de etapas, cada uma delas sendoconhecida por um versado na técnica.
Os compostos de Fórmula (Ia) em que Z é um radical de fórmula(a), na qual X é -CH2-, representado pela Fórmula (Ia1) abaixo, podem serpreparados mediante reação de um composto de Fórmula (II) com um com-posto de Fórmula (III), de acordo com o Esquema Reacional 1, abaixo:
Esquema 1
<formula>formula see original document page 31</formula>
(em que Y é um grupo de saída, tal como, bromo, cloro, hidroxila, p-toluenossulfonilóxi ou metanossulfonilóxi). Quando Y é bromo, a reação égeralmente efetuada na presença de uma base, tal como, carbonato de po-tássio, carbonato de sódio, Et3N e em um adequado solvente, tal como, ace-tonitrila, dimetilformamida, N-metilpirrolidona ou diglima. Quando Y é hidróxi,a reação é geralmente efetuada na presença de P(Ph3) e diisopropilazodi-carboxilato (DIAD) ou dietilazodicarboxilato (DEAD) em um adequado sol-vente, tal como, tetraidrofurano.
Os compostos de Fórmula (Ia) em que Z é um radical de fórmula(b), representado pela Fórmula (Ia2) abaixo, podem ser preparados median-te reação de um composto de Fórmula (II) com um composto de Fórmula(IV), de acordo com o Esquema Reacional 2, abaixo:Esquema 2
<formula>formula see original document page 32</formula>
A reação pode ser efetuada sob condições análogas às descri-tas para o Esquema Reacional 1, acima.
Os compostos de Fórmula (Ia2) podem ser convertidos em com-postos intermediários de Fórmula (V), os quais, subseqüentemente, podemser reagidos com um composto de Fórmula (VI) e convertidos em compostosde Fórmula (Ia), em que Z é um radical de Fórmula (a), onde X é -CO-, re-presentado pela Fórmula (Ia3) abaixo, conforme descrito no Esquema Rea-cional 3, abaixo.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 32</formula>
No estágio (a), o composto de Fórmula (Ia2) pode ser hidrolisa-do, por exemplo, mediante tratamento com hidróxido de lítio aquoso em umsolvente orgânico, tal como, tetraidrofurano. No estágio (b) o composto in-termediário de Fórmula (V) é reagido com um composto de amina de Fórmu-la (VI), por exemplo, na presença de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) e 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), napresença de uma base, tal como, trietilamina e em um adequado solvente,tal como, diclorometano e/ou tetraidrofurano.
O composto intermediário de Fórmula (II), no qual R6 é arila e Yé bromo, representado pela Fórmula (IIaI) abaixo, pode ser preparado me-diante brominação de um composto de Fórmula (VII), conforme o EsquemaReacional 4a, abaixo:
Esquema 4a
<formula>formula see original document page 33</formula>
A brominação do composto de Fórmula (VII) pode ser efetuada,por exemplo, mediante tratamento com N-bromossuccinimida (NBS) e peró-xido de dibenzoíla em um solvente adequado, tal como, tetracloreto de car-bono. O composto correspondente de Fórmula (II) no qual Y é cloro, podeser preparado de modo análogo
O composto intermediário de Fórmula (II), em que R6 é arila eHet é Y e hidróxi ou bromo, representado respectivamente pelas Fórmulas(IIbl) e (Ilb2) abaixo, pode ser preparado conforme o Esquema Reacional5a, abaixo:
Esquema 4b
<formula>formula see original document page 33</formula>
Esquema 5a
<formula>formula see original document page 33</formula>
O composto intermediário de Fórmula (II), em que R6 é arila e Yé hidróxi, representado pela Fórmula (Ila2) abaixo, pode ser preparado me-diante reação de um composto de Fórmula (Vila) com um composto de Fór-mula (Vllb), conforme o Esquema Reacional 4b, abaixo:
Esquema 5a
<formula>formula see original document page 33</formula>
No estágio (a), um composto de fórmula (VIII) é reagido com umcomposto Het-H, por exemplo, usando n-butil-lítio em um adequado solven-te, tal como, tetraidrofurano ou Et20, para efetuar a introdução do radicalHet. No estágio (b), a conversão do radical hidróxi em um radical de bromopode ser efetuada, por exemplo, mediante tratamento do composto de fór-mula (IIbI) com um agente de bromação, tal como, tribrometo de fósforo ouácido bromídrico aquoso, em um adequado solvente, tal como, diclorometa-no. O correspondente composto de fórmula (II), em que Y é cloro, pode serpreparado de uma maneira análoga.
O composto intermediário de fórmula (II), em que R6 é Het e Y ép-toluenossulfonilóxi ou metanossulfonilóxi, representado abaixo por RSO2O,dito composto intermediário representado pela fórmula (Ilb3) abaixo, podeser preparado de acordo com o Esquema Reacional 5b abaixo:
Esquema 5b
<formula>formula see original document page 34</formula>
A conversão do radical hidróxi no radical de éster de mesilato outossilato pode ser efetuada, por exemplo, mediante tratamento do composto(IIbI) com, respectivamente, cloreto de metanossulfonila ou cloreto de p-toluenossulfonila, na presença de uma base, tal como, trietilamina e em umadequado solvente, tal como, diclorometano.
O composto intermediário de fórmula (IV), em que R3 é arilmetilaou Het-metila, representado pela fórmula (IVa) abaixo, em que R3a é arila ouHet, pode ser preparado mediante reação de um composto de fórmula (X)com um composto de fórmula (XI), de acordo com o Esquema Reacional 6,abaixo:
Esquema 6
<formula>formula see original document page 34</formula>A reação do composto de fórmula (X) com o composto de fórmu-la (XI) é geralmente efetuada usando cianoboroidreto de sódio na presençade um ácido, tal como, ácido acético, em um adequado solvente, tal como,metanol.
Alternativamente, o composto intermediário de fórmula (IX) podeser preparado mediante reação de um composto de fórmula (XII) com umcomposto de fórmula (XIII), de acordo com o Esquema reacional 7, Abaixo:
Esquema 7
<formula>formula see original document page 35</formula>
No composto de fórmula (XII) no Esquema acima, L é um ade-quado grupo de saída, tal como, cloro e a reação é geralmente efetuada napresença de uma base, tal como, carbonato de potássio ou carbonato desódio, na presença de um adequado solvente, tal como, acetonitrila, dimetil-formamida, N-metilpirrolidona ou diglima.
O composto de fórmula (Ia) em que R2 é pirrolidino, representa-do pela fórmula (Ia4), pode ser preparado mediante reação de um compostode fórmula (XIV), em que R2a é halo, por exemplo, cloro, com pirrolidina, deacordo com o Esquema Reacional 8, abaixo:
Esquema 8
<formula>formula see original document page 35</formula>
Os materiais de partida de fórmula (XIV) podem ser preparadosde maneira análoga à descrita para a preparação dos compostos de fórmula(I), conforme mostrado no Esquema 1.
Os compostos de fórmula (I) em que R1 é halo, por exemplo,bromo, podem ser convertidos nos correspondentes compostos de fórmula(I) em que R1 é alquila, por exemplo, metila, mediante tratamento com umapropriado agente de alquilaçãó, tal como, CH3B(OH)2 ou (CH3)4Sn, na pre-sença de Pd(PPh3)4 em um adequado solvente, tal como, tolueno ou 1,2-dimetoxietano (DME). Similarmente, os compostos de fórmula (I) em que R1é halo, por exemplo, bromo, podem ser convertidos nos correspondentescompostos de fórmula (I) em que R1 é piridila, mediante tratamento com 3-(1,3,2-dioxaborinan-2-il)-piridina, na presença de Pd(PPh3)4 e uma base, talcomo, carbonato de sódio em um adequado solvente, tal como, DME.
Os compostos de fórmula (Ib) podem ser preparados de maneiraanáloga à descrita acima para os compostos de fórmula (Ia).
Os compostos de Fórmulas (Ia) ou (Ib) podem ser convertidosem seus correspondentes N-óxidos de maneira convencional, por exemplo,mediante tratamento com ácido 3-cloroperbenzóico, em um adequado sol-vente, tal como, diclorometano.
É evidente que nas reações anteriores e seguintes os produtosreacionais podem ser isolados do meio de reação e, se necessário, posteri-ormente purificados de acordo com metodologias geralmente conhecidas natécnica, tais como, extração, cristalização e cromatografia. É ainda evidenteque os produtos reacionais que existem em mais de uma forma enantioméri-ca podem ser isolados de sua mistura por técnicas conhecidas, em particu-lar, cromatografia preparatória, tal como HPLC preparatória. Tipicamente, oscompostos de Fórmulas (Ia) ou (Ib) podem ser separados nas suas formasisoméricas.
Os Exemplos seguintes ilustram a presente invenção, sem quesejam Iimitativos da mesma.
Parte Experimental
Doravante, "DME" é definido como 1,2-dimetoxietano, "NBS" édefinido como N-bromossuccinimida, "DMF" é definido como N,N-dimetilformamida, "THF" é definido como tetraidrofurano, "DIPE" é definidocomo éter diidopropílico, "BTEAC" é definido como cloreto de benziltrietila-mônio, "EDCI" é definido como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.HCI, "HOBT" é definido como 1-hidroxibenztriazol, "DIAD" édefinido como diisopropilazodicarboxilato e "NCO polimerlab" é definido co-mo metilisocianato-poliestireno.
A. Preparação de Compostos Intermediários
Exemplo A1
a) Preparação do Intermediário 1
<formula>formula see original document page 37</formula>
Uma mistura de 5-bromo-1H-indol-2,3-diona (0,066 mol) emNaOH 3N (150 mL) foi agitada à temperatura de 80°C durante 30 minutos,depois, trazida para a temperatura ambiente e foi adicionado o composto de1,3-difenil-1-propanona (0,066 mol), a mistura sendo novamente aquecida àtemperatura de 80°C durante a noite, depois, resfriada e acidificada para umpH 5 com ácido acético. O precipitado foi filtrado, lavado com água e éterdiisopropílico e seco.Produção> 15 g do Intermediário 1 (55%).
b) Preparação do Intermediário 2
<formula>formula see original document page 37</formula>
Uma mistura do intermediário 1 (15 g) em éter difenílico (150mL) foi agitada à temperatura de 300°C durante a noite. A mistura resultantefoi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: cicloexa-no:100). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. Pro-dução: 3,0 g do Intermediário 2 (22%).
c) Preparação do Intermediário 3
<formula>formula see original document page 37</formula>
Uma mistura do intermediário 2 (0,0027 mol), 1-bromo-2,5-pirolidinodiona (0,0027 mol) e peróxido de dibenzoíla (0,00005) em CCI4 (10mL) foi agitada e submetida ao refluxo por 1 hora, depois, derramada emágua e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca (Mg-SO4), filtrada, e o solvente evaporado. Produção: 1 g do Intermediário 3(80%).
Exemplo A2
a) Preparação do Intermediário 4
<formula>formula see original document page 38</formula>
Cloreto de benzeno-propanoíla (0,488 mol) foi adicionado emgotas à temperatura ambiente a uma solução de 4-bromobenzenamina(0,407 mol) em Et3N (70 mL) e CH2CI2 (700 mL), e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante a noite. A mistura foi derramada em água econcentrada com NH4OH, depois, extraída com CH2CI2. A camada orgânicafoi seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristaliza-do a partir de éter dietílico. O resíduo (119,67 g) foi tomado em CH2CI2 e la-vado com HCI 1 Ν. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e o solventefoi evaporado. Produção: 107,67 do Intermediário 4 (87%).
b) Preparação do Intermediário 5
<formula>formula see original document page 38</formula>
A reação foi realizada duas vezes. Em seguida, foi adicionadoPOCI3 (1,225 mol) em gotas, à temperatura de 10°C, em DMF (0,525 mol). Ointermediário 4 (0,175 mol) foi adicionado à temperatura ambiente. A misturafoi agitada durante a noite à temperatura de 80°C, derramada em gelo e ex-traída com CH2CI2. A camada orgânica foi seca (MgSO4)1 filtrada e o solven-te foi evaporado. O produto foi usado sem qualquer purificação posterior.Produção: 77,62 g do Intermediário 5 (67%).
c) Preparação do Intermediário 6
<formula>formula see original document page 38</formula>Uma mistura do intermediário 5 (0,233 mol) em CH3ONa a 30%em CH3OH (222,32 mL) e CH3OH (776 mL) foi agitada e submetida ao reflu-xo durante a noite, depois, derramada em gelo e extraída com CH2CI2. Acamada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada, e o solvente evapora-do. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluen-te: CH2CI2/cicíoexano, 20/80, e depois 100/0; 20-45 μτη). As frações purasforam coletadas e o solvente foi evaporado. Produção: 25 g do Intermediário6 (33%).
d) Preparação do Intermediário 7
<formula>formula see original document page 39</formula>
Uma mistura do intermediário 6 (0,03 mol), 1-bromo-2,5-pirrolidinodiona (0,03 mol) e peróxido de dibenzoíla (0,1 g) em CCI4 (100 mL)foi agitada e submetida ao refluxo durante uma hora, depois, foi adicionadoK2CO3 a 10% e a mistura foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica foiseparada, seca (MgSO4), filtrada, e o solvente evaporado. Produção: 12,2 gdo Intermediário 7 (98%).
Exemplo A3
Preparação do Intermediário 8
<formula>formula see original document page 39</formula>
Uma mistura do intermediário "^^^N^a 6-bromo-3-(bromo-fenil-metil)-2-cloro-quinolina (preparado de maneira análoga ao E-xemplo A2d) (0,0036 mol), N,N-dimetíl-N'-(fenilmetil)-1,2-etanodiamina(0,0036 mol) e K2CO3 (0,0036 mol) em CH3CN (20 mL) foi agitada à tempe-ratura de 80°C durante 12 horas. O solvente foi evaporado. A mistura foi ex-traída com CH2CI2/H2O. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4)1filtrada, e o solvente evaporado. O resíduo (2,3 g) foi purificado por cromato-grafia de coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH, 98/2; 70-200 μπι). Afração desejada foi coletada e o solvente foi evaporado. Produção: 0,4 g doIntermediário 8.
Exemplo A4
a) Preparação do Intermediário 9
<formula>formula see original document page 40</formula>
Uma mistura de 6-bromo-2-cloroquinolina (0,06 mol) emCH3ONa a 30% em CH3OH (70 mL) e CH3OH (140 mL) foi agitada e subme-tida ao refluxo durante a noite, depois, derramada em água e extraída comCH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada, e o solven-te evaporado. O resíduo (12,6 g) foi purificado por cromatografia de colunaem sílica-gel (eluente: CH2CI2/cicloexano, 40/60; 15-35 μιη). A fração dese-jada foi coletada e o solvente foi evaporado. Produção: 7,5 g do Intermediário 9.
b) Preparação do Intermediário 34
<formula>formula see original document page 40</formula>
n-BuLi 1,6M (0,03 mol) foi adicionado em gotas a uma tempera-tura entre -20°C e -10°C a uma solução de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,03mol) em THF (90 mL) sob um fluxo de nitrogênio. A mistura foi agitada àtemperatura de -20°C durante 20 minutos, depois, resfriada para a tempera-tura de -70°C. Uma solução do intermediário 9 (0,025 mol) em THF (39,6mL) foi adicionada em gotas. A mistura foi agitada à temperatura de -70°Cdurante 1 hora. Em seguida, foi adicionada uma solução de 2-fluorobenzaldeido (0,03 mol) em THF (11,1 mL), na forma de gotas. A mistu-ra foi agitada à temperatura de -70°C durante 3 horas e 30 minutos, depois,trazida para a temperatura ambiente, agitada à temperatura ambiente duran-te a noite, derramada em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foilavada com NaCI saturado, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evapora-do. Produção: 9,96 g. Esta fração foi purificada por cromatografia de colunaem sílica-gel (gradiente eluente: cicloexano/CH2CI2, 50/50 a 100/0; 15-40μητι). Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado. Produção:2,52 g da fração A e 0,75 g da fração 2. Uma terceira fração foi obtida atra-vés de lavagem da coluna com CH3OH. O solvente foi evaporado. Produção:4,10 g do Intermediário 34 (45%).
Exemplo A5
a) Preparação do Intermediário 10
<formula>formula see original document page 41</formula>
POCI3 (327 mL) foi adicionado lentamente sob a temperatura de5°C a DMF (120 mL). Após completar a adição, foi adicionado N-(4-metilfenil)benzenopropanamida (0,501 mol). A mistura foi agitada à tempera-tura de 80°C durante a noite , depois, trazida para a temperatura ambiente ederramada em gelo. Em seguida, foi adicionado EtOac. A mistura foi agitadapor 1 hora, enquanto se adicionava gelo e depois foi extraída com EtOAc. Acamada orgânica foi separada, lavada com água, seca (MgSO4), filtrada e osolvente foi evaporado. Produção: 182,2 g do Intermediário 10.
b) Preparação do Intermediário 11
<formula>formula see original document page 41</formula>
Uma mistura do intermediário 10 (0,0112 mol), ácido fenilborôni-co (0,034 mol), Pd(PPh3)4 (0,0011 mol) e Na2CO3 2M (0,056 mol) em DME(50 mL) foi agitada à temperatura de 90°C, derramada em água e extraídacom CH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4)1 filtrada e osolvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de DIPE. O precipi-tado foi filtrado e seco. Produção: 1 g (29%). Essa fração foi purificada porcromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: cicloexano/EtOAc, 90/10; 15-0 μπι). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. Produ-ção: 2 g do Intermediário 11 (58%).
c) Preparação do Intermediário 12
<formula>formula see original document page 42</formula>
Uma mistura do intermediário 11 (0,0088 mol) e NBS (0,0098mol) em 1,2-dicloroetano (50 mL) foi agitada e submetida ao refluxo por 3horas, derramada em água e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foiseparada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. Produção: 3,6 gdo Intermediário 12.
Exemplo A6
a) Preparação do Intermediário 13
<formula>formula see original document page 42</formula>
Hidróxido de lítio e água (0,0035 mol) foram adicionados a umamistura do composto final 146, (preparado de acordo com B1 .a) (0,0018 mol)em THF (10 mL) e H2O (10 mL). A mistura foi agitada à temperatura de 60°Cdurante a noite. O THF foi evaporado e foi adicionado HCI 3N. O precipitadofoi filtrado e seco. Produção: 1 g do Intermediário 13 (100%).
b) Preparação do Intermediário 14O intermediário 14 foi preparado de maneira análoga ao inter-mediário 13, mas, partindo do composto final 131 (preparado de acordo comB2.a). Produção: Intermediário 14 (86%).
c) Preparação do Intermediário 15
<formula>formula see original document page 43</formula>
Uma mistura do composto final 145 (preparado de acordo comB2.c) (0,0008 mol) e LiOH, H2O (0,0026 mol) em THF (8 ml_) e H2O (2 ml_)foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas, depois, agitada à tempera-tura de 60°C por 12 horas e derramada em água. Foi adicionado HCI 5N atéo pH ser estabelecido em 5. A mistura foi extraída com CH2CI2. A camadaorgânica foi separada, seca (MgS04), filtrada e o solvente foi evaporado.Produção: 0,45 g do Intermediário 15 (97%).
d) Preparação do Intermediário 16
<formula>formula see original document page 43</formula>
Uma mistura do composto final 137 (preparado de acordo comB2.b) (0,0069 mol) e LiOH, H2O (0,0143 mol) em THF (20 mL) e H2O (20mL) foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas, depois, agitada à tem-peratura de 60°C por 24 horas. O THF foi evaporado. O resíduo foi tomadoem H20/HCI 3N. A mistura foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica foiseparada, seca (MgSO4)1 filtrada e o solvente foi evaporado. Produção: 3 gdo Intermediário 16 (56%).
e) Preparação do Intermediário 17
B1.b) (0,0007 mol) e LiOH, H2O (0,0023 mol) em THF (10 mL) e H2O (10mL) foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas, depois, derramada emágua e foi adicionado HCI 3N. A mistura foi extraída com CH2CI2. A camadaorgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado.
Produção: 0,3 g do Intermediário 17.
f) Preparação do Intermediário 18
Uma misturando composto final 151 (preparado de acordo comB2.d) (0,0038 mol) e LiÒH, H2O (0,0077 mol) em H2O (20 ml) e THF (20 mL)foi agitada à temperatura ambiente por 4 dias. H2O e EtOAc foi adicionado.NaOH 3N foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com NaCL saturado,secada (MgSO4)1 filtrada e o solvente foi evaporado. Produção: 1,6g do in-termediário 18 (90%).
g) Preparação do Intermediário 37Uma mistura do composto final 130 (preparado de acordo comB2.h) (0,0015 mol) e LiOH, H2O (0,0045 mol) em THF (8 mL) e H2O (8 mL)foi agitada à temperatura de 65°C por 24 horas, depois, resfriada para atemperatura ambiente. Foi adicionado HCI 3N. A mistura foi evaporada até asecura. Produção: 0,85 g do Intermediário 37 (100%).
Exemplo A7
a) Preparação do Intermediário 19
<formula>formula see original document page 45</formula>
Uma mistura do intermediário 6 (preparado de acordo com A2.c)(0,0076 mol) e CuCN (0,028 mol) em DMF (25 mL) foi agitada e submetida arefluxo por 16 horas, depois, resfriada para a temperatura ambiente e der-ramada em água gelada. O precipitado foi filtrado, tomado emH20/etilenodiamina e extraído com CH2CI2. A camada orgânica foi lavadacom NaCI saturado, seca (MgSO4)1 filtrada e o solvente foi evaporado. Amistura foi filtrada sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2). A mistura foi evaporadaaté a secura. Produção: 1,1 g do Intermediário 19 (53%).
b) Preparação do Intermediário 20
<formula>formula see original document page 45</formula>
Uma mistura do intermediário 19 (0,0066 mol), NBS (0,0066 mol)e peróxido de dibenzoíla (0,0003 mol) em 1,2-dicloroetano (30 mL) foi agita-da à temperatura de 80°C durante 3 horas, depois, resfriada para a tempera-tura ambiente. Foram adicionados H2O e CH2CI2. A camada orgânica foi la-vada com H2O1 seca (MgSO4Jr filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo(3,5 g) foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: ci-cloexano/EtOAc 92/8; 15-40 μητι). As frações puras foram coletadas e o sol-vente foi evaporado. Produção: 1,9 g do Intermediário 20 (81%).
Exemplo A8
a) Preparação do Intermediário 21
<formula>formula see original document page 46</formula>
Uma mistura de 2-quinolino-carboxaldeído (0,0019 mol), cloridra-to de etil ésterglicínico (0,002 mol) e NaBH3CN (0,0028 mol) em CH3OH (1mL) e CH3COOH (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas,derramada em H2O e K2CO3 a 10% e extraída com CH2CI2/CH3OH. A cama-da orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado.
O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente:CH2CI2/CH3OH/NH4OH, 98/20/0,1; 15-40 μηη). Duas frações puras foramcoletadas e o solvente foi evaporado. Produção: 1,7 g do Intermediário 21 (37%).
b) Preparação do Intermediário 27
<formula>formula see original document page 46</formula>
Cianoboroidreto de sódio (0,0334 mol) foi adicionado em por-ções a uma mistura de 5-quinolino-carboxaldeído (0,0223 mol), cloridrato deetil ésterglicínico (0,0245 mol) e ácido acético (0,5 mL) em metanol (80 mL)à temperatura de 0°C. A mistura foi agitada por 4 horas à temperatura ambi-ente, depois, derramada em K2CO3 a 10% e extraída com CH2CI2. A camadaorgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evapo-rado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (elu-ente: CH2CI2/MeOH/NH4OH, 97,5/2,5/0,1). As frações puras foram coletadase o solvente foi evaporado. Produção: 2,3 g do Intermediário 27 (43%).
Exemplo A9
a) Preparação do Intermediário 22<formula>formula see original document page 47</formula>
n-BuLi 1,6M em hexano (0,0103 mol) foi adicionado à temperatu-ra de -70°C a uma solução de 3-bromopiridina (0,0103 mol) em éter dietílico(20 mL) sob um fluxo de nitrogênio. A mistura foi trazida para a temperaturade -45°C, depois, resfriada novamente para -70°C. Uma solução de 2-fenil-3-quinolino-carboxaldeído (0,0008 mol) em THF (20 mL) foi adicionada. A mis-tura foi agitada de -70°C para a temperatura ambiente durante 2 horas. Emseguida, foi adicionado água e a mistura foi extraída com EtOAc. A camadaorgânica foi lavada com NaCI saturado, seca (MgS04), filtrada e o solventefoi evaporado. O resíduo foi tomado em éter dietílico. A mistura foi filtrada,lavada com éter dietílico e seca à temperatura de 50°C sob vácuo. Produ-ção: 2,1 g do Intermediário 22 (79%).
b) Preparação do Intermediário 23
<formula>formula see original document page 47</formula>
Uma mistura do intermediário 22 (0,0046 mol) em PBr3 (3 mL) etolueno (45 mL) foi agitada e submetida a refluxo por uma hora e meia, de-pois, resfriada para a temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavadocom éter dietílico e seco sob temperatura de 60°C a vácuo. Produção: 2,4 gdo Intermediário 23 (>100%) (ponto de fusão: 161°C).
Exemplo A10
a) Preparação do Intermediário 24<formula>formula see original document page 48</formula>
Uma mistura do intermediário 5 (preparado de acordo com A2.b)(0,009 mol) em HCI 6N (50 rnL) foi agitada e submetida a refluxo durante anoite. O precipitado foi filtrado, lavado com água, depois, com DIPE e seco.Produção: 2,8 g do Intermediário 24.
Preparação do Intermediário 25
<formula>formula see original document page 48</formula>
Uma mistura do intermediário 24 (0,0089 mol), ICH3 (0,026 mol)e BTEAC (0,0044 mol) em NaOH (40 mL) e THF (30 mL) foi agitada à tem-peratura ambiente durante a noite, Em seguida, foi adicionado água. A mis-tura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca (Mg-SO4), filtrada e o solvente foi evaporado. Produção: 1,5 g do Intermediário 25(79%).
c) Preparação do Intermediário 26
<formula>formula see original document page 48</formula>
Uma mistura do intermediário 25 (0,0043 mol) e NBS (0,0048mol) em 1,2-dicloroetano (25 mL) foi agitada e submetida a refluxo por 3 ho-ras, depois, derramada em água. A camada orgânica foi separada, seca(MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. Produção: 2 g do Intermediário 26.
Exemplo A11<formula>formula see original document page 49</formula>
Fenol (0,066 mol) foi adicionado em porções a uma mistura deNaH a 60% (0,069 mol) em 1,4-dioxano (200 mL) e DMF (80 mL), depois, ointermediário 5 (preparado de acordo com A2.b) foi adicionado e a suspen-são foi aquecida sob refluxo por 20 horas. A mistura foi resfriada e derrama-da em K2CO3 a 10% e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi secasobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foipurificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: ciclo-exano/CH2CI2: 70/30). As frações puras foram coletadas e o solvente foi e-vaporado. Produção: 7,3 g do Intermediário 28 (57%) (ponto de fusão: 111°C).
b) Preparacao do Intermediario 29
<formula>formula see original document page 49</formula>
Uma mistura do intermediário 28 (0,0026 mol), NBS (0,0028 mol)e peróxido de dibenzoíla (0,00005 mol) foi agitada à temperatura de 80°Cdurante 3 horas, depois, derramada em água e extraída com CH2CI2. A ca-mada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evapora-do. Produção: 1,3 g do Intermediário 29 (100%) (ponto de fusão: 110°C).
Exemplo A12
Preparação do Intermediário 30Uma mistura de 3,5-difluorobenzilamina (4,2 mmols), cloroaceta-to de etila (4,2 mmols) e carbonato de potássio (4,2 mmols) em acetonitrila(7 mL) foi agitada à temperatura de 80°C durante 18 horas. A mistura foi res-friada e derramada em água e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foiseca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado. Produ-ção: 0,58 g do Intermediário 30 (60%).
Exemplo A13
a) Preparação do Intermediário 31
Uma mistura de 4-bromoanilina (0,011 mol), ácido benzilmalôni-co (0,011 mol) e oxicloreto de fósforo (10 mL) foi aquecida por 5 horas àtemperatura de 80°C e depois evaporada até a secura. O resíduo foi tomadoem água e CH2CI2, basificado, extraído com CH2CI2, seco sobre sulfato demagnésio, filtrado e o solvente evaporado. Produção: 2,48 g do Intermediário 31 (62%).
b) Preparação do Intermediário 32
Uma mistura do intermediário 31 (0,011 mol) e metóxido de só-dio (30% em MeOH, 0,011 mol) em MeOH foi aquecida sob refluxo por 3horas e depois resfriada para a temperatura ambiente e derramada em ge-lo/água. O precipitado foi filtrado, seco e purificado por cromatografia de co-Iuna em sílica-gel (eluente: cicloexano/CH2CI2: 70/30). As frações puras fo-ram coletadas e o solvente foi evaporado. Produção: 1,6 g do Intermediário32 (40%).
c) Preparação do Intermediário 33
<formula>formula see original document page 51</formula>
Uma mistura do intermediário 32 (0,0053 mol) e peróxido de di-benzoíla (0,0002 mol) em trifluorotolueno (31 mL) foi agitada à temperaturade 80°C por 5 horas, depois resfriada para a temperatura ambiente. Em se-guida, foram adicionados água e CH2CI2. A camada orgânica foi lavada comágua, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (2,68 g)foi cristalizado a partir de éter dietílico. O precipitado foi filtrado e seco. Pro-dução: 2,4 g do Intermediário 33 (85%) (ponto de fusão: 117°C).
Exemplo A14
a) Preparação do Intermediário 35
<formula>formula see original document page 51</formula>
n-BuLi 1,6M em hexano (0,0257 mol) foi adicionado à temperatu-ra de -70°C a uma solução de benzofurano (0,0257 mol) em THF (30 mL)sob um fluxo de nitrogênio. A mistura foi agitada à temperatura de -70°C por3 horas. Uma solução de 2-fenil-3-quinolino-3-carbaldeído (preparado deacordo com os ensinamentos da publicação do Pedido de Patente U.S. No.2004/009976, cujo inteiro teor é aqui incluído) (0,0129 mol) em THF (30 mL)foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura de -70°C por 3 horas, de-pois, derramada em gelo à temperatura de -20°C e extraída com EtOAc. Acamada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaCI,seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado apartir de éter dietílico. O precipitado foi filtrado e seco. Produção: 3,75 g doIntermediário 35 (83%) (ponto de fusão: 184°C).
b) Preparação do Intermediário 36
<formula>formula see original document page 52</formula>
PBr3 (0,0006 mol) foi adicionado em gotas à temperatura ambi-ente a uma solução do intermediário 35 (0,0005 mol) em CH2Cfe (5 mL). Amistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e evaporadaà secura. Produção: Intermediário 36.
B. Preparação dos Compostos Finais
Exemplo B1
a) Preparação do Composto 146
<formula>formula see original document page 52</formula>
Uma mistura do intermediário 3 (preparado de acordo com A1 ,c)(0,0004 mol), etil éster N-(fenilmetil)glicínico (0,0008 mol) e K2CO3 (0,0013mol) em CH3CN (6 mL) foi agitada à temperatura de 80°C durante a noite.Em seguida, foi adicionado água e a mistura foi extraída com CH2CI2. A ca-màda orgânica foi separada, seca (MgS04), filtrada e o solvente foi evapora-do. O resíduo (0,3 g) foi purificado por cromatografia em coluna de Kromasil(eluente: cicloexano/EtOAc, 90/10; 10 μιη). As frações puras foram coletadase o solvente foi evaporado. Produção: 0,165 g do composto final 146 (66%).
b) Preparação do Composto 150<formula>formula see original document page 53</formula>
Uma mistura do composto final 146 (preparado de acordo comB1.a) (0,0007 mol), tetracis(trifenilfosfino)paládio (0,00007 mol) e (CH3)4Sn(0,0014 mol) em tolueno (8 mL) foi agitada e submetida ao refluxo por 2 ho-ras, derramada em água e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi se-parada, seca (MgSO4)1 filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi puri-ficado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: cicloexano/EtOAc,90/10; 15-40 μητι). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evapo-rado. Produção: 0,109 g do composto final 150 (31 %).
c) Preparação do Composto 152
<formula>formula see original document page 53</formula>
Uma mistura do composto final 146 (preparado de acordo comB1.a) (0,53 mmol), Pd(PPh3)4 (0,053 mmol), éster cíclico do ácido 1,3-propanodiol piridino-borônico (0,0016 mol) e. carbonato de sódio aquoso 2M(0,0027 mol) em dimetilglicol (7 mL) foi agitada à temperatura de 90°C, de-pois, derramada em água e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi se-parada. seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado.O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente:CH2CI2ZMeOH: 95/5). As frações puras foram coletadas e o solvente foi eva-porado. Produção: 62 mg do composto final 152 (21%).
Exemplo B2
a Preparação do Composto 131<formula>formula see original document page 54</formula>
Uma mistura do intermediário 7 (preparado de acordo com A2.d)(0,24 mmol), cloridrato do etil éster-sarcosina (0,24 mmol) e K2COg (0,24mmol) em CH3CN (5 ml_) foi agitada à temperatura de 80°C por 18 horas. Amistura foi resfriada e derramada em água, depois, extraída com CH2CI2. Acamada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foievaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de éter diisopropílico. O precipi-tado foi filtrado e seco. Produção: composto final 137 (100%).
b) Preparação do Composto 137
<formula>formula see original document page 54</formula>
Uma mistura do intermediário 7 (preparado de acordo com A2.d)(0,004 mol), éster etil N-(fenil-metil)glicínico (0,0009) e K2CO3 (0,0014 mol)em CH3CN (8 mL) foi agitada à temperatura de 80°C durante a noite. A mis-tura foi derramada em água, depois, extraída com CH2CI2. A camada orgâni-ca foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo(0,3 g) foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: α-cloexano/EtOAc, 90/10; 15-40 μιη). As frações puras foram coletadas e osolvente foi evaporado. Produção: 0,054 g do composto final 137 (21%).
c) Preparação do Composto 145
<formula>formula see original document page 54</formula>
Uma mistura do intermediário 7 (preparado de acordo com A2.d)(0,0098 mol), intermediário 27 (preparado de acordo com A8.b) (0,0098 mol)e K2CO3 (0,0108 mol) em CH3CN (80 mL) foi agitada à temperatura de 80°Cdurante 12 horas. A mistura foi extraída com CH2CI2/H20. A camada orgâni-ca foi separada, seca (MgSO4)1 filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo(5,4 g) foi purificado duas vezes por cromatografia de coluna em sílica-gel(gradiente eluente: CH2CI2/CH3OH, 98/2 a 99/1; 15-40 μηι). As frações purasforam coletadas e o solvente foi evaporado. Produção: 0,66 g do compostofinal 145 (12%) (ponto de fusão: 96°C).
d) Preparação do Composto 151
<formula>formula see original document page 55</formula>
Uma mistura do intermediário 20 (preparado de acordo comA7.b) (0,0053 mol), etil éster N-(fenil-metil)glicínico (0,008 mol) e K2CO3(0,008 mol) em CH3CN (20 mL) foi agitada e submetida a refluxo por 18 ho-ras, depois, foi resfriada para a temperatura ambiente e derramada em águae EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaCI saturado, seca (MgSO4),filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (3 g) foi cristalizado a partir deéter dietílico. O precipitado foi filtrado e seco. Produção: 1,85 g do composto"final 151 (74%) (ponto de fusão: 148°C).
Uma solução do intermediário 23 (preparado de acordo comA9.b) (0,0037 mol) em etil éster N-(fenil-metil)glicínico (7 mL) foi agitada àtemperatura de 125°C por 6 horas, depois, resfriada para a temperatura am-biente, derramada em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foilavada com água, depois, com uma solução aquosa saturada de NaCI, seca(MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. Produção: 0,4 g. Essa fração foipurificada por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: cicloexa-no/EtOAc, 60/40; 15-40 μπι). Duas frações foram coletadas e o solvente foievaporado. Produção: 2,65 g da fração 1 e 0,35 g da fração 2 (19%). A fra-ção 1 foi tomada em CH2CI2/NCO polimerlab. A mistura foi agitada à tempe-ratura ambiente por 2 horas, depois, filtrada e o filtrado foi evaporado. Pro-dução: 0,32 g do composto final 129 (18%).
f) Preparação do Composto 153
<formula>formula see original document page 56</formula>
Uma mistura do intermediário 26 (preparado de acordo comA10.c) (0,0012 mol), cloridrato de etil éster N-metilglicínico (0,0019 mol) eK2CO3 (0,0024 mol) em CH3CN (15 mL) foi agitada à temperatura de 80°Cdurante 6 horas. O solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi toma-do em H2O e CH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtra-da e o solvente foi evaporado. Produção: 0,46 g do composto final 153.
q) Preparação do Composto 132 ~~
<formula>formula see original document page 56</formula>
Uma mistura do intermediário 33 (preparado de acordo comA13.c) (0,0027 mol), cloridrato de etil éster N-metilglicínico (0,0027 mol) eK2CO3 (0,004 mol) em CH3CN (12 mL) foi agitada e submetida a refluxo por23 horas. Em seguida, foram adicionados cloridrato de etil éster N-metilglicínico (1 equivalente) e K2CO3 (1 equivalente). A mistura foi agitada esubmetida a refluxo por 24 horas, depois, resfriada para a temperatura am-biente, derramada em água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada comNaCI saturado, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo(1,15 g) foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: ci-cloexano/EtOAc, 95/5; 15-40 μιτ»). A fração desejada foi coletada e o solven-te foi evaporado. Produção: 0,68 g do composto final 132 (52%).
h) Preparação do Composto 130
<formula>formula see original document page 57</formula>
Uma mistura do intermediário 36 (preparado de acordo comA14.b) (0,0056 mol), etil éster N-(fenilmetil)glicínico (0,0171 mol) e K2CO3(0,0171 mol) em CH3CN (50 mL) foi agitada e submetida a refluxo por 18horas depois, derramada em água e extraída com CH2CI2. A camada orgâni-ca foi lavada com NaCI saturado, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi e-vaporado. O resíduo (5 g) foi purificado por cromatografia de coluna em síli-ca-gel (eluente: cicloexano/EtOAc, 90/10). As frações puras foram coletadase o solvente foi evaporado. Produção: 0,79 g do composto final 130 (27%).
i) Preparação do Composto 143
<formula>formula see original document page 57</formula>
O composto final 143 foi preparado de uma maneira análoga aoExemplo B2.c, partindo do intermediário 21.
i) Preparação do Composto 148<formula>formula see original document page 58</formula>
O composto final 148 foi preparado de uma maneira análoga aoExemplo B2.c, partindo do intermediário 29.
k) Preparação do Composto 141
<formula>formula see original document page 58</formula>
O composto final 141 foi preparado de uma maneira análoga aoExemplo B2.c, partindo do intermediário 30.
Exemplo B3
a) Preparação do Composto 53
<formula>formula see original document page 58</formula>
Uma mistura do intermediário 13 (preparado de acordo comA6.a) (0,0003 mol), dietilamina (0,0005 mol), EDCI (0,0005 mol), HOBT(0,0005 mol) e Et3N (0,0005 mol) em CH2CI2/THF (8 mL) foi agitada à tempe-ratura ambiente por 3 horas, derramada em água e extraída com CH2CI2. Acamada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evapo-rado. O resíduo (0,2 g) foi cristalizado a partir de DlPE. O precipitado foi fil-trado e seco. Produção: 0,053 g do composto final 53 (ponto de fusão:110°C).
b) Preparação do Composto 30<formula>formula see original document page 59</formula>
Uma mistura do intermediário 1
<formula>formula see original document page 59</formula>
{ácido benzil-[(6-bromo-2-fenóxi-quinolin-3-il)-fenil-metil]amino}acético} (preparado de manei-ra análoga ao Exemplo A6.c) (0,0002 mol), cloridrato de N-metil-2-propanamina (0,0003 mol), EDCI (0,0004 mol) e HOBT (0,0004 mol) emCH2CI2 (3 mL) e THF (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 12 ho-ras, depois, derramada em água e CH2CI2. A camada orgânica foi separada,seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,25 g) foi puri-ficado por cromatografia em coluna de Kromasil (15 μιτι). As frações purasforam coletadas e o solvente foi evaporado. Produção: composto final 30(37%).
c) Preparação do Composto 3
<formula>formula see original document page 59</formula>
Uma mistura do intermediário 14 (preparado de acordo comA6.b) (0,0002 mol), cloridrato de metilamina (0,0002 mol), EDCI (0,0003 mol)e HOBT (0,0003 mol) em CH2CI2 (2 mL), THF (2 mL) e trietilamina (0,1 mL)foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas, depois, derramada em á-gua e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4)1filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,15 g) foi purificado por cro-matografia em coluna de Kromasil (eluente: CH2CI2, 100, paraCH2CI2ZCH3OH, 90/10; 5 μηη). As frações puras foram coletadas e o solventefoi evaporado. Produção: 0,063 g do composto final 3 (62%) (ponto de fusão:190°C).
d) Preparação do Composto 41
<formula>formula see original document page 60</formula>
Uma mistura do intermediário 17 (preparado de acordo comA6.e) (0,0008 mol), N-metil-2-propanamina (0,001 mol), EDCI (0,0012 mol) eHOBT (0,0012 mol) em CH2CI2 (5 mL) e THF (5 mL) foi agitada à temperatu-ra ambiente por 12 horas, depois, derramada em água e CH2CI2, e aindaagitada por mais 5 minutos. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4),filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,42 g) foi purificado por cro-matografia em coluna de Kromasil (eluente: CH2CI2/CH3OH, 99/1; 5 μιτι).Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado. Produção: 0,14 gda fração te 0,064 g da fração 2. A fração 1 foi cristalizada a partir de Dl-PE/éter dietílico. O precipitado foi filtrado e seco. Produção: 0,138 g do com-posto final 41 (31%) (ponto de fusão: 126°C).
e) Preparação do Composto 45
<formula>formula see original document page 60</formula>
Uma mistura do intermediário 17 (preparado de acordo comA6.e) (0,0002 mol), dimetilamina (0,0003 mol), Et3N (0,0004 mol), EDCI(0,0003 mol) e HOBT (0,0003 mol) em CH2CI2 (2 mL) e THF (2 mL) foi agita-da à temperatura ambiente por 12 horas, depois, derramada em água e ex-traída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtradae o solvente foi evaporado. O resíduo (0,1 g) foi purificado por cromatografiaem coluna de Kromasil (eluente: CH2CI2ZCH3OH, 99/1; 10 μηι). Duas fraçõesforam coletadas e o solvente foi evaporado. Produção: 0,056 g da fração A e0,1 g da fração Β. A fração A foi tomada em éter dietílico. A mistura foi eva-porada. Produção: 0,055 g do composto final 45 (52%).
f) Preparação do Composto 36
Uma mistura do intermediário 37 (preparado de acordo comA6.g) (0,0004 mol), N-metil-2-propanamina (0,0004 mol), EDCI (0,0006 mol)e HOBT (0,0006 mol) em CH2CI2 (5 mL) e THF (5 mL) foi agitada à tempera-tura ambiente por 3 horas e foi adicionado água. A mistura foi extraída comCH2CI2 e depois filtrada. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4)1filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,12 g) foi purificado por cro-matografia em coluna de Kromasil (gradiente eluente: CH2CI2/CH3OH, 100/0a 98/2; 5 μπι). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado.
Produção: 0,073 g do composto final 36 (33%).
Exemplo B4
a) Preparação do Composto 104
<formula>formula see original document page 61</formula>
Uma mistura do intermediário 16 (preparado de acordo comA6.d) (0,0006 mol), 1-metil-piperazina (0,0009 mol), EDCI (0,0009 mol) eHOBT (0,0009 mol) em CH2CI2 (8 mL) e THF (8 mL) foi agitada à temperatu-ra ambiente por 1 hora, depois, derramada em água e extraída com CH2CI2.
A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4)1 filtrada e o solvente foi eva-porado. O resíduo (0,4 g) foi purificado por cromatografia em coluna de Kro-masil (eluente: CH2CI2ZCH3OH, 95/5; 5 μηι). As frações puras foram coleta-das e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de Dl-PE/éter dietílico. O precipitado foi filtrado e seco. Produção: 0,107 g do com-posto final 104 (31 %) (ponto de fusão: 152°C).
b) Preparação do Composto 69
<formula>formula see original document page 62</formula>
Uma mistura do intermediário 17 (preparado de acordo comA6.e) (0,0002 mol), 4-metil-piperazinoamina (0,0002 mol), EDCI (0,0003 mol)e HOBT (0,0003 mol) em CH2CI2 (3 mL) e THF (3 mL) foi agitada à tempera-tura ambiente por 12 horas, depois, evaporada até a secura. O resíduo foitomado em EtOH. O precipitado foi filtrado e seco. Produção: 0,3 g. Estafração foi purificada por cromatografia em coluna de Kromasil (eluente:CH2CI2/CH3OH/NH4OH, 95/5/0,1; 10 μηι). Duas frações foram coletadas e osolvente foi evaporado. Produção: 0,082 g da fração A (34%) e 0,03 g dafração Β. A fração A foi purificada por cromatografia em coluna de Kromasil(eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH, 98/2/0,2; 3,5 μηι). As frações puras foramcoletadas e o solvente foi evaporado. Produção: 0,05 g do composto final 69(21%).
c) Preparação do Composto 72
<formula>formula see original document page 62</formula>
Uma mistura do intermediário 17 (preparado de acordo comA6.e) (0,0021 mol), N-metilpiperazina (0,0003 mol), EDCI (0,0033 mol) eHOBT (0,0033 mol) em CH2CI2 (2 mL) e THF (2 mL) foi agitada à temperatu-ra ambiente por 12 horas, depois, derramada em água e extraída comCH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solventefoi evaporado. O resíduo (0,1 g) foi purificado por cromatografia em colunade Kromasil (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH, 99/4/0,1; 10 μηι). Duas fra-ções foram coletadas e o solvente foi evaporado. Produção: 0,06 g da fraçãoA e 0,007 g da fração Β. A fração A foi dissolvida em éter dietílico. A misturafoi evaporada. Produção: 0,056 g do composto final 72 (48,5%).
Uma mistura do intermediário 17 (preparado de acordo comA6.e) (0,0008 mol), piperidina (0,001 mol), EDCI (0,0012 mol) e HOBT(0,0012 mol) em CH2CI2 (5 mL) e THF (5 mL) foi agitada à temperatura am-biente por 12 horas, depois, derramada em água e extraída com CH2CI2. Acamada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evapo-rado. O resíduo (0,46 g) foi purificado por cromatografia em coluna de Kro-masil (eluente: CH2CI2/CH3OH, 99/1; 5 μιτι). Duas frações foram coletadas eo solvente foi evaporado. Produção: 0,094 g da fração A e 0,048 g da fraçãoΒ. A fração A foi cristalizada a partir de DlPE/ater dietílico. O precipitado foifiltrado e seco. Produção: 0,094 g do composto final 66 (21%) (ponto de fu-são: 78°C).
e) Preparação do Composto 114
<formula>formula see original document page 63</formula>
Uma mistura do intermediário 15 (preparado de acordo comA6.c) (0,0001 mol), N-metilpiperazina (0,0002 mol), EDCI (0,0002 mol) eHOBT (0,0002 mol) em CH2CI2 (3 mL) e THF (3 mL) foi agitada à temperatu-ra ambiente por 12 horas, depois, derramada em H20/CH2CI2. A camadaorgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. Oresíduo (0,11 g) foi purificado por cromatografia em coluna de Kromasil (elu-ente: CH2CI2/CH3OH, 95/5; 5 μηι). As frações puras foram coletadas e o sol-vente foi evaporado. O resíduo foi seco com éter dietílico. Produção: 0,062 gdo composto final 114 (55%).
f) Preparação do Composto 122
<formula>formula see original document page 64</formula>
Uma mistura do intermediário 18 (preparado de acordo comA6.f) (0,0004 mol), pirrolidina (0,0006 mol), EDCI (0,0006 mol) e HOBT(0,0006 mol) em CH2CI2 (4 mL) e THF (4 mL) foi agitada à temperatura am-biente por 18 horas, foram adicionados água e CH2CI2, a mistura foi filtrada eo filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em colunade Kromasil (eluente: CH2CI2/CH3OH, 95/5; 10 μιη). As frações puras foramcoletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,14 g) foi cristalizado apartir de éter dietílico. O precipitado foi filtrado e seco à temperatura de 50°Csob vácuo. Produção: 0,068 g do composto final 122 (32%) (ponto de fusão:161 °C).
q) Preparação do Composto 70
<formula>formula see original document page 64</formula>
Uma mistura do intermediário 17 (preparado de acordo comA6.e) (0,0008 mol), tiomorfolina (0,001 mol), EDCI (0,0012 mol) e HOBT(0,0012 mol) em CH2CI2 (5 mL) e THF (5 mL) foi agitada à temperatura am-biente por 12 horas, depois, derramada em água e CH2CI2, e ainda agitadapor 5 minutos. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e osolvente foi evaporado. O resíduo (0,48 g) foi purificado por cromatografiaem coluna de Kromasil (eluente: GH2CI2ZCH3OH1 99/1; 5 μηι). As fraçõespuras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,117 g) foicristalizado a partir de DIPE/éter dietílico. O precipitado foi filtrado e seco.Produção: 0,029 g do composto final 70 (25%) (ponto de fusão: 144°C).
Exemplo B5
Preparação do Composto 59Uma mistura do composto final 105 (preparado de maneira aná-
Uma mistura do composto final 105 (preparado de maneira aná-Ioga ao Exemplo B4.a) (0,0002 mol), ácido metilborônico ( 0,0005 mol),Pd(PPh3)4 (0,00002) e Na2CO3 2M (0,0011 mol) em DME (2,9 mL) foi agita-da à temperatura de 90°C por 6 horas, depois, resfriada para a temperaturaambiente e adicionado água. A mistura foi extraída com CH2CI2. A camadaorgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado,produzindo 0,238 g. A fração foi purificada por cromatografia de coluna emsílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH, 99/1; 10 μηι). Duas frações foram coleta-das e o solvente foi evaporado. Produção: 0,08 g da fraçãoíA e 0,06 g dafração Β. A fração B foi cristalizada a partir de DIPE. O precipitado foi filtradoe seco. Produção: 0,047 g do composto final 59 (33%) (ponto de fusão:126°C).
Exemplo B6
Preparação do Composto 154
<formula>formula see original document page 67</formula>
Ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico (0,0005 mL) foi adicionadoà temperatura de 5°C a uma solução do composto final 105 (preparado demaneira análoga ao Exemplo B4.a) (0,0005 mol) em CH2Cb (7 mL). A mistu-ra foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas, depois, derramada emágua e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi lavada com água, seca(MgSO4)1 filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,3 g) foi purificadopor cromatografia em coluna de Kromasil (eluente: CH2CI2/CH3OH, 100/0 a98/2; 5 μπι). Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado. Pro-dução: 0,07 g da fração A e 0,013 g do composto final 154 (4%).
Exemplo B7
Preparação do Composto 29
<formula>formula see original document page 66</formula>
Uma mistura do intermediário 8 (preparado de acordo com A3.a)(0,0002 mol) em pirrolidina (0,5 mL) foi agitada à temperatura de 140°C por12 horas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de Kromasil(eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH, 98/2/0,1; 10 μηη). As frações puras foramcoletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi tomado em éter dietílicoe seco. Produção: 0,08 g do composto final 29 (58%).
Exemplo B8
a) Preparação do Composto 51
<formula>formula see original document page 66</formula>
Uma mistura do intermediário 3 (preparado de acordo com A1.c)(0,0006 mol), N,N-dimetil-N'-(fenilmetil)-l ,2-etanodiamina (0,0009 mol) eK2CO3 (0,0009 mol) em CH3CN (6 mL) foi agitada à temperatura de 80°Cdurante a noite, derramada em água e extraída com EtOAc. A camada orgâ-nica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resí-duo (0,44 g) foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente:CH2CI2/CH3OH/NH4OH, 98/2/0,5; 20 μηι). As frações puras foram coletadase o solvente foi evaporado. Produção: 0,17 g do composto final 51 (47%).
b) Preparação do Composto 18
<formula>formula see original document page 67</formula>
Uma mistura do intermediário 7 (preparado de acordo com A2.d)(0,0012 mol), N,N-dimetil-N'-fenil-1,2-etanodiamina (0,0018 mol) e K2CO3(0,0018 mol) em CH3CN (10 mL) foi agitada à temperatura de 80°C durantea noite, derramada em gelo e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foiseparada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,86g) foi purificado por cromatografia em coluna de Kromasil (eluente:CH2CI2/CH3OH/NH4OH, 97/3/0,1; 15-40 μηι). Duas frações foram coletadase o solvente foi evaporado. Produção: 0,64 g da fração A e 0,01 g da fraçãoΒ. A fração A foi cristalizada a partir de DIPE. O precipitado foi filtrado e se-co. Produção: 0,03 g do composto final 18 (ponto de fusão: 120°C).
Exemplo B9
Preparação do Composto 22
<formula>formula see original document page 67</formula>
DIAD (0,0027 mol) foi adicionado em gotas sob a temperatura de0°C a uma mistura do intermediário 34 (preparado de acordo com A4.b)(0,0014 mol), N,N-dimetil-N'-(fenilmetil)-1,2-etanodiamina (0,0027 mol) ePPh3 (0,0027 mol) em THF (15 mL) sob um fluxo de nitrogênio. A mistura foiagitada à temperatura ambiente durante a noite, derramada em água e ex-traída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtradae o solvente foi evaporado. O resíduo (2,6 g) foi purificado por cromatografiade coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH, 97/3/0,1; 15-40μηι). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo(0,086 g) foi purificado por cromatografia em coluna de Kromasil (eluente:CH2CI2/CH3OH/NH4OH, 98/2/0,1; 10 μηι). As frações puras foram coletadase o solvente foi evaporado. Produção: 0,05 g do composto final 22 (7%).
Exemplo B10
a) Preparação do Composto 20
<formula>formula see original document page 68</formula>
Uma mistura do intermediário 7 (preparado de acordo com A2.d)(0,0013 mol) e N,N-dimetil-N'-(2-metoxifenil)-1,2-etanodiamina (0,0026 mol)foi agitada à temperatura de 90°C por 2 horas, depois, tomada em água eCH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solventefoi evaporado. O resíduo (0,5 g) foi purificado por cromatografia em colunade Kromasil (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH, 95/5/0,1; 10 μηι). As fraçõespuras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,84 g) foi dis-solvido em CH3COCH3 e convertido no sal de ácido etanodióico. O precipita-do foi filtrado e seco. Produção: 0,099 g do composto final 20 (18%) (pontode fusão: 142°C).
b) Preparação do Composto 37
<formula>formula see original document page 68</formula>
Uma mistura do intermediário 12 (preparado de acordo comA5.c) (0,0013 mol) e Ν,Ν,Ν'-trimetil-1,2-etanodiamina (0,0026 mol) foi agita-da à temperatura de 90°C por 2 horas, depois, tomada em água e CH2CI2. Acamada orgânica foi separada, seca (MgSO^1 filtrada e o solvente foi evapo-rado. O resíduo (0,5 g) foi purificado por cromatografia em coluna de Kroma-sil (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH, 95/5/0,1; 10 μπι). As frações puras fo-ram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,84 g) foi dissolvidoem CH3COCH3 e convertido no sal de ácido etanodióico. O precipitado foifiltrado e seco. Produção: 0,099 g do composto final 37 (18%) (ponto de fu-são: 142°C).
Exemplo B11
a) Preparação do Composto 83
Uma mistura do intermediário 14 (preparado de acordo comA6.b) (0,17 mmol), 4-metil-piperidina (0,255 mmol), 1-hidroxibenzotriazol(0,255 mmol) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,03g, 0,255 mmol) em THF/CH2CI2 (1:1,4 mL) foi agitada à temperatura ambien-te por 12 horas. A mistura foi derramada em água e a camada orgânica foiseparada. O produto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (Kromasil5 μιτι, 250x20 mm; CH2CI2: 100 a CH2CI2/MeOH 90:10). As frações purasforam coletadas e o solvente foi evaporado. Produção: composto final 83 (58%).
b) Preparação do Composto 47
Uma mistura do intermediário 17 (preparado de acordo comA6.e) (0,15 mmol), dietilamina (0,225 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,225mmol) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,225mmol) em THF/CH2CI2 (1:1,4 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 12horas. A mistura foi derramada em água e a camada orgânica foi separada.O produto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (Kromasil 5 μιη,250x20 mm; CH2CI2: 100 para CH2CI2/MeOH, 95:5). As frações puras foramcoletadas e o solvente foi evaporado. Produção: composto final 47 (44%).
c) Preparação do Composto 2
<formula>formula see original document page 70</formula>
Uma mistura do intermediário 7 (preparado de acordo com A2.d)(0,25 mmol), N,N-dietil-N'-metiletilenodiamina (0,25 mmol) e carbonato depotássio (0,25 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi agitada à temperatura de80°C por 18 horas. A mistura foi derramada em água e a camada orgânicafoi separada. O produto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (Kro-masil 5 μιη, 250x20 mm; CH2CI2: 100 para CH2CI2/MeOH, 95:5). As fraçõespuras foram coletadas e o solvente foi evaporado. Produção: composto final2 (69%).
As Tabelas 1 -6 relacionam os compostos que foram preparadosde maneira análoga a dos Exemplos acima (ExempkrN5).<table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table>C. Dados Analíticos
Para um determinado número de compostos, foram registradosos dados de ponto de fusão ou de LCMS.
1. Pontos de Fusão
Se possível, os pontos de fusão (ou faixas) foram obtidos em umbanco de dados Leica VMHB Koffler. Os pontos de fusão não são corrigidos.
2. Condições de LCMS
Método 1:
O Método de LCMS foi realizado (ionização por eletropulveriza-ção em modo positivo, modo de escaneamento de 100 a 900 amu) em umacoluna Kromasil C18 (Interchim, Montluçon, França), 5 μηι, 4,6 χ 150 mm),com vazão de 1 mL/minuto. Foram utilizadas duas fases móveis (fase móvelA: 30% de acetato de amônio 6,5 mM + 40% de acetonitrila + 30% de ácidofórmico (2 mL/L); fase móvel B: 100% de acetonitrila) para processar umacondição de gradiente de 100% de A por 1 minuto para 100% de B em 4 mi-nutos, 100% de B por 5 minutos para 100% de A em 3 minutos e reequilibrarcom 100% de A por 2 minutos).
Método 2:
O Método de LCMS foi realizado (ionização por eletropulveriza-ção em modo positivo e modo negativo (pulsado) em uma coluna KromasilC18 (Interchim, Montluçon, França), 5 μιτι, 4,6 χ 100 mm), com vazão de 0,8mL/minuto. Foram utilizadas duas fases móveis (fase móvel A: 35% de ace-tato de amônio 6,5 mM + 30% de acetonitrila + 35% de ácido fórmico (2mL/L); fase móvel B: 100% de acetonitrila) para processar uma condição degradiente de 100% de A por 1 minuto para 100% de B em 4 minutos, 100%de B a uma vazão de 1,2 mL/minuto por 4 minutos para 100% de A em umavazão de 0,8 mL/minuto em 3 minutos e reequilibrar com 100% de A por 1,5minuto).
Método 3:
O Método de LCMS foi realizado (ionização por eletropulveriza-ção em modo positivo e modo negativo (pulsado), modo de escaneamentode 100 a 1000 amu) em uma coluna Sunfire C18 (Waters, Millford, USA), 3,5μιη, 4,6 χ 100 mm), com vazão de 0,8 mL/minuto. Foram utilizadas duas fa-ses móveis (fase móvel A: 35% de acetato de amônio 6,5 mM + 30% de ace-tonitrila + 35% de ácido fórmico (2 mL/L); fase móvel B: 100% de acetonitri-la) para processar uma condição de gradiente de 100% de A por 1 minutopara 100% de B em 4 minutos, 100% de B a uma vazão de 1,2 mL/minutopor 4 minutos para 100% de A em uma vazão de 0,8 mL/minuto em 3 minu-tos e reequilibrar com 100% de A por 1,5 minuto).
Método 4:
O Método de LCMS foi realizado (ionização por eletropulveriza-ção em modo positivo, modo de escaneamento de 100 a 900 amu) em umacoluna Xterra MS C18 (Waters, Millford, USA), 3,5 μπι, 3,9 χ 150 mm), comvazão de 1 mL/minuto. Foram utilizadas duas fases móveis (fase móvel A:85% de acetato de amônio 6,5 mM + 15% de acetonitrila; fase móvel B: 20%de acetato de amônio 6,5 mM + 80% de acetonitrila) para processar um gra-diente de 100% de A por 3 minutos para 100% de B em 5 minutos, 100% deB por 6 minutos para 100% de A em 3 minutos e reequilibrar com 100% de Apor 3 minutos).
Tabela 7: Pico de Origem de LCMS
<table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table>
D. Exemplos Farmacológicos
D.1. Método in vitro para Testar Compostos contra M. tuberculosis
Placas de microtitulação esterilizadas de plástico, de 96 cavida-des e base plana foram enchidas com 100 μL de um meio de caldo de Mid-dlebrook (1 vez). Subseqüentemente, soluções estoques (10 χ a concentra-ção final do teste) dos compostos foram adicionadas em volumes de 25 μL auma série de cavidades duplicados na coluna 2, de modo a permitir a avalia-ção de seus efeitos sobre o crescimento bacteriano. Foram feitas 5 diluiçõesem série diretamente nas placas de microtitulação das colunas 2 a 11, usan-do um sistema de robô customizado (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Pontasde pipeta foram modificadas após cada 3 diluições para minimizar os errosde pipetagem com compostos de alta hidrofobicidade. As amostras de con-trole não-tratadas com inóculo (coluna 1) e sem inóculo (coluna 12) foramincluídas em cada placa de microtitulação. Aproximadamente 5000 CFU porcavidade de Mycobacterium tuberculosis (cepa H37RV), em um volume de100 μl. no meio de caldo de Middlebrook (1 vez), foram adicionados às filasA a H, exceto na coluna 12, O mesmo volume de meio de caldo sem inóculofoi adicionado à coluna 12 nas filas A a H. As culturas foram incubadas àtemperatura de.37°C por 7 dias em uma atmosfera umidificada (incubadoracom válvula de ar aberta e ventilação contínua). Um dia antes do final daincubação, 6 dias após a inoculação, foi adicionado Resazurina (1:5) a todosos cavidades em um volume de 20 μL e as placas foram incubadas por mais24 horas à temperatura de 37°C. No dia 7, o crescimento bacteriano foiquantificado fluorometricamente.
A fluorescência foi lida em um fluorômetro controlado por com-putador (Spectramax Gemini EM, Molecular Devices) em um comprimentode onda de excitação de 530 nm e um comprimento de onda de emissão de590 nm. O percentual de inibição de crescimento obtido pelos compostos foicalculado de acordo com métodos padrões e expresso como valores dePIC50, Os resultados são mostrados na Tabela 8.
D.2. Método in vitro para Testar Compostos quanto à Atividade Antibacteria-na contra cepas de M. smeamatis. ATCC607.
Placas de microtitulação esterilizadas de plástico, de 96 cavida-des e base plana foram enchidas com 180 μL de água deionizada esteriliza-da, suplementado com BSA 0,25%. Subseqüentemente, soluções estoques(7,8 χ a concentração final do teste) dos compostos foram adicionadas emvolumes de 45 μL a uma série de cavidades duplicados na coluna 2, de mo-do a permitir a avaliação de seus efeitos sobre o crescimento bacteriano.Foram feitas 5 diluições em série (45 μL em 180 μL), diretamente nas placasde microtitulação das colunas 2 a 11, usando um sistema de robô customi-zado (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Pontas de pipeta foram modificadasapós cada 3 diluições para minimizar os erros de pipetagem com compostosde alta hidrofobicidade. As amostras de controle não-tratadas com inóculo(coluna 1) e sem inóculo (coluna 12) foram incluídas em cada placa de mi-crotitulação. Aproximadamente 250 CFU por cavidade de inóculo de bacté-ria, em um volume de 100 μL no meio de caldo de Mueller-Hinton (2,8 ve-zes), foram adicionados às filas AaH, exceto na coluna 12, O mesmo volu-me de meio de caldo sem inóculo foi adicionado à coluna 12 nas filas AaH.As culturas foram incubadas à temperatura de 37°C por 48 horas em umaatmosfera umidificada com CO2 a 5% (incubadora com válvula de ar abertae ventilação contínua). Ao final da incubação, 2 dias após a inoculação, ocrescimento bacteriano foi quantificado fIuorometricamente. Além disso, A-Iamar Blue (10 vezes) foi adicionado a todos os cavidades em um volume de20 μL e as placas foram incubadas por mais 2 horas à temperatura de 50°C.
A fluorescência foi lida em um fluorômetro controlado por com-putador (Cytofluor, Biosearch) em um comprimento de onda de excitação de530 nm e um comprimento de onda de emissão de 590 nm (ganho de 30). Opercentual de inibição de crescimento obtido pelos compostos foi calculadode acordo com métodos padrões e expresso como valores de pICso, Os re-sultados são mostrados na Tabela 8.
Tabela 8 - Resultados de uma seleção in vitro dos compostos de acordo
<table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table>
D.3. Método in vitro para Testar Compostos quanto à Atividade Antibacteria-na contra diversas cepas não-micobacterianas.
Preparação de Suspensões bacterianas para teste de sensibilidade
As bactérias usadas nesse estudo foram cultivadas durante anoite em frascos contendo 100 ml_ de caldo de Mueller-Hinton (Becton Dic-kinson, Catálogo N9 275730) em água deionizada esterilizada com agitação,à temperatura de 37°C. Estoques (0,5 mL/tubo) foram armazenados à tem-peratura de -70°C até o uso. As titulações das bactérias foram realizadas emplacas de microtitulação para detectar o TCID50, onde TCID50 representa adiluição que proporciona o surgimento do crescimento bacteriano em 50%de culturas inoculadas.
Em geral, um nível de inóculo de aproximadamente 100 TCID50foi usado para o teste de sensibilidade.
Teste de Sensibilidade Antibacteriana: Determinação de ICgn
Ensaio de Placa de Microtitulação
Placas de microtitulação esterilizadas de plástico, de 96 cavida-des e base plana foram enchidas com 180 μι de água deionizada esteriliza-da, suplementado com BSA 0,25%. Subseqüentemente, soluções estoques(7,8 χ a concentração final do teste) dos compostos foram adicionadas emvolumes de 45 μL na coluna 2, Foram feitas 5 diluições em série (45 μΙ. em180 μL), diretamente nas placas de microtitulação das colunas 2 a 11, Asamostras de controle não-tratadas com inóculo (coluna 1) e sem inóculo (co-luna 12) foram incluídas em cada placa de microtitulação. Dependendo dotipo de bactéria, aproximadamente 10 a 60 CFU por cavidade de inóculo debactéria (100 TCID50), em um volume de 100 μl. no meio de caldo de Muel-ler-Hinton (2,8 vezes), foram adicionados às filas AaH, exceto na coluna 12,O mesmo volume de meio de caldo sem inóculo foi adicionado à coluna 12nas filas A a H. As culturas foram incubadas à temperatura de 37°C por 24horas em uma atmosfera normal (incubadora com válvula de ar aberta eventilação contínua). Ao final da incubação, um dia após a inoculação, ocrescimento bacteriano foi quantificado fluorometricamente. Em seguida, foiadicionado Resazurina (0,6 mg/mL) em um volume de 20 μΙ_ a todas as ca-vidades, 3 horas após a inoculação e as placas foram novamente incubadasdurante a noite. Uma mudança de cor de azul para rosa indicou o crescimen-to da bactéria. A fluorescência foi lida em um fluorômetro controlado porcomputador (Cytofluor Biosearch) em um comprimento de onda de excitaçãode 530 nm e um comprimento de onda de emissão de 590 nm. O % de inibi-ção de crescimento obtido pelos compostos foi calculado de acordo com mé-todos padrões. O ICgo (expresso em μρ/ηιΙ- foi definido como 90% da con-centração inibidora do crescimento bacteriano. Os resultados são mostradosna Tabela 9.
Método de Diluição em Áqar.
Valores de MICgg (concentração mínima para obtenção de 99%de inibição do crescimento bacteriano) podem ser determinados medianterealização do método de diluição em Ágar, conforme os padrões NCCLS*,onde o meio usado incluiu ágar de Mueller-Hinton.
* Instituto Padrão de Laboratório Clínico (2005). Métodos para diluição deTestes de Sensibilidade Antimicrobiana, para bactérias que crescem aerobi-camente; padrão aprovado - 6a. Edição.
Ensaios de Eliminação no decorrer do Tempo
A atividade bactericida ou bacteriostática dos compostos podeser determinada em um ensaio de eliminação no decorrer do tempo usandoo método de microdiluição de caldo*. Em um ensaio de eliminação no decor-rer do tempo relativo ao Staphylococcus aureus e S. aureus resistentes àmeticilina (MRSA), o inóculo de partida de S. aureus e MRSA é 106 CFU/mLno caldo de Mueller-Hinton. Os compostos antibacterianos são usados naconcentração de 0,1 a 10 vezes MIC (isto é, IC90, conforme determinado noensaio de placa de microtitulação). Os cavidades que não recebem o agenteantibacteriano constituem o controle do crescimento da cultura. As placascontendo o microorganismo e os compostos de teste são incubadas à tem-peratura de 37°C. Após 0, 4, 24 e 48 horas de incubação, as amostras sãoremovidas para determinação de contagens viáveis por diluição em série(10"1 a 10"6) em PBS estéril e plaqueamento (200 μΙ_) em ágar de Mueller-Hinton. As placas são incubadas à temperatura de 37°C durante 24 horas eo número de colônias é determinado. As curvas referentes à eliminação po-dem ser construídas mediante plotagem de logi0CFU/mL versus tempo. Umefeito bactericida é comumente definido como uma redução de 3-logio nonúmero de CFU por mL, quando comparado ao inóculo não-tratado. O po-tencial efeito de manutenção dos fármacos é removido por diluição em sériee contagem das colônias na diluição mais alta usada para plaqueamento.* Zurenko G.E. et al. "In vitro activities of U-100592 and U-100766, noveloxazolidinone antibacterial agents". Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845 (1996).
Determinação de Níveis Celulares ATP
A fim de analisar a mudança na concentração celular total ATP(usando o Kit de bioluminescência ATP1 Roche) os ensaios são realizadosmediante crescimento de uma cultura de um estoque de S. aureus(ATCC29213) em frascos de 100 mL de Mueller-Hinton e incubados em umaincubadora com agitação durante 24 horas à temperatura de 37°C (300rpm). É feita a medição de OD405 nm e calculado o CFU/mL. Diluir as cultu-ras para 1 χ 106 CFU/mL (concentração final para medição de ATP: 1 χ 105CFU/100 μl por cavidade) e adicionar o composto de teste de 0,1 a 10 vezeso MIC (isto é, IC90 conforme determinado no ensaio de placa de microtitula-ção). Esses tubos são incubados por 0, 30 e 60 minutos a 300 rpm e tempe-ratura de 37°C. São usados 0,6 mL da suspensão bacteriana dos tubos detampa de pressão e adicionados a novos tubos de 2 mL de eppendorf. Adi-ciona-sé 0,6 mL do reagente de Iise celular (Kit Roche), vórtice em velocida-de máxima e incubação por 5 minutos à temperatura ambiente. Em seguidaé feito resfriamento em gelo. Depois, deixa-se aquecer o luminômetro para atemperatura de 30°C (Luminoskan Ascent Labsystems, com injetor). Enche-se uma coluna (= 6 cavidades) com 100 μΙ da mesma amostra. Adiciona-se100 μl do reagente de Luciferase a cada cavidade mediante uso do sistemainjetor. Medir a luminescência durante 1 segundo.<table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table>BSU 43639 significa Bacillus subtilis (ATCC43639); ECO 25922significa Escherichia eoli (ATCC25922); EFA 14506 significa Enterocoeeusfaeealis (ATCC14506); EFA 29212 significa Enterocoeeus faeealis(ATCC29212); LMO 49594 significa Listeria monoeytogenes (ATCC49594);
PAE 27853 significa Pseudomonas aeruginosa (ATCC27853); SMU 33402significa Streptoeoeeus mutans (ATCC33402); SPN 6305 significa Strepto-eoceus pneumoniae (ATCC6305); SPY 8668 significa Streptoeoeeus pyo-gens (ATCC8668); STA 43300 significa Staphyloeoeeus aureus(ATCC43300); STA 25923 significa Staphyloeoeeus aureus (ATCC25923);
STA 29213 significa Staphyloeoeeus aureus (ATCC29213); STA RMETHsignifica Staphyloeoeeus aureus resistente à meticilina (MRSA) (um isoladoclínico da Universidade de Antwerp). ATCC significa cultura de tecido tipoAmericano.

Claims (14)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmu-la Geral (1a) ou Fórmula Geral (1b), <formula>formula see original document page 111</formula> um sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável do mes-mo, uma amina quaternária do mesmo, uma forma estereoquimicamenteisomérica do mesmo, uma forma tautomérica do mesmo, uma forma de N-óxido do mesmo ou um pró-fármaco do mesmo, em que:- ρ é um inteiro igual a 0, 1, 2, 3 ou 4;- q é um inteiro igual a 1, 2 ou 3;- Z é um radical selecionado das fórmulas: <formula>formula see original document page 111</formula> - R1 é ciano, halo, alquila, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, alquiltio,alquiloxialquila, alquiltioalquila, arilalquila, di(aril)alquila, arila ou Het;- R2 é hidrogênio, alquilóxi, arila, arilóxi, hidróxi, mercapto, alqui-loxialquilóxi, alquiltio, mono ou di(alquil)amino, pirrolidino ou um radical defórmuia em que Y é UH2, O, t>, NH ou N-alquila;- R3 é alquila, arilalquila, arila, mono- ou di-alquilaminoalquila,Het ou Het-alquila;- R4 e R51 cada qual independentemente, é hidrogênio; alquila;alquiloxialquila; arilalquila; Het-alquila; mono- ou dialquilaminoalquila; Het; ouarila; ou- R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontramfixados formam um radical selecionado do grupo que consiste em pirrolidino,piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-diidroisoindol-1-ila, tiazo-lidin-3-ila, 1,2,3,6-tetraidropiridila, 1,4-diazacicloeptila, 1-aza-4-oxacicloeptila,- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-2-ila, 2H-pirrolila, pirrolinila, pirrolila, imidazolidini-la, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pirazolila, triazolila,piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila e triazinila, opcionalmente substi-tuídos por um ou mais substituintes, cada substituinte independentementeselecionado de alquila, haloalquila, halo, arilalquila, hidróxi, alquilóxi, amino,mono- ou dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, arila, piridilaou pirimidinila;- R6 é arila ou Het;- R7 é hidrogênio, halo, alquila, arila ou Het;- R8 é um radical hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ra-mificada, tendo de 1 a 6 átomos de carbono;- R9 é hidrogênio ou alquila;- R10 é oxo; e- X é -CH2- ou -C0-;- Alquila é um radical hidrocarboneto saturado de cadeia reta ouramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarbone-to saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidro-carboneto saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono fixado a umradical hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 6átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode ser opcionalmentesubstituído por ciano, hidróxi, alquilóxi ou oxo;- Arila é um homociclo selecionado de fenila, naftila, acenaftilaou tetraidronaftila, cada qual sendo opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado dehidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- ou dialquilamino, alquila, haloalquila,alquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, aminocarbonila, morfolinila ou mono-ou dialquilaminocarbonila;- Het é um heterocíclico monocíclico selecionado de N-fenoxipiperidinila, piperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila,oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila oupiridazinila; ou um heterocíclico bicíclico selecionado de quinolinila, quinoxa-linila, indolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila,benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-diidrobenzo[l,4]dioxinila oubenzo[l,3]dioxolila; cada heterocíclico monocíclico e bicíclico sendo opcio-nalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo in-dependentemente selecionado de halo, hidróxi, alquila ou alquilóxi;- Halo é um substituinte selecionado de flúor, cloro, bromo ouiodo; e- Haloalquila é um radical hidrocarboneto saturado de cadeiareta ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocar-boneto saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono ou um radical hi-drocarboneto saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono fixado a umradical hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 6átomos de carbono; em que um ou mais átomos de carbono são substituídospor um ou mais átomos de halogênio.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que:- ρ é 0 ou 1; R1 é halo ou alquila; R2 é alquilóxi ou arila; R3 é ari-la, arilalquila ou Het-alquila; q é 1; R4 e R51 cada qual independentemente,representam alquila ou R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual seencontram fixados formam um radical de 4-tiomorfolino, piperidino ou pipe-razino, substituído por alquila ou arilalquila; R6 é arila opcionalmente substi-tuído por halo, ou R6 é benzofuranila; R7 é hidrogênio; e R8 é radical hidro-carboneto saturado de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 4 átomos de car-bono.
3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1e 2, caracterizado pelo fato de que ρ é 1; Z é um radical de fórmula (a); R1 ébromo ou metila; R2 é metilóxi ou fenila; R3 é fenila opcionalmente substituí-do por metilóxi, ou benzila; q é 1; R4 e R51 cada qual representa metila, etilaou isopropila, ou R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encon-tram fixados formam um radical de 4-tiomorfolino, um radical piperidino subs-tituído por metila na posição 4 ou um radical piperazino substituído por ben-zila na posição 4; R6 é fenila ou benzofuranila; e R7 é hidrogênio.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pe-lo fato de que ρ é 0 ou 1; R1 é bromo ou metila; R2 é metilóxi ou fenila; R3 éfenila, benzila ou quinolino-5-ilmetila; q é 1; R4 e R51 cada qual representametila ou R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontramfixados formam um radical piperazino substituído por metila na posição 4; R6é fenila opcionalmente substituído por flúor na posição 2; R7 é hidrogênio; eR8 é etila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que o composto é selecionado de:- 2-{benzil-[(6-metil-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-N-(4-metil-piperazin-1-il)-acetamida;N-[(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3 -il)-fenil-metil] -N11 N'-dimetil-N-fenil-etano-- 1,2-diamina;N-benzil-N-[(6-bromo-2-fenil-quinolin-3 -il)-fenil-metil] -N', N-dimetil-etano-- 1,2-diamina;- 2-{benzil-[(6-metil-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-1-(4-metil-piperazin-- 1-il)-etanona;- 2-{[(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-fenil-metil]-quinolin-5-ilmetil-amino}-1-(4-metil-piperazin-1 -il)-etanona;- 2-{benzil-[(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-1-(4-metil-piperazin-1 -il)-etanona;N-benzil-N-[(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3 -il)-(2-flúor-fenila)-metil] -N', N'-dimetil-etano-1,2-diamina;Éster etílico do ácido {benzil-[(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-acético; e- 2-{benzil-[(6-metil-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-1-piperidin-1-il-etanona;um sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente acei-tável do mesmo, uma amina quaternária do mesmo, uma forma estereoqui-micamente isomérica do mesmo, uma forma tautomérica do mesmo, umaforma de N-óxido do mesmo ou um pró-fármaco do mesmo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que o composto é selecionado de:-2-{benzil-[(6-metil-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-1-(4-benzil-piperazin-1 -il)-etanona;-N-[(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-fenil-metil]-N-(2-metóxi-fenil)-N',N-dimetil-etano-1,2-diamina;-2-{benzil-[(6-metil-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-N,N-dimetil-acetamida;N-benzil-N-[(6-bromo-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-N', N'-dimetil-etano-1,2--diamina;-2-{benzil-[(6-metil-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-1-(4-metil-piperidin--1-il)-etanona;-2-{benzil-[(6-metil-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-N,N-dietil-acetamida;-2-{benzil-[(6-bromo-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-N,N-dimetil-acetamida;-2-{[benzofuran-2-il-(2-fenil-quinolin-3-il)-metil]-benzil-amino}-N-isopropil-N-metil-acetamida;-2-{benzil-[(6-metil-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-1-tiomorfolin-4-il--etanona; e-2-{benzil-[(6-metil-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-N-isopropil-N-metil-acetamida;um sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente acei-tável do mesmo, uma amina quaternária do mesmo, uma forma estereoqui--micamente isomérica do mesmo, uma forma tautomérica do mesmo, umaforma de N-óxido do mesmo ou um pró-fármaco do mesmo.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, caracterizado pelo fato de que se destina ao uso como medicamento.
8. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende umveículo farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quanti-dade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 6.
9. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 6 ou de uma composição como definida na reivindicação-8, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para otratamento de uma infecção bacteriana.
10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fatode que a infecção bacteriana é uma infecção com Staphylococci, Enterococ-ei ou Streptoeoeei.
11. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fatode que a infecção bacteriana é uma infecção com Staphyloeoeeus aureusresistente a meticilina (MRSA)1 estafilococos negativos de coagulase resis-tentes a meticilina (MRCNS), Streptoeoeeus pneumoniae resistente à penici-Iina ou Enteroeoceus faeeium múltiplo resistente.
12. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fatode que a infecção bacteriana é uma infecção com Staphyloeoeeus aureus ouStreptoeoeeus pneumoniae.
13. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelofato de que a infecção bacteriana é uma infecção com Staphyloeoeeus au-reus resistente a meticilina (MRSA).
14. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 6 ou de uma composição como definida na reivindicação-8, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para otratamento de uma doença bacteriana causada por Myeobaeterium tubereu-losis.
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