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ES2596243T3 - Nuevos derivados bicíclicos de piridina - Google Patents

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ES2596243T3
ES2596243T3 ES13750576.4T ES13750576T ES2596243T3 ES 2596243 T3 ES2596243 T3 ES 2596243T3 ES 13750576 T ES13750576 T ES 13750576T ES 2596243 T3 ES2596243 T3 ES 2596243T3
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ES
Spain
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esp
pyridine
tetrahydro
tetrazol
substituted
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Active
Application number
ES13750576.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Bernd Buettelmann
Aurelia Conte
Holger Kuehne
Bernd Kuhn
Werner Neidhart
Ulrike Obst Sander
Hans Richter
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HOFFMANN LA ROCHE
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
HOFFMANN LA ROCHE
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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Abstract

Compuestos de la fórmula (I)**Fórmula** en la que: R1 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxi carbonilalquilo, carboxi, carboxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, cicloalcoxilalquilo, cicloalcoxialquilo sustituido, hidroxialquilo, arilo, arilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalcoxi, heterocicloalcoxi sustituido, heterocicloalquilalcoxi, heterocicloalquilalcoxi sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, amino, amino sustituido, aminocarbonilo o aminocarbonilo sustituido, dichos cicloalquilo sustituido, cicloalcoxi sustituido, cicloalcoxialquilo sustituido, arilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalcoxi sustituido, heterocicloalquilalcoxi sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre hidroxi, oxo, halógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alcoxicarbonilo, alcoxi y alcoxialquilo y dichos amino sustituido y aminocarbonilo sustituido están sustituidos sobre el átomo de nitrógeno por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alquilcicloalquilo, ciclo-alquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; R2 es -COOH, tetrazol-5-ilo, [1,3,4]oxadiazol-2-on-5-ilo, [1,3,4]oxadiazol-2-tion-5-ilo, [1,2,4]oxadiazol-5-on-3-ilo, [1,2,4]oxadiazol-5-tion-3-ilo, [1,2,3,5]oxatiadiazol-2-óxido-4-ilo, [1,2,4]tiadiazol-5-on-3-ilo, isoxazol-3-ol-5-ilo, 5- alquilisoxazol-3-ol-4-ilo, 5-cicloalquilisoxazol-3-ol-4-ilo, furazan-3-ol-4-ilo, 5-alquilsulfonilamino-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo, 5-cicloalquilsulfonilamino-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo, 5-alquilsulfonilamino-[1,2,4]triazol-3-ilo, 5-cicloalquil-sulfonilamino- [1,2,4]triazol-3-ilo, 5-alquilisotiazol-3-ol-4-ilo, 5-cicloalquilisotiazol-3-ol-4-ilo, [1,2,5]tiadiazol-3-ol-4-ilo, 1,4-dihidrotetrazol- 5-on-1-ilo, tetrazol-5-il-carbamoílo, tetrazol-5-carbonilo, [1,2,4]oxadiazolidina-3,5-dion-2-ilo, [1,2,4]oxadiazol- 5-on-3-ilo, 2,4-dihidro-[1,2,4]-triazol-3-on-5-sulfanilo, [1,2,4]triazol-3-sulfanilo, [1,2,4]triazol-3-sulfinilo, [1,2,4]triazol-3- sulfonilo, 4-alquil-pirazol-1-ol-5-ilo, 4-cicloalquil-pirazol-1-ol-5-ilo, 4-alquil-[1,2,3]triazol-1-ol-5-ilo, 4-cicloalquil-[1,2,3]- triazol-1-ol-5-ilo, 5-alquil-imidazol-1-ol-2-ilo, 5-cicloalquil-imidazol-1-ol-2-ilo, 4-alquil-imidazol-1-ol-5-ilo, 4-ciclo-alquil30 imidazol-1-ol-5-ilo, 4-alquil-1,1-dioxo-1λ 6-[1,2,5]-tiadiazolidin-3-on-5-ilo, 4,4-dialquil-1,1-dioxo-1λ 6-[1,2,5]-tiadiazolidin- 3-on-5-ilo, 4-cicloalquil-1,1-dioxo-1 λ 6-[1,2,5]tiadiazolidin-3-on-5-ilo, 4,4-dicicloalquil-1,1-dioxo-1Λ 6-[1,2,5]tiadiazolidin- 3-on-5-ilo, tiazolidina-2,4-dion-5-ilo, oxazolidina-2,4-dion-5-ilo, 3-[1-hidroxi-met-(E)-ilideno]-pirrolidina-2,4-dion-1-ilo, 3-[1-hidroxi-met-(Z)-ilideno]-pirrolidina-2,4-dion-1-ilo, 5-metil-4-hidroxifuran-2-on-3-ilo, 5,5-dialquil-4-hidroxifuran-2- on-3-ilo, 5-ciclo-alquil-4-hidroxifuran-2-on-3-ilo, 5,5-dicicloalquil-4-hidroxifuran-2-on-3-ilo, 3-hidroxiciclobut-3-eno-1,2- dion-4-ilo o 3-hidroxiciclobut-3-eno-1,2-diona-4-amino; R3 es fenilo, fenilo sustituido, dihidropiridinilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, dichos fenilo sustituido, dihidropiridinilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre hidroxi, oxo, halógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxi-alquilo, hidroxialcoxi, alcoxi, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, amino y amino susti tuido sobre el átomo de nitrógeno por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; A1 es un enlace o CR12R13; A2 es -CR14R15-, -NR16-, -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-; A3 es -CR17R18-, -C(O)NR19-, -NR19-, -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R14, R15, R17 y R18 se eligen con independencia entre H, halógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalcoxi, haloalcoxi y haloalquilo; R12 y R13 se eligen con independencia entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y haloalquilo. R16 y R19 se eligen con independencia entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo y alquilcarbonilo. n, m y p se eligen con independencia entre cero y 1; o sus sales farmacéuticamente aceptables.

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N,N-dietil-4-(5-metilisoxazol-3-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-2-amina; 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-(2-metilpirrolidin-1-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-(piperidin-1-il)-4-(piridin-4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; N,N-dietil-4-(piridin-4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-2-amina; 4-(5-metilfuran-2-il)-2-(piperidin-1-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; N,N-dietil-4-(5-metilfuran-2-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-2-amina; 4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-(piperidin-1-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N,N-dietil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-2-amina; 4-(5-clorotiofen-2-il)-2-(3-fluorpiperidin-1-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 4-(5-clorotiofen-2-il)-2-(3,3-difluorpiperidin-1-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 4-(5-clorotiofen-2-il)-2-(4,4-difluorpiperidin-1-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 4-(5-clorotiofen-2-il)-2-(4-fluorpiperidin-1-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 4-(5-clorotiofen-2-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-2-(4-(trifluor-metil)piperidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]-piridina; 4-(5-clorotiofen-2-il)-2-(3,3-difluorazetidin-1-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; N,N-dietil-4-(4-metiltiazol-5-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-2-amina; 4-metil-5-(2-(piperidin-1-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-4-il)tiazol; N,N-dietil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[b]piridina-2-amina; 4-(5-clorotiofen-2-il)-2-(3,3-difluorpirrolidin-1-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-(piperidin-1-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[b]piridina; dietil-[4-pirimidin-5-il-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclohepta[b]piridin-2-il]-amina; N,N-dietil-4-(3-fluorpiridin-4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-2-amina; N,N-dietil-4-(2-metoxipiridin-4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-2-amina; 4-fenil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclo-hepta[b]piridina-2-amina; 2-propil-4-(piridin-4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-(pentan-3-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 4-(3-clorofenil)-2-ciclobutil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-ciclohexil-4-piridin-4-il-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-H-ciclohepta[b]piridina; 4-(3-cloro-fenil)-2-ciclopentil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-H-ciclohepta[b]piridina; 2-ciclohexil-4-(2-metilpiridin-4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 5-(2-ciclohexil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-4-il)piridin-2(1H)-ona; 5-(2-ciclohexil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-4-il)-1-etilpiridin-2(1H)-ona; 5-(2-ciclohexil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-4-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona; 2-ciclohexil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-ciclopentil-4-(piridin-4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-ciclopentil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 1-(4-(3-clorofenil)-2-ciclobutil-3-(1H-tetrazol-5-il)-7,8-di-hidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il)etanona; 2-ciclopentil-4-(6-metoxipiridin-2-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 4-fenil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-ciclopentil-4-(2-metilpiridin-4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 4-fenil-2-(tetrahidrofuran-3-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-ciclopentil-4-(2-metoxipiridin-4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-ciclohexil-4-fenil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-ciclopentil-4-fenil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 4-fenil-2-(tetrahidrofuran-2-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-ciclohexil-4-(3-fluorpiridin-4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-ciclopentil-4-(3-fluorpiridin-4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 4-fenil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-ciclohexil-4-(2-metilpirimidin-4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 5-(2-ciclobutil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-4-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona; 2-ciclohexil-4-(pirimidin-4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-ciclopentil-4-(pirimidin-4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-ciclopentil-4-(2-metilpirimidin-4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-4-(2-metilpiridin-4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-ciclopentil-4-(piridazin-4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-ciclopentil-4-(6-metilpiridin-2-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-ciclopentil-4-(piridin-2-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-isopropil-4-(2-isopropilpiridin-4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-ciclopentil-4-(pirimidin-2-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-(2-(2-ciclopentil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-4-il)fenoxi)etanol; 2-ciclopentil-4-(2-isopropilpirimidin-4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-isopropil-4-(2-isopropilpirimidin-4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 4-(2-cloropiridin-4-il)-2-ciclopentil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-4-(2-metoxipiridin-4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]-piridina; 4-(2-isopropilpiridin-4-il)-2-(pentan-3-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-(pentan-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; 2-ciclohexil-4-(2-metilpiridin-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina;
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2-ciclohexil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; 2-ciclohexil-6-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; 2-ciclohexil-6-metil-4-(2-metilpiridin-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; 2-ciclopentil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; 2-ciclopentil-6,6-difluor-4-fenil-3-(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; 2-ciclopentil-6-metil-4-(2-metilpiridin-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; 4-(2-ciclohexil-3-(2H-tetrazol-5-il)-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-il)-3,5-dimetilisoxazol; 4-(2-ciclohexil-6-metil-3-(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-4-il)-3,5-dimetilisoxazol; 2-ciclopentil-4-(2-metilpiridin-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)-6-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; 2-ciclopentil-4-fenil-3-(2H-tetrazol-5-il)-6-(2,2,2-trifluor-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina; 2-ciclopentil-6,6-dimetil-4-(2-metilpiridin-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; 2-ciclopentil-6-metoxi-4-(2-metilpiridin-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; 6-metil-4-(2-metilpiridin-4-il)-2-tert-pentil-3-(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; 2-ciclopentil-4-(2-metilpiridin-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; 2-ciclohexil-4-(2-metilpiridin-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; 2-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)-6-metil-4-(2-metilpiridin-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; 2-ciclopentil-4-(2-metilpiridin-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina; 2-ciclohexil-4-(2-metilpiridin-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina; 2-tert-butil-4-fenil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-tert-butil-4-(3-fluorfenil)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-tert-butil-3-(1H-tetrazol-5-il)-4-(4-(trifluormetil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-tert-butil-3-(1H-tetrazol-5-il)-4-(3-(trifluormetil)fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-tert-butil-4-(2-metilpiridin-4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-(3,3-difluorciclobutil)-4-fenil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-tert-butil-4-(4-fluor-fenil)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 4-(2-tert-butil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-4-il)oxazol; 2-tert-butil-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-tert-butil-4-(4-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-tert-butil-4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 4-(2-tert-butil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-4-il)-2-metiloxazol; 2-tert-butil-4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-tert-butil-3-(1H-tetrazol-5-il)-4-(4-(trifluormetil)-1H-imidazol-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-tert-butil-3-(1H-tetrazol-5-il)-4-(1H-1,2,3-triazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-tert-butil-4-(2-butil-1H-imidazol-4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-furan-2-il-4-fenil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-sec-butil-4-fenil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-(3-fluorfenil)-4-fenil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-sec-butil-4-(2-metilpiridin-4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos también especiales de compuestos de la fórmula (I) aquí descrita se eligen entre: 4-fenil-2-(R)-tetrahidro-furan-2-il-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 4-fenil-2-(S)-tetrahidro-furan-2-il-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; (R)-4-(2-cloropiridin-4-il)-2-(tetrahidrofuran-2-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; (S)-4-(2-cloropiridin-4-il)-2-(tetrahidrofuran-2-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 4-fenil-2-(tetrahidrofuran-2-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[b]piridina; (S)-4-fenil-2-(tetrahidrofuran-2-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[b]piridina; (R)-4-fenil-2-(tetrahidrofuran-2-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[b]piridina; 2-(2-metiltetrahidrofuran-2-il)-4-fenil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-((S)-2-metil-tetrahidro-furan-2-il)-4-fenil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-((R)-2-metil-tetrahidro-furan-2-il)-4-fenil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 4-(3-metoxifenil)-2-(2-metiltetrahidrofuran-2-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 4-(3-metoxi-fenil)-2-((S)-2-metil-tetrahidro-furan-2-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]-piridina; 4-(3-metoxi-fenil)-2-((R)-2-metil-tetrahidro-furan-2-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]-piridina; 4-(2-metilpiridin-4-il)-2-(2-metiltetrahidrofuran-2-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]-piridina; 2-[(2S)-2-metiloxolan-2-il]-4-(2-metilpiridin-4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-[(2R)-2-metiloxolan-2-il]-4-(2-metilpiridin-4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 4-(3-clorofenil)-2-(2-metiltetrahidrofuran-2-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 4-(3-cloro-fenil)-2-((S)-2-metil-tetrahidro-furan-2-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]-piridina; 4-(3-cloro-fenil)-2-((R)-2-metil-tetrahidro-furan-2-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]-piridina; 2-(1-metilciclopentil)-4-(2-metilpiridin-4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-(1-metilciclopentil)-4-fenil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 4-(2-metoxipiridin-4-il)-2-(1-metilciclopentil)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 4-(2-(1-metilciclopentil)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclohepta[b]piridin-4-il)piridin-2(1H)-ona; 4-(3-cloro-fenil)-2-(1-metil-ciclopentil)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-(1-metilciclohexil)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina;
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65
2-(1-metilciclohexil)-4-(2-metilpiridin-4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-(1-metoximetil-ciclopentil)-4-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]-piridina; 4-(3-fluorpiridin-4-il)-2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-4-(4-metil-1H-pirazol-3-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]-piridina; 4-(1H-indol-4-il)-2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 4-(2-cloropiridin-4-il)-2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 4-(2-etilpiridin-4-il)-2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 3-(2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-4-il)-2-metil-fenol; 4-(2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-4-il)-2-metil-oxazol; 4-(1H-indazol-4-il)-2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-3-(1H-tetrazol-5-il)-4-(2-(trifluormetil)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-3-(1H-tetrazol-5-il)-4-(2-(2,2,2-trifluoretoxi)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina; 2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-4-fenil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 4-(2-etoxipiridin-4-il)-2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 4-(4-fluor-3-metoxifenil)-2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]-piridina; 4-(4-fluorfenil)-2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-4-(3-metoxifenil)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 4-(2-fluor-5-metoxifenil)-2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]-piridina; 4-(3-cloro-fenil)-2-(1-metoximetil-ciclopentil)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-(3-(metoximetil)pentan-3-il)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-(3-(metoximetil)pentan-3-il)-4-fenil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-ciclopentil-4-(2-etilpiridin-4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 4-(2-ciclopentil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-4-il)-N-metilpiridina-2-amina; 2-ciclopentil-3-(1H-tetrazol-5-il)-4-(2-(trifluormetil)-piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-(3-metilpentan-3-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 4-(2-etilpiridin-4-il)-2-isopropil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-isopropil-3-(1H-tetrazol-5-il)-4-(2-(2,2,2-trifluoretoxi)-piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 4-(2-etoxipiridin-4-il)-2-isopropil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-(1-metoxiciclopentil)-4-fenil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-(1-metoxiciclopentil)-4-fenil-3-(1H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; 2-(1-metoxiciclopentil)-4-(2-metoxipiridin-4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 4-(2-cloropiridin-4-il)-2-(1-metoxiciclopentil)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; 2-(1-metoxiciclopentil)-4-(2-metilpiridin-4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina; (1-(4-fenil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclo-hepta[b]piridin-2-il)ciclopentil)metanol; (1-(4-fenil-3-(1H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)ciclopentil)metanol; (1-(4-(2-metilpiridin-4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-2-il)ciclopentil)metanol; (1-(4-(3-clorofenil)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-2-il)ciclopentil)metanol; (1-(4-(4-fluorfenil)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-2-il)ciclopentil)metanol; (S)-2-(4-fenil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo; 2,2,2-trifluoracetato de (S)-4-fenil-2-(pirrolidin-2-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]-piridina; 2-ciclopentil-4-fenil-3-(1H-tetrazol-5-il)-7,8-dihidro-5H-pirido[2,3-c]azepin-9(6H)-ona; 2-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)-6,6-dimetil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina; 6,6-dimetil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tert-pentil-3-(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; 2-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)-6,6-dimetil-4-(2-metil-piridin-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina; 2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-4-fenil-3-(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; 6,6-difluor-2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-4-fenil-3-(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; 6,6-difluor-2-(1-metoximetil-ciclohexil)-4-fenil-3-(1H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina; 6,6-difluor-2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-4-(2-metilpiridin-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; 2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-4-fenil-3-(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; 6,6-difluor-2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-4-fenil-3-(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; 2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-6-metil-4-(2-metilpiridin-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; 2-(1-(metoximetil)ciclohexil)-4-fenil-3-(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; 6,6-difluor-2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina; 2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-6,6-dimetil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina; 2-(2-metiltetrahidrofuran-2-il)-4-fenil-3-(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; 6,6-difluor-2-(2-metiltetrahidrofuran-2-il)-4-fenil-3-(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; 6,6-dimetil-2-(2-metiltetrahidrofuran-2-il)-4-fenil-3-(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-(2-metiltetrahidrofuran-2-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; 6,6-dimetil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-(2-metiltetrahidro-furan-2-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; (R)-2-(2-metiltetrahidrofuran-2-il)-4-fenil-3-(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; (S)-2-(2-metiltetrahidrofuran-2-il)-4-fenil-3-(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; (R)-6,6-difluor-2-(2-metiltetrahidrofuran-2-il)-4-fenil-3-(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; (S)-6,6-difluor-2-(2-metiltetrahidrofuran-2-il)-4-fenil-3-(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina;
imagen10
imagen11
para ello métodos estándar ya descritos en la bibliografía técnica. Los sustituyentes e índices empleados en la siguiente descripción de los procesos tienen los significados aquí definidos.
Abreviaturas
5 En el texto presente se emplean las abreviaturas siguientes. d = días, DCM = diclorometano, DMA = N,N-di-metil-acetamida, DMF = N,N-dimetilformamida, DMSO = sulfóxido de dimetilo, EtOAc = acetato de etilo, ESP = ionización de electrospray, iones positivos, ESN = ionización de electrospray, iones negativos, EtOH = etanol, h = horas, HCl = ácido clorhídrico, MeOH = metanol, min = minutos, NaOH =
10 hidróxido sódico, Na2SO4 = sulfato sódico, OTf = CF3-SO2-O-, THF = tetrahidrofurano.
Los compuestos de la fórmula (I), en la que: R2 es 5-tetrazolilo, pueden obtenerse del modo descrito en el esquema
1.
15 Esquema 1
imagen12R3 imagen13R3
A1R4 R5 A1R4 R5 R6 R6 A2 A2 R2NC R7
imagen14R7
n n
R8
m
R1 NA3 RR98 R1 NA3 R9
p p
R11 R10 R11 R10
(II) (I) R2 es tetrazolilo
Los derivados nitrilo de la fórmula (II) pueden convertirse en compuestos de la fórmula (I), en la que: R2 es 5tetrazolilo, por reacción con reactivos azida M-N3, en los que M significa sodio, trialquil-estaño o trialquilsililo, opcio
20 nalmente en presencia de aditivos del tipo sales de cinc u óxido de dibutil-estaño. Las condiciones típicas incluyen azida sódica en presencia de cloruro de cinc en un disolvente, por ejemplo DMF, a temperatura elevada; azida de trimetil-estaño, en un disolvente de tipo xileno, a temperatura elevada; o trimetilsilil-azida, en presencia de óxido de dibutil-estaño, en un disolvente de tipo dioxano, a temperatura elevada.
25 Los compuestos de la fórmula (I), en la que: R2 es -COOH, pueden obtenerse del modo descrito en el esquema 2.
Esquema 2
imagen15 imagen16 R3 imagen17 imagen18 R3 A1R4 R5 A1R4 R5 O R6 R6 A2
imagen19 imagen20A2 R2R' R7
imagen21R7O
nn
R8
imagen22R8
Nimagen23A3 mR1 R1N A3 R9 R9
p p
R10 R10
R11 R11
(III) R' es alquilo, p.ej. Me, Et o t-Bu (I) R2 es -CO2H
30 Los derivados éster de la fórmula (III) pueden convertirse en compuestos de la fórmula (I), en la que: R2 es -COOH, por reacción con un hidróxido metálico, por ejemplo hidróxido de litio, sodio o potasio, en mezclas de disolventes que contengan DMSO-agua, etanol-agua, THF-metanol-agua o metanol-agua, a temperatura elevada. Como alternativa, la eliminación del éster puede realizarse por reacción con un nucleófilo, por ejemplo yoduro de litio en piridina, a temperatura elevadas. Los derivados éster de la fórmula (III), en la que: R’ es tert-butilo, pueden convertirse en
35 compuestos de la fórmula (I), en la que: R2 es -COOH, por reacción con un ácido, por ejemplo HCl, en un disolvente
de tipo dioxano; o con TFA en un disolvente de tipo DCM. Otros métodos de eliminación se encontrarán en la bibliografía técnica.
Como alternativa, los compuestos de la fórmula (I), en la que: R2 es –COOH, pueden obtenerse del modo descrito 5 en el esquema 3.
Esquema 3
imagen24R3
imagen25R3
A1R4 R5 R6
A2 R2NC R7 R7
n
R8 R8 R1
N A3 R9 R1
p
R11 R10
(II) (I) R2 es -CO2H
10 Los derivados nitrilo de la fórmula (II) pueden tratarse con un ácido acuoso, por ejemplo HCl; o como alternativa con una base acuosa, por ejemplo el hidróxido potásico, a temperatura elevada, formándose los compuestos de la fórmula (I), en la que: R2 es –COOH. Los nitrilos de la fórmula (II) pueden convertirse también en compuestos de la fórmula (I), en la que: R2 es –COOH, por transformación en el iminoéter correspondiente por adición de soluciones alcohólicas de ácidos del tipo HCl, HBr o similares, a varias temperaturas, comprendidas con preferencia entre 0 y
15 100ºC, y posterior hidrólisis del iminoéter para formar el éster correspondiente e hidrólisis del éster del modo descrito antes.
Los compuestos intermedios nitrilo de la fórmula (II) en la que: A3 es –CR17R18– pueden obtenerse del modo descrito en el esquema 4. 20 Esquema 4
R3
imagen26R4 R5
NC imagen27R3 imagen28 imagen29
R7 NC A1 R7
+ +
R8 R8 R1
imagen30
O HOO R9 R1
R18 R11 R10 R18 R11 R10
(IV) (V) (VI) (II)
La reacción de cuatro componentes: los β-cetonitrilos apropiados (IV), aldehídos (V), cetonas cíclicas de la fórmula
25 (VI) y acetato amónico en un disolvente inerte del tipo tolueno, a temperatura elevada, opcionalmente con eliminación del agua, permite obtener los compuestos dihidropiridina que pueden oxidarse a derivados de la fórmula (II) empleando agentes oxidantes, tales como el nitrato cérico-amónico.
Una obtención alternativa de compuestos intermedios de la fórmula (II), en la que: A3 es –CR17R18–, se ilustra en el 30 esquema 5.
imagen31
imagen32
imagen33
imagen34
R'
O R3 R4 R5 R7 R8 R' O R3 R4 R5 R7 R8
R18
R11 R18 R11
imagen35
imagen36
imagen37
(XVI) X es Cl u OTf (III)
Los derivados piridona de la fórmula (XV) pueden sintetizarse a partir de diésteres α,β-insaturados (XIV) y cetonas de la fórmula (VI) en 3 pasos. Los aductos de Michael, que se generan por reacción de enolatos derivados de ceto5 nas de la fórmula (VI) y diésteres α,β-insaturados (XIV), pueden ciclarse con acetato amónico a temperatura elevada. Por la oxidación final empleando un agente oxidante, por ejemplo FeCl3 en ácido propiónico a reflujo, se forman las piridinas de la fórmula (XV). Los compuestos de la fórmula (XV) pueden transformarse en derivados de la fórmula
(III) en 2 pasos. Por reacción de compuestos de la fórmula (XV) con oxicloruro de fósforo se generan las piridinas de la fórmula (XVI), en la que X es Cl.
10 Como alternativa, los compuestos de la fórmula (XV) pueden reaccionar con N-fenilbis(trifluormetano-sulfonimida) en presencia de una base, por ejemplo hidruro sódico, generándose los derivados de la fórmula (XVI), en la que X es OTf. Los compuestos de la fórmula (XVI), en la que X es Cl u OTf pueden reaccionar con alcoholes en presencia de una base, por ejemplo hidruro sódico, formándose los compuestos de la fórmula (III), en la que R1 significa alcoxi,
15 halo-alcoxi, cicloalcoxi o halocicloalcoxi. Los compuestos de la fórmula (XVI), en la que X es Cl u OTf, pueden reaccionar también con aminas o amidas, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo la trietilamina, carbonato potásico o hidruro sódico, generándose los compuestos de la fórmula (III), en la que R1 significa heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido o amino sustituido.
20 Los compuestos intermedios nitrilo de la fórmula (II), en la que A3 es –CR17R18– y R2 es –NH2, pueden obtenerse del modo descrito en el esquema 10.
Esquema 10
R3
imagen38R4 R5
R3 imagen39
imagen40R7 NC NC A1 R7
+ +
R8 O
CN Himagen41O RR98 imagen42H2N
R18 R11 R10 R18 R11 R10
imagen43
(XVII) (V) (VI) (II) R1 es -NH2
25 Por esta reacción de cuatro componentes: malononitrilo (XVII) con aldehídos (V) apropiados, cetonas cíclicas de la fórmula (VI) y acetato amónico, en un disolvente inerte, por ejemplo benceno, a temperatura elevada se obtienen los compuestos de la fórmula (II), en la que R2 es –NH2.
30 Como alternativa a la obtención descrita en el esquema 8, los compuestos intermedios de la fórmula (XII) en la que A3 es –CR17R18-pueden obtenerse también del modo descrito en el esquema 11.
imagen44
imagen45R3 R3 imagen46
R4 R5
imagen47R2H2N
R7
imagen48R7N
H
imagen49
R8
R8 R1
R9
R18 R11 R18
(XXII) u [1,3,4]-oxadiazol-2-tion-ilo
Los derivados de la fórmula (XV) pueden hacerse reaccionar con hidróxido de litio, sodio o potasio, en un disolvente por ejemplo metanol o etanol, a temperatura elevadas, generándose los ácidos carboxílicos de la fórmula (XIX). Para 5 transformar los compuestos de la fórmula (XIX) en derivados de la fórmula (XX), en la que PG es un grupo protector, se podrán hacer reaccionar en primer lugar con el dicloruro del ácido fenilfosfónico y después con hidrazina adecuadamente protegida. Si PG significa un grupo 9-fluorenilmetoxi-carbonilo (Fmoc) y como sustituyentes R1 se introducen aminas secundarias cíclicas o acíclicas, la eliminación del grupo protector y el desplazamiento nucleófilo puede realizarse por pasos a través de los compuestos de la fórmula (XXI) o en un paso, formándose los compuestos de la
10 fórmula (XXII). Los compuestos de la fórmula (XXII) pueden reaccionar con el N,N’-carbonildiimidazol o 1,1’tiocarbonildiimidazol en presencia de una base, por ejemplo trietilamina y en un disolvente, por ejemplo THF, obteniéndose los compuestos de la fórmula (I), en la que R2 es [1,3,4]-oxadiazol-2-on-ilo o [1,3,4]-oxadiazol-2-tion-ilo.
Los compuestos de la fórmula (I) en la que A3 es -CR17R18– y R2 es –COOH, pueden obtenerse también del modo 15 descrito en el esquema 13.
Esquema 13
imagen50 R3 imagen51 R3 R7 R7HO
imagen52Cl R8
imagen53
R8 R9 R9
R18 R11 R18 R11
(XIX) (XXIII)
imagen54
imagen55
(XXIV) 20 Por reacción de los derivados de la fórmula (XIX) con el dicloruro del ácido fenilfosfónico a temperatura elevada se generan los compuestos intermedios dicloro de la fórmula (XXIII). Los derivados de la fórmula (XXIV) pueden obtenerse por hidrólisis del resto cloruro de ácido de (XXIII) para generar un ácido carboxílico con agua en un co
disolvente, por ejemplo THF, a temperatura ambiente o temperatura elevada. Los derivados de la fórmula (XXIV) 25 pueden hacerse reaccionar con aminas en presencia de cobre en polvo, bromuro de cobre (I) y carbonato potásico,
en un disolvente por ejemplo DMA, a temperatura elevada, obteniéndose compuestos de la fórmula (I), en la que R1 significa heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido o amino sustituido.
Es también una forma de ejecución de la presente invención un proceso para obtener un compuesto de la fórmula (I), definida previamente, que consiste en la reacción de un compuesto de la fórmula (II) en presencia de un compuesto de la fórmula (XXV), en la que M es sodio, trialquil-estaño, por ejemplo trimetil-estaño, o trialquilsililo, por ejemplo trimetilsililo, opcionalmente en presencia de aditivos, por ejemplo sales de cinc u óxido de dibutil-estaño, en un disolvente, por ejemplo DMF, xileno o dioxano, a temperatura elevada.
M imagen56R3 R5
imagen57R3 R5
A1R4 N3 imagen58N
A2 R6
R7 (XXV) R2
R7 n R8
R8 R1 R1
N A3 R9
p R11 R10 R11 R10
(II) (I) 10
Es también objeto de la presente invención un compuesto de la fórmula (I) aquí descrita para el uso de sustancia terapéuticamente activa.
De igual manera es objeto de la presente invención una composición farmacéutica, que contiene un compuesto de la 15 fórmula (I) aquí descrita y un vehículo terapéuticamente inerte.
Según la invención, los compuestos de la fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse para el tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo 2, el síndrome metabólico, la aterosclerosis, la dislipidemia, las enfermedades hepáticas, la obesidad, la lipodistrofia, el cáncer, las enfermedades oculares, las enferme
20 dades pulmonares, la sarcoidosis, las enfermedades renales crónicas, las enfermedades inflamatorias crónicas y las inflamatorias autoinmunes, la preeclampsia y el síndrome del ovario poliquístico.
Son enfermedades hepáticas especiales las enfermedades hepáticas que implican inflamación, esteatosis y/o fibrosis, por ejemplo la enfermedad del hígado graso no alcohólico, más en especial la esteatohepatitis no alcohólica. 25 Son lipodistrofias especiales la lipodistrofia genética y la yatrogénica.
Son enfermedades oculares especiales las enfermedades oculares fomentadas por la proliferación endotelial y la angiogénesis, en particular la degeneración macular y la retinopatía.
30 Son enfermedades pulmonares especiales el asma, la displasia broncopulmonar y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Son enfermedades renales crónicas especiales la vasculitis, la glomerulosclerosis segmental focal, la nefropatía 35 diabética, el lupus nefrítico, la enfermedad renal poliquística y la nefritis tubulointersticial crónica inducida por los fármacos o por las toxinas.
La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula (I) aquí descrita para el tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo 2, el síndrome metabólico, la aterosclerosis, la dislipidemia, las enfermedades hepá
40 ticas, la obesidad, la lipodistrofia, el cáncer, las enfermedades oculares, las enfermedades pulmonares, la sarcoidosis, las enfermedades renales crónicas, las enfermedades inflamatorias crónicas y las inflamatorias autoinmunes, la preeclampsia y el síndrome del ovario poliquístico.
La presente invención se refiere en particular al uso de un compuesto de la fórmula (I) aquí descrita para el trata45 miento o profilaxis de la diabetes de tipo 2, la aterosclerosis, el cáncer, las enfermedades renales crónicas y la esteatohepatitis no alcohólica.
La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula (I) aquí descrita para el tratamiento o profilaxis de la esteatohepatitis no alcohólica. 50
5
15
25
35
45
55
65
Es una forma de ejecución especial de la presente invención un compuesto de la fórmula (I) aquí descrita para el tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo 2, el síndrome metabólico, la aterosclerosis, la dislipidemia, las enfermedades hepáticas, la obesidad, la lipodistrofia, el cáncer, las enfermedades oculares, las enfermedades pulmonares, la sarcoidosis, las enfermedades renales crónicas, las enfermedades inflamatorias crónicas y las inflamatorias autoinmunes, la preeclampsia y el síndrome del ovario poliquístico.
Es otra forma especial de ejecución de la presente invención un compuesto de la fórmula (I) aquí descrita para el tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo 2, la aterosclerosis, el cáncer, las enfermedades renales crónicas y la esteatohepatitis no alcohólica.
Es también una forma especial de ejecución de la presente invención un compuesto de la fórmula (I) aquí descrita para el tratamiento o profilaxis de la esteatohepatitis no alcohólica.
La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula (I) aquí descrita para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo 2, el síndrome metabólico, la aterosclerosis, la dislipidemia, las enfermedades hepáticas, la obesidad, la lipodistrofia, el cáncer, las enfermedades oculares, las enfermedades pulmonares, la sarcoidosis, las enfermedades renales crónicas, las enfermedades inflamatorias crónicas y las inflamatorias autoinmunes, la preeclampsia y el síndrome del ovario poliquístico.
La presente invención se refiere en especial al uso de un compuesto de la fórmula (I) aquí descrita para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo 2, la aterosclerosis, el cáncer, las enfermedades renales crónicas y la esteatohepatitis no alcohólica.
Es también una forma de ejecución de la presente invención el uso de un compuesto de la fórmula (I) aquí descrita para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de la esteatohepatitis no alcohólica.
Son también una forma de ejecución de la invención los compuestos para el uso en un método para el tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo 2, el síndrome metabólico, la aterosclerosis, la dislipidemia, las enfermedades hepáticas, la obesidad, la lipodistrofia, el cáncer, las enfermedades oculares, las enfermedades pulmonares, la sarcoidosis, las enfermedades renales crónicas, las enfermedades inflamatorias crónicas y las inflamatorias autoinmunes, la preeclampsia y el síndrome del ovario poliquístico, dicho método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) aquí descrita.
Son otro objeto de la invención los compuestos para el uso en un método para el tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo 2, la aterosclerosis, el cáncer, las enfermedades renales crónicas y la esteatohepatitis no alcohólica, dicho método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) aquí descrita.
Son también una forma de ejecución de la invención los compuestos para el uso en un método para el tratamiento o profilaxis de la esteatohepatitis no alcohólica, dicho método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) aquí descrita.
Son también una forma de ejecución de la invención los compuestos para el uso en un método para el tratamiento o profilaxis de la lipodistrofia, dicho método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula
(I) aquí descrita.
Es también una forma especial de ejecución de la presente invención un compuesto de la fórmula (I) aquí descrita, cuando se obtiene con arreglo a uno cualquiera de los procesos aquí descritos.
Procedimientos de ensayo
Se analiza la actividad de los compuestos contra la FABP4 humana (huFABP4) y/o la FABP5 humana (huFABP5) en ensayos de transferencia energética de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET) del terbio (Tb), en los que se hace el seguimiento de la unión directa del ácido graso marcado con Bodipy sobre las proteínas FABP marcadas con His6 (la huFABP4 se expresa en el laboratorio en E. coli y se purifica, la huFABP5 se adquiere a la empresa Cayman Chemical Co., nº de cat. 10010364), unidas al anticuerpo anti-marcador His6 marcado con terbio. Los resultados (lecturas) del ensayo reflejan la transferencia de energía, una vez realizada la unión del ligando con la proteína FABP, desde la molécula del dador terbio hacia el resto Bodipy del aceptor. La concentración final de ligando (125 nM) se aproxima al valor Kd de cada proteína.
Las soluciones patrón de los compuestos (1,8 mM) en DMSO se diluyen en serie por 3 para formar diez concentraciones con DMSO del 100 % (concentración final de compuesto: de 50 µM a 0,003 µM). Se pipetean sucesivamente 1 µl de estas soluciones del compuesto y 1 µl de ácido graso marcado con Bodipy 4,5 µM en DMSO 100% (Bodipy FL C11, nº de cat. D3862, Invitrogen) en los hoyos de placas de polipropileno negro de 384 hoyos (Thermo Matrix, nº de cat. 4344). Después se añaden las proteínas FABP4 o FABP5 (28 µl de proteína 64 nM en Tris 25 mM de pH 7,5, 0,4 mg/ml de γ-globulina, DTT 1 mM, 0,012% de NP40, concentración final de la proteína: 50 nM). Los materiales en blanco (control) del ensayo contienen ligando, pero no proteína. Los controles neutros contienen ligando, pero
no compuesto. Una vez añadido el reactivo de detección (anti-cuerpo antiHis6 de Tb, Columbia Biosciences, TB110, 6 µl de una solución 24 nM del anticuerpo en Tris 25 mM de pH 7,5, 0,4 mg/ml de γ-globulina, concentración final del anticuerpo anti-His6 de Tb: 4 nM), se centrifugan las placas a 1000 rpm durante un minuto. Después de la incubación a temperatura ambiente con agitación durante 30 minutos, se leen las placas con un lector Envision
5 (Perkin Elmer, longitud de onda de extinción: 340 nm, de emisión: 490 nm y 520 nm, lapso temporal: 100 µs; marco temporal: 200 µs, 50 flashes).
Las condiciones finales del ensayo son: proteína FABP 50 nM, ácido graso marcado con Bodipy 125 nM, 0,009% (vol./vol.) de NP40, 5,5% (vol./vol.) de DMSO en un volumen final total del ensayo de 36 µl. El ensayo se realiza por
10 triplicado.
La proporción relativa de unidades de fluorescencia (RFU) (520 nm * 10000/488 nm) se emplea para calcular la inhibición porcentual: 100 – (relación de RFU entre compuesto y material en blanco) / control neutro – blanco) * 100. Después se ajustan estos valores de inhibición porcentual a curvas de dosis-respuesta aplicando un modelo lógico
15 de 4 parámetros (modelo Hill sigmoidal de dosis-respuesta). Los valores IC50 reflejan las concentraciones compuesto asociadas a una inhibición del 50% de la actividad de la proteína comparada con la inhibición causada por los controles neutros.
ej.
IC50 h-fabp4ecoli-r, µM IC50 h-fabp5ecoli-r, µM ej. IC50 h-fabp4ecoli-r, µM IC50 h-fabp5ecoli-r, µM
1
0,23 10,98 166 0,01 0,04
2
2,06 167 0,02 0,04
3
0,06 0,95 168 0,02 0,05
4
0,42 1,36 169 0,24 0,26
5
0,07 0,75 170 0,01 0,05
6
0,22 0,73 171 0,01 0,25
7
0,01 0,61 172 0,01 0,06
8
0,03 1,38 173 0,09 1,96
9
0,11 33,73 174 0,02 0,14
10
0,33 8,68 175 0,15 2,19
11
0,96 176 0,05 0,09
12
0,3 12,09 177 0,03 0,66
13
9,96 13,82 178 0,02 0,28
14
0,26 6,13 179 0,05 0,36
15
0,23 10,14 180 3,44 20,61
16
0,32 181 0,04 0,1
17
0,16 6,01 182 0,07 1,35
18
0,28 12,24 183 4,15 23,2
19
0,05 2,25 184 0,01 0,1
20
0,42 6,52 185 0,11 0,87
21
2,97 26,94 186 0,01 0,11
22
3,95 187 0,02 0,12
23
0,33 1,83 188 0,02 0,1
24
0,02 0,07 189 0,02 0,12
25
0,06 0,19 190 0,02 0,11
26
0,01 0,13 191 0,09 4,19
27
0,11 0,17 192 0,02 0,19
28
0,02 0,12 193 0,01 0,1
29
0,04 0,27 194 0,02 0,04
30
0,03 0,38 195 0,11 1,29
31
0,02 0,19 196 0,05 0,64
32
0,04 0,25 197 0,02 0,77
33
0,02 0,23 198 1,04 16,16
34
0,32 1,04 199 0,08 3,08
35
0,04 0,13 200 0,02 0,04
36
0,42 11,1 201 0,02 0,06
37
0,02 0,25 202 0,03 0,21
38
0,01 0,26 203 0,04 0,27
39
0,08 0,38 204 0,02 0,12
40
0,04 0,57 205 0,05 0,06
41
4,63 7,94 206 0,02 0,05
42
1,46 10,96 207 0,02 0,03
43
0,17 0,82 208 0,02 0,04
44
0,05 0,42 209 0,02 0,06
ej.
IC50 h-fabp4ecoli-r, µM IC50 h-fabp5ecoli-r, µM ej. IC50 h-fabp4ecoli-r, µM IC50 h-fabp5ecoli-r, µM
45
0,03 0,31 210 5,96 24,15
46
0,52 2,01 211 3,56 49,02
47
0,13 0,86 212 28,08 >50
48
3,33 4,34 213 0,08 2,29
49
1,19 3,21 214 0,03 0,14
50
0,07 0,28 215 0,03 0,48
51
0,18 0,43 216 0,02 0,18
52
0,25 2,16 217 0,03 1,01
53
0,09 1,51 218 0,02 1,13
54
4,17 10,34 219 0,04 0,26
55
0,05 1,09 220 0,02 0,44
56
0,04 0,24 221 0,09 0,29
57
0,04 0,12 222 0,02 0,09
58
0,03 0,7 223 0,02 0,09
59
0,07 0,97 224 0,14 7,92
60
0,04 0,77 225 0,24 0,98
61
0,14 5,36 226 0,02 0,2
62
0,03 0,13 227 0,02 0,63
63
0,03 0,78 228 0,04 0,22
64
0,23 229 0,05 1,56
65
0,03 3,74 230 0,33 1,04
66
0,04 3,1 231 0,01 0,19
67
0,01 0,52 232 0,01 0,19
68
0,11 1,24 233 0,02 0,28
69
0,02 0,26 234 0,03 0,49
70
0,12 0,63 235 0,02 0,11
71
0,31 10,53 236 0,09 0,32
72
1,41 46,17 237 0,03 1,55
73
3,46 238 0,04 0,9
74
0,15 0,74 239 0,12 0,64
75
0,03 0,2 240 0,04 3,14
76
0,08 1,76 241 0,08 5,84
77
13,01 242 0,03 0,61
78
0,04 1,32 243 0,11 7,11
79
0,18 2,13 244 0,16 0,58
80
0,04 0,22 245 0,1 2,35
81
0,06 1,75 246 0,02 0,15
82
0,004 0,167 247 0,03 0,18
83
0,086 0,18 248 0,03 0,39
84
0,012 0,074 249 0,02 0,75
85
0,024 0,54 250 0,12 1,22
86
0,11 0,38 251 0,05 1,81
87
0,03 0,4 252 0,28 10,78
88
0,14 1,54 253 0,08 0,54
89
16,37 16,43 254 0,58 2,64
90
0,22 21,12 255 0,1 2,92
91
2,9833 7,6219 256 0,08 2,51
92
0,2621 6,5653 257 0,04 1,59
93
0,7122 4,2287 258 0,02 0,47
94
0,026 0,0996 259 0,02 2,66
95
0,9872 3,5918 260 0,02 1,36
96
0,86 4,71 261 0,04 0,49
97
0,28 1,81 262 0,01 1,88
98
0,08 7,53 263 0,05 11,91
99
2,78 11,46 264 0,7 >50
100
0,29 0,97 265 0,02 0,49
101
3,22 16,2 266 0,03 2,68
102
1,06 21,81 267 3,72 >50
103
0,08 0,44 268 0,02 0,14
104
0,04 0,37 269 0,12 1,65
105
0,15 1,6 270 0,77 12,24
ej.
IC50 h-fabp4ecoli-r, µM IC50 h-fabp5ecoli-r, µM ej. IC50 h-fabp4ecoli-r, µM IC50 h-fabp5ecoli-r, µM
106
0,59 1,61 271 3,66 14,62
107
1,29 0,09 272 6,6 32
108
1,8 1,67 273 0,02 1,57
109
0,08 0,37 274 0,17 1,4
110
0,02 0,31 275 0,49 1,31
111
0,69 0,71 276 0,02 0,1
112
0,042 0,726 277 0,2 4,04
113
0,01 0,066 278 0,04 1,46
114
2,097 2,104 279 0,02 0,29
115
0,206 1,097 280 0,02 0,03
116
0,16 0,1 281 0,02 0,05
117
5,03 1,23 282 0,03 0,07
118
0,06 0,2835 283 0,01 0,27
119
0,24 1,49 284 0,03 0,72
120
0,02 0,05 285 0,02 1
121
0,02 0,3 286 2,75 12,4
122
0,19 0,48 287 0,01 0,18
123
0,04 0,37 288 0,02 0,08
124
0,09 2,47 289 0,24 1,31
125
0,77 1,67 290 0,02 0,22
126
0,01 0,07 291 0,02 0,61
127
0,015 0,051 292 0,03 1,04
128
0,046 0,462 293 0,02 0,16
129
0,01 0,13 294 0,02 0,59
130
0,01 0,08 295 2,63 5,53
131
0,03 0,37 296 3,23 8,29
132
0,02 0,05 297 0,03 0,54
133
0,03 0,61 298 0,02 1,22
134
0,0591 2,4221 299 0,13 1,04
135
0,0165 0,3187 300 0,02 0,2
136
0,0979 5,6834 301 0,02 0,4
137
0,043 2,3478 302 0,03 0,73
138
0,02 0,09 303 0,1 1,31
139
0,2 19,85 304 0,04 0,74
140
0,08 9,35 305 0,05 0,51
141
0,17 5,08 306 6,61 8,77
142
0,93 2,46 307 0,14 2,89
143
0,01 0,28 308 0,1 1,18
144
0,77 3,56 309 0,1 2,12
145
0,03 0,57 310 0,08 0,64
146
0,05 0,86 311 0,15 0,83
147
0,04 0,98 312 0,07 0,29
149
0,06 0,86 313 0,03 1,32
150
0,12 6,74 314 0,02 0,46
151
0,17 2,58 315 0,02 0,39
152
0,1 1,68 316 0,02 0,76
153
0,09 1,04 317 0,1 0,51
154
0,01 0,09 318 0,03 0,24
155
0,02 0,14 319 0,03 0,18
156
0,02 0,06 320 0,03 0,65
157
0,02 0,17 321 0,01 0,07
158
0,01 0,09 322 0,85 1,06
159
0,01 0,2 323 0,02 0,14
160
0,04 0,16 324 1,61 3,9
161
0,02 0,17 325 0,14 4,91
162
0,02 0,13 326 0,02 0,02
163
0,02 0,13 327 0,22 2,47
164
0,02 0,09 328 0,02 1,36
165
0,02 0,18
5
15
25
35
45
55
65
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables aquí descritos tienen valores IC50 (inhibición de la FABP4) comprendidos entre 0,000001 µM y 1000 µM, los compuestos especiales tienen valores IC50 comprendidos entre 0,000005 µM y 500 µM, los compuestos más especiales tienen valores IC50 comprendidos entre 0,00005 µM y 5 µM.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables aquí descritos tienen valores IC50 (inhibición de la FABP5) comprendidos entre 0,000001 µM y 1000 µM, los compuestos especiales tienen valores IC50 comprendidos entre 0,000005 µM y 500 µM, los compuestos más especiales tienen valores IC50 comprendidos entre 0,00005 µM y 50 µM.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos (p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas). Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse internamente, por ejemplo por vía oral (p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura
o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones), por vía nasal (p.ej. en forma de nebulizadores nasales) o por vía rectal (p.ej. en forma de supositorios). Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía parenteral, por ejemplo intramuscular o intravenosa (p.ej. en forma de soluciones inyectables).
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden procesarse con adyuvantes orgánico o inorgánicos, farmacéuticamente inerte, para la producción de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. La lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales, etc., pueden utilizarse por ejemplo como adyuvantes de este tipo para la fabricación de tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Los adyuvantes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, las sustancias semisólidas, los polioles líquidos, etc.
Los adyuvantes idóneos para la producción de soluciones y jarabes son por ejemplo el agua, los polioles, la sacarosa, el azúcar invertido, la glucosa, etc.
Los adyuvantes idóneos para las soluciones inyectables son por ejemplo el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales, etc.
Los adyuvantes idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos o líquidos, etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, sustancias que aumentan la viscosidad, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener también otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La dosificación puede variar dentro de amplios límites y se ajustará, obviamente, a los requisitos individuales de cada caso particular. En general, en el caso de administración oral, podría ser apropiada una dosis diaria de 0,1 mg a 20 mg por kg de peso corporal, con preferencia de 0,5 mg a 4 mg por kg de peso corporal (p.ej. en torno a 300 mg por persona), dividida con preferencia en 1-3 subdosis, que pueden tener, por ejemplo, la misma cantidad cada una. Sin embargo, está claro que podrá rebasarse el límite superior si se considera indicado.
Según la invención, los compuestos de la fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse para el tratamiento o la profilaxis de las complicaciones microvasculares relacionadas con la diabetes de tipo 2 (por ejemplo, pero sin limitarse a ellas: la retinopatía diabética, la neuropatía diabética y la nefropatía diabética), las enfermedades de la arteria coronaria, la obesidad y las enfermedades inflamatorias subyacentes, las enfermedades inflamatorias crónicas y las enfermedades inflamatorias autoinmunes.
La invención se ilustra a continuación con los ejemplos, que no tienen carácter limitante.
En el caso de que los ejemplos de obtención den lugar a una mezcla de enantiómeros, los enantiómeros puros podrán separarse por métodos descritos en la presente o por métodos ya conocidos por los expertos, p.ej. por cromatografía quiral o por cristalización.
Ejemplos
Todos los compuestos de los ejemplos y los compuestos intermedios se obtienen en atmósfera de argón, a menos que se indique otra cosa.
Método general A: se calienta a 135ºC durante 1-4 días una mezcla del éster (compuesto intermedio E) (0,129 mmoles, 1 eq.) e yoduro de litio (10 eq.) en piridina (3 ml). Se elimina la piridina, se diluye el residuo restante con agua y se ajusta el pH a 2-3 por adición de HCl 0,1N. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, se reúnen los extrac
tos, se lavan con agua (acidificada a pH 2-3 con HCl 0,1N) y salmuera, se secan (Na2SO4) y se concentran. Se purifica el residuo restante por cromatografía de columna.
Método general B: a una solución del éster (compuesto intermedio E) (0,1 mmoles, 1 eq.) en DMSO (3 ml) y agua
5 (0,1 ml) se le añade NaOH (2 eq.) y en un tubo sellado se calienta la mezcla a 100ºC durante 1-4 días. Durante este tiempo si fuera necesario se añade una cantidad adicional de NaOH (1 eq.) y agua (0,15 ml). Se diluye la mezcla reaccionante con agua y se ajusta el pH a 2-3 por adición de HCl 0,1N. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, se reúnen los extractos, se lavan con agua (acidificada a pH 2-3 con HCl 0,1N), se secan (Na2SO4) y se concentran. Se purifica el residuo restante por cromatografía de columna.
10 Método general C: se calienta a 120ºC durante 1-7 días una solución del nitrilo (compuesto intermedio N) (0,336 mmoles, 1 eq.) y azidotrimetilestanano (3 eq.) en xileno (3,5 ml). Se separa por filtración el precipitado formado, se lava con tolueno caliente y se suspende en una mezcla de acetato de etilo y HCl 0,1N. Se agita vigorosamente la suspensión a temperatura ambiente hasta que se hayan disuelto todos los sólidos. Se separan las fases y se extrae
15 la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera (los dos acidificados a pH 1 con HCl), se secan (Na2SO4) y se concentran. Se purifica el residuo restante por cromatografía de columna.
Si durante el período de calentamiento no se forma ningún precipitado, se enfría la mezcla reaccionante a tempera
20 tura ambiente y se le añaden acetato de etilo y HCl 0,1N. Se agita la mezcla durante 1,5 h, se separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera (los dos acidificados a pH 1 con HCl), se secan (Na2SO4) y se concentran. Se purifica el residuo restante por cromatografía de columna.
25 Método general D: se calienta a reflujo durante 3 días una mezcla del nitrilo (compuesto intermedio N) (2,5 mmoles, 1 eq.), azida sódica (2,2 eq.) y cloruro de cinc (0,5 eq.) en DMF (5 ml). Después de evaporar el disolvente se agita el residuo con EtOAc/agua. Se filtra el precipitado, se agita con HCl 1N/agua y se filtra. Se tritura el sólido resultante con etanol y se purifica por cromatografía de columna.
ej.
nombre estructura EM método material partida
1
ácido 2-isopropil-6,8dimetil-4-fenil-5,6,7,8tetrahidro-1,8-naftiridina3-carboxílico imagen59 NN OH O ESP [M+H]+: 325,3 A E1
2
ácido 8-acetil-2-isopropil6-metil-4-fenil-5,6,7,8tetra-hidro-1,8-naftiridina3-carboxílico O NN OH O ESP [M+H]+: 353,3 A E2
3
ácido 8-etil-2-isopropil-6metil-4-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridina-3carboxílico imagen60 NN OH O ESP [M+H]+: 339,3 A E3
ej.
nombre estructura EM método material partida
Cl
4
ácido 4-(3-cloro-fenil)-2ciclohexil-8-etil-5,6,7,8tetra-hidro-1,8-naftiridina3-carboxílico OH O ESP [M+H]+: 399,1 A E4
NN
5
ácido 2-ciclohexil-8-etil-4fenil-5,6,7,8-tetrahidro1,8-naftiridina-3carboxílico N OH O N ESP [M+H]+: 365,2 B E5
6
ácido 2-ciclopentil-8-etil4-fenil-5,6,7,8-tetrahidro1,8-naftiridina-3carboxílico NN OH O ESP [M+H]+: 351,4 A E6
7
ácido 2-ciclopentil-8-etil6-metil-4-fenil-5,6,7,8tetrahidro-1,8-naftiridina3-carboxílico N O OH N ESP [M+H]+: 365,5 A E7
8
ácido 2-ciclopentil-6,8dimetil-4-fenil-5,6,7,8tetrahidro-1,8-naftiridina3-carboxílico N O OH N ESP [M+H]+: 351,4 A E8
ej.
nombre estructura EM método material partida
9
ácido 2-isopropil-6-metil4-fenil-5,6,7,8tetrahidroquinolina-3carboxílico OH O N ESP [M+H]+: 310,3 A E9
10
ácido 6-etil-2-iso-propil-4fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-3-carboxílico N OH O ESP [M+H]+: 324,2 A E10
11
ácido 2-isopropil-6,6dimetil-4-fenil-5,6,7,8tetrahidro-quinolina-3carboxílico N OH O ESN [M-H]: 322,3 A E11
14
ácido 4-fenil-2-(piperidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta-[b]piridina-3carboxílico N N OH O ESN [M-H]: 349,4 A E14
15
ácido 2-(2-metil-pirrolidin1-il)-4-fenil-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina-3carboxílico N N OH O ESN [M-H]: 349,4 A E15
ej.
nombre estructura EM método material partida
16
ácido 6-metil-4-fenil-2(piperidin-1-il)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina-3carboxílico N OH O N ESN [M-H]: 349,4 A E16
17
ácido 2-(dietil-amino)-4fenil-6,7,8,9-tetrahidro5H-ciclohepta[b]-piridina3-carboxílico N N OH O ESN [M-H]: 337,5 A E17
18
ácido 6-metil-2-(2metilpirrolidin-1-il)-4-fenil5,6,7,8tetrahidroquinolina-3carboxílico N OH O N ESN [M-H]: 349,4 A E18
19
ácido 2-(dietil-amino)-6metil-4-fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-3carboxílico N O N OH ESN [M-H]: 337,5 A E19
21
ácido 4-fenil-2-(piperidin1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina-3carboxílico N N OH O ESN [M-H]: 321,3 A E21
ej.
nombre estructura EM método material partida
22
ácido 2-(dietil-amino)-4fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina-3carboxílico imagen61 imagen62 N N O OH ESN [M-H]: 309,4 A E22
25
6-metil-4-fenil-2(piperidin-1-il)-3-(2Htetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina imagen63 imagen64 NN N H N NN ESP [M+H]+: 375,2 C N25
26
N,N-dietil-6-metil-4-fenil3-(2H-tetrazol-5-il)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-2-amina imagen65 imagen66 N N N H N NN ESP [M+H]+: 363,4 C N26
27
4-fenil-2-(piperidin-1-il)-3(2H-tetrazol-5-il)-6(trifluor-metil)-5,6,7,8tetrahidroquinolina F F F N N N H N NN ESP [M+H]+: 429,5 C N27
28
N,N-dietil-4-fenil-3-(2Htetrazol-5-il)-6(trifluormetil)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina-2amina F F F N N N H N NN ESP [M+H]+: 417,5 C N28
ej.
nombre estructura EM método material partida
N
29
6-metil-4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-(piperidin-1il)-3-(2H-tetrazol-5-il)5,6,7,8-tetrahidroquinolina N N N N N H N N ESN [M-H]: 377,5 C N29
30
4-fenil-2-(piperidin-1-il)-3(2H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9tetra-hidro-5H-ciclohepta[b]piridina N N N N H N N ESN [M-H]: 373,4 C N30
31
N,N-dietil-4-fenil-3-(2Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina-2amina N N N N H N N ESN [M-H]: 361,1 C N31
32
4-(3-clorofenil)-2(piperidin-1-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N N Cl N N H N N ESN [M-H]: 407,6 C N32
33
4-(3-clorofenil)-N,N-dietil3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hciclo-hepta[b]piridina-2amina N N Cl N N H N N ESN [M-H]: 395,4 C N33
ej.
nombre estructura EM método material partida
34
4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-(piperidin-1-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N N N H N NN N N ESN [M-H]: 377,2 C N34
35
4-(4-fluorfenil)-6-metil-2(piperidin-1-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina F NN N N N NH ESN [M-H]: 391,5 C N35
36
4-(4-fluorfenil)-2(piperidin-1-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-7,8-dihidro5H-pirano[4,3-b]piridina F N N ON N N NH ESN [M-H]: 379,5 C N36
38
4-(5-clorotiofen-2-il)-N,Ndietil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina-2amina N N S Cl N H N NN ESP [M+H]+: 403,5 C N38
39
4-(5-clorotiofen-2-il)-2(piperidin-1-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N N S Cl N H N NN ESN [M-H]: 413,5 C N39
ej.
nombre estructura EM método material partida
40
N,N-dietil-4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina-2amina N N N N N N H N N ESN [M-H]: 365,6 C N40
O
41
5-metil-3-(2-(piperidin-1il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridin-4il)isoxazol N N N H N N ESP [M+H]+: 380,5 C N41
N N
imagen67
O
42
N,N-dietil-4-(5metilisoxazol-3-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina-2- N N N H N N ESP [M+H]+: 368,5 C N42
amina
N N imagen68
44
2-(piperidin-1-il)-4-(piridin4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclo-hepta[b]piridina N N N N N H N N ESP [M+H]+: 376,5 C N44
45
N,N-dietil-4-(piridin-4-il)-3(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9tetra-hidro-5H-ciclohepta[b]piridina-2-amina N N N N N H N N ESP [M+H]+: 364,6 C N45
ej.
nombre estructura EM método material partida
46
4-(5-metilfuran-2-il)-2(piperidin-1-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N N N H N NN O ESP [M+H]+: 379,4 C N46
47
N,N-dietil-4-(5-metilfuran2-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina-2amina N N N H N NN O ESP [M+H]+: 367,5 C N47
NN
48
4-(1,5-dimetil-1H-pirazol4-il)-2-(piperidin-1-il)-3(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N H N NN ESP [M+H]+: 393,6 C N48
N N
NN
49
4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N,N-dietil-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-2-amina N H N NN ESP [M+H]+: 381,5 C N49
N N
50
4-(5-clorotiofen-2-il)-2-(3fluor-piperidin-1-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N N S Cl F N H N NN ESP [M+H]+: 433,4 C N50
ej.
nombre estructura EM método material partida
51
4-(5-clorotiofen-2-il)-2(3,3-difluor-piperidin-1-il)3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N N S Cl F F N H N NN ESP [M+H]+: 451,4 C N51
Cl
52
4-(5-clorotiofen-2-il)-2(4,4-difluor-piperidin-1-il)3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N N S F F N H N NN ESP [M+H]+: 451,4 C N52
53
4-(5-clorotiofen-2-il)-2-(4fluor-piperidin-1-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N N S Cl F N H N NN ESP [M+H]+: 433,4 C N53
54
4-(5-clorotiofen-2-il)-3(1H-tetrazol-5-il)-2-(4(trifluor-metil)piperidin-1il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N N S Cl FF F N H N NN ESP [M+H]+: 483,4 C N54
55
4-(5-clorotiofen-2-il)-2(3,3-difluor-azetidin-1-il)3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclo-hepta[b]piridina N N S Cl F F N H N NN ESP [M+H]+: 423,5 C N55
ej.
nombre estructura EM método material partida
56
N,N-dietil-4-(4-metiltiazol5-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina-2amina N N N H N NN S N ESP [M+H]+: 384,4 C N56
57
4-metil-5-(2-(piperidin-1il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridin-4il)tiazol N N N H N NN S N ESP [M+H]+: 396,5 C N57
58
N,N-dietil-4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-5,6,7,8,9,10hexa-hidrocicloocta[b]piridina-2-amina N N N N N H N NN ESP [M+H]+: 381,5 C N58
59
4-(5-clorotiofen-2-il)-2(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N N S Cl F F N H N NN ESP [M+H]+: 437,4 C N59
60
4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-(piperidin-1-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-5,6,7,8,9,10hexa-hidrocicloocta[b]piridina N N N N N H N NN ESP [M+H]+: 393,5 C N60
ej.
nombre estructura EM método material partida
61
dietil-[4-pirimidin-5-il-3(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridin-2-il]amina N N N H N NN NN ESP [M+H]+: 365,4 C N61
62
N,N-dietil-4-(3-fluorpiridin4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina-2amina N NN N N N NH F ESP [M+H]+: 382,5 C N62
63
N,N-dietil-4-(2metoxipiridin-4-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina-2amina N N N N H N NN O ESP [M+H]+: 394,5 C N63
64
4-fenil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina-2amina N2NH N H N N N ESP [M+H]+: 307,5 D N64
65
2-propil-4-(piridin-4-il)-3(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N N N H N NN ESP [M+H]+: 335,5 C N65
ej.
nombre estructura EM método material partida
66
4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-(pentan-3-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina imagen69 N N N N N H N N ESP [M+H]+: 366,5 C N66
67
4-(3-clorofenil)-2ciclobutil-3-(1H-tetrazol-5il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclo-hepta[b]piridina N N N N Cl NH imagen70 ESP [M+H]+: 380,5 C N67
68
2-ciclohexil-4-piridin-4-il3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclo-hepta[b]piridina imagen71 N N N N H N N ESP [M+H]+: 375,5 C N68
69
4-(3-cloro-fenil)-2ciclopentil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclo-hepta[b]piridina N N N Cl N NH imagen72 ESP [M+H]+: 394,4 C N69
70
2-ciclohexil-4-(2metilpiridin-4-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina imagen73 N N N N H N N ESP [M+H]+: 389,5 C N70
ej.
nombre estructura EM método material partida
71
5-(2-ciclohexil-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridin-4il)piridin-2(1H)-ona N HN N H N NN O ESP [M+H]+: 391,5 C N71
72
5-(2-ciclohexil-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridin-4-il)1-etil-piridin-2(1H)-ona N N O N H N NN ESP [M+H]+: 419,5 C N72
73
5-(2-ciclohexil-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridin-4-il)1-metil-piridin-2(1H)-ona N N O N H N NN ESP [M+H]+: 405,5 C N73
74
2-ciclohexil-4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N N N N H N NN ESP [M+H]+: 378,5 C N74
75
2-ciclopentil-4-(piridin-4il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclo-hepta[b]piridina N N N H N NN ESP [M+H]+: 361,5 C N75
ej.
nombre estructura EM método material partida
76
2-ciclopentil-4-(1-metil1H-pirazol-5-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N N N N NH N N ESP [M+H]+: 364,5 C N76
77
1-(4-(3-clorofenil)-2ciclobutil-3-(1H-tetrazol-5il)-7,8-dihidro-1,6naftiridin-6(5H)-il)etanona O N N Cl N H N NN ESP [M+H]+: 409,4 C N77
78
2-ciclopentil-4-(6metoxipiridin-2-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina imagen74 N N O N H N NN ESP [M+H]+: 391,5 C N78
79
4-fenil-2-(tetrahidro-2Hpiran-2-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina imagen75 N O N H N NN ESP [M+H]+: 376,5 C N79
80
2-ciclopentil-4-(2metilpiridin-4-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina imagen76 N N N H N NN ESP [M+H]+: 375,5 C N80
ej.
nombre estructura EM método material partida
81
4-fenil-2-(tetrahidro-furan3-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclo-hepta[b]piridina N N H N NN ESP [M+H]+: 362,5 C N81
O
82
2-ciclopentil-4-(2metoxipiridin-4-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N N N N NH N O ESP [M+H]+: 391,5 C N82
83
2-ciclohexil-4-fenil-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N N H N NN ESP [M+H]+: 374,6 C N83
84
2-ciclopentil-4-fenil-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N N H N NN ESP [M+H]+: 360,6 C N84
85
4-fenil-2-(tetrahidro-furan2-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclo-hepta[b]piridina N O N N N NH ESP [M+H]+: 362,5 C N85
ej.
nombre estructura EM método material partida
86
2-ciclohexil-4-(3fluorpiridin-4-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina F N N N H N NN ESP [M+H]+: 393,5 C N86
87
2-ciclopentil-4-(3fluorpiridin-4-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina F N N N H N NN ESP [M+H]+: 379,5 C N87
88
4-fenil-2-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina imagen77 N N H N NN O ESP [M+H]+: 376,5 C N88
89
2-ciclohexil-4-(2metilpirimidin-4-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina imagen78 N N N N H N NN ESP [M+H]+: 390,5 C N89
90
5-(2-ciclobutil-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridin-4-il)1-metilpiridin-2(1H)-ona imagen79 N N O N H N NN ESP [M+H]+: 377,5 C N90
ej.
nombre estructura EM método material partida
N
91
2-ciclohexil-4-(pirimidin-4il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina imagen80 N N N H N NN ESP [M+H]+: 376,5 C N91
92
2-ciclopentil-4-(pirimidin4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina imagen81 N N N N H N NN ESP [M+H]+: 362,5 C N92
93
2-ciclopentil-4-(2metilpirimidin-4-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N N N N NH N N ESP [M+H]+: 376,5 C N93
94
2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-4-(2metilpiridin-4-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina imagen82 N N O N H N NN ESP [M+H]+: 419,5 C N94
N N
95
2-ciclopentil-4-(piridazin4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina imagen83 N H N NN ESP [M+H]+: 362,5 C N95
N
ej.
nombre estructura EM método material partida
96
2-ciclopentil-4-(6metilpiridin-2-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N N N H N NN ESP [M+H]+: 375,5 C N96
97
2-ciclopentil-4-(piridin-2il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclo-hepta[b]piridina N N N N NH N ESP [M+H]+: 361,5 C N97
98
2-isopropil-4-(2isopropilpiridin-4-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N N N H N NN ESP [M+H]+: 377,5 C N98
99
2-ciclopentil-4-(pirimidin2-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N NN N H N NN ESP [M+H]+: 362,6 C N99
100
2-(2-(2-ciclopentil-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridin-4il)fenoxi)-etanol N O HO N H N NN ESP [M+H]+: 420,6 C N100
ej.
nombre estructura EM método material partida
101
2-ciclopentil-4-(2isopropilpirimidin-4-il)-3(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N N N N H N NN ESP [M+H]+: 404,6 C N101
102
2-isopropil-4-(2isopropilpirimidin-4-il)-3(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N N N N H N NN ESP [M+H]+: 378,6 C N102
103
4-(2-cloropiridin-4-il)-2ciclopentil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N NCl N H N NN ESP [M+H]+: 395,5 C N103
104
2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-4-(2metoxipiridin-4-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N N O O N H N NN ESP [M+H]+: 435,5 C N104
105
4-(2-isopropilpiridin-4-il)-2-(pentan-3-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N N N N NH N ESP [M+H]+: 405,6 C N105
ej.
nombre estructura EM método material partida
106
4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-(pentan-3-il)-3-(2Htetrazol-5-il)-6-(trifluormetil)-5,6,7,8tetrahidroquinolina F F F N N N N H N N N ESP [M+H]+: 420,5 C N106
107
2-ciclohexil-4-(2metilpiridin-4-il)-3-(2Htetrazol-5-il)-6(trifluormetil)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina F F F N N N H N NN ESP [M+H]+: 443,5 C N107
108
2-ciclohexil-4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-3-(2Htetrazol-5-il)-6(trifluormetil)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina F F F N N N N H N NN ESP [M+H]+: 432,5 C N108
109
2-ciclohexil-6-metil-4-(1metil-1H-pirazol-5-il)-3(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidroquinolina imagen84 N N N N H N NN ESP [M+H]+: 378,5 C N109
110
2-ciclohexil-6-metil-4-(2metilpiridin-4-il)-3-(2Htetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina imagen85 N N N H N NN ESP [M+H]+: 389,5 C N110
ej.
nombre estructura EM método material partida
111
2-ciclopentil-4-(1-metil1H-pirazol-5-il)-3-(2Htetrazol-5-il)-6(trifluormetil)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina F F F N N N N H N NN ESP [M+H]+: 418,5 C N111
112
2-ciclopentil-6,6-difluor-4fenil-3-(2H-tetrazol-5-il)5,6,7,8-tetrahidroquinolina F F N NH N NN ESP [M+H]+: 382,4 C N112
113
2-ciclopentil-6-metil-4-(2metilpiridin-4-il)-3-(2Htetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina imagen86 N N N H N NN ESP [M+H]+: 375,5 C N113
114
4-(2-ciclohexil-6-metil-3(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8tetra-hidroquinolin-4-il)3,5-dimetilisoxazol F F F N NO NH N NN ESP [M+H]+: 447,6 C N114
115
4-(2-ciclohexil-6-metil-3(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8tetra-hidroquinolin-4-il)3,5-dimetilisoxazol imagen87 N NO N H N NN ESP [M+H]+: 393,6 C N115
ej.
nombre estructura EM método material partida
116
2-ciclopentil-4-(2metilpiridin-4-il)-3-(2Htetrazol-5-il)-6(trifluormetil)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina F F F N N NH N NN ESP [M+H]+: 429,5 C N116
117
2-ciclopentil-4-fenil-3-(2Htetrazol-5-il)-6-(2,2,2trifluoretil)-5,6,7,8tetrahidro-1,6-naftiridina F F F N N N H N NN ESP [M+H]+: 429,4 C N117
118
2-ciclopentil-6,6-dimetil-4(2-metil-piridin-4-il)-3-(2Htetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidroquinolina imagen88 N N N H N NN ESP [M+H]+: 389,6 C N118
119
2-ciclopentil-6-metoxi-4(2-metil-piridin-4-il)-3-(2Htetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidroquinolina O N N N H N NN ESP [M+H]+: 391,5 C N119
120
6-metil-4-(2-metil-piridin-4-il)-2-tert-pentil-3-(2Htetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina imagen89 N N N H N NN ESP [M+H]+: 377,6 C N120
ej.
nombre estructura EM método material partida
121
2-ciclopentil-4-(2metilpiridin-4-il)-3-(2Htetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina N N N H N NN ESP [M+H]+: 361,6 C N121
122
2-ciclohexil-4-(2metilpiridin-4-il)-3-(2Htetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina N N N H N NN ESN [M-H]: 373,4 C N122
123
2-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)-6-metil-4-(2metilpiridin-4-il)-3-(2Htetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina N N O N H N NN ESP [M+H]+: 393,6 C N123
124
2-ciclopentil-4-(2metilpiridin-4-il)-3-(2Htetrazol-5-il)-6,7-dihidro5H-ciclopenta[b]piridina N N N H N NN ESN [M-H]-: 345,5 C N124
125
2-ciclohexil-4-(2metilpiridin-4-il)-3-(2Htetrazol-5-il)-6,7-dihidro5H-ciclopenta[b]piridina N N N H N NN ESP [M+H]+: 361,5 C N125
ej.
nombre estructura EM método material partida
126
2-tert-butil-4-fenil-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N N H N N N imagen90 ESP [M+H]+: 348,2 D N126
127
2-tert-butil-4-(3-fluorfenil)3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclo-hepta[b]piridina N N H N N N F ESP [M+H]+: 366,5 C N127
128
2-tert-butil-3-(1H-tetrazol5-il)-4-(4(trifluormetil)fenil)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N F F F N H N N N imagen91 ESP [M+H]+: 416,5 C N128
N
imagen92
129
2-tert-butil-3-(1H-tetrazol5-il)-4-(3(trifluormetil)fenil)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N H N N N F ESP [M+H]+: 416,4 C N129
F F
130
2-tert-butil-4-(2metilpiridin-4-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N N N H N N N imagen93 ESP [M+H]+: 363,4 C N130
ej.
nombre estructura EM método material partida
131
2-(3,3-difluorciclo-butil)-4fenil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclo-hepta[b]piridina N F F N H N N N ESN [M-H]: 380,2 C N131
132
2-tert-butil-4-(4-fluorfenil)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclo-hepta[b]piridina N F N N H N N ESP [M+H]+: 366,5 C N132
133
4-(2-tert-butil-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-4-il)oxazol N O N N H N N N ESP [M+H]+: 339,5 C N133
134
2-tert-butil-4-(1-metil-1Hpirazol-3-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N N N N H N N N ESP [M+H]+: 352,5 C N134
135
2-tert-butil-4-(4-metil-1Hpirazol-5-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N N NH N H N N N ESP [M+H]+: 352,5 C N135
ej.
nombre estructura EM método material partida
136
2-tert-butil-4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclo-hepta[b]piridina N N NH N H N N N ESP [M+H]+: 378,6 C N136
137
4-(2-tert-butil-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-4-il)-2metiloxazol N O N N H N N N ESP [M+H]+: 353,5 C N137
138
2-tert-butil-4-(4-cloro-1Hpirazol-3-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N NH N N H N N N Cl ESN [M-H]: 370,5 C N138
139
2-tert-butil-3-(1H-tetrazol5-il)-4-(4-(trifluormetil)1H-imidazol-2-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N HN N F FF N H N N N ESP [M+H]+: 406,2 C N139
140
2-tert-butil-3-(1H-tetrazol5-il)-4-(1H-1,2,3-triazol-5il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N N N NH N H N N N ESP [M+H]+: 339,2 C N140
ej.
nombre estructura EM método material partida
141
2-tert-butil-4-(2-butil-1Himidazol-4-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N N NH N H N N N ESP [M+H]+: 394,6 C N141
142
2-Furan-2-il-4-fenil-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N O HN N N N ESP [M+H]+: 358,4 C N142
143
2-sec-butil-4-fenil-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N N H N N N ESP [M+H]+: 348,5 C N143
144
2-(3-fluorfenil)-4-fenil-3(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9tetra-hidro-5H-ciclohepta[b]piridina N F N H N N N ESP [M+H]+: 386,5 C N144
145
2-sec-butil-4-(2metilpiridin-4-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N N N H N N N ESP [M+H]+: 363,2 C N145
Ejemplo 12 ácido 2-ciclopentil-4-(6-metoxipiridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3-carboxílico
57
O
imagen94
N
imagen95O
imagen96
O
Se mezclan el compuesto intermedio N78 (471 mg) y HCl acuoso del 37 % (2,67 g) con dioxano (20,0 ml) y se agitan a 100ºC durante 1 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con EtOAc. Se secan las fases orgánicas con MgSO4 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía
5 de columna (gradiente de DCM/MeOH de 100:0 => 80:20), obteniéndose el compuesto epigrafiado (47 mg) en forma de sólido amorfo incoloro. EM (ESN): m/z = 365,4 [M-H]-.
Ejemplo 13
10 ácido 2-ciclopentil-4-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3-carboxílico
imagen97
En la síntesis del ejemplo 12 se obtiene también el compuesto epigrafiado (114 mg) en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ESP): m/z = 353,4 [M+H]+. 15 Ejemplo 20 ácido 4-(3-clorofenil)-6-metil-2-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-3-carboxílico Cl
imagen98
imagen99O O Nimagen100N
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imagen104
Paso 1: ácido 4-(3-clorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxílico Cl
imagen105
imagen106O
O
imagen107NO
20 Se añade a temperatura ambiente una solución de hidróxido de litio (104 mg) en agua (4,0 ml) a una solución del compuesto intermedio P20 (500 mg) en EtOH (9,3 ml) y THF (2,7 ml). Una vez finalizada la adición se agita la solución a 90ºC durante 4 h. Se eliminan los disolventes orgánicos con vacío, se diluye el residuo con 15 ml de una solución acuosa 1 M de NaOH y se extrae con diclorometano. Se acidifica la fase acuosa con una solución acuosa 1 25 M de HCl a pH 1, se extrae con DCM y con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4 y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (452 mg) en forma de sólido blanco mate. EM (ESP): m/z = 318,1 [M+H]+.
Paso 2: cloruro de 2-cloro-4-(3-cloro-fenil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-3-carbonilo
imagen108
Ejemplo 24 5-(6-metil-4-fenil-2-(piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-tiona
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S
O
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NH
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imagen113N
N imagen114N
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Paso 1: ácido 6-metil-2-oxo-4-fenil-1,2,5,6,7,8-hexa-hidro-quinolina-3-carboxílico
imagen119
10 A una solución del compuesto intermedio P16 (660 mg, 2,12 mmoles) en una mezcla de disolventes de EtOH (6,6 ml), THF (2,64 ml) y agua (6,6 ml) se le añade el hidróxido de litio (152 mg, 6,36 mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 2 d. Se eliminan los disolventes orgánicos y se ajusta el pH de la fase acuosa restante a 14. Se lava la fase acuosa 3 veces con éter de dietilo, se acidifica a pH 1 con HCl 1N y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases de acetato de etilo, se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2SO4) y se concentran,
15 obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (550 mg). EM (ESP): m/z = 284,2 [M+H]+.
Paso 2: N’-(2-cloro-6-metil-4-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-3-carbonil)-hidrazinacarboxilato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
imagen120
20 En atmósfera de argón se calienta a 135ºC durante 6 h una mezcla del ácido 6-metil-2-oxo-4-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxílico (170 mg, 600 µmoles) y dicloruro del ácido fenilfosfónico (351 mg, 253 µl, 1,8 mmoles). Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el residuo restante por cromatografía en columna de gel de sílice (50 g de gel de sílice, DCM). Se reúnen las fracciones que contienen el compuesto intermedio deseado: el cloruro de
25 2-cloro-6-metil-4-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-3-carbonilo, se concentran y se disuelven en DCM (4 ml). Se añade el hidrazinacarboxilato de (9H-fluoren-9-il)metilo (183 mg, 720 µmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 h. Se añade agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se reúnen los extractos, se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2SO4) y se concentran, obteniéndose el compuesto epigrafiado (308 mg) en forma de sólido blanco. EM (ESP): m/z = 538,4 [M+H]+.
30 Paso 3: hidrazida del ácido 2-cloro-6-metil-4-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-3-carboxílico
imagen121
imagen122
imagen123O
imagen124N
imagen125N
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N imagen127Cl
imagen128
A una solución de N’-(2-cloro-6-metil-4-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-3-carbonil)-hidrazinacarboxilato de 9Hfluoren-9-ilmetilo (170 mg, 253 µmoles) en DMF (2,25 ml) se le añade la piperidina (215 mg, 250 µl, 2,53 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h. Se añade agua y se extrae la mezcla con
5 acetato de etilo. Se reúnen los extractos, se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2SO4) y se concentran. Se purifica el residuo restante por cromatografía en columna de gel de sílice (20 g de gel de sílice, DCM/EtOAc = 1:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (71 mg) en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ESP): m/z = 316,2 [M+H]+.
10 Paso 4: hidrazida del ácido 6-metil-4-fenil-2-piperidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-3-carboxílico
imagen129
imagen130O
imagen131N
N
imagen132
N imagen133N
imagen134
imagen135
imagen136
Se disuelven la hidrazida del ácido 2-cloro-6-metil-4-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-3-carboxílico (70 mg, 222
15 µmoles), piperidina (189 mg, 219 µl, 2,22 mmoles) y trietilamina (67,3 mg, 92,7 µl, 665 µmoles) en DMF (1 ml) y se calienta la mezcla reaccionante a 120ºC durante 24 h. Se añade agua y se extrae la mezcla con EtOAc. Se reúnen los extractos, se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4) y se concentran. Se purifica el residuo restante por cromatografía en columna de gel de sílice (10 g de gel de sílice, DCM/EtOAc = 2:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (45 mg) en forma de sólido blanco. EM (ESP): m/z = 365,3 [M+H]+.
20 Paso 5: 5-(6-metil-4-fenil-2-(piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-tiona
imagen137
25 Se disuelven la hidrazida del ácido 6-metil-4-fenil-2-piperidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-3-carboxílico (43 mg, 94,4 µmoles) y el 1,1’-tiocarbonildiimidazol (23,5 mg, 132 µmoles) en THF (1,1 ml). Después se añade la trietilamina (15,3 mg, 21,0 µl, 151 µmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 h. Se añade agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se reúnen los extractos, se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2SO4) y se concentran. Se purifica el residuo restante por cromatografía en columna de gel de sílice (5 g de gel
30 de sílice, DCM/ metanol = 95:5). Se reúnen las fracciones que contienen el compuesto intermedio deseado: la N’(imidazol-1-carbotioil)-hidrazida del ácido 6-metil-4-fenil-2-piperidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-3-carboxílico, se concentran y se disuelven en THF (1,1 ml). Se añade la trietilamina (15,3 mg, 21,0 µl, 151 µmoles) y en un tubo sellado se calienta la mezcla reaccionante a 50ºC durante 4 d. Se añade agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se reúnen los extractos, se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4) y se concentran. Se purifica el residuo
35 restante por cromatografía en columna de gel de sílice (5 g de gel de sílice, DCM/acetato de etilo = 9:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (13 mg) en forma de sólido blanco. EM (ESN): m/z = 405,4 [M-H]-.
Ejemplos 37 y 43
40 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-(2-metilpirrolidin-1-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]-piridina (racematos diastereoméricos)
imagen138
Método general F: se calienta a reflujo empleando una trampa Dean-Stark durante 1-2 h una solución del aldehído (4,5 mmoles, 1 eq.), el beta-cetoéster o beta-cetonitrilo o malonato de dialquilo o cianoacetato de metilo (1,1 eq.) y piperidina (0,02 eq.) en tolueno (8,4 ml). Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el producto por cristalización o cromatografía o puede utilizarse para el paso siguiente sin más purificación.
5 Método general G: A una suspensión de 2-cianoacetamida (1,1 eq.) en metanol (10 ml) y agua (3 ml) se le añaden el aldehído (40 mmoles, 1 eq.) y la piperidina (0,2 eq.). Se agita la mezcla durante 1-2 h. Se añaden HCl 1M (9 ml) y agua (10 ml). Se recoge el precipitado por filtración, se lava con agua y acetato de etilo y se seca. El producto puede seguir purificándose por cristalización o puede utilizarse para el paso siguiente sin más purificación.
10 Método general H: se reúnen el aldehído (7,75 mmoles, 1 eq.), cianoacetato de metilo o un beta-cetonitrilo (1 eq.) y metanol (5,3 ml) y se agitan durante 1-4 días. Si precipita el producto, entonces podrá recogerse por filtración. Si no precipita el producto, entonces podrá purificarse por evaporación del disolvente y cristalización o cromatografía o podrá utilizarse para el paso siguiente sin más purificación.
15 Método general I: se mezclan el aldehído (4,4 mmoles, 1 eq.), el beta-cetonitrilo (1 eq.) y la L-prolina (0,2 eq.) con etanol o metanol (6,5 ml) y se agitan durante 1-4 días. Si precipita el producto, entonces podrá recogerse por filtración. Si no precipita el producto, entonces podrá purificarse por evaporación del disolvente y cristalización o cromatografía o podrá utilizarse para el paso siguiente sin más purificación.
20
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
K4
3-(3-clorofenil)-2(ciclohexanocarbonil)acrilato de etilo OO O Cl ESP [M+H]+: 321,1 E 3-clorobenzaldehído, 3-ciclohexil-3-oxo-propionato de etilo (CAS nº 15971-92-3)
K5
2-ciclohexanocarbonil-3-fenilacrilato de etilo OO O ESP [M+H]+: 287,0 E benzaldehído, 3-ciclohexil-3-oxo-propionato de etilo (CAS nº 15971-92-3)
K6
2-ciclopentanocarbonil-3-fenilacrilato de metilo OO O ESP [M+H]+: 259,1 E benzaldehído, 3-ciclopentil-3-oxopropanoato de metilo (CAS nº 64670-14-0)
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
K20
2-(3-clorobencilideno)-malonato de dietilo O O O O Cl E 3-clorobenzaldehído, malonato de dietilo
K29
2-ciano-3-(1-metil-1H-pirazol-5il)acrilato de metilo O O N N N ESP [M+H]+: 192,3 F 1-metil-1H-pirazol-5carbaldehído, cianoacetato de metilo
K32
3-(3-clorofenil)-2-ciano-acrilato de metilo O O N Cl ESP [M+NH4]+: 238,9 F 3-clorobenzaldehído, cianoacetato de metilo
K35
2-ciano-3-(4-fluorfenil)-acrilamida O NH2 N F G 4-fluorbenzaldehído, 2-cianoacetamida
K38
3-(5-clorotiofen-2-il)-2cianoacrilato de metilo O O N S Cl ESP [M+H]+: 228,3 F 5-clorotiofeno-2-carbaldehído, cianoacetato de metilo
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
K41
2-ciano-3-(5-metil-isoxazol-3il)acrilato de metilo O O N O N ESP [M+H]+: 191,3 F 5-metilisoxazol-3-carbaldehído, cianoacetato de metilo
K44
2-ciano-3-(piridin-4-il)acrilato de metilo O O N N ESP [M+H]+: 189,1 F isonicotinaldehído, cianoacetato de metilo
K46
2-ciano-3-(5-metilfuran-2il)acrilato de metilo O O N O ESP [M+H]+: 192,3 F 5-metilfurano-2-carbaldehído, cianoacetato de metilo
K48
2-ciano-3-(1,5-dimetil-1H-pirazol4-il)acrilato de metilo O O N N N ESP [M+H]+: 206,4 F 1,5-dimetil-1H-pirazol-4carbaldehído, cianoacetato de metilo
K56
2-ciano-3-(4-metiltiazol-5il)acrilato de metilo O O N N S F 4-metiltiazol-5-carbaldehído, cianoacetato de metilo
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
K61
ciano-3-pirimidin-5-il-acrilato de metilo O O N N N ESP [M+H]+: 190,3 F pirimidina-5-carbaldehído, cianoacetato de metilo
K62
2-ciano-3-(3-fluorpiridin-4il)acrilato de metilo O O N N F ESP [M+H]+: 207,3 H 3-fluorisonicotinaldehído, cianoacetato de metilo
K63
2-ciano-3-(2-metoxi-piridin-4il)acrilato de metilo O O N N O H 2-metoxiisonicotinaldehído, cianoacetato de metilo
K66
4-etil-2-((1-metil-1H-pirazol-5il)metileno)-3-oxohexanonitrilo O N N N F 1-metil-1H-pirazol-5carbaldehído, 4-etil-3-oxo-hexanonitrilo (CAS nº 42124-67-4)
K67
3-(3-cloro-fenil)-2ciclobutanocarbonil-acrilonitrilo O N Cl F 3-clorobenzaldehído β-ciclobutil-β-oxo-propionitrilo (CAS nº 118431-89-3)
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
K68
2-ciclohexanocarbonil-3-piridin-4il-acrilonitrilo O N N F isonicotinaldehído, 3-ciclohexil-3-oxo-propanonitrilo (CAS nº 62455-70-3)
K69
3-(3-clorofenil)-2(ciclopentanocarbonil)acrilonitrilo O N Cl ESP [M+H]+: 260,3 F 3-clorobenzaldehído, 3-ciclopentil-3-oxo-propanonitrilo (CAS nº 95882-33-0)
K70
2-ciclohexanocarbonil-3-(2-metilpiridin-4-il)-acrilonitrilo O N N I 2-metilisonicotinaldehído, 3-ciclohexil-3-oxo-propanonitrilo (CAS nº 62455-70-3)
K71
2-(ciclohexanocarbonil)-3-(6metoxipiridin-3-il)-acrilonitrilo O N N O ESP [M+H]+: 271,4 F 6-metoxinicotinaldehído, 3-ciclohexil-3-oxo-propanonitrilo (CAS nº 62455-70-3)
K74
2-ciclohexanocarbonil-3-(2-metil2H-pirazol-3-il)-acrilonitrilo O N N N ESP [M+H]+: 244,4 F 1-metil-1H-pirazol-5carbaldehído, 3-ciclohexil-3-oxo-propanonitrilo (CAS nº 62455-70-3)
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
K75
2-ciclopentanocarbonil-3-piridin-4il-acrilonitrilo O N N ESP [M+H]+: 227,4 H isonicotinaldehído, 3-ciclopentil-3-oxo-propanonitrilo (CAS nº 95882-33-0)
K76
2-ciclopentanocarbonil-3-(2-metil2H-pirazol-3-il)-acrilonitrilo O N N N ESP [M+H]+: 230,4 F 1-metil-1H-pirazol-5carbaldehído, 3-ciclopentil-3-oxopropanonitrilo (CAS nº 95882-33-0)
K78
2-(ciclopentanocarbonil)-3-(6metoxipiridin-2-il)-acrilonitrilo O N NO ESP [M+H]+: 257,4 F 6-metoxipicolinaldehído, 3-ciclopentil-3-oxo-propanonitrilo (CAS nº 95882-33-0)
K79
3-fenil-2-(tetrahidro-2H-pirano-2carbonil)-acrilonitrilo O N O ESP [M+H]+: 242,3 F benzaldehído, compuesto intermedio B79
K80
2-ciclopentanocarbonil-3-(2-metilpiridin-4-il)-acrilonitrilo O N N ESP [M+H]+: 241,4 I 2-metilisonicotinaldehído, 3-ciclopentil-3-oxo-propanonitrilo (CAS nº 95882-33-0)
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
K81
3-fenil-2-(tetrahidrofuran-3carbonil)acrilonitrilo O N O ESP [M+H]+: 228,4 F benzaldehído, 3-oxo-3-(tetrahidrofuran-3il)propanonitrilo (CAS nº 1186610-03-6)
K82
2-ciclopentanocarbonil-3-(2metoxi-piridin-4-il)-acrilonitrilo O N N O H 2-metoxiisonicotinaldehído, 3-ciclopentil-3-oxo-propanonitrilo (CAS nº 95882-33-0)
K83
2-(ciclohexanocarbonil)-3fenilacrilonitrilo O N ESP [M+H]+: 240,3 F benzaldehído, 3-ciclohexil-3-oxo-propanonitrilo (CAS nº 62455-70-3)
K84
2-(ciclopentanocarbonil)-3fenilacrilonitrilo O N ESP [M+H]+: 226,1 F benzaldehído, 3-ciclopentil-3-oxopropanonitrilo (CAS nº 95882-33-0)
K85
3-fenil-2-(tetrahidro-furano-2carbonil)-acrilonitrilo O N O ESP [M+H]+: 228,3 H benzaldehído, 3-oxo-3-(tetrahidro-furan-2-il)propionitrilo (CAS nº 1092282-15-9)
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
K86
2-ciclohexanocarbonil-3-(3-fluorpiridin-4-il)-acrilonitrilo O N N F ESP [M+H]+: 259,4 H 3-fluorisonicotinaldehído, 3-ciclohexil-3-oxo-propanonitrilo (CAS nº 62455-70-3)
K87
2-ciclopentanocarbonil-3-(3-fluorpiridin-4-il)-acrilonitrilo O N N F ESP [M+H]+: 245,4 H 3-fluorisonicotinaldehído, 3-ciclopentil-3-oxo-propanonitrilo (CAS nº 95882-33-0)
K88
3-fenil-2-(tetrahidro-2H-piran-4carbonil)-acrilonitrilo O N O ESP [M+H]+: 242,4 I benzaldehído, 3-oxo-3-(tetrahidro-2H-piran-4il)propanonitrilo (CAS nº 1010798-64-7)
K89
2-ciclohexanocarbonil-3-(2-metilpirimidin-4-il)-acrilonitrilo O N N N ESP [M+H]+: 256,4 H 2-metilpirimidina-4-carbaldehído, 3-ciclohexil-3-oxo-propanonitrilo (CAS nº 62455-70-3)
K90
2-(ciclobutanocarbonil)-3-(6metoxipiridin-3-il)acrilonitrilo O N N O ESP [M+H]+: 243,4 I 6-metoxinicotinaldehído, β-ciclobutil-β-oxopropionitrilo (CAS nº 118431-89-3)
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
K91
2-ciclohexanocarbonil-3-pirimidin4-il-acrilonitrilo O N N N ESP [M+H]+: 242,4 H pirimidina-4-carbaldehído, 3-ciclohexil-3-oxo-propanonitrilo (CAS nº 62455-70-3)
K92
2-ciclopentanocarbonil-3-pirimidin4-il-acrilonitrilo O N N N ESP [M+H]+: 228,4 H pirimidina-4-carbaldehído, 3-ciclopentil-3-oxopropanonitrilo (CAS nº 95882-33-0)
K93
2-ciclopentanocarbonil-3-(2-metilpirimidin-4-il)-acrilonitrilo O N N N H 2-metilpirimidina-4-carbaldehído, 3-ciclopentil-3-oxo-propanonitrilo (CAS nº 95882-33-0)
K95
2-ciclopentanocarbonil-3-piridazin4-il-acrilonitrilo O N N N H piridazina-4-carbaldehído, 3-ciclopentil-3-oxopropanonitrilo (CAS nº 95882-33-0)
K96
2-ciclopentanocarbonil-3-(6-metilpiridin-2-il)-acrilonitrilo O N N ESP [M+H]+: 241,4 H 6-metilpicolinaldehído, 3-ciclopentil-3-oxo-propanonitrilo (CAS nº 95882-33-0)
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
K97
2-ciclopentanocarbonil-3-piridin-2il-acrilonitrilo O N N H picolinaldehído, 3-ciclopentil-3-oxo-propanonitrilo (CAS nº 95882-33-0)
K99
2-ciclopentanocarbonil-3-pirimidin2-il-acrilonitrilo O N N N ESP [M+H]+: 228,4 I pirimidina-2-carbaldehído, 3-ciclopentil-3-oxo-propanonitrilo (CAS nº 95882-33-0)
K114
2-(ciclohexanocarbonil)-3-(3,5dimetilisoxazol-4-il)acrilonitrilo O N N O ESN [M-H]: 257,4 F 3,5-dimetilisoxazol-4carbaldehído, 3-ciclohexil-3-oxo-propanonitrilo (CAS nº 62455-70-3)
Compuesto intermedio L 5-metil-2-oxo-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo
imagen139
Se añaden a temperatura ambiente la trietilamina (447 mg, 616 µl, 4,42 mmoles), la 4-dimetilaminopiridina (54,0 mg, 0,442 mmoles) y el dicarbonato de di-tert-butilo (1,45 g, 6,63 mmoles) a una solución de la 5-metilpiperidin-2-ona
10 (CAS nº 3298-16-6) (500 mg, 4,42 mmoles) en DCM seco (10 ml) y se agita la solución durante 5 h. Se eliminan todos los componentes volátiles y se purifica el aceite restante por cromatografía en columna de gel de sílice (50 g de gel de sílice, n-hexano/éter de dietilo = 1:3), obteniéndose el compuesto epigrafiado (717 mg) en forma de aceite amarillo. EM (ESP): m/z = 214,2 [M+H]+.
15 Método general M: se añade a -30ºC la bis(trimetil-silil)amida de litio (solución 1M en THF, 1,1 eq.) a una solución de lactama protegida sobre N (1 eq.) en THF (1 ml/mmol) y se agita la mezcla durante 25 minutos. Se transfiere la mezcla a una solución enfriada (-20ºC) de productos de condensación de Knoevenagel de beta-cetoésteres y aldehídos (1 eq.) en THF seco (1,5 ml/mmol) y se agita la mezcla reaccionante a -20ºC durante 1,5 h. Se añade una solución saturada de NH4Cl y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se reúnen los extractos, se secan (Na2SO4) y
20 se concentran. Se disuelve el residuo restante en 1,2-dicloroetano (4 ml/mmol), se le añade el pentacloruro de fósforo (1,2 eq.) y se calienta la mezcla reaccionante a 65ºC durante 2,5 h. Se enfría a 0ºC, se le añade amoníaco en metanol (solución 2M, 6 eq.) y se separa por filtración el sólido precipitado. Se concentra el líquido filtrado, se le añaden metanol (5 ml/mmol) y acetato amónico (4 eq.) y se calienta la mezcla a 60ºC durante 4 h. Se añade el acetato de cobre (I) (1,05 eq.), se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante una noche, se enfría a temperatu
25 ra ambiente y se filtra. Se concentra el líquido filtrado, se le añade una solución de Na2CO3 (pH 10) y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se reúnen los extractos, se lavan con una solución de Na2CO3 (pH 10), se secan (Na2SO4), se concentran y se purifica el residuo restante por cromatografía de columna.
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
AP1
2-isopropil-6-metil-4-fenil-5,6,7,8tetrahidro-1,8-naftiridina-3carboxilato de metilo NN H O O ESP [M+H]+: 325,3 M 4-metil-3-oxo-2(fenilmetileno)-pentanoato de metilo (CAS nº 912998-81-3), compuesto intermedio L
4-(3-clorofenil)-2-ciclo-hexil-5,6,7,8tetrahidro-1,8-naftiridina-3carboxilato de etilo Cl
AP4
NN H O O ESP [M+H]+: 399,1 M compuesto intermedio K4, 2oxopiperidina-1-carboxilato de tert-butilo (CAS nº 8590896-9)
2-ciclohexil-4-fenil-5,6,7,8-tetrahidro1,8-naftiridina-3-carboxilato de etilo
AP5
N O O N H ESP [M+H]+: 365,2 M compuesto intermedio K5, 2oxopiperidina-1-carboxilato de tert-butilo (CAS nº 8590896-9)
2-ciclopentil-4-fenil-5,6,7,8tetrahidro-1,8-naftiridina-3carboxilato de metilo
AP6
NN H O O ESP [M+H]+: 337,3 M compuesto intermedio K6, 2oxopiperidina-1-carboxilato de tert-butilo (CAS nº 8590896-9)
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
AP7
2-ciclopentil-6-metil-4-fenil-5,6,7,8tetrahidro-1,8-naftiridina-3carboxilato de metilo N O O N H ESP [M+H]+: 351,5 M compuesto intermedio K6, compuesto intermedio L
Método general N: a una solución del compuesto intermedio (AP) (1 eq.) en DMF seca (7 ml/mmol) se le añade con cuidado a 0ºC el hidruro sódico (al 55% en aceite mineral, 1,1 eq.) y se agita la mezcla resultante durante 45 minutos. Después se añade una solución de un yoduro de alquilo (1,1 eq.) en DMF seca (6 ml/mmol), se deja calentar la
5 mezcla a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se diluye cuidadosamente la mezcla reaccionante con agua y se ajusta el pH a 10 por adición de una solución saturada de Na2CO3. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución de Na2CO3 (pH 10), se secan (Na2SO4) y se concentran. Se purifica el residuo restante por cromatografía en columna de gel de sílice.
10 Método general O: en un tubo sellado se agita a 50ºC durante 2 d una mezcla del compuesto intermedio (AP) (1 eq.), la trietilamina (3 eq.) y un anhídrido de ácido carboxílico (2 eq.) en DCM seco (9 ml/mmol). Se elimina el disolvente y se purifica el residuo restante por cromatografía en columna de gel de sílice.
Método general P: se añade por goteo a -78ºC una solución de una cetona cíclica (0,85 eq.) en THF (0,3 ml/mmol) a
15 una solución de NaHMDS (solución 1M en THF, 1 eq.) en THF (0,5 ml/mmol). Se deja calentar la mezcla a 0ºC y se mantiene a esta temperatura durante 15 minutos, después se enfría de nuevo a -78ºC. Se añade rápidamente una solución preenfriada de productos de condensación de Knoevenagel de beta-cetoésteres y aldehídos (1 eq.) en THF (0,5 ml/mmol) y se agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 4 h. Entonces se añade una solución de ácido acético (4,3 eq.) en THF (0,1 ml/mmol), se calienta la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con agua y se
20 extrae con acetato de etilo. Se reúnen los extractos, se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2SO4) y se concentran. Se disuelve el residuo restante en etanol (2,5 ml/mmol), se le añaden acetato amónico (12,5 eq.) y ácido ptoluenosulfónico monohidratado (0,05 eq.) y se calienta la mezcla a reflujo durante 1,5 d. Se concentra la mezcla reaccionante y se le añade el DCM. Se separa por filtración el precipitado blanco y se concentra el líquido filtrado. Se disuelve el residuo restante en DCM (2,5 ml/mmol), se le añade a temperatura ambiente la 2,3-dicloro-5,6-di
25 ciano-1,4-benzoquinona (0,95 eq.) y se agita la mezcla reaccionante durante 2 -2,5 h. Se añade una solución saturada de NaHCO3 y se extrae la mezcla con DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan dos veces con una solución saturada de NaHCO3, se secan (Na2SO4) y se concentran. Se purifica el residuo restante por cromatografía en columna de gel de sílice.
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
E1
2-isopropil-6,8-dimetil-4-fenil-5,6,7,8tetrahidro-1,8-naftiridina-3carboxilato de metilo NN O O ESP [M+H]+: 339,3 N compuesto intermedio AP1, yoduro de metilo
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
E2
8-acetil-2-isopropil-6-metil-4-fenil5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridina-3carboxilato de metilo NN O O O ESP [M+H]+: 367,1 O compuesto intermedio AP1, anhídrido acético
E3
8-etil-2-isopropil-6-metil-4-fenil5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridina-3carboxilato de metilo NN O O ESP [M+H]+: 353,3 N compuesto intermedio AP1, yoduro de etilo
E4
4-(3-clorofenil)-2-ciclo-hexil-8-etil5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridina-3carboxilato de etilo NN O O Cl ESP [M+H]+: 427,5 N compuesto intermedio AP4, yoduro de etilo
E5
2-ciclohexil-8-etil-4-fenil-5,6,7,8tetrahidro-1,8-naftiridina-3carboxilato de etilo N O O N ESP [M+H]+: 393,2 N compuesto intermedio AP5, yoduro de etilo
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
E6
2-ciclopentil-8-etil-4-fenil-5,6,7,8tetrahidro-1,8-naftiridina-3carboxilato de metilo NN O O ESP [M+H]+: 365,2 N compuesto intermedio AP6, yoduro de etilo
E7
2-ciclopentil-8-etil-6-metil-4-fenil5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridina-3carboxilato de metilo N O O N ESP [M+H]+: 379,5 N compuesto intermedio AP7, yoduro de etilo
E8
2-ciclopentil-6,8-dimetil-4-fenil5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridina-3carboxilato de metilo N O O N ESP [M+H]+: 365,5 N compuesto intermedio AP7, yoduro de metilo
E9
2-isopropil-6-metil-4-fenil-5,6,7,8tetrahidroquinolina-3-carboxilato de metilo O O N ESP [M+H]+: 324,2 P 4-metil-3-oxo-2(fenilmetileno)pentanoato de metilo (CAS nº 91299881-3), 4-metil-ciclo-hexanona
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
E10
6-etil-2-isopropil-4-fenil-5,6,7,8tetrahidroquinolina-3-carboxilato de metilo N O O ESP [M+H]+: 338,3 P 4-metil-3-oxo-2(fenilmetileno)pentanoato de metilo (CAS nº 91299881-3), 4-etil-ciclo-hexanona
E11
2-isopropil-6,6-dimetil-4-fenil-5,6,7,8tetrahidro-quinolina-3-carboxilato de metilo O O N ESP [M+H]+: 338,2 P 4-metil-3-oxo-2(fenilmetileno)pentanoato de metilo (CAS nº 91299881-3), 4,4-dimetilciclohexanona
Compuestos intermedios P
Método general Q
5 Paso 1: se le añade por goteo a -78ºC una solución de la cetona (4,46 mmoles, 0,85 eq.) en THF (3 ml) a una solución de LiHMDS (1M en THF, 5,24 mmoles, 1 eq.) en THF (3 ml). Se agita la solución a -78ºC durante 1 h. Se añade rápidamente a una temperatura inferior a -67ºC una solución preenfriada del aducto de Knoevenagel (compuesto intermedio K, 5,24 mmoles, 1 eq.) en THF (3 ml) mediante una jeringuilla de doble casquillo. Se agita la solución a 78ºC durante 5 h y se trata con una solución de ácido acético (4,3 eq.) en THF (1,5 ml). Se deja calentar la mezcla a
10 temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran con vacío. Se purifica el producto por cromatografía flash. Paso 2: se mezcla el producto del paso 1 (1,21 mmoles) con acetato amónico (10 eq.) y se calientan a 120ºC en atmósfera de aire durante 4-10 h con agitación. Se enfrían a temperatura ambiente y se extrae la mezcla con acetato
15 de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran con vacío. Paso 3: Se mezcla el producto del paso 2 (1,18 mmoles) con FeCl3 (3 eq.) y ácido propiónico (5,5 ml) y se calientan a reflujo durante 1 h. Se deja enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con HCl 1 M y se extrae con DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secan con
20 MgSO4 y se concentran con vacío. Se purifica el producto por cromatografía flash, obteniéndose la piridona (compuesto intermedio P).
Método general R Se agita a 170ºC en atmósfera de aire durante 5-10 h una mezcla de la cetona (1 eq.), el aducto de Knoevenagel
25 (compuesto intermedio K, 1 -2 eq., ver tabla) y acetato amónico (10 eq.). Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran con vacío. Se purifica el producto por cromatografía flash o cristalización.
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
P14
2-oxo-4-fenil-2,5,6,7,8,9-hexahidro1H-ciclohepta-[b]piridina-3carboxilato de etilo N O O O ESP [M+H]+: 312,1 Q bencilidenomalonato de dietilo (CAS nº 5292-53-5), cicloheptanona
P16
6-metil-2-oxo-4-fenil-1,2,5,6,7,8hexahidro-quinolina-3-carboxilato de etilo N O O O ESP [M+H]+: 312,3 Q bencilidenomalonato de dietilo (CAS nº 5292-53-5), 4-metilciclohexanona
P20
4-(3-clorofenil)-6-metil-2-oxo1,2,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3carboxilato de etilo N O O O Cl ESN [M-H]: 344,0 Q compuesto intermedio K20, 4-metilciclo-hexanona
P21
2-oxo-4-fenil-2,5,6,7-tetrahidro-1Hciclopenta-[b]piridina-3-carboxilato de etilo N O O O ESN [M-H]: 282,0 Q bencilideno malonato de dietilo (CAS nº 5292-53-5), ciclopentanona
P25
6-metil-2-oxo-4-fenil-1,2,5,6,7,8hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo N O N ESN [M-H]: 262,9 R 2-ciano-3-fenil-propenoato de etilo (CAS nº 2025-40-3, 2 eq.), 4-metilciclo-hexanona
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
P27
2-oxo-4-fenil-6-(trifluor-metil)1,2,5,6,7,8-hexa-hidroquinolina-3carbonitrilo N F F F O N ESP [M+H]+: 319,3 R 2-ciano-3-fenil-propenoato de etilo (CAS nº 2025-40-3, 2 eq.), 4-(trifluormetil)ciclohexanona
P29
6-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carbonitrilo N N N N O ESP [M+H]+: 269,0 R compuesto intermedio K29 (1,2 eq.), 4metilciclohexanona
P30
2-oxo-4-fenil-2,5,6,7,8,9-hexahidro1H-ciclohepta-[b]piridina-3carbonitrilo N O N ESP [M+H]+: 265,0 R 2-ciano-3-fenil-propenoato de etilo (CAS nº 2025-40-3, 1,2 eq.), cicloheptanona
P32
4-(3-cloro-fenil)-2-oxo-2,5,6,7,8,9hexahidro-1H-ciclohepta[b]piridina3-carbonitrilo N O N Cl ESP [M+H]+: 299,4 R compuesto intermedio K32 (1,2 eq.), cicloheptanona
P34
4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-oxo-2,5,6,7,8,9-hexahidro-1Hciclohepta-[b]piridina-3-carbonitrilo N N N N O ESP [M+H]+: 269,2 R compuesto intermedio K29 (1,2 eq.), cicloheptanona
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
P38
4-(5-clorotiofen-2-il)-2-oxo-2,5,6,7,8,9-hexahidro-1Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N O N S Cl ESP [M+H]+: 305,1 R compuesto intermedio K38 (1,2 eq.), cicloheptanona
P41
4-(5-metil-isoxazol-3-il)-2-oxo-2,5,6,7,8,9-hexahidro-1Hciclohepta[b]-piridina-3-carbonitrilo N O N O N ESP [M+H]+: 270,3 R compuesto intermedio K41 (1,2 eq.), cicloheptanona
P44
2-oxo-4-(piridin-4-il)-2,5,6,7,8,9hexahidro-1H-ciclohepta[b]piridina3-carbonitrilo N N O N ESP [M+H]+: 266,1 R compuesto intermedio K44 (1,2 eq.), cicloheptanona
P46
4-(5-metilfuran-2-il)-2-oxo-2,5,6,7,8,9-hexahidro-1Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N O N O ESP [M+H]+: 269,3 R compuesto intermedio K46 (1,2 eq.), cicloheptanona
P48
4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2oxo-2,5,6,7,8,9-hexahidro-1Hciclohepta-[b]piridina-3-carbonitrilo N O N NN ESP [M+H]+: 283,4 R compuesto intermedio K48 (1,2 eq.), cicloheptanona
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
P56
4-(4-metiltiazol-5-il)-2-oxo-2,5,6,7,8,9-hexahidro-1Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N N O N S ESP [M+H]+: 286,3 R compuesto intermedio K56 (1,2 eq.), cicloheptanona
P58
4-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-oxo1,2,5,6,7,8,9,10-octahidrocicloocta-[b]piridina-3-carbonitrilo N N N N O ESP [M+H]+: 283,4 R compuesto intermedio K29 (1,2 eq.), ciclooctanona
P61
2-oxo-4-pirimidin-5-il-2,5,6,7,8,9hexahidro-1H-ciclohepta[b]piridina3-carbonitrilo N N O N N ESP [M+H]+: 267,4 R compuesto intermedio K61 (1,2 eq.), cicloheptanona
P62
4-(3-fluorpiridin-4-il)-2-oxo-2,5,6,7,8,9-hexahidro-1Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N N O N F ESP [M+H]+: 284,3 R compuesto intermedio K62 (1,2 eq.), cicloheptanona
P63
4-(2-metoxi-piridin-4-il)-2-oxo-2,5,6,7,8,9-hexahidro-1Hciclohepta[b ]piridina-3-carbonitrilo N N O N O ESP [M+H]+: 296,4 R compuesto intermedio K63 (1,2 eq.), cicloheptanona
Compuesto intermedio P35 4-(4-fluor-fenil)-6-metil-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo
81
Oimagen140N
N
imagen141
imagen142
F
A una solución de 2-ciano-3-(4-fluorfenil)acrilamida (compuesto intermedio K35, 2 g) en DMSO (21,0 ml) se le añaden a temperatura ambiente y en atmósfera de aire la 4-metilciclohexanona (1,18 g) y el tert-butóxido potásico (1,18 5 g) con exclusión de la humedad. Después de agitar durante 30 min, el análisis por EM indica la formación del aducto de Michael. Se añade el tert-butóxido potásico (3,54 g) y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 3
h. Se añade agua (80 ml) y se enfría la mezcla con un baño de hielo. Se acidifica la mezcla lentamente con HCl del 25 %. Se recoge el precipitado por filtración, se lava con agua y se seca. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (SiO2, EtOAc del 0% al 100% en n-heptano), obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,02 g) en forma
10 de sólido blanco mate, lo suficientemente puro para utilizarse en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESP): m/z = 283,3 [M+H]+.
Compuesto intermedio P36
15 4-(4-fluor-fenil)-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-2H-pirano-[4,3-b]piridina-3-carbonitrilo
imagen143ON
O
N
imagen144
imagen145
F
De modo similar a la síntesis del compuesto intermedio P35 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 220 ciano-3-(4-fluorfenil)acrilamida (compuesto intermedio K35) y la dihidro-2H-piran-4(3H)-ona. EM (ESP): m/z = 271,0 [M+H]+.
Compuestos intermedios E/N
25 Método general S Paso 1: se añade por goteo una solución de la piridona (compuesto intermedio P, 0,51 mmoles, 1 eq.) en DMA seca (2,73 ml) a una suspensión de hidruro sódico (al 55% en aceite mineral, 1,3 eq.) en DMA seca (0,91 ml). Se agita la mezcla durante 45 min. Se añade por goteo una solución de la N-fenilbis(trifluormetanosulfonimida) (1,3 eq.) en DMA (2,73 ml), se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se trata la mezcla
30 reaccionante con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran con vacío. Se purifica el producto por cromatografía flash. Paso 2: se calienta a 70ºC durante 1-10 h una suspensión del triflato obtenido en el paso 1 (0,31 mmoles, 1 eq.), una amina primario o secundaria (4 eq.) y carbonato potásico (2 eq.) en THF (4,7 ml). Se enfría la mezcla a temperatura
35 ambiente, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran con vacío. Se purifica el producto por cromatografía flash.
Método general T Paso 1: se agita a reflujo durante 2-20 h una mezcla de la piridona (compuesto intermedio P, 3,0 mmoles, 1 eq.) y
40 oxicloruro de fósforo (30 eq.). Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se diluye lenta y cuidadosamente con agua, se neutraliza con una solución acuosa 2 M de NaOH y se extrae con DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran con vacío. Se purifica el producto por cromatografía flash. Paso 2: se calienta a 120ºC durante 1-20 h una solución de la 2-cloropiridina obtenida en el paso 1 (0,35 mmoles, 1
45 eq.), una amina primaria o secundaria (2 eq.) y trietilamina (3 eq.) en DMF (1,5 ml). Si la reacción no es completa, entonces puede añadirse más cantidad de la amina primaria o secundaria y de trietilamina. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran con vacío. Se purifica el producto por cromatografía flash.
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
E14
4-fenil-2-(piperidin-1-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina3-carboxilato de etilo N N O O ESP [M+H]+: 379,5 S compuesto intermedio P14, piperidina
E15
2-(2-metilpirrolidin-1-il)-4-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carboxilato de etilo N N O O ESP [M+H]+: 379,5 S compuesto intermedio P14, 2-metil-pirrolidina
E16
6-metil-4-fenil-2-(piperidin-1-il)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-3carboxilato de etilo N O O N ESP [M+H]+: 379,5 S compuesto intermedio P16, piperidina
E17
2-(dietilamino)-4-fenil-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina3-carboxilato de etilo N N O O ESP [M+H]+: 367,3 S compuesto intermedio P14, dietilamina
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
E18
6-metil-2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-4fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-3carboxilato de etilo N O O N ESP [M+H]+: 379,4 S compuesto intermedio P16, 2-metil-pirrolidina
E19
2-(dietilamino)-6-metil-4-fenil5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-3carboxilato de etilo N O N O ESP [M+H]+: 367,1 S compuesto intermedio P16, dietilamina
E21
4-fenil-2-(piperidin-1-il)-6,7-dihidro5H-ciclo-penta[b]piridina-3carboxilato de etilo N N O O ESP [M+H]+: 351,3 S compuesto intermedio P21, piperidina
E22
2-(dietilamino)-4-fenil-6,7-dihidro5H-ciclopenta-[b]piridina-3carboxilato de etilo N N O O ESP [M+H]+: 339,4 S compuesto intermedio P21, dietilamina
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N25
6-metil-4-fenil-2-(piperidin-1-il)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-3carbonitrilo NN N ESP [M+H]+: 332,2 T compuesto intermedio P25, piperidina
N26
2-(dietilamino)-6-metil-4-fenil5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-3carbonitrilo N N N ESP [M+H]+: 320,3 T compuesto intermedio P25, dietilamina
N27
4-fenil-2-(piperidin-1-il)-6(trifluormetil)-5,6,7,8tetrahidroquinolina-3-carbonitrilo N F F F N N ESP [M+H]+: 386,5 S compuesto intermedio P27, piperidina
N28
2-(dietilamino)-4-fenil-6(trifluormetil)-5,6,7,8tetrahidroquinolina-3-carbonitrilo N F F F N N ESP [M+H]+: 374,6 S compuesto intermedio P27, dietilamina
N29
6-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2(piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-3-carbonitrilo N N N N N ESP [M+H]+: 336,4 S compuesto intermedio P29, piperidina
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N30
4-fenil-2-(piperidin-1-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina3-carbonitrilo N N N ESP [M+H]+: 332,3 S compuesto intermedio P30, piperidina
N31
2-(dietilamino)-4-fenil-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina3-carbonitrilo N N N ESP [M+H]+: 320,1 S compuesto intermedio P30, dietilamina
N32
4-(3-clorofenil)-2-(piperidin-1-il)6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N N N Cl ESP [M+H]+: 366,1 S compuesto intermedio P32, piperidina
N33
4-(3-clorofenil)-2-(dietilamino)6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N N N Cl ESP [M+H]+: 354,3 S compuesto intermedio P32, dietilamina
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N34
4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2(piperidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo N N N N N ESP [M+H]+: 336,2 S compuesto intermedio P34, piperidina
N35
4-(4-fluorfenil)-6-metil-2-(piperidin1-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-3carbonitrilo F NN N ESP [M+H]+: 350,3 T compuesto intermedio P35, piperidina
N36
4-(4-fluorfenil)-2-(piperidin-1-il)-7,8di-hidro-5H-pirano[4,3-b]-piridina-3carbonitrilo F N N O N ESP [M+H]+: 338,4 T compuesto intermedio P36, piperidina
N37
4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-(2metilpirrolidin-1-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina3-carbonitrilo N N N N N ESP [M+H]+: 336,2 S compuesto intermedio P34, 2-metil-pirrolidina
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N38
4-(5-clorotiofen-2-il)-2-(dietilamino)6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N N N S Cl ESP [M+H]+: 360,2 S compuesto intermedio P38, dietilamina
N39
4-(5-clorotiofen-2-il)-2-(piperidin-1il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N N N S Cl ESP [M+H]+: 372,2 S compuesto intermedio P38, piperidina
N40
2-(dietilamino)-4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta-[b]piridina-3-carbonitrilo N N N N N ESP [M+H]+: 324,4 S compuesto intermedio P34, dietilamina
N41
4-(5-metilisoxazol-3-il)-2-(piperidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta-[b]piridina-3-carbonitrilo N N N O N ESP [M+H]+: 337,5 S compuesto intermedio P41, piperidina
N42
2-(dietilamino)-4-(5-metilisoxazol-3il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N N N O N ESP [M+H]+: 325,5 S compuesto intermedio P41, dietilamina
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N44
2-(piperidin-1-il)-4-(piridin-4-il)6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N N N N ESP [M+H]+: 333,4 S compuesto intermedio P44, piperidina
N45
2-(dietilamino)-4-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N N N N ESP [M+H]+: 321,3 S compuesto intermedio P44, dietilamina
N46
4-(5-metilfuran-2-il)-2-(piperidin-1il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N N N O ESP [M+H]+: 336,5 S compuesto intermedio P46, piperidina
N47
2-(dietilamino)-4-(5-metilfuran-2-il)6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N N N O ESP [M+H]+: 324,5 S compuesto intermedio P46, dietilamina
N48
4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2(piperidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo N N N N N ESP [M+H]+: 350,5 S compuesto intermedio P48, piperidina
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N49
2-(dietilamino)-4-(1,5-dimetil-1Hpirazol-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N N N NN ESP [M+H]+: 338,5 S compuesto intermedio P48, dietilamina
N50
4-(5-cloro-tiofen-2-il)-2-(3-fluorpiperidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N N N S Cl F ESP [M+H]+: 390,4 S compuesto intermedio P38, 3-fluorpiperidina
N51
4-(5-cloro-tiofen-2-il)-2-(3,3-difluorpiperidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N N N S Cl F F ESP [M+H]+: 408,4 S compuesto intermedio P38, 3,3-difluor-piperidina
N52
4-(5-clorotiofen-2-il)-2-(4,4difluorpiperidin-1-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina3-carbonitrilo N N N S Cl F F S compuesto intermedio P38, 4,4-difluor-piperidina
N53
4-(5-clorotiofen-2-il)-2-(4fluorpiperidin-1-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta-[b]piridina3-carbonitrilo N N N S Cl F ESP [M+H]+: 390,3 S compuesto intermedio P38, 4-fluorpiperidina
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N54
4-(5-cloro-tiofen-2-il)-2-(4trifluormetil-piperidin-1-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina3-carbonitrilo N N N S Cl F F F S compuesto intermedio P38, 4-(trifluor-metil)piperidina
N55
4-(5-clorotiofen-2-il)-2-(3,3difluorazetidin-1-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina3-carbonitrilo N N N S Cl F F ESP [M+H]+: 380,3 S compuesto intermedio P38, 3,3-difluor-azetidina
N56
2-(dietilamino)-4-(4-metiltiazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N S N N N ESP [M+H]+: 341,4 S compuesto intermedio P56, dietilamina
N57
4-(4-metiltiazol-5-il)-2-(piperidin-1il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N S N N N ESP [M+H]+: 353,4 S compuesto intermedio P56, piperidina
N58
2-(dietilamino)-4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[b]piridina-3-carbonitrilo N N N N N ESP [M+H]+: 338,5 S compuesto intermedio P58, dietilamina
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N59
4-(5-cloro-tiofen-2-il)-2-(3,3-difluorpirrolidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N N N S Cl FF S compuesto intermedio P38, 3,3-difluor-pirrolidina
N60
4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2(piperidin-1-il)-5,6,7,8,9,10hexahidro-cicloocta[b]piridina-3carbonitrilo N N N N N ESP [M+H]+: 350,5 S compuesto intermedio P58, piperidina
N61
2-(dietilamino)-4-(pirimidin-5-il)6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N N N NN ESP [M+H]+: 322,4 S compuesto intermedio P61, dietilamina
N62
2-(dietilamino)-4-(3-fluorpiridin-4-il)6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N F N N N ESP [M+H]+: 339,4 S compuesto intermedio P62, dietilamina
N63
2-dietilamino-4-(2-metoxi-piridin-4il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N N N N O ESP [M+H]+: 351,5 S compuesto intermedio P63, dietilamina
Compuesto intermedio N64
2-amino-4-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]-piridina-3-carbonitrilo
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5
Se obtiene con arreglo a: Kambe, Satoshi; Saito, Koji; Sakurai, Akio; Midorikawa, Hiroshi, Synthesis 5, 366-8, 1980. Compuesto intermedio N65 10 2-propil-4-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclo-hepta[b]piridina-3-carbonitrilo N
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Se convierte el compuesto intermedio P44 en el trifluormetanosulfonato de 3-ciano-4-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro
15 5H-ciclohepta[b]piridin-2-ilo aplicando el método general S, paso 1. Se mezclan el trifluormetanosulfonato de 3ciano-4-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]-piridin-2-ilo (1096 mg), el ácido n-propilborónico (727 mg) y fosfato potásico tribásico (1,79 g) con tolueno (34,4 ml), se añaden tamices moleculares (4 Å) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 min. Se añade el dicloruro de (1,3-diisopropilimidazol-2-ilideno)(3-cloropiridil)paladio
(II) (PEPPSI) (150 mg) y se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC durante 52 h. Se añade el dicloruro de (1,3
20 diiso-propilimidazol-2-ilideno)(3-cloropiridil)paladio (II) (150 mg) y se continúa la agitación a 100ºC durante 24 h. Se filtra la mezcla reaccionante con EtOAc y agua a través de un papel de fibras de vidrio, después se extrae con EtOAc, se lavan las fases orgánicas con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (50 g de gel de sílice, EtOAc del 5% al 60% en n-heptano), obteniéndose el compuesto epigrafiado (156 mg) en forma de sólido blanco mate. EM (ESP): m/z = 292,4 [M+H]+.
25 Método general U: se mezclan el producto de condensación de Knoevenagel (compuesto intermedio K, 1,1 mmoles, 1,2 eq.), la cetona (1 eq.) y acetato amónico (10 eq.) y en un matraz abierto se calientan a 170ºC durante 2,5 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae 3 veces con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se extraen de nuevo con agua y salmuera y se secan con MgSO4. Se evapora el disolvente
30 y después se cristaliza el residuo o se purificación por cromatografía o se emplea tal como para el paso siguiente sin más purificación.
Método general V: se calienta a reflujo durante 50 min una suspensión de aldehído (2,8 mmoles, 1 eq.), cetona (1 eq.), cetonitrilo (1 eq.), acetato amónico (5 eq.) y tolueno (9 ml). Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura
35 ambiente, se diluye con agua y se extrae 3 veces con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se concentran y se disuelve el compuesto intermedio dihidropiridina en acetona (14 ml). Se añade lentamente a temperatura ambiente una suspensión de nitrato cérico-amónico (3,1 g, 2 eq.) en agua (2 ml) y se agita la mezcla reaccionante amarilla durante 30 min. Se evaporan los disolventes, se extrae el residuo con agua/EtOAc (3x). Se reúnen las fases orgánicas, se concentran y se purifican por cristalización o cromatografía.
40
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N66
4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-(pentan-3-il)6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo N N N N ESP [M+H]+: 323,2 U compuesto intermedio K66, cicloheptanona
N67
4-(3-clorofenil)-2-ciclobutil-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N Cl N ESP [M+H]+: 337,1 U compuesto intermedio K67, cicloheptanona
N68
2-ciclohexil-4-(piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N N N ESP [M+H]+: 332,5 U compuesto intermedio K68, cicloheptanona
N69
4-(3-clorofenil)-2-ciclopentil-6,7,8,9-tetrahidro5H-ciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo Cl N N ESP [M+H]+: 351,4 U compuesto intermedio K69, cicloheptanona
N70
2-ciclohexil-4-(2-metilpiridin-4-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]-piridina-3carbonitrilo N N N ESP [M+H]+: 346,5 U Compuesto intermedio K70, cicloheptanona
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N74
2-ciclohexil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta-[b]piridina-3carbonitrilo N N N N ESP [M+H]+: 335,5 U compuesto intermedio K74, cicloheptanona
N75
2-ciclopentil-4-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N N N ESP [M+H]+: 318,4 U compuesto intermedio K75, cicloheptanona
N76
2-ciclopentil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclo-hepta[b]piridina-3carbonitrilo N N N N ESP [M+H]+: 321,4 U compuesto intermedio K76, cicloheptanona
N77
6-acetil-4-(3-clorofenil)-2-ciclobutil-5,6,7,8tetrahidro-[1,6]naftiridin-3-carbonitrilo N N Cl O N ESP [M+H]+: 366,4 U compuesto intermedio K67, 1-acetil-piperidin-4ona
N78
2-ciclopentil-4-(6-metoxipiridin-2-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclo-hepta[b]piridina-3carbonitrilo N N O N ESP [M+H]+: 348,5 U compuesto intermedio K78, cicloheptanona
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N79
4-fenil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]-piridina-3carbonitrilo N O N ESP [M+H]+: 333,4 U compuesto intermedio K79, cicloheptanona
N80
2-ciclopentil-4-(2-metilpiridin-4-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]-piridina-3carbonitrilo N N N ESP [M+H]+: 332,5 U compuesto intermedio K80, cicloheptanona
N81
4-fenil-2-(tetrahidrofuran-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro5H-ciclohepta[b]-piridina-3-carbonitrilo N O N ESP [M+H]+: 319,4 U compuesto intermedio K81, cicloheptanona
N82
2-ciclopentil-4-(2-metoxi-piridin-4-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta-[b]piridina-3carbonitrilo N N O N ESP [M+H]+: 348,5 U compuesto intermedio K82, cicloheptanona
N83
2-ciclopentil-4-fenil-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N N ESP [M+H]+: 331,5 U compuesto intermedio K83, cicloheptanona
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N84
2-ciclopentil-4-fenil-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N N ESP [M+H]+: 317,4 U compuesto intermedio K84, cicloheptanona
N85
4-fenil-2-(tetrahidrofuran-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro5H-ciclohepta[b]-piridina-3-carbonitrilo NO N ESP [M+H]+: 319,4 U compuesto intermedio K85, cicloheptanona
N86
2-ciclohexil-4-(3-fluorpiridin-4-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]-piridina-3carbonitrilo N N F N ESP [M+H]+: 350,5 U compuesto intermedio K86, cicloheptanona
N87
2-ciclopentil-4-(3-fluorpiridin-4-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]-piridina-3carbonitrilo N N F N ESP [M+H]+: 336,5 U compuesto intermedio K87, cicloheptanona
N88
4-fenil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]-piridina-3carbonitrilo N O N ESP [M+H]+: 333,5 U compuesto intermedio K88, cicloheptanona
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N89
2-ciclohexil-4-(2-metilpirimidin-4-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta-[b]piridina-3carbonitrilo N N N N ESP [M+H]+: 347,5 U compuesto intermedio K89, cicloheptanona
N91
2-ciclohexil-4-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro5H-ciclohepta[b]-piridina-3-carbonitrilo N N N N ESP [M+H]+: 333,5 U compuesto intermedio K91, cicloheptanona
N92
2-ciclopentil-4-(pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro5H-ciclohepta[b]-piridina-3-carbonitrilo N N N N ESP [M+H]+: 319,5 U compuesto intermedio K92, cicloheptanona
N93
2-ciclopentil-4-(2-metilpirimidin-4-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta-[b]piridina-3carbonitrilo N N N N ESP [M+H]+: 333,5 U compuesto intermedio K93, cicloheptanona
N94
2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-4-(2-metilpiridin-4il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo N N N O ESP [M+H]+: 376,5 V compuesto intermedio B94, cicloheptanona, 2-metilisonicotinaldehído
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N95
2-ciclopentil-4-(piridazin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro5H-ciclohepta[b]-piridina-3-carbonitrilo N N N N ESP [M+H]+: 319,5 U compuesto intermedio K95, cicloheptanona
N96
2-ciclopentil-4-(6-metilpiridin-2-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]-piridina-3carbonitrilo N N N ESP [M+H]+: 332,5 U compuesto intermedio K96, cicloheptanona
N97
2-ciclopentil-4-(piridin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N N N ESP [M+H]+: 318,5 U compuesto intermedio K97, cicloheptanona
N98
2-isopropil-4-(2-isopropilpiridin-4-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta-[b]piridina-3carbonitrilo N N N ESP [M+H]+: 334,5 V 4-metil-3-oxopentanonitrilo (CAS nº 29509-06-6), cicloheptanona, 2isopropilisonicotinaldehído
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N99
2-ciclopentil-4-(pirimidin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro5H-ciclohepta[b]-piridina-3-carbonitrilo N NN N ESP [M+H]+: U compuesto intermedio K99, cicloheptanona
N100
2-ciclopentil-4-(2-(2-hidroxietoxi)-fenil)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclo-hepta[b]piridina-3carbonitrilo N OO N ESP [M+H]+: 377,5 V 3-ciclopentil-3oxopropanonitrilo (CAS nº 95882-33-0), cicloheptanona, 2-(2-hidroxi-etoxi)benzaldehído
N101
2-ciclopentil-4-(2-isopropilpirimidin-4-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclo-hepta[b]piridina-3carbonitrilo N N N N ESP [M+H]+: 361,6 V 3-ciclopentil-3oxopropanonitri-lo(CAS nº 95882-330), cicloheptanona, 2-isopropil-pirimidina4-carbaldehído
N102
2-isopropil-4-(2-isopropilpirimidin-4-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclo-hepta[b]piridina-3carbonitrilo N N N N ESP [M+H]+: 335,5 V 4-metil-3oxopentanonitrilo (CAS nº 29509-06-6), cicloheptanona, 2-isopropil-pirimidina4-carbaldehído
N103
4-(2-cloropiridin-4-il)-2-ciclopentil-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]-piridina-3carbonitrilo N NCl N ESP [M+H]+: 352,5 V 3-ciclopentil-3oxopropanonitrilo (CAS nº 95882-33-0), cicloheptanona, 2-cloropiridina-4carbaldehído
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N104
2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-4-(2-metoxipiridin4-il)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclohepta[b]piridina3-carbonitrilo N N O O N ESP [M+H]+: 392,5 V compuesto intermedio B94, cicloheptanona, 2-metoxi-piridina-4carbaldehído
N105
4-(2-isopropilpiridin-4-il)-2-(pentan-3-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclo-hepta[b]piridina-3carbonitrilo N N N ESP [M+H]+: 362,6 V 4-etil-3-oxohexanonitrilo (CAS nº 42124-67-4), ciclo-heptanona, 2-isopropil-piridina-4carbaldehído
N106
4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-(pentan-3-il)-6(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-3carbonitrilo N F F F N N N ESP [M+H]+: 377,2 U compuesto intermedio K66, 4-trifluormetilciclohexanona
N107
2-ciclohexil-4-(2-metilpiridin-4-il)-6-(trifluormetil)5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-3-carbonitrilo N N F F F N ESP [M+H]+: 400,5 U compuesto intermedio K70, 4-trifluormetilciclohexanona
N108
2-ciclohexil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-6(trifluormetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-3carbonitrilo N F F F N N N ESP [M+H]+: 389,4 U compuesto intermedio K74, 4-trifluormetilciclohexanona
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N109
2-ciclohexil-6-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-3-carbonitrilo N N N N ESP [M+H]+: 335,5 U compuesto intermedio K74, 4-metil-ciclohexanona
N110
2-ciclohexil-6-metil-4-(2-metil-piridin-4-il)5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-3-carbonitrilo N N N ESP [M+H]+: 346,5 U compuesto intermedio K70, 4-metil-ciclohexanona
N111
2-ciclopentil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-6(trifluormetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-3carbonitrilo N N N F F F N ESP [M+H]+: 375,4 U compuesto intermedio K76, 4-trifluormetilciclohexanona
N112
2-ciclopentil-6,6-difluor-4-fenil-5,6,7,8tetrahidroquinolina-3-carbonitrilo N F F N ESP [M+H]+: 339,4 U compuesto intermedio K84, 4,4-difluorciclohexanona
N113
2-ciclopentil-6-metil-4-(2-metil-piridin-4-il)5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-3-carbonitrilo N N N ESP [M+H]+: 332,5 U compuesto intermedio K80, 4-metil-ciclohexanona
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N114
2-ciclohexil-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6(trifluormetil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-3carbonitrilo F F F N NO N ESP [M+H]+: 404,5 U compuesto intermedio K114, 4-trifluormetilciclohexanona
N115
2-ciclohexil-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-metil5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-3-carbonitrilo NO N ESP [M+H]+: 350,5 U compuesto intermedio K114, 4-metil-ciclohexanona
N
N116
2-ciclopentil-4-(2-metilpiridin-4-il)-6(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-3carbonitrilo N F F N ESP [M+H]+: 386,6 U compuesto intermedio K80, 4-trifluormetilciclohexanona
N F
N117
2-ciclopentil-4-fenil-6-(2,2,2-tri-fluoretil)-5,6,7,8tetrahidro-1,6-naftiridina-3-carbonitrilo N N F F F N ESP [M+H]+: 386,5 U compuesto intermedio K84, 1-(2,2,2-trifluor-etil)piperidin-4-ona
N118
2-ciclopentil-6,6-dimetil-4-(2-metilpiridin-4-il)5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-3-carbonitrilo N N N ESP [M+H]+: 346,5 V 3-ciclopentil-3oxopropanonitrilo (CAS nº 95882-33-0), 4,4-dimetilciclohexanona, 2-metil-piridina-4carbaldehído
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N119
2-ciclopentil-6-metoxi-4-(2-metil-piridin-4-il)5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-3-carbonitrilo N N O N ESP [M+H]+: 348,5 V 3-ciclopentil-3oxopropanonitrilo (CAS nº 95882-33-0), 4-metoxiciclohexanona, 2-metil-piridina-4carbaldehído
N120
6-metil-4-(2-metilpiridin-4-il)-2-tert-pentil-5,6,7,8tetrahidroquinolina-3-carbonitrilo N N N ESP [M+H]+: 334,5 V 4,4-dimetil-3oxohexanonitrilo (CAS nº 876299-626), 4-metil-ciclohexanona, 2-metil-piridina-4carbaldehído
N121
2-ciclopentil-4-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,7,8tetrahidroquinolina-3-carbonitrilo N N N ESP [M+H]+: 318,5 V 3-ciclopentil-3oxopropanonitrilo (CAS nº 95882-33-0), ciclohexanona, 2-metil-piridina-4carbaldehído
N122
2-ciclohexil-4-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,7,8tetrahidroquinolina-3-carbonitrilo N N N ESP [M+H]+: 332,6 V 3-ciclohexil-3-oxopropano-nitrilo (CAS nº 62455-70-3), ciclohexanona, 2-metil-piridina-4carbaldehído
N123
2-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)-6-metil-4-(2metilpiridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-3carbonitrilo N N ESP [M+H]+: 350,6 V 5-metoxi-4,4-dimetil3-oxo-pentanonitrilo (CAS nº 90087-79-9), 4-metilciclohexanona, 2-metil-piridina-4-
N O
carbaldehído
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N124
2-ciclopentil-4-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidro5H-ciclopenta[b]-piridina-3-carbonitrilo N N N ESP [M+H]+: 304,6 V 3-ciclopentil-3oxopropanonitrilo (CAS nº 95882-33-0), ciclopentanona, 2-metil-piridina-4carbaldehído
N125
2-ciclohexil-4-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[b]-piridina-3-carbonitrilo N N N ESP [M+H]+: 318,1 V 3-ciclohexil-3-oxopropano-nitrilo (CAS nº 62455-70-3), ciclopentanona, 2-metil-piridina-4carbaldehído
N126
2-tert-butil-4-fenil-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N N ESP [M+H]+: 305,4 V 4,4-dimetil-3-oxopentano-nitrilo (CAS nº 59997-51-2), cicloheptanona, benzaldehído
N127
2-tert-butil-4-(3-fluorfenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N F N ESP [M+H]+: 323,5 V 4,4-dimetil-3-oxopentano-nitrilo (CAS nº 59997-51-2), cicloheptanona, 3-fluor-benzaldehído
N128
2-tert-butil-4-(4-(trifluormetil)fenil)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]-piridina-3carbonitrilo N N ESP [M+H]+: 373,5 V 4,4-dimetil-3-oxopentano-nitrilo (CAS nº 59997-51-2), cicloheptanona, 4-trifluormetilbenzaldehído
F F F
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N129
2-tert-butil-4-(3-(trifluormetil)fenil)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]-piridina-3carbonitrilo N N ESP [M+H]+: 373,5 V 4,4-dimetil-3-oxopentano-nitrilo (CAS nº 59997-51-2), cicloheptanona, 3-trifluormetil-
F F F
benzaldehído
N130
2-tert-butil-4-(2-metilpiridin-4-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]-piridina-3carbonitrilo N N ESP [M+H]+: 320,5 V 4,4-dimetil-3-oxopentano-nitrilo (CAS nº 59997-51-2), cicloheptanona, 2-metil-piridina-4carbaldehído
N
N131
2-(3,3-difluorciclobutil)-4-fenil-3-(1H-tetrazol-5il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina N F F N ESN [M-H]: 380,1 V 3-(3,3-difluorciclobutil)-3-oxopropio-nitrilo (CAS nº 1234616-26-2), cicloheptanona, benzaldehído
N132
2-tert-butil-4-(4-fluor-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N N ESP [M+H]+: 323,4 V 4,4-dimetil-3-oxopentano-nitrilo (CAS nº 59997-51-2), cicloheptanona, 4-fluor-benzaldehído
F
N133
2-tert-butil-4-(oxazol-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N O N N ESP [M+H]+: 296,4 V 4,4-dimetil-3-oxopentano-nitrilo (CAS nº 59997-51-2), cicloheptanona, oxazol-4carbaldehído
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N134
2-tert-butil-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta-[b]piridina-3carbonitrilo N N N N ESP [M+H]+: 309,5 V 4,4-dimetil-3-oxopentano-nitrilo (CAS nº 59997-51-2), cicloheptanona, 1-metil-1H-pirazol-3carbaldehído
N135
2-tert-butil-4-(4-metil-1H-pirazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta-[b]piridina-3carbonitrilo N N N N ESP [M+H]+: 309,4 V 4,4-dimetil-3-oxopentano-nitrilo (CAS nº 59997-51-2), cicloheptanona, 4-metil-2H-pirazol-3carbaldehído
N136
2-tert-butil-4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo N N N N ESP [M+H]+: 335,5 V 4,4-dimetil-3-oxopentano-nitrilo (CAS nº 59997-51-2), cicloheptanona, 5-ciclopropil-2Hpirazol-3carbaldehído
N137
2-tert-butil-4-(2-metiloxazol-4-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]-piridina-3carbonitrilo N O N N ESP [M+H]+: 310,4 V 4,4-dimetil-3-oxopentano-nitrilo (CAS nº 59997-51-2), cicloheptanona, 2-metil-oxazol-4carbaldehído
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N138
2-tert-butil-4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta-[b]piridina-3carbonitrilo N ESP [M+H]+: 329,4 V 4,4-dimetil-3-oxopentano-nitrilo (CAS nº 59997-51-2), cicloheptanona, 4-cloro-1H-pirazol-3-
N N NCl
carbaldehído
N139
2-tert-butil-4-(4-(trifluormetil)-1H-imidazol-2-il)6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo N N ESP [M+H]+: 363,5 V 4,4-dimetil-3-oxopentano-nitrilo (CAS nº 59997-51-2), cicloheptanona, 5-trifluormetil-1Himidazol-2-
N N F FF
carbaldehído
N140
2-tert-butil-4-(1H-1,2,3-triazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]-piridina-3carbonitrilo N N N N N ESP [M+H]+: 296,4 V 4,4-dimetil-3-oxopentano-nitrilo (CAS nº 59997-51-2), cicloheptanona, 3H-[1,2,3]tri-azol-4carbaldehído
N141
2-tert-butil-4-(2-butil-1H-imidazol-4-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclo-hepta[b]piridina-3carbonitrilo N N N N ESP [M+H]+: 351,5 V 4,4-dimetil-3-oxopentano-nitrilo (CAS nº 59997-51-2), cicloheptanona, 2-butil-3H-imidazol-4carbaldehído
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N142
2-furan-2-il-4-fenil-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N O N ESP [M+H]+: 315,4 V 2-furoilaceto-nitrilo (CAS nº 31909-58-7), cicloheptanona, benzaldehído
N143
2-sec-butil-4-fenil-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N N ESP [M+H]+: 305,5 V 4-metil-3-oxohexanonitrilo (CAS nº 42124-66-3), cicloheptanona, benzaldehído
N144
2-(3-fluorfenil)-4-fenil-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N F N ESP [M+H]+: 343,4 V 3-fluorbenzoilacetonitrilo (CAS nº 21667-61-8), cicloheptanona, benzaldehído
N145
2-sec-butil-4-(2-metilpiridin-4-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]-piridina-3carbonitrilo N N N ESP [M+H]+: 320,5 V 4-metil-3-oxohexanonitrilo (CAS nº 42124-66-3), cicloheptanona, 2metil-piridina-4carbaldehído
Compuesto intermedio N71 2-ciclohexil-4-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo O
imagen153
Aplicando el método general R se hace reaccionar el compuesto intermedio K71 con cicloheptanona y acetato amónico, formándose el 2-ciclohexil-4-(6-metoxipiridin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo. Se mezclan el 2-ciclohexil-4-(6-metoxipiridin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo (1,162 g) y una solución acuosa de HCl al 37% (6,34 g) con dioxano (47,5 ml) y se agitan a 100ºC durante 1 h. Se enfría la
5 mezcla a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con EtOAc. Se concentran las fases orgánicas con vacío. Se suspende el material en bruto en una pequeña cantidad de EtOAc. Se recoge el producto por filtración, se lava con EtOAc y se seca, obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,12 g) en forma de sólido incoloro. EM (ESP): m/z = 348,5 [M+H]+.
10 Compuesto intermedio N72
2-ciclohexil-4-(1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo
O
imagen154
imagen155
N
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imagen159
N
imagen160
15 Se agita a temperatura ambiente durante 3 días una suspensión del compuesto intermedio N71 (250 mg), carbonato potásico (109 mg) e yoduro de etilo (118 mg) en DMA (4,13 ml). Se diluye la mezcla con agua y se extrae con EtO-Ac. Se lavan las fases orgánicas con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (gel de sílice, MeOH del 0% al 10% en DCM), obteniéndose el compues
20 to epigrafiado (184 mg) en forma de espuma incolora. EM (ESP): m/z = 376,5 [M+H]+.
Compuesto intermedio N73
2-ciclohexil-4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo 25 O
imagen161
imagen162
N
imagen163
imagen164
imagen165
imagen166
N
imagen167
De modo similar a la síntesis del compuesto intermedio N72 se convierte el compuesto intermedio N71 en el com
puesto epigrafiado por reacción con yoduro de metilo en presencia de carbonato potásico. Espuma incolora. EM 30 (ESP): m/z = 362,5 [M+H]+.
Compuesto intermedio N90
2-ciclobutil-4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo 35 O
imagen168
Aplicando el método general R se hace reaccionar el compuesto intermedio K90 con cicloheptanona y acetato amónico, formándose el 2-ciclobutil-4-(6-metoxipiridin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo.
Se convierte este compuesto en el 2-ciclobutil-4-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo por reacción con HCl en dioxano de modo similar a la síntesis del compuesto intermedio N71. Se convierte este compuesto en el compuesto epigrafiado por reacción con yoduro de metilo en presencia de carbonato potásico de modo similar a la síntesis del compuesto intermedio N72. Sólido amorfo blanco mate. EM (ESP):
5 m/z = 334,3 [M+H]+.
Método general W: conversión de un grupo metoximetilo en hidroximetilo Se mezcla el compuesto metoximetilo (1 equivalente) con una solución acuosa de HBr al 48% (29,0 equivalentes) y se agita a 100ºC durante 1-3 h. Se enfría a temperatura ambiente, se recoge el producto por filtración, se lava con
10 agua y se seca. Si se desea, el producto puede seguir purificándose por cromatografía. Como alternativa, el producto puede obtenerse por extracción empleando p.ej. EtOAc.
Método general Z: conversión de un nitrilo en ácido carboxílico Se mezclan el nitrilo (1 equivalente) y ácido sulfúrico (al 50% en agua, 24 equivalentes). Se calienta la mezcla reac
15 cionante a 145ºC (temperatura del bloque de calentamiento) y se agita durante 3 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se coloca en un baño de hielo y se enfría a 5-10ºC. Se añade lentamente debajo de la superficie de la mezcla reaccionante una solución de nitrito sódico (1,8 equivalentes) en agua y se calienta a 50ºC. Se agita la mezcla reaccionante durante una noche a 50ºC y se enfría a temperatura ambiente. Se añade agua y se agita durante 30 min. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa 1 M de NaOH y se extrae con éter de
20 dietilo. Se acidifica la fase acuosa a pH 1 con HCl y se extrae con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4, se concentran y se secan. Se purifica el producto por cromatografía.
ej.
nombre estructura EM método material partida
149
4-(2-cloropiridin-4-il)-2(tetrahidrofuran-2-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina * ESP [M+H]+: 397,6 C N149
150
4-(2-cloropiridin-4-il)-2(tetrahidrofuran-2-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina * ESP [M+H]+: 397,6 C N150
151
4-fenil-2-(tetrahidro-furan-2il)-3-(1H-tetrazol-5-il)5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[b]-piridina N O N H N N N ESP [M+H]+: 376,6 C N151
ej.
nombre estructura EM método material partida
154
2-(2-metiltetrahidro-furan-2il)-4-fenil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina N N O N H N N ESP [M+H]+: 376,6 C N154
157
4-(3-metoxifenil)-2-(2metiltetrahidrofuran-2-il)-3(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina N O N O N H N N ESP [M+H]+: 406,6 C N157
160
4-(2-metilpiridin-4-il)-2-(2metiltetrahidro-furan-2-il)-3(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina N N N O N H N N ESP [M+H]+: 391,6 C N160
161
2-[2-metiloxolan-2-il]-4-(2metilpiridin-4-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina * N NH N N N O N imagen169 ESP [M+H]+: 391,5 C N161
162
2-[2-metiloxolan-2-il]-4-(2metilpiridin-4-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina * N NH N N N O N imagen170 ESP [M+H]+: 391,5 C N162
ej.
nombre estructura EM método material partida
163
4-(3-clorofenil)-2-(2metiltetrahidrofuran-2-il)-3(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina N Cl N O N H N N ESP [M+H]+: 410,5 C N163
166
2-(1-metilciclopentil)-4-(2metilpiridin-4-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina N N N N H N N ESP [M+H]+: 389,6 C N166
167
2-(1-metilciclopentil)-4-fenil3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina N N N H N N ESP [M+H]+: 374,7 C N167
168
4-(2-metoxipiridin-4-il)-2-(1metilciclo-pentil)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina N N N O N H N N ESP [M+H]+: 405,7 C N168
170
4-(3-cloro-fenil)-2-(1-metilciclopentil)-3-(1H-tetrazol-5il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina N N H N N N Cl imagen171 ESP [M+H]+: 408,5 C N170
ej.
nombre estructura EM método material partida
171
4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2(1-metilciclo-hexil)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina imagen172 N N N N H N NN ESP [M+H]+: 392,6 C N171
172
2-(1-metilciclohexil)-4-(2metilpiridin-4-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina imagen173 N N H N NN N ESP [M+H]+: 403,6 C N172
173
2-(1-metoximetil-ciclopentil)4-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-3(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina N H N N N N N O N ESP [M+H]+: 408,6 C N173
N
174
4-(3-fluorpiridin-4-il)-2-(1(metoximetil)-ciclopentil)-3(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina imagen174 N N H N NNF ESP [M+H]+: 423,5 C N174
O
175
2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-4-(4-metil-1Hpirazol-3-il)-3-(1H-tetrazol-5il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclo-hepta[b]piridina N H N N N O N N HN ESP [M+H]+: 408,6 C N175
ej.
nombre estructura EM método material partida
176
4-(1H-indol-4-il)-2-(1(metoximetil)ciclo-pentil)-3(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina N O N H N N H N N ESP [M+H]+: 443,7 C N176
NCl
177
4-(2-cloropiridin-4-il)-2-(1(metoximetil)-ciclopentil)-3(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina N N N H N N ESP [M+H]+: 439,5 C N177
O
N
178
4-(2-etilpiridin-4-il)-2-(1(metoximetil)-ciclopentil)-3(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina N N N H N N ESP [M+H]+: 433,6 C N178
O
179
3-(2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-3-(1H-tetrazol-5il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclo-hepta[b]piridin-4-il)-2metilfenol N HN HO O N N N ESP [M+H]+: 434,7 C N179
180
4-(2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-3-(1H-tetrazol-5il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclo-hepta[b]piridin-4-il)-2metiloxazol N N H N N N N O O imagen175 ESP [M+H]+: 409,6 C N180
ej.
nombre estructura EM método material partida
181
4-(1H-indazol-4-il)-2-(1(metoximetil)-ciclopentil)-3(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina N O N H N N N H N N ESP [M+H]+: 444,7 C N181
182
2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-3-(1H-tetrazol-5il)-4-(2-(trifluormetil)piridin-4il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N N H N N N O N F F F imagen176 ESP [M+H]+: 473,6 C N182
O
2-(1-(metoximetil)-
N imagen177
183
ciclopentil)-3-(1H-tetrazol-5il)-4-(2-(2,2,2-trifluoretoxi)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro5H-ciclo-hepta[b]piridina NO F F F N H N N N imagen178 ESP [M+H]+: 503,6 C N183
184
2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-4-fenil-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina N N O N H N N ESP [M+H]+: 404,6 C N184
185
4-(2-etoxipiridin-4-il)-2-(1(metoximetil)-ciclopentil)-3(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina N NO N H N N N O imagen179 ESP [M+H]+: 449,6 C N185
ej.
nombre estructura EM método material partida
186
4-(4-fluor-3-metoxi-fenil)-2(1-(metoximetil)ciclo-pentil)3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina N O F N H N N N O ESP [M+H]+: 452,6 C N186
187
4-(4-fluorfenil)-2-(1(metoximetil)-ciclopentil)-3(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina N N H N N N O F ESP [M+H]+: 422,6 C N187
188
2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-4-(3-metoxifenil)3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina N N H N N N O O ESP [M+H]+: 434,6 C N188
189
4-(2-fluor-5-metoxi-fenil)-2(1-(metoximetil)-ciclopentil)3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina N N H N N N O F O ESP [M+H]+: 452,6 C N189
190
4-(3-cloro-fenil)-2-(1metoximetil-ciclopentil)-3(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina N N H N N N O Cl ESP [M+H]+: 438,6 C N190
ej.
nombre estructura EM método material partida
191
2-(3-(metoximetil)-pentan-3il)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina N N N O N N NHN ESP [M+H]+: 410,7 C N191
192
2-(3-(metoximetil)-pentan-3il)-4-fenil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina N N H N NN O ESP [M+H]+: 406,7 C N192
193
2-ciclopentil-4-(2-etilpiridin-4il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina N N N H N NN ESP [M+H]+: 389,6 C N193
194
4-(2-ciclopentil-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-4-il)-Nmetilpiridina-2-amina N NHN N H N NN ESP [M+H]+: 390,7 C N194
195
2-ciclopentil-3-(1H-tetrazol-5il)-4-(2-(trifluormetil)piridin-4il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N N H N N N N F F F ESP [M+H]+: 429,5 C N195
ej.
nombre estructura EM método material partida
196
4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2(3-metilpentan-3-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina N N N HN N N N ESP [M+H]+: 380,7 C N196
197
4-(2-etilpiridin-4-il)-2isopropil-3-(1H-tetrazol-5-il)6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina N N N N H N N ESP [M+H]+: 363,6 C N197
198
2-isopropil-3-(1H-tetrazol-5il)-4-(2-(2,2,2-trifluoretoxi)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro5H-ciclohepta[b]piridina N NO F F F N H N N N imagen180 ESP [M+H]+: 333,6 C N198
N
199
4-(2-etoxipiridin-4-il)-2isopropil-3-(1H-tetrazol-5-il)6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina N H N N N imagen181 ESP [M+H]+: 379,6 C N199
NO
200
2-(1-metoxiciclopentil)-4fenil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina N N O N H N N ESP [M+H]+: 390,7 C N200
ej.
nombre estructura EM método material partida
NN
201
2-(1-metoxiciclopentil)-4fenil-3-(1H-tetrazol-5-il)5,6,7,8-tetrahidro-quinolina imagen182 N H N ESP [M+H]+: 376,7 C N201
imagen183
N
O
202
2-(1-metoxiciclopentil)-4-(2metoxipiridin-4-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina N N N N N NH O O ESP [M+H]+: 421,6 C N202
203
4-(2-cloropiridin-4-il)-2-(1metoxiciclopentil)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina N N N N N NH O Cl ESP [M+H]+: 425,6 C N203
204
2-(1-metoxiciclopentil)-4-(2metilpiridin-4-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina N N N N N NH O ESP [M+H]+: 405,5 C N204
205
(1-(4-fenil-3-(1H-tetrazol-5il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclo-hepta[b]piridin-2il)ciclopentil)metanol imagen184 N N H N NN OH ESP [M+H]+: 390,6 C N205
ej.
nombre estructura EM método material partida
206
(1-(4-fenil-3-(1H-tetrazol-5il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin2-il)ciclopentil)metanol N N H N NN OH ESP [M+H]+: 376,6 W Ex. 216
207
(1-(4-(2-metilpiridin-4-il)-3(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridin-2il)ciclopentil)metanol N N OH N H N NN ESP [M+H]+: 405,6 W Ex. 94
208
(1-(4-(3-clorofenil)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridin-2il)ciclopentil)metanol N N H N N N OH Cl ESP [M+H]+: 424,5 W Ex. 190
209
(1-(4-(4-fluorfenil)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridin-2il)ciclopentil)metanol N N H N N N OH F ESP [M+H]+: 408,6 W Ex. 187
ej.
nombre estructura EM método material partida
210
(S)-2-(4-fenil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclo-hepta[b]-piridin-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo imagen185 imagen186 ESP [M+H]+: 461,7 C N210
212
2-ciclopentil-4-fenil-3-(1Htetrazol-5-il)-7,8-dihidro-5Hpirido[2,3-c]azepin-9(6H)ona HN N N H N NN O ESP [M+H]+: 375,6 C N212
213
2-(1-metoxi-2-metil-propan2-il)-6,6-dimetil-4-(1-metil1H-pirazol-5-il)-3-(2Htetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidroquinolina imagen187 N N N O N H N NN ESP [M+H]+: 396,6 C N213
214
6,6-dimetil-4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tert-pentil-3(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina imagen188 N N N N H N NN ESP [M+H]+: 380,6 C N214
ej.
nombre estructura EM método material partida
215
2-(1-metoxi-2-metil-propan2-il)-6,6-dimetil-4-(2metilpiridin-4-il)-3-(2Htetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina imagen189 N N O N H N NN ESP [M+H]+: 407,6 C N215
216
2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-4-fenil-3-(2Htetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina imagen190 N O N H N NN ESP [M+H]+: 390,6 C N216
217
6,6-difluor-2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-4-fenil-3-(2Htetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina F F N O N H N NN ESP [M+H]+: 426,5 C N217
218
6,6-difluor-2-(1-metoximetilciclo-hexil)-4-fenil-3-(1Htetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina F F N O N H N NN ESP [M+H]+: 440,7 C N218
N
219
6,6-difluor-2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-4-(2-metilpiridin4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)5,6,7,8-tetrahidro-quinolina F F N N H N NN ESP [M+H]+: 441,7 C N219
O
ej.
nombre estructura EM método material partida
220
2-(4-metiltetrahidro-2H-piran4-il)-4-fenil-3-(2H-tetrazol-5il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina imagen191 N O N H N NN ESP [M+H]+: 376,6 C N220
221
6,6-difluor-2-(4metiltetrahidro-2H-piran-4-il)4-fenil-3-(2H-tetrazol-5-il)5,6,7,8-tetrahidro-quinolina F F N O N H N NN ESP [M+H]+: 412,6 C N221
222
2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-6-metil-4-(2metilpiridin-4-il)-3-(2Htetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina imagen192 N N N H N NN O ESP [M+H]+: 419,6 C N222
223
2-(1-(metoximetil)-ciclohexil)4-fenil-3-(2H-tetrazol-5-il)5,6,7,8-tetrahidro-quinolina imagen193 N O N H N NN ESP [M+H]+: 404,6 C N223
224
6,6-difluor-2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-3-(2H-tetrazol-5il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina F F N N N O N H N NN ESP [M+H]+: 430,6 C N224
ej.
nombre estructura EM método material partida
225
2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-6,6-dimetil-4-(1metil-1H-pirazol-5-il)-3-(2Htetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina imagen194 N N N O N H N NN ESP [M+H]+: 422,6 C N225
NN
226
2-(2-metiltetrahidro-furan-2il)-4-fenil-3-(2H-tetrazol-5-il)5,6,7,8-tetrahidro-quinolina imagen195 N H N ESP [M+H]+: 362,6 C N226
N
O
227
6,6-difluor-2-(2metiltetrahidrofuran-2-il)-4fenil-3-(2H-tetrazol-5-il)5,6,7,8-tetrahidroquinolina F F N O N H N NN ESP [M+H]+: 398,6 C N227
228
6,6-dimetil-2-(2metiltetrahidrofuran-2-il)-4fenil-3-(2H-tetrazol-5-il)5,6,7,8-tetrahidroquinolina imagen196 N O N H N NN ESP [M+H]+: 390,7 C N228
N
229
4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2(2-metiltetra-hidrofuran-2-il)3-(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidroquinolina imagen197 N N H N NN ESP [M+H]+: 366,6 C N229
N
O
ej.
nombre estructura EM método material partida
230
6,6-dimetil-4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-(2metiltetrahidrofuran-2-il)-3(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina imagen198 N N N O N H N NN ESP [M+H]+: 394,6 C N230
237
2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-3-(2H-tetrazol-5il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina imagen199 N N N O N H N NN ESP [M+H]+: 394,7 C N237
238
2-(1-(metoximetil)-ciclohexil)4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidroquinolina imagen200 N N N O N H N NN ESP [M+H]+: 408,7 C N238
239
2-(1-(metoximetil)-ciclohexil)-6,6-dimetil-4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-3-(2H-tetrazol-5il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina imagen201 N N N O N H N NN ESP [M+H]+: 436,8 C N239
240
6,6-difluor-2-(1(metoximetil)ciclo-hexil)-4-(1metil-1H-pirazol-5-il)-3-(2Htetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidroquinolina F F N N N O N H N NN ESP [M+H]+: 444,6 C N240
ej.
nombre estructura EM método material partida
241
6,6-difluor-4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-(2metiltetrahidrofuran-2-il)-3(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina F F N N N O N H N NN ESP [M+H]+: 402,7 C N241
242
2-(2-(metoximetil)tetrahidrofuran-2-il)-4-fenil-3(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina imagen202 N O O N H N NN ESP [M+H]+: 392,7 C N242
243
2-(1-(metoximetil)-ciclohexil)4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidroquinolina imagen203 N O NN N H N NN ESP [M+H]+: 408,6 C N243
244
2-(2-(metoximetil)tetrahidrofuran-2-il)-6,6dimetil-4-fenil-3-(2H-tetrazol5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina imagen204 O N O N H N NN ESP [M+H]+: 420,6 C N244
245
6,6-difluor-2-(2(metoximetil)tetra-hidrofuran2-il)-4-fenil-3-(2H-tetrazol-5il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina F F O N O N H N NN ESP [M+H]+: 428,6 C N245
ej.
nombre estructura EM método material partida
NN
246
2-(2-etiltetrahidrofuran-2-il)4-fenil-3-(2H-tetrazol-5-il)5,6,7,8-tetrahidroquinolina imagen205 N H N ESP [M+H]+: 376,5 C N246
N
O
247
2-(2-etiltetrahidrofuran-2-il)-6,6-dimetil-4-fenil-3-(2Htetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina imagen206 O N N H N NN ESP [M+H]+: 404,6 C N247
248
2-(2-etiltetrahidrofuran-2-il)-6,6-difluor-4-fenil-3-(2Htetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina F F O N N H N NN ESP [M+H]+: 412,5 C N248
N
255
2-(2-etiltetrahidrofuran-2-il)4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidroquinolina imagen207 N N H N NN N ESP [M+H]+: 380,6 C N255
O
256
2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)-3-(2H-tetrazol-5il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina imagen208 NN N H N NN N O ESP [M+H]+: 394,6 C N256
ej.
nombre estructura EM método material partida
257
4-(3-clorofenil)-2-(2(metoximetil)tetra-hidrofuran2-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)5,6,7,8-tetrahidroquinolina O N O Cl N H N NN ESP [M+H]+: 426,5 C N257
258
4-(3-clorofenil)-2-(2metiltetrahidrofuran-2-il)-3(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina N O Cl N H N NN ESP [M+H]+: 396,5 C N258
259
2-(2-(metoximetil)tetrahidrofuran-2-il)-4-(3metoxifenil)-3-(2H-tetrazol-5il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina N O O O N H N NN ESP [M+H]+: 422,5 C N259
260
4-(4-fluor-3-metoxi-fenil)-2(2-(metoximetil)tetrahidrofuran-2-il)-3(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina O O F N O N H N NN ESP [M+H]+: 440,5 C N260
261
2-(1-(metilsulfonilmetil)ciclopentil)-4-fenil-3(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina N SO O N H N NN ESP [M+H]+: 438,5 C N261
ej.
nombre estructura EM método material partida
264
2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-4-(3(metilsulfonil)fenil)-3-(2Htetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina N S O O N H N NN O ESP [M+H]+: 468,5 C N264
265
2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-4-(3-metoxifenil)3-(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidroquinolina N O O N H N NN ESP [M+H]+: 420,6 C N265
266
4-(2-fluor-5-metoxi-fenil)-2(2-(metoximetil)tetrahidrofuran-2-il)-3(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina N O O O F N H N NN ESP [M+H]+: 440,5 C N266
NN
N
268
2-(1-(etoximetil)ciclo-pentil)4-fenil-3-(2H-tetrazol-5-il)5,6,7,8-tetrahidroquinolina N N H ESP [M+H]+: 404,6 C N268
O
269
4-(3-clorofenil)-2-(2(metoximetil)tetra-hidrofuran-2-il)-6,6-dimetil-3-(2Htetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina * ESP [M+H]+: 454,5 C N269
ej.
nombre estructura EM método material partida
270
4-(3-clorofenil)-2-(2(metoximetil)tetra-hidrofuran-2-il)-6,6-dimetil-3-(2Htetrazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina * ESP [M+H]+: 454,5 C N270
271
2-(3,3-difluorciclo-butil)-4-(1metil-1H-pirazol-4-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina N F F N N N H N N N ESP [M+H]+: 386,5 C N271
272
2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4il)-4-fenil-3-(2H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina N N N N H N NN ESN [M-H]: 384,6 C N272
273
2-tert-butil-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)-3-(1H-tetrazol-5il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclo-hepta[b]piridina N N N N H N N N ESP [M+H]+: 352,5 C N273
274
2-(3,3-difluorciclo-butil)-4-(2metilpiridin-4-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina N N F F N H N N N ESP [M+H]+: 397,5 C N274
ej.
nombre estructura EM método material partida
275
2-sec-butil-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)-3-(1H-tetrazol-5il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclo-hepta[b]piridina N N H N N N imagen209 ESP [M+H]+: 352,6 C N275
N N
276
2-tert-butil-6,6-difluor-4-(2metil-piridin-4-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina N N N H N N N F F ESP [M+H]+: 385,5 C N276
277
2-tert-butil-6,6-difluor-4-(1metil-1H-pirazol-4-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina N N N N H N N N F F ESP [M+H]+: 374,5 C N277
278
2-tert-butil-6,6-difluor-4-(2metil-2H-pirazol-3-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina N N N N H N N N F F ESP [M+H]+: 374,5 C N278
279
2-tert-butil-4-fenil-3-(1Htetrazol-5-il)-7,8-dihidro-5Htiopirano-[4,3-b]piridina N S N H N N N ESP [M+H]+: 352,6 C N279
ej.
nombre estructura EM método material partida
imagen210
H
280
2-tert-butil-8,8-dimetil-4-fenil3-(1H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8tetra-hidroquinolina imagen211 N N N N ESP [M+H]+: 362,6 C N280
N
imagen212
281
2-tert-butil-7,7-dimetil-4-fenil3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7dihidro-5Hciclopenta[b]piridina N N H N N N ESP [M+H]+: 348,6 C N281
282
2-tert-butil-8,8-dimetil-4-(2metilpiridin-4-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina N N N H N N N ESP [M+H]+: 377,6 C N282
283
2-tert-butil-8,8-dimetil-4-(1metil-1H-pirazol-4-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina N NN N H N N N ESP [M+H]+: 366,2 C N283
284
2-(1-(metoximetil)-ciclobutil)4-fenil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina N O N H N N N imagen213 ESN [M-H]: 388,6 C N284
ej.
nombre estructura EM método material partida
285
2-(1-(metoximetil)-ciclobutil)-4-(2-metilpiridin-4-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina N H N N N O N N ESP [M+H]+: 405,2 C N285
286
2-(1-(metoximetil)-ciclobutil)4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina N H N N N N N O N ESP [M+H]+: 394,6 C N286
287
2-(perfluoretil)-4-fenil-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina imagen214 N F F F F F N N NHN ESN [M-H]: 408,7 C N287
288
2-tert-butil-8,8-dimetil-4-(1metil-1H-pirazol-5-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina imagen215 N N N N N NHN ESN [M-H]: 364,8 C N288
289
2,4-bis(2-metilpiridin-4-il)-3(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina, sal trietilamina imagen216 N H N N N N N N N ESP [M+H]+: 398,6 C N289
ej.
nombre estructura EM método material partida
290
2-isopropoxi-4-fenil-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina NO N H N N N ESN [M-H]: 348,5 C N290
291
2-metoxi-4-fenil-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina NO N H N N N ESP [M+H]+: 322,4 C N291
292
2-etoxi-4-fenil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclo-hepta[b]piridina NO N H N N N ESP [M+H]+: 336,5 C N292
O
293
(S)-4-fenil-2-(tetrahidrofuran3-iloxi)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina NO N H N N N ESP [M+H]+: 378,6 C N293
294
(R)-4-fenil-2-(tetrahidrofuran3-iloxi)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina NO O N H N N N ESP [M+H]+: 378,5 C N294
ej.
nombre estructura EM método material partida
295
2-etoxi-4-(1-metil-1H-pirazol4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina NO N N N H N N N ESP [M+H]+: 340,5 C N295
296
2-isopropoxi-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)-3-(1H-tetrazol-5il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina NO N N N H N N N ESP [M+H]+: 354,6 C N296
297
2-etoxi-4-(2-metil-piridin-4-il)3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina NO N N H N N N ESP [M+H]+: 351,5 C N297
298
2-(2-metoxietoxi)-4-fenil-3(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina NO O N H N N N ESP [M+H]+: 366,5 C N298
299
4-fenil-2-((tetrahidro-furan-2il)metoxi)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina NO N H N N N O ESP [M+H]+: 392,5 C N299
ej.
nombre estructura EM método material partida
300
2-(3-fluorpropoxi)-4-fenil-3(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina NO N H N N N F ESP [M+H]+: 368,5 C N300
301
2-(2,2-difluoretoxi)-4-fenil-3(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina NO N H N N N F F ESP [M+H]+: 372,5 C N301
302
(S)-4-fenil-2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-3-(1Htetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina NO O N H N N N ESP [M+H]+: 364,5 C N302
303
4-(2-metilpiridin-4-il)-2(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina N N O O N H N N N ESP [M+H]+: 407,5 C N303
304
(S)-4-(2-metilpiridin-4-il)-2(tetrahidrofuran-3-iloxi)-3(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina N N O O N H N N N ESP [M+H]+: 393,5 C N304
ej.
nombre estructura EM método material partida
305
(S)-4-(2-metilpiridin-4-il)-2(tetrahidrofuran-3-iloxi)-3(1H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina N N O O N H N N N ESP [M+H]+: 379,5 C N305
306
2-(2-metoxietoxi)-3-(1Htetrazol-5-il)-4-(4(trifluormetil)fenil)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina NO O N H N N N F F F ESP [M+H]+: 434,5 C N306
307
4-(3-fluorfenil)-2-(2metoxietoxi)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclo-hepta[b]piridina NO F O N H N N N ESP [M+H]+: 384,5 C N307
308
(S)-4-(3-fluorfenil)-2(tetrahidrofuran-3-iloxi)-3(1H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina N F O O N H N N N ESN [M-H]: 380,5 C N308
309
4-(3,5-difluorfenil)-2-(2metoxietoxi)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclo-hepta[b]piridina NO F O N H N N N F ESP [M+H]+: 402,5 C N309
ej.
nombre estructura EM método material partida
310
(S)-4-(3-fluorfenil)-2(tetrahidrofuran-3-iloxi)-3(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina O O N F N H N N N ESP [M+H]+: 396,5 C N310
311
(S)-4-(3,5-difluorfenil)-2(tetrahidrofuran-3-iloxi)-3(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina O NO F N H N N N F ESP [M+H]+: 414,5 C N311
312
4-(2-fluorfenil)-2-((S)tetrahidrofuran-3-iloxi)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina NO N H N N N F O ESP [M+H]+: 396,5 C N312
313
4-(2-fluorfenil)-2-(2metoxietoxi)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclo-hepta[b]piridina NO O N H N N N F ESP [M+H]+: 384,4 C N313
314
(S)-2-(tetrahidrofuran-3iloxi)-3-(1H-tetrazol-5-il)-4(tiofen-2-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina NO N H N N N S O ESP [M+H]+: 384,4 C N314
ej.
nombre estructura EM método material partida
F
315
2-(3-fluorpropoxi)-3-(1Htetrazol-5-il)-4-(tiofen-2-il)6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina NO S N H N N N ESP [M+H]+: 374,4 C N315
316
(S)-2-(tetrahidrofuran-3iloxi)-3-(1H-tetrazol-5-il)-4(tiofen-3-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina NO N H N N N O ESP [M+H]+: 384,4 C N316
S
317
4-fenil-2-(tetrahidro-2Hpiran-4-iloxi)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina NO N H N N N O ESP [M+H]+: 392,5 C N317
318
ácido 2-(1-metil-ciclopentil)-4-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina-3carboxílico N OH O ESP [M+H]+: 350,6 Z N167
319
ácido 4-(3-clorofenil)-2-(1metilciclopentil)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina-3carboxílico N OH O Cl ESP [M+H]+: 384,5 Z N170
ej.
nombre estructura EM método material partida
320
ácido 4-(1-metil-1H-pirazol5-il)-2-(1-metilciclohexil)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina-3carboxílico N N N O OH ESP [M+H]+: 368,6 Z N171
321
ácido 2-(1-metilciclo-hexil)-4fenil-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclo-hepta[b]piridina-3carboxílico N O OH ESP [M+H]+: 364,6 Z N321
322
ácido 2-ciclohexil-4-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]-piridina-3carboxílico N O OH ESP [M+H]+: 350,6 Z de la impureza del N321
323
ácido 2-(1-metilciclo-hexil)-4(2-metilpiridin-4-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3-carboxílico N O N OH ESP [M+H]+: 379,5 Z N172
324
ácido 2-ciclohexil-4-(2metilpiridin-4-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina-3carboxílico N O N OH ESP [M+H]+: 365,5 Z de la impureza del N172
ej.
nombre estructura EM método material partida
325
ácido 2-ciclopentil-4-fenil5,6,7,8-tetra-hidroquinolina3-carboxílico OH O N ESP [M+H]+: 322,6 A E325
326
2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-6-pentil-4-fenil-3(1H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina N N H N N N O ESP [M+H]+: 460,7 C N326
327
2-metil-2-(4-(2-metil-piridin4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-2-il)propanoato de tert-butilo N N O O N H N N N ESP [M+H]+: 449,4 C N327
Método general X: los compuestos tetrazol que contienen centros y/o ejes estereogénicos pueden separarse por HPLC preparativa aplicando una de las condiciones siguientes.
5 X1: Reprosil Chiral NR, iPrOH al 15% en heptano X2: Chiralpak AD-H, EtOH al 10% en heptano X3: Chiralpak AD, iPrOH al 10% en heptano X4: Chiralpak AD, EtOH al 10% en heptano X5: Chiralpak AD, EtOH al 5% en heptano
10 X6: Chiralpak AD, iPrOH al 15% en heptano
ej.
nombre estructura EM método material partida
146
4-fenil-2-(R)-tetrahidro-furan-2il-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina O N N N N NH ESP [M+H]+: 362,5 X1 1. pico ej. 85
ej.
nombre estructura EM método material partida
147
4-fenil-2-(S)-tetrahidro-furan-2il-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina N O N N N NH ESP [M+H]+: 362,5 X1 2. pico ej. 85
152
4-fenil-2-(tetrahidro-furan-2-il)3-(1H-tetrazol-5-il)5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[b]piridina * ESP [M+H]+: 376,6 X2 1. pico ej. 151
153
4-fenil-2-(tetrahidro-furan-2-il)3-(1H-tetrazol-5-il)5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[b]piridina * ESP [M+H]+: 376,6 X2 2. pico ej. 151
155
2-(2-metil-tetrahidro-furan-2-il)4-fenil-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta-[b]piridina * ESP [M+H]+: 376,5 X3 1. pico ej. 154
156
2-(2-metil-tetrahidro-furan-2-il)4-fenil-3-(1H-tetrazol-5-il)6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina * ESP [M+H]+: 376,6 X3 2. pico ej. 154
ej.
nombre estructura EM método material partida
158
4-(3-metoxi-fenil)-2-(2-metiltetrahidro-furan-2-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro5H-ciclohepta[b]piridina imagen217 * ESP [M+H]+: 406,6 X4 1. pico ej. 157
159
4-(3-metoxi-fenil)-2-(2-metiltetrahidro-furan-2-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro5H-ciclohepta[b]piridina imagen218 * ESP [M+H]+: 406,6 X4 2. pico ej. 157
164
4-(3-cloro-fenil)-2-(2-metiltetrahidro-furan-2-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro5H-ciclohepta[b]piridina imagen219 * ESP [M+H]+: 410,5 X5 1. pico ej. 163
165
4-(3-cloro-fenil)-2-(2-metiltetrahidro-furan-2-il)-3-(1Htetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro5H-ciclohepta[b]piridina imagen220 * ESP [M+H]+: 410,5 X5 2. pico ej. 163
ej.
nombre estructura EM método material partida
231
2-(2-metiltetrahidrofuran-2-il)4-fenil-3-(2H-tetrazol-5-il)5,6,7,8-tetrahidroquinolina imagen221 * ESP [M+H]+: 362,7 X3 1. pico ej. 226
232
2-(2-metiltetrahidrofuran-2-il)4-fenil-3-(2H-tetrazol-5-il)5,6,7,8-tetrahidroquinolina imagen222 * ESP [M+H]+: 362,7 X3 2. pico ej. 226
233
6,6-difluor-2-(2metiltetrahidrofuran-2-il)-4fenil-3-(2H-tetrazol-5-il)5,6,7,8-tetra-hidroquinolina imagen223 * ESP [M+H]+: 398,7 X3 1. pico ej. 227
234
6,6-difluor-2-(2metiltetrahidrofuran-2-il)-4fenil-3-(2H-tetrazol-5-il)5,6,7,8-tetra-hidroquinolina imagen224 * ESP [M+H]+: 398,7 X3 2. pico ej. 227
ej.
nombre estructura EM método material partida
235
6,6-dimetil-2-(2metiltetrahidrofuran-2-il)-4fenil-3-(2H-tetrazol-5-il)5,6,7,8-tetra-hidroquinolina * ESP [M+H]+: 390,7 X3 1. pico ej. 228
236
6,6-dimetil-2-(2-metiltetrahidrofuran-2-il)-4-fenil-3(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina * ESP [M+H]+: 390,7 X3 2. pico ej. 228
249
2-(2-(metoximetil)tetrahidrofuran-2-il)-4-fenil-3(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina * HN N N N O O N ESP [M+H]+: 392,6 X3 1. pico ej. 242
250
(S)-2-(2-(metoximetil)tetrahidrofuran-2-il)-4-fenil-3(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina * HN N N N O O N ESP [M+H]+: 392,6 X3 2. pico ej. 242
ej.
nombre estructura EM método material partida
251
6,6-difluor-2-(2(metoximetil)tetra-hidrofuran-2il)-4-fenil-3-(2H-tetrazol-5-il)5,6,7,8-tetrahidro-quinolina * ESP [M+H]+: 428,5 X3 1. pico ej. 245
252
6,6-difluor-2-(2-(metoximetil)tetrahidrofuran-2-il)-4-fenil-3(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidro-quinolina * ESP [M+H]+: 428,5 X3 2. pico ej. 245
253
2-(2-(metoximetil)tetrahidrofuran-2-il)-6,6-dimetil4-fenil-3-(2H-tetrazol-5-il)5,6,7,8-tetrahidroquinolina * H N N N N O O N ESP [M+H]+: 420,6 X3 1. pico ej. 244
254
2-(2-(metoximetil)tetrahidrofuran-2-il)-6,6-dimetil4-fenil-3-(2H-tetrazol-5-il)5,6,7,8-tetrahidroquinolina * H N N N N O O N ESP [M+H]+: 420,6 X3 2. pico ej. 244
ej.
nombre estructura EM método material partida
262
4-(4-fluor-3-metoxifenil)-2-(2(metoximetil)-tetrahidrofuran-2il)-3-(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidroquinolina imagen225 * F O HN N N N O O N ESP [M+H]+: 440,5 X6 1. pico ej. 260
263
4-(4-fluor-3-metoxifenil)-2-(2(metoximetil)-tetrahidrofuran-2il)-3-(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidroquinolina imagen226 * F O HN N N N O O N ESP [M+H]+: 440,5 X6 2. pico ej. 260
267
4-(2-fluor-5-metoxifenil)-2-(2(metoximetil)-tetrahidrofuran-2il)-3-(2H-tetrazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidroquinolina F N O O O N H N NN ESP [M+H]+: 440,5 X3 1. pico (configuración absoluta sin asignar) ej. 266

Ejemplo 169 4-(2-(1-metilciclopentil)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-4-il)piridin-2(1H)-ona
imagen227
imagen228
imagen229
orgánicos, se lavan con agua y salmuera, se secan con Na2SO4 y se concentran, formándose el 1(metoximetil)ciclohexanocarboxilato de metilo en forma de aceite ligeramente amarillo, que se convierte en el compuesto epigrafiado de modo similar a la síntesis del compuesto intermedio B79 por reacción con hidruro sódico y acetonitrilo en THF. Aceite ligeramente amarillo. EM (ESP): m/z = 196,5 [M+H]+.
Compuesto intermedio B242
3-(2-(metoximetil)tetrahidrofuran-2-il)-3-oxopropano-nitrilo
imagen230
10 De modo similar a la síntesis del compuesto intermedio B218 se hace reaccionar el tetrahidrofurano-2-carboxilato de metilo (CAS nº 37443-42-8) con diisopropilamida de litio y éter de metilo y clorometilo, obteniéndose el 2(metoximetil)tetrahidrofurano-2-carboxilato de metilo, que se convierte en el compuesto epigrafiado por reacción con
15 hidruro sódico y acetonitrilo en THF. Aceite ligeramente amarillo. EM (ESN): m/z = 182,3 [M-H]-.
Compuesto intermedio B246
3-(2-etiltetrahidrofuran-2-il)-3-oxopropanonitrilo 20
imagen231
De modo similar a la síntesis del compuesto intermedio B218 se hace reaccionar el tetrahidrofurano-2-carboxilato de metilo (CAS nº 37443-42-8) con diisopropilamida de litio e yodoetano, obteniéndose el 2-etiltetrahidrofurano-225 carboxilato de metilo, que se convierte en el compuesto epigrafiado por reacción con hidruro sódico y acetonitrilo en THF. Aceite ligeramente amarillo. EM (ESN): m/z = 166,4 [M-H]-.
Compuesto intermedio B261
30 3-(1-(metilsulfonilmetil)ciclopentil)-3-oxopropano-nitrilo
imagen232
De modo similar a la síntesis del compuesto intermedio B218 se hace reaccionar el ciclopentanocarboxilato de
35 metilo con diisopropilamida de litio y (clorometil)(metil)sulfano, formándose el 1-(metiltiometil)ciclopentanocarboxilato de metilo, que se convierte en 3-(1-(metiltiometil)ciclopentil)-3-oxopropanonitrilo por reacción con hidruro sódico y acetonitrilo en THF. Después se disuelve el 3-(1-(metiltiometil)-ciclopentil)-3-oxopropanonitrilo (210 mg, 1,06 mmoles) en diclorometano (10 ml), se le añade en una porción el ácido m-cloroperbenzoico (656 mg, 2,66 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se diluye la suspensión blanca resultante con agua y se
40 extrae con DCM. Se lavan los extractos orgánicos con Na2SO3 (solución al 15% g/g) y una solución acuosa saturada de NaHCO3, se secan con Na2SO4 (que contiene Na2SO3 sólido) y se concentran, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (ESN): m/z = 228,3 [M-H]-.
imagen233
compuesto intermedio
nombre y estructura EM método reactivos
K297
2-ciano-3-(2-metil-piridin-4il)acrilato de etilo ESP [M+H]+: 217,5 Z2 2-metilisonicotinaldehído, 2cianoacetato de etilo
Compuestos intermedios adicionales P (piridonas)
5 Método general Z1: piridonas a partir de cetonas, aductos de Knoevenagel, NH4OAc (78ºC) y posterior reacción con nitrato cérico-amónico
Se calienta a reflujo durante 2 -12 h una mezcla de la cetona (1 eq.), el aducto de Knoevenagel (compuesto intermedio K, 1 eq.), acetato amónico (3 eq.) y un alcohol (normalmente etanol). Se enfría la suspensión con un baño de
10 hielo y se filtra, formándose el precipitado 1. Se concentran las aguas madres, se disuelven en acetona/agua (1/1) y se enfrían con un baño de hielo. Se añade el nitrato cérico-amónico (1 eq.) y se continúa la agitación a t.amb. durante 20 min -2 h. Se filtra la mezcla reaccionante, formándose el precipitado 2. Se reúnen los sólidos, se secan y pueden utilizarse tal cual. Si fuera necesario, el producto en bruto puede seguir purificándose por cromatografía y/o cristalización, obteniéndose el compuesto epigrafiado puro.
15
compuesto intermedio
nombre y estructura EM método reactivos
P295
4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo2,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo ESP [M+H]+: 269,5 Z1 2-ciano-3-(1-metil-1Hpirazol-4-il)-acrilato de etilo, (CAS nº 1005866-02-3), cicloheptanona
P297
4-(2-metilpiridin-4-il)-2-oxo-2,5,6,7,8,9-hexahidro-1Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N N O N H ESP [M+H]+: 280,5 Z1 2-ciano-3-(2-metil-piridin-4il)acrilato de etilo (compuesto intermedio K297), cicloheptanona
compuesto intermedio
nombre y estructura EM método reactivos
P302
2-oxo-4-fenil-1,2,5,6,7,8hexahidroquinolina-3-carbonitrilo ESP [M+H]+: 251,5 Z1 2-ciano-3-fenilacrilato de etilo (CAS nº 2025-40-3), ciclohexanona
P305
4-(2-metilpiridin-4-il)-2-oxo1,2,5,6,7,8-hexa-hidroquinolina-3carbonitrilo ESP [M+H]+: 266,5 Z1 2-ciano-3-(2-metil-piridin-4il)acrilato de etilo (compuesto intermedio K297), ciclohexanona
P306
2-oxo-4-(4-(trifluor-metil)fenil)2,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo ESN [M-H]: 331,4 Z1 2-ciano-3-(4-(trifluormetil)fenil)acrilato de etilo (CAS nº 149550-21-0), cicloheptanona
compuesto intermedio
nombre y estructura EM método reactivos
P307
4-(3-fluorfenil)-2-oxo-2,5,6,7,8,9hexahidro-1Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo ESP [M+H]+: 283,4 Z1 2-ciano-3-(3-fluorfenil)acrilato de etilo (CAS nº 19310-52-2), cicloheptanona
P308
4-(3-fluorfenil)-2-oxo-1,2,5,6,7,8hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo ESP [M+H]+: 269,3 Z1 2-ciano-3-(3-fluorfenil)acrilato de etilo (CAS nº 19310-52-2), ciclohexanona
P309
4-(3,5-difluorfenil)-2-oxo-2,5,6,7,8,9-hexahidro-1Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo ESP [M+H]+: 301,4 Z1 2-ciano-3-(3,5-difluorfenil)acrilato de etilo (CAS nº 623572-49-6), cicloheptanona
P312
4-(2-fluorfenil)-2-oxo-2,5,6,7,8,9hexahidro-1Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo ESP [M+H]+: 283,3 Z1 2-ciano-3-(2-fluorfenil)acrilato de etilo (CAS nº 84186-23-2), cicloheptanona
compuesto intermedio
nombre y estructura EM método reactivos
P314
2-oxo-4-(tiofen-2-il)-2,5,6,7,8,9hexahidro-1Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo ESN [M-H]: 269,4 Z1 2-ciano-3-(tiofen-2-il)acrilato de etilo (CAS nº 31330-515), cicloheptanona
P316
2-oxo-4-(tiofen-3-il)-2,5,6,7,8,9hexahidro-1Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo ESP [M+H]+: 271,4 Z1 2-ciano-3-(tiofen-3-il)acrilato de etilo (CAS nº 117106-475), cicloheptanona
Compuestos intermedios adicionales E/N
Método general Y: Conversión de piridonas en 2-alcoxi-piridinas a través de 2-cloropiridinas
5 Paso 1: A una suspensión de piridona (compuesto intermedio P, 54,1 mmoles) en oxicloruro de fósforo (377 mmoles, 7 eq.) se le añade lentamente la DMF (23,1 mmoles, 0,43 eq.). Una vez ha cesado la reacción exotérmica se calienta la mezcla a 105ºC durante 4 h. Se evaporan todos los componentes volátiles y se vierte lentamente el residuo aceitoso sobre agua. Se agita la suspensión durante 1 h, se filtra, se lava con agua y se seca, obteniéndose la 2
10 cloropiridina en forma de sólido marrón. El compuesto puede utilizarse tal cual o seguir purificándose por cromatografía.
Paso 2: se disuelve el alcohol en cuestión (4,2 mmoles, 4 eq.) en THF (2 ml). Se añade el hidruro sódico (4 eq. de una dispersión al 55% en aceite mineral). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h y después se le
15 añade una suspensión de la cloropiridina obtenida en el paso 1 (1,1 mmoles, 1 eq.) en THF (3 ml). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 3 h. Por separación mediante extracción (agua/una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico) y posterior cromatografía se obtiene el compuesto deseado.
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N149R
4-(2-cloropiridin-4-il)-2-(tetra-hidrofuran-2-il)6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo N N N O Cl ESP [M+H]+: 354,6 V compuesto intermedio B85, 2-cloroisonicotinaldehído, cicloheptanona
N151
4-fenil-2-(tetrahidrofuran-2-il)-5,6,7,8,9,10hexahidrociclo-octa[b]piridina-3-carbonitrilo N N O ESP [M+H]+: 333,5 V compuesto intermedio B85, benzaldehído, ciclooctanona
N154
2-(2-metiltetrahidrofuran-2-il)-4-fenil-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclo-hepta[b]piridina-3carbonitrilo N N O ESP [M+H]+: 333,6 V compuesto intermedio B154, benzaldehído, cicloheptanona
N157
4-(3-metoxifenil)-2-(2-metiltetra-hidrofuran-2il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo N N O O ESP [M+H]+: 363,5 V compuesto intermedio B154, 3-metoxibenzaldehído, cicloheptanona
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N160
4-(2-metilpiridin-4-il)-2-(2-metil-tetrahidrofuran-2-il)-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N N N O ESP [M+H]+: 348,5 V compuesto intermedio B154, 2-metilisonicotinaldehído, cicloheptanona
N163
4-(3-clorofenil)-2-(2-metiltetra-hidrofuran-2-il)6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo ESP [M+H]+: 367,5 V compuesto intermedio B154, 3-cloro-benzaldehído, cicloheptanona
N166
2-(1-metilciclopentil)-4-(2-metil-piridin-4-il)6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo N N N ESP [M+H]+: 346,5 V compuesto intermedio B166, 2-metilisonicotinaldehído, cicloheptanona
N167
2-(1-metilciclopentil)-4-fenil-6,7,8,9-tetrahidro5H-ciclo-hepta[b]piridina-3-carbonitrilo N N ESP [M+NH4]+: 349,6 V compuesto intermedio B166, benzaldehído, cicloheptanona
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N168
4-(2-metoxipiridin-4-il)-2-(1-metil-ciclopentil)6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo N N NO ESP [M+H]+: 362,7 V compuesto intermedio B166, 2-metoxiisonicotinaldehído, cicloheptanona
N170
4-(3-clorofenil)-2-(1-metil-ciclopentil)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo N N Cl V compuesto intermedio B166, 3-clorobenzaldehído, cicloheptanona
N171
4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-(1-metilciclohexil)6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo N N N N ESP [M+H]+: 349,6 V 3-(1-metilciclo-hexil)3-oxo-propanonitrilo (CAS nº 95882-32-9), 1-metil-1H-pirazol-5carbaldehído, cicloheptanona
N172
2-(1-metilciclohexil)-4-(2-metil-4-piridil)6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo, contiene trazas de 2-ciclohexil-4-(2-metil-4piridil)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo ESP [M+H]+: 360,5 V 3-(1-metilciclo-hexil)3-oxo-propanonitrilo (CAS nº 95882-32-9), 2-metilisonicotinaldehído, cicloheptanona
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N173
2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N N N ESP [M+H]+: 365,6 V compuesto intermedio B94, 1-metil-1H-pirazol-5carbaldehído,
N O
cicloheptanona
N174
4-(3-fluorpiridin-4-il)-2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N N F ESP [M+H]+: 380,5 V compuesto intermedio B94, 3-fluorisonicotinaldehído,
N O
cicloheptanona
N175
2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-4-(4-metil-1Hpirazol-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N N NH ESP [M+H]+: 365,6 V compuesto intermedio B94, 4-metil-1H-pirazol-5carbaldehído,
N O
cicloheptanona
N176
4-(1H-indol-4-il)-2-(1-(metoxi-metil)ciclopentil)6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo N N H ESP [M+H]+: 400,7 V compuesto intermedio B94, 1H-indol-4carbaldehído,
N O
cicloheptanona
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N177
4-(2-cloro-4-piridil)-2-[1-(metoximetil)ciclopentil]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo ESP [M+H]+: 396,5 V compuesto intermedio B94, 2-cloroisonicotinaldehído, cicloheptanona
N178
4-(2-etil-4-piridil)-2-[1-(metoxi-metil)ciclopentil]6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo ESP [M+H]+: 390,6 V compuesto intermedio B94, 2-etilisonicotinaldehído, cicloheptanona
N179
4-(3-hidroxi-2-metilfenil)-2-(1(metoximetil)ciclopentil)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N N O HO ESP [M+H]+: 391,7 V compuesto intermedio B94, 3-hidroxi-2-metilbenzaldehído, cicloheptanona
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N180
2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-4-(2-metiloxazol4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina3-carbonitrilo N N O N O ESP [M+H]+: 366,6 V compuesto intermedio B94, 2-metiloxazol-4carbaldehído, cicloheptanona
N181
4-(1H-indazol-4-il)-2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N N H N ESP [M+H]+: 401,7 V compuesto intermedio B94, 1H-indazol-4carbaldehído,
N O
cicloheptanona
2-[1-(metoximetil)ciclopentil]-4-[2-(trifluormetil)-
4-piridil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H
ciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo
compuesto intermedio
N182
imagen234 V B94, 2-(trifluormetil)isonicotinaldehído, cicloheptanona
N183
2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-4-(2-(2,2,2trifluoretoxi)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta-[b]piridina-3-carbonitrilo N N O F F F ESP [M+H]+: 460,6 V compuesto intermedio B94, 2-(2,2,2-trifluoretoxi)isonicotinaldehído,
N O
cicloheptanona
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N184
2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-4-fenil-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo N N O ESP [M+H]+: 361,6 V compuesto intermedio B94, benzaldehído, cicloheptanona
N185
4-(2-etoxipiridin-4-il)-2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N N N O O ESP [M+H]+: 406,6 V compuesto intermedio B94, 2-etoxiisonicotinaldehído, cicloheptanona
N186
4-(4-fluor-3-metoxi-fenil)-2-[1(metoximetil)ciclopentil]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo ESP [M+H]+: 409,6 V compuesto intermedio B94, 4-fluor-3metoxibenzaldehído, cicloheptanona
N187
4-(4-fluorfenil)-2-(1-(metoxi-metil)ciclopentil)6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo N N O F ESP [M+H]+: 379,6 V compuesto intermedio B94, 4-fluor-benzaldehído, cicloheptanona
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N188
2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-4-(3-metoxifenil)6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo N N O O ESP [M+H]+: 391,6 V compuesto intermedio B94, 3-metoxibenzaldehído, cicloheptanona
N189
4-(2-fluor-5-metoxifenil)-2-(1(metoximetil)ciclopentil)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N N O O F ESP [M+H]+: 409,6 V compuesto intermedio B94, 2-fluor-5-metoxibenzaldehído, cicloheptanona
N190
4-(3-clorofenil)-2-(1-(metoximetil)-ciclopentil)6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo N N Cl O V compuesto intermedio B94, 3-cloro-benzaldehído, cicloheptanona
N191
2-(3-(metoximetil)pentan-3-il)-4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N N N N O ESP [M+H]+: 367,6 V compuesto intermedio B191, 1-metil-1H-pirazol-5carbaldehído, cicloheptanona
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N192
2-[1-etil-1-(metoximetil)propil]-4-fenil-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo V compuesto intermedio B191, benzaldehído, cicloheptanona
N193
2-ciclopentil-4-(2-etilpiridin-4-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo N N N ESP [M+H]+: 346,5 V 3-ciclopentil-3oxopropanonitrilo (CAS nº 95882-33-0), 2etilisonicotinaldehído, cicloheptanona
N195
2-ciclopentil-4-(2-(trifluor-metil)piridin-4-il)6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo N N N F F F ESP [M+H]+: 386,5 V 3-ciclopentil-3oxopropanonitrilo (CAS nº 95882-33-0), 2-(trifluormetil)isonicotinaldehído, cicloheptanona
N196
4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-(3-metilpentan-3il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo N N N N ESP [M+H]+: 337,7 V 4-etil-4-metil-3oxohexanonitrilo (CAS nº 87539-07-9), 1metil-1H-pirazol-5carbaldehído, cicloheptanona
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N197
4-(2-etil-4-piridil)-2-isopropil-6,7,8,9-tetrahidro5H-ciclo-hepta[b]piridina-3-carbonitrilo ESP [M+H]+: 320,5 V 4-metil-3-oxopentanonitrilo (CAS nº 29509-06-6), 2-etilisonicotinaldehído, cicloheptanona
N198
2-isopropil-4-(2-(2,2,2-trifluor-etoxi)piridin-4-il)6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo N N N O F F F ESP [M+H]+: 390,5 V 4-metil-3-oxopentanonitrilo (CAS nº 29509-06-6), 2-(2,2,2trifluoretoxi)isonicotinaldehído, cicloheptanona
N199
4-(2-etoxipiridin-4-il)-2-isopropil-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclo-hepta[b]piridina-3carbonitrilo N N N O ESP [M+H]+: 336,6 V 4-metil-3-oxopentanonitrilo (CAS nº 29509-06-6), 2-etoxiisonicotinaldehído, cicloheptanona
N200
2-(1-metoxiciclopentil)-4-fenil-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclo-hepta[b]piridina-3carbonitrilo N N O ESP [M+H]+: 347,7 V compuesto intermedio B200, benzaldehído, cicloheptanona
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N201
2-(1-metoxiciclopentil)-4-fenil-5,6,7,8tetrahidroquinolina-3-carbonitrilo N N O ESP [M+H]+: 333,6 V compuesto intermedio B200, benzaldehído, ciclohexanona
N202
2-(1-metoxiciclopentil)-4-(2-metoxipiridin-4-il)6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo N N N O O ESP [M+H]+: 378,5 V compuesto intermedio B200, 2-metoxiisonicotinaldehído, cicloheptanona
N203
4-(2-cloro-4-piridil)-2-(1-metoxi-ciclopentil)6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo ESP [M+H]+: 382,5 V compuesto intermedio B200, 2-cloroisonicotinaldehído, cicloheptanona
N204
2-(1-metoxiciclopentil)-4-(2-metilpiridin-4-il)6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo N N N O ESP [M+H]+: 362,5 V compuesto intermedio B200, 2-metilisonicotinaldehído, cicloheptanona
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
(S)-tert-butilo 2-(3-ciano-4-fenil-6,7,8,9
tetrahidro-5H-ciclohepta-[b]piridin-2
il)pirrolidina-1-carboxilato
(S)-tert-butilo 2-(2cianoacetil)-
N210
imagen235 ESP [M+H]+: 418,7 V pirrolidina-1carboxilato (CAS nº 173690-69-2), ben
imagen236
zaldehído, cicloheptanona
N213
2-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)-6,6-dimetil-4(1-metil-1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidroquinolina-3-carbonitrilo N N N ESP [M+H]+: 353,5 V 5-metoxi-4,4-di-metil3-oxo-pentanonitrilo (CAS nº 90087-79-9), 1-metil-1H-pirazol-5carbaldehído,
N O
4,4-dimetilciclohexanona
N214
6,6-dimetil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tertpentil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-3carbonitrilo N N N N ESP [M+H]+: 337,5 V 4,4-dimetil-3oxohexanonitrilo (CAS nº 876299-62-6), 1metil-1H-pirazol-5carbaldehído, 4,4dimetil-ciclohexanona
N215
2-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)-6,6-dimetil-4(2-metilpiridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina3-carbonitrilo N N ESP [M+H]+: 364,6 V 5-metoxi-4,4-dimetil3-oxo-pentanonitrilo (CAS nº 90087-79-9), 2-metilpiridina-4carbaldehído, 4,4-
N O
dimetil-ciclohexanona
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N216
2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-4-fenil-5,6,7,8tetrahidroquinolina-3-carbonitrilo N O N ESP [M+H]+: 347,6 V compuesto intermedio B94, benzaldehído, ciclohexanona
N217
6,6-difluor-2-(1-(metoximetil)-ciclopentil)-4fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-3-carbonitrilo N O F F N ESP [M+H]+: 383,6 V compuesto intermedio B94, benzaldehído, 4,4-difluorciclohexanona
N218
6,6-difluor-2-(1-(metoximetil)-ciclohexil)-4-fenil5,6,7,8-tetrahidroquinolina-3-carbonitrilo N N O F F ESP [M+H]+: 397,6 V compuesto intermedio B218, benzaldehído, 4,4-difluorciclohexanona
N219
6,6-difluor-2-(1-(metoximetil)-ciclopentil)-4-(2metilpiridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-3carbonitrilo F F N N N O ESP [M+H]+: 398,5 V compuesto intermedio B94, 2-metilpiridina-4carbaldehído, 4,4-difluorciclohexanona
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N220
2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-4-fenil5,6,7,8-tetrahidroquinolina-3-carbonitrilo N O N ESP [M+H]+: 333,5 V compuesto intermedio B220, benzaldehído, ciclohexanona
N221
6,6-difluor-2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-4fenil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-3-carbonitrilo F F N O N ESP [M+H]+: 369,5 V compuesto intermedio B220, benzaldehído, 4,4-difluorciclohexanona
N222
2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-6-metil-4-(2metilpiridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-3carbonitrilo N N N O ESP [M+H]+: 376,5 V compuesto intermedio B94, 2-metilpiridina-4carbaldehído, 4-metilciclo-hexanona
N223
2-(1-(metoximetil)ciclohexil)-4-fenil-5,6,7,8tetrahidroquinolina-3-carbonitrilo N N O ESP [M+H]+: 361,7 V compuesto intermedio B218, benzaldehído, ciclohexanona
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N224
6,6-difluor-2-(1-(metoximetil)-ciclopentil)-4-(1metil-1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidroquinolina-3-carbonitrilo N N N N O F F ESP [M+H]+: 387,6 V compuesto intermedio B94, 1-metil-1H-pirazol-5carbaldehído, 4,4-difluorciclohexanona
N225
2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-6,6-dimetil-4-(1metil-1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidroquinolina-3-carbonitrilo N N N N O ESP [M+H]+: 379,6 V compuesto intermedio B94, 1-metil-1H-pirazol-5carbaldehído, 4,4-dimetilciclohexanona
N226
2-(2-metiltetrahidrofuran-2-il)-4-fenil-5,6,7,8tetrahidroquinolina-3-carbonitrilo N O N ESP [M+H]+: 319,5 V compuesto intermedio B154, benzaldehído, ciclohexanona
N227
6,6-difluor-2-(2-metiltetra-hidrofuran-2-il)-4fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-3-carbonitrilo F F N O N ESP [M+H]+: 355,5 V compuesto intermedio B154, benzaldehído, 4,4-difluorciclohexanona
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N228
6,6-dimetil-2-(2-metiltetrahidro-furan-2-il)-4fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-3-carbonitrilo N O N ESP [M+H]+: 347,6 V compuesto intermedio B154, benzaldehído, 4,4-dimetilciclohexanona
N229
4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-(2metiltetrahidrofuran-2-il)-5,6,7,8tetrahidroquinolina-3-carbonitrilo N O N N N ESP [M+H]+: 323,6 V compuesto intermedio B154, 1-metil-1H-pirazol-5carbaldehído, ciclohexanona
N230
6,6-dimetil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-(2metiltetrahidrofuran-2-il)-5,6,7,8tetrahidroquinolina-3-carbonitrilo N N N N O ESP [M+H]+: 351,6 V compuesto intermedio B154, 1-metil-1H-pirazol-5carbaldehído, 4,4-dimetilciclohexanona
N237
2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-3carbonitrilo N N N N O ESP [M+H]+: 351,7 V compuesto intermedio B94, 1-metil-1H-pirazol-5carbaldehído, ciclohexanona
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N238
2-(1-(metoximetil)ciclohexil)-4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-3carbonitrilo N N N N O ESP [M+H]+: 365,6 V compuesto intermedio B218, 1-metil-1H-pirazol-5carbaldehído, ciclohexanona
N239
2-(1-(metoximetil)ciclohexil)-6,6-dimetil-4-(1metil-1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidroquinolina-3-carbonitrilo N N N N O ESP [M+H]+: 393,7 V compuesto intermedio B218, 1-metil-1H-pirazol-5carbaldehído, 4,4-dimetilciclohexanona
N240
6,6-difluor-2-(1-(metoximetil)-ciclohexil)-4-(1metil-1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8tetrahidroquinolina-3-carbonitrilo N N N N O F F ESP [M+H]+: 401,6 V compuesto intermedio B218, 1-metil-1H-pirazol-5carbaldehído, 4,4-difluorciclohexanona
N241
6,6-difluor-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-(2metiltetrahidrofuran-2-il)-5,6,7,8tetrahidroquinolina-3-carbonitrilo F F N N N O N ESP [M+H]+: 359,5 V compuesto intermedio B154, 1-metil-1H-pirazol-5carbaldehído, 4,4-difluorciclohexanona
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
2-(2-(metoximetil)tetrahidrofuran-2-il)-4-fenil5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-3-carbonitrilo
N242
N O N O ESP [M+H]+: 349,5 V compuesto intermedio B242, benzaldehído, ciclohexanona
N243
2-(1-(metoximetil)ciclohexil)-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-3carbonitrilo N N O NN ESP [M+H]+: 365,7 V compuesto intermedio B218, 1-metil-1H-pirazol-4carbaldehído, ciclohexanona
N244
2-(2-(metoximetil)tetrahidrofuran-2-il)-6,6dimetil-4-fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-3carbonitrilo N O N O ESP [M+H]+: 377,7 V compuesto intermedio B242, benzaldehído, 4,4-dimetilciclohexanona
N245
6,6-difluor-2-(2-(metoximetil)-tetrahidrofuran-2il)-4-fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-3carbonitrilo F F N ESP [M+H]+: 385,5 V compuesto intermedio B242, benzaldehído, 4,4-difluorciclohexanona
O N O
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N246
2-(2-etiltetrahidrofuran-2-il)-4-fenil-5,6,7,8tetrahidroquinolina-3-carbonitrilo N O N ESP [M+H]+: 333,6 V compuesto intermedio B246, benzaldehído, ciclohexanona
N247
2-(2-etiltetrahidrofuran-2-il)-6,6-dimetil-4-fenil5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-3-carbonitrilo O N N ESP [M+H]+: 361,6 V compuesto intermedio B246, benzaldehído, 4,4-dimetilciclohexanona
N248
2-(2-etiltetrahidrofuran-2-il)-6,6-difluor-4-fenil5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-3-carbonitrilo F F O N N ESP [M+H]+: 369,6 V compuesto intermedio B246, benzaldehído, 4,4-difluorciclohexanona
N255
2-(2-etiltetrahidrofuran-2-il)-4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-3carbonitrilo N N O N N ESP [M+H]+: 337,6 V compuesto intermedio B246, 1-metil-1H-pirazol-5carbaldehído, ciclohexanona
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N256
2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-3carbonitrilo N N NN O ESP [M+H]+: 351,6 V compuesto intermedio B94, 1-metil-1H-pirazol-4carbaldehído, ciclohexanona
N257
4-(3-clorofenil)-2-(2-(metoximetil)tetrahidrofuran-2-il)-5,6,7,8tetrahidroquinolina-3-carbonitrilo O N O N Cl ESP [M+H]+: 383,5 V compuesto intermedio B242, 3-cloro-benzaldehído, ciclohexanona
N258
4-(3-clorofenil)-2-(2-metil-tetrahidrofuran-2-il)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-3-carbonitrilo N O Cl N ESP [M+H]+: 353,5 V compuesto intermedio B154, 3-cloro-benzaldehído, ciclohexanona
N259
2-(2-(metoximetil)tetrahidrofuran-2-il)-4-(3metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-3carbonitrilo N O O O N ESP [M+H]+: 379,5 V compuesto intermedio B242, 3-metoxibenzaldehído, ciclohexanona
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N260
4-(4-fluor-3-metoxifenil)-2-(2(metoximetil)tetrahidrofuran-2-il)-5,6,7,8tetrahidroquinolina-3-carbonitrilo O N O F N O ESP [M+H]+: 397,5 V compuesto intermedio B242, 4-fluor-3-metoxibenzaldehído, ciclohexanona
N261
2-(1-(metilsulfonilmetil)ciclopentil)-4-fenil5,6,7,8-tetrahidroquinolina-3-carbonitrilo N N SO O ESP [M+H]+: 395,5 V compuesto intermedio B261, benzaldehído, ciclohexanona
N264
2-[1-(metoximetil)ciclopentil]-4-(3metilsulfonilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-3carbonitrilo S O O N ESP [M+H]+: 425,6 V compuesto intermedio B94, 3-(metilsulfonil)benzaldehído,
N O
ciclohexanona
N265
2-[1-(metoximetil)ciclopentil]-4-(3-metoxifenil)5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-3-carbonitrilo N O O N ESP [M+H]+: 377,6 V compuesto intermedio B94, 3-metoxibenzaldehído, ciclohexanona
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N266
4-(2-fluor-5-metoxifenil)-2-(2(metoximetil)tetrahidrofuran-2-il)-5,6,7,8tetrahidroquinolina-3-carbonitrilo N O O N O F ESP [M+H]+: 397,6 V compuesto intermedio B242, 2-fluor-5metoxibenzaldehído, ciclohexanona
N268
2-(1-(etoximetil)ciclopentil)-4-fenil-5,6,7,8tetrahidroquinolina-3-carbonitrilo N N O ESP [M+H]+: 361,5 V compuesto intermedio B268, benzaldehído, ciclohexanona
N269R
4-(3-clorofenil)-2-(2-(metoximetil)tetrahidrofuran-2-il)-6,6-dimetil-5,6,7,8tetrahidroquinolina-3-carbonitrilo ESP [M+H]+: 411,5 V compuesto intermedio B242, 3-clorobenzaldehído, 4,4dimetil-ciclohexanona
N271
2-(3,3-difluorciclobutil)-4-(1-metil-1H-pirazol-4il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo N N F F N N ESP [M+H]+: 343,5 V 3-(3,3-difluorciclobutil)-3oxopropanonitrilo (CAS nº 1234616-262), 1-metil-1H-pirazol4-carbaldehído, cicloheptanona
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N272
2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-fenil-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo N N N N ESP [M+H]+: 343,6 V 3-(1,5-dimetil-1Hpirazol-4-il)-3oxopropanonitrilo(CAS nº 1006485-37-5), benzaldehído, cicloheptanona
N273
2-tert-butil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclo-hepta[b]piridina-3carbonitrilo N N N N ESP [M+H]+: 309,5 V 4,4-dimetil-3oxopentanonitrilo (CAS nº 59997-51-2), 1-metil-1H-pirazol-4carbaldehído, cicloheptanona
N274
2-(3,3-difluorciclobutil)-4-(2-metil-piridin-4-il)6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo ESP [M+H]+: 354,5 V 3-(3,3-difluorciclobutil)-3oxopropanonitrilo (CAS nº 1234616-262), 2-metiliso
imagen237
nicotinaldehído, cicloheptanona
N275
2-sec-butil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclo-hepta[b]piridina-3carbonitrilo N N N N ESP [M+H]+: 309,5 V 4-metil-3-oxohexanonitrilo (CAS nº 42124-66-3), 1-metil1H-pirazol-4carbaldehído, cicloheptanona
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N276
2-tert-butil-6,6-difluor-4-(2-metil-piridin-4-il)5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-3-carbonitrilo N N F F ESP [M+H]+: 342,5 V 4,4-dimetil-3oxopentanonitrilo (CAS nº 59997-51-2), 2metilisonicotinaldehído (CAS nº 63875-014), 4,4-difluorciclohexanona (CAS nº 22515-18-0)
N
N277
2-tert-butil-6,6-difluor-4-(1-metil-1H-pirazol-4il)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-3-carbonitrilo N N N N F F ESP [M+H]+: 331,0 V 4,4-dimetil-3oxopentanonitrilo (CAS nº 59997-51-2), 1-metil-1H-pirazol-4carbaldehído, 4,4difluor-ciclohexanona (CAS nº 22515-18-0)
N278
2-tert-butil-6,6-difluor-4-(2-metil-2H-pirazol-3il)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-3-carbonitrilo N N F F ESP [M+H]+: 331,5 V 4,4-dimetil-3oxopentanonitrilo (CAS nº 59997-51-2), 1-metil-1H-pirazol-5carbaldehído, 4,4difluor-ciclohexanona
N N
(CAS nº 27258-33-9)
N279
2-tert-butil-4-fenil-7,8-dihidro-5H-tiopirano[4,3b]piridina-3-carbonitrilo N N S ESP [M+H]+: 309,5 V 4,4-dimetil-3oxopentanonitrilo (CAS nº 59997-51-2), benzaldehído, dihidro2H-tiopiran-4(3H)-ona (CAS nº 1072-72-6)
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N280
2-tert-butil-8,8-dimetil-4-fenil-5,6,7,8tetrahidroquinolina-3-carbonitrilo ESP [M+H]+: 319,6 V 4,4-dimetil-3oxopentanonitrilo (CAS nº 59997-51-2), benzaldehído, 2,2dimetil-ciclohexanona (CAS nº 1193-47-1)
N281
2-tert-butil-7,7-dimetil-4-fenil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[b]piridina-3-carbonitrilo N N ESP [M+H]+: 305,6 V 4,4-dimetil-3oxopentanonitrilo (CAS nº 59997-51-2), benzaldehído, 2,2dimetil-ciclopentanona (CAS nº 4541-20-1)
N282
2-tert-butil-8,8-dimetil-4-(2-metilpiridin-4-il)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-3-carbonitrilo ESP [M+H]+: 334,6 V 4,4-dimetil-3oxopentanonitrilo, 2metilisonicotinaldehído, 2,2dimetil-ciclohexanona
N283
2-tert-butil-8,8-dimetil-4-(1-metil-1H-pirazol-4il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-3-carbonitrilo ESP [M+H]+: 323,5 V 4,4-dimetil-3oxopentanonitrilo, 2,2dimetil-ciclohexanona, 1-metil-1H-pirazol-4carbaldehído (CAS nº 25016-11-9)
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N284
2-(1-(metoximetil)ciclobutil)-4-fenil-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo N N O ESP [M+H]+: 347,2 V compuesto intermedio B284 (3-(1-(metoximetil)ciclobutil)-3oxopropano-nitrilo), benzaldehído, cicloheptanona
N285
2-(1-(metoximetil)ciclobutil)-4-(2-metilpiridin-4il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo N N O N ESP [M+H]+: 362,6 V compuesto intermedio B284 (3-(1-(metoximetil)ciclobutil)-3oxopropano-nitrilo), 2metilisonicotinaldehído, cicloheptanona
N286
2-(1-(metoximetil)ciclobutil)-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo N N N N O ESP [M+H]+: 351,6 V compuesto intermedio B284 (3-(1-(metoximetil)ciclobutil)-3oxopropano-nitrilo), 1metil-1H-pirazol-4carbaldehído, cicloheptanona
N287
2-(perfluoretil)-4-fenil-3-(1H-tetrazol-5-il)6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina ESP [M]+: 366 V 4,4,5,5,5-penta-fluor3-oxo-pentanonitrilo (CAS nº 110234-690), benzaldehído, cicloheptanona
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N288
2-tert-butil-8,8-dimetil-4-(1-metil-1H-pirazol-5il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-3-carbonitrilo ESP [M+H]+: 323,6 V 4,4-dimetil-3oxopentanonitrilo (CAS nº 59997-51-2), 1-metil-1H-pirazol-5carbaldehído (CAS nº 27258-33-9), 2,2-dimetilciclohexanona
N289
2,4-bis(2-metilpiridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro5H-ciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo ESP [M+H]+: 355,6 V 3-(2-metil-piridin-4-il)3-oxopropanonitrilo (CAS nº 1240521-952), 2-metilisonicotinaldehído, cicloheptanona
N290
2-isopropoxi-4-fenil-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo NO N ESP [M+H]+: 307,5 Y 2-oxo-4-fenil2,5,6,7,8,9-hexahidro1H-ciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo (compuesto intermedio P30), isopropanol
N291
2-metoxi-4-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo NO N ESP [M+H]+: 279,5 Y 2-oxo-4-fenil2,5,6,7,8,9-hexahidro1H-ciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo (compuesto intermedio P30), metanol
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N292
2-etoxi-4-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo NO N ESP [M+H]+: 293,5 Y 2-oxo-4-fenil2,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo (compuesto intermedio P30), etanol
N293
(S)-4-fenil-2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo NO N O ESP [M+H]+: 335,5 Y 2-oxo-4-fenil2,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo (compuesto intermedio P30), (S)-tetrahidro-furan-3ol
N294
(R)-4-fenil-2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo ESP [M+H]+: 335,6 Y 2-oxo-4-fenil2,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo (compuesto intermedio P30), (R)-tetrahidro-furan-3ol
N295
2-etoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclo-hepta[b]piridina-3carbonitrilo NO N N N ESP [M+H]+: 297,5 Y compuesto intermedio P295, etanol
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N296
2-isopropoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclo-hepta[b]piridina-3carbonitrilo NO N N N ESP [M+H]+: 311,5 Y compuesto intermedio P295, isopropanol
N297
2-etoxi-4-(2-metilpiridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro5H-ciclo-hepta[b]piridina-3-carbonitrilo NO N N ESP [M+H]+: 308,5 Y compuesto intermedio P297, etanol
N298
2-(2-metoxietoxi)-4-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo NO N O ESP [M+H]+: 323,5 Y 2-oxo-4-fenil2,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo (compuesto intermedio P30), metoxietanol
N299
4-fenil-2-((tetrahidrofuran-2-il)-metoxi)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo ESP [M+H]+: 249,6 Y 2-oxo-4-fenil2,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo (compuesto intermedio P30), tetrahidrofuran-2ilmetanol
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N300
2-(3-fluorpropoxi)-4-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo ESP [M+H]+: 325,5 Y 2-oxo-4-fenil2,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo (compuesto intermedio P30), 3fluor-1-propanol
N301
2-(2,2-difluoretoxi)-4-fenil-6,7,8,9-tetrahidro5H-ciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo NO N F F ESP [M+H]+: 329,5 Y 2-oxo-4-fenil2,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo (compuesto intermedio P30), 2,2-difluoretanol
N302
(S)-4-fenil-2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-5,6,7,8tetrahidroquinolina-3-carbonitrilo ESP [M+H]+: 321,5 Y 2-oxo-4-fenil1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3carbonitrilo (compuesto intermedio P302), (S)-tetrahidrofuran-3ol
N303
4-(2-metilpiridin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4iloxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo ESP [M+H]+: 364,5 Y 4-(2-metil-piridin-4-il)2-oxo-2,5,6,7,8,9hexahidro-1Hciclohepta[b]-piridina3-carbo-nitrilo (compuesto intermedio P297), tetrahidro-2Hpiran-4-ol
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N304
(S)-4-(2-metilpiridin-4-il)-2-(tetra-hidrofuran-3iloxi)-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo NO N O ESP [M+H]+: 350,5 Y 4-(2-metil-piridin-4-il)2-oxo-2,5,6,7,8,9hexahidro-1Hciclohepta[b]-piridina3-carbo-nitrilo (compuesto intermedio P297), (S)-tetrahidrofuran-3-ol
N
N305
(S)-4-(2-metilpiridin-4-il)-2-(tetra-hidrofuran-3iloxi)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-3-carbonitrilo NO O ESP [M+H]+: 379,5 Y 4-(2-metil-piridin-4-il)2-oxo-1,2,5,6,7,8hexahidroquinolina-3carbo-nitrilo (compuesto intermedio
N
P305), (S)-tetrahidrofuran-3-ol
N
2-(2-metoxietoxi)-4-(4-(trifluor-metil)fenil)6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo
N306
imagen238 ESP [M+H]+: 391,4 Y 2-oxo-4-(4-(trifluormetil)fenil)2,5,6,7,8,9-hexahidro-1Hciclohepta[b]-piridina3-carbo-nitrilo (compuesto intermedio P306), 2-metoxietanol
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N307
4-(3-fluorfenil)-2-(2-metoxietoxi)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclo-hepta[b]piridina-3carbonitrilo ESP [M+H]+: 341,4 Y 4-(3-fluorfenil)-2-oxo2,5,6,7,8,9-hexahidro-1Hciclohepta[b]-piridina3-carbo-nitrilo (compuesto intermedio P307), 2-metoxietanol
N308
(S)-4-(3-fluorfenil)-2-(tetrahidro-furan-3-iloxi)5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-3-carbonitrilo ESP [M+H]+: 339,4 Y (S)-4-(3-fluor-fenil)-2(tetra-hidrofuran-3iloxi)-5,6,7,8tetrahidroquinolina-3carbo-nitrilo (compuesto intermedio P308), 2-(S)tetrahidrofuran-3-ol
N309
4-(3,5-difluorfenil)-2-(2-metoxi-etoxi)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclo-hepta[b]piridina-3carbonitrilo N F O O F N ESP [M+H]+: 359,4 Y 4-(3,5-difluor-fenil)-2oxo-2,5,6,7,8,9hexahidro-1Hciclohepta[b]-piridina3-carbo-nitrilo (compuesto intermedio P309), 2-metoxietanol,
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N310
(S)-4-(3-fluorfenil)-2-(tetrahidro-furan-3-iloxi)6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo N F NO O ESP [M+H]+: 353,5 Y 4-(3-fluorfenil)-2-oxo2,5,6,7,8,9-hexahidro-1Hciclohepta[b]-piridina3-carbo-nitrilo (compuesto intermedio P307), (S)-tetrahidrofuran-3-ol
N311
(S)-4-(3,5-difluorfenil)-2-(tetra-hidrofuran-3iloxi)-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo ESP [M+H]+: 371,4 Y 4-(3,5-difluor-fenil)-2oxo-2,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclohepta[b]-piridina-3-carbonitrilo (compuesto intermedio 309), (S)tetrahidrofuran-3-ol
N312
4-(2-fluorfenil)-2-((S)-tetrahidro-furan-3-iloxi)6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo ESP [M+H]+: 353,5 Y 4-(2-fluorfenil)-2-oxo2,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclohepta[b]-piridina-3-carbonitrilo (compuesto intermedio P312), (S)tetrahidrofuran-3-ol
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N313
4-(2-fluorfenil)-2-(2-metoxietoxi)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]-piridina-3carbonitrilo ESP [M+H]+: 341,4 Y 4-(2-fluorfenil)-2-oxo2,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclohepta[b]-piridina-3-carbonitrilo (compuesto intermedio P312), 2metoxi-etanol
N314
(S)-2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-4-(tiofen-2-il)6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo N O S O N ESP [M+H]+: 341,4 Y 2-oxo-4-(tiofen-2-il)2,5,6,7,8,9-hexahidro1H-ciclohepta[b]piridina-3-carbo-nitrilo, (compuesto intermedio P314), (S)tetrahidrofuran-3-ol
N315
2-(3-fluorpropoxi)-4-(tiofen-2-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclo-hepta[b]piridina-3carbonitrilo ESP [M+H]+: 331,5 Y 2-oxo-4-(tiofen-2-il)2,5,6,7,8,9-hexahidro1H-ciclohepta[b]piridina-3-carbo-nitrilo, (compuesto intermedio P314), 3fluorpropan-1-ol
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
N316
(S)-2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-4-(tiofen-3-il)6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo NO N O S ESP [M+H]+: 341,3 Y 2-oxo-4-(3-tienil)1,5,6,7,8,9-hexahidrociclohepta[b]piridina-3carbonitrilo (compuesto intermedio P316), (S)-tetrahidrofuran-3ol
N317
4-fenil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3carbonitrilo ESP [M+H]+: 349,5 Y 2-oxo-4-fenil2,5,6,7,8,9-hexahidro-1Hciclohepta[b]-piridina3-carbonitrilo (compuesto intermedio P30), tetrahidro-2Hpiran-4-ol
N321
2-(1-metilciclohexil)-4-fenil-6,7,8,9-tetrahidro5H-ciclo-hepta[b]piridina-3-carbonitrilo, contiene trazas de 2-ciclohexil-4-fenil-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclo-hepta[b]piridina-3carbonitrilo N N V compuesto intermedio B171, benzaldehído, cicloheptanona
comp. interm.
nombre y estructura EM método reactivos
E325
2-ciclopentil-4-fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-3-carboxilato de metilo O O N ESP [M+H]+: 336,6 P compuesto intermedio K6, ciclohexanona
N326
2-(1-(metoximetil)ciclopentil)-6-pentil-4-fenil5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-3-carbonitrilo N N O V compuesto intermedio B94, benzaldehído, 4-pentilciclohexanona
N327
2-(3-ciano-4-(2-metilpiridin-4-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta-[b]piridin-2-il)-2metilpropanoato de tert-butilo N N N OO ESP [M+H]+: 406,6 V 4-ciano-2,2-di-metil-3oxo-butanoato de tertbutilo (compuesto intermedio B327), 2metilisonicotinaldehído, cicloheptanona
Compuestos intermedios N149 y N150
(R)-4-(2-cloropiridin-4-il)-2-(tetrahidrofuran-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo y (S)-4-(2cloropiridin-4-il)-2-(tetrahidrofuran-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-3-carbonitrilo
imagen239
y
Se separa el compuesto intermedio N149R en sus enantiómeros realizando una cromatografía quiral (Chiralpak AD, 10 isopropanol/heptano = 1:9), obteniéndose los compuestos epigrafiados en forma de sólidos de color blanco mate. N149 enantiómero que eluye en primer lugar (+), ESP [M+H]+: 354,5
imagen240
imagen241
imagen242

Claims (4)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    M imagen8R3 imagen9R4 R5
    R3 R5
    A1 N3 imagen10 N
    A2 R6
    R7 (XXV) R2
    R7 n R8
    R8 R1 R1
    N A3 pR9
    R11 R10 R11 R10
    (II) (I)
  2. 12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10 para el uso de sustancia terapéuticamente
    activa. 5
  3. 13.
    Una composición farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10 y un vehículo terapéuticamente inerte.
  4. 14.
    El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10 para el tratamiento o profilaxis
    10 de la diabetes de tipo 2, la aterosclerosis, el cáncer, las enfermedades renales crónicas y la esteatohepatitis no alcohólica.
    203
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