BRPI0518173B1 - composiçôes oftálmicas - Google Patents

Abstract

composição oftálmica e usos. a presente invenção refere-se a composições oftálmicas incluindo componentes solutos compatíveis e/ou componentes polianlônícos que são utilizáveis no tratamento dos olhos, por exemplo, para aliviar a síndrome de olhos secos, para proteger os olhos contra insulto hipertônico e/ou efeitos adversos de espécies catiõnicas nas superfícies oculares dos olhos e/ou para facilitar a recuperação de cirurgia no olho.

Description

COMPOSIÇÕES OFTÁLMICAS TÓPICAS PARA TRATAMENTO DE OLHO SECO E SEUS USOS

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se às composições oftálmicas e aos métodos utilizáveis para tratar os olhos. Mais particularmente, a presente invenção refere-se às composições oftálmicas incluindo misturas de componentes que são eficazes para proporcionar proteção desejada às superfícies oculares de olhos humanos ou de animais, e aos métodos para tratar os olhos humanos ou de animais usando composições oftálmicas, por exemplo, as presentes composições oftálmicas.

[0002] Os olhos de mamíferos, como olhos humanos e de outros mamíferos (animais), são, com vantagem, adequadamente lubrificados para proporcionar conforto aos olhos e para proporcionar mais eficazmente uma visão nítida, boa. Normalmente, esta lubrificação é obtida naturalmente de um filme lacrimal, que é formado sobre a superfície ocular exposta, externa do olho. Este filme lacrimal é um fluido complexo que é normalmente continuamente reabastecido pelas glândulas lacrimais, meibomianas, e outras, e, quando intacto, fornece nutrientes e hidratação essenciais à superfície ocular. Além de revestir e proteger a delicada superfície ocular, o filme lacrimal/interface de ar também serve como a superfície refrativa inicial do olho. No entanto, em muitos casos, este filme lacrimal não está presente em uma quantidade suficiente, e pode resultar uma condição conhecida como olhos secos.

[0003] Um número relativamente grande de composições foi sugerido para uso no tratamento e controle da síndrome de olhos secos. Por exemplo, lágrimas artificiais, que são materiais tendo composições químicas

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2/52 que imitam ou assemelham-se ao funcionamento de lágrimas naturais, são usadas. Estas lágrimas artificiais muitas vezes requerem uso muito frequente uma vez que elas são rapidamente extraviadas do olho. Além disso, apesar delas umedecerem o olho, seu valor em lubrificação do olho está abaixo do desejado. São sugeridas as composições que incluem lubrificantes específicos. Por exemplo, um número de composições incluindo carbóxi metilceluloses (CMCs) são usadas nos olhos.

[0004] Em condições normais, a superfície ocular de um olho humano ou de animal é banhada em lágrimas de uma resistência osmótica normal, por exemplo, substancialmente isotônica. Se esta resistência osmótica é aumentada, as células sobre a superfície ocular são expostas a um ambiente hiperosmótico ou hipertônico resultando em redução adversa no volume de células devido à perda de água transepitelial, e outras trocas indesejadas. Os mecanismos compensatórios são limitados, em muitos aspectos, levando a desconforto e comprometimento da superfície ocular. Por exemplo, as células podem tentar equilibrar a pressão osmótica aumentando a concentração eletrolítica interna. No entanto, em níveis eletrolíticos elevados, o metabolismo das células é alterado de muitos modos, incluindo a redução em atividade enzimática e dano à membrana. Além disso, o ambiente hipertônico foi demonstrado como sendo pró-inflamatório na superfície ocular.

[0005] As células de muitas formas de vida podem compensar as condições hipertônicas através da fabricação ou acúmulo natural dos denominados solutos compatíveis que trabalham como eletrólitos para equilibrar a pressão osmótica, no entanto não interferem com o metabolismo das células como eletrólitos. Solutos compatíveis ou agentes

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3/52 solutos compatíveis, geralmente, não são carregados, podem ser mantidos dentro de uma célula viva, por exemplo, uma célula ocular, são de peso molecular relativamente pequeno e são, de outro modo, compatíveis com o metabolismo das células. É considerado também que os solutos compatíveis também são osmoprotetores uma vez que eles permitem o metabolismo das células e/ou melhoram a sobrevivência das células em condições hipertônicas que podem ser limitadas de outro modo.

[0006] Por exemplo, existe uma classe de organismos denominados halófilos que habitam ambientes hipersalinos como lagos salgados, bacias de mar de águas profundas, e açudes criados artificialmente com evaporação. Estes organismos podem ser eucarióticos ou procarióticos, e têm mecanismos para sintetizar e/ou acumular uma variedade de agentes solutos compatíveis, incluindo polióis, açúcares, e aminoácidos e seus derivados como glicina, betaína, prolina, ectoína, e outros.

[0007] Glicerina (glicerol) é um agente osmótico amplamente usado que é identificado como um soluto compatível em uma variedade de células de um número de diferentes espécies. Ela é também considerada como um umectante e lubrificante oftálmico. Nos Estados Unidos, ela é aplicada topicamente à superfície celular para aliviar irritação, em concentrações de até 1%, e é usada em concentrações mais altas para conferir resistência osmótica na prescrição de medicamentos. Dado o seu pequeno tamanho e origem biológica, ela pode facilmente cruzar as membranas celulares e canais de transporte foram recentemente identificados em alguns tipos de células para facilitar o movimento de glicerol.

[0008] Apesar de glicerol poder servir como o único

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4/52 soluto compatível, ele pode ser excessivamente móvel, isto é, cruzar membranas muito livremente, para prover um benefício prolongado em certos sistemas. Um exemplo é o filme lacrimal humano onde os níveis naturais de glicerol são baixos. Quando é aplicada uma preparação tópica, a migração na célula é provável de ocorrer razoavelmente rapidamente. No entanto, à medida que a concentração na lágrima cai, glicerol pode ser extraviado com o tempo da célula para filme lacrimal, limitando a duração do benefício.

[0009] Outra classe principal de compostos com propriedades osmoprotetoras em uma variedade de tecidos inclui determinados aminoácidos. Em particular, betaína (trimetil glicina) mostra ser ativamente absorvida por células renais em resposta a desafio osmótico, e taurina é acumulada pelas células oculares em condições hipertônicas.

[0010] Continua a existir uma necessidade de proporcionar composições oftálmicas, por exemplo, lágrimas artificiais, colírios e outros, que sejam compatíveis com superfícies oculares de olhos humanos ou de animais e vantajosamente eficazes para permitir que as superfícies oculares tolerem melhor as condições hipertônicas.

[0011] As composições hipotônicas são usadas nos olhos como um método de contrabalançar os efeitos das condições hipertônicas. Estas composições irrigam eficazmente a superfície ocular com água, que rapidamente penetra nas células quando fornecida como uma lágrima artificial hipotônica. Devido à rápida mobilidade da água dentro e fora das células, no entanto, qualquer benefício de uma composição hipotônica será de vida extremamente curta. Além disso, é demonstrado que movendo as células de um ambiente hipertônico para um ambiente isotônico ou

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5/52 hipotônico regulam-se de modo negativo os mecanismos de transporte para as células acumularem solutos compatíveis. Assim, o uso de uma lágrima artificial hipotônica reduz a capacidade das células de suportarem hipertonicidade quando ela retorna brevemente após a instilação da gota.

[0012] A observação clínica de que agentes como carbóxi metilcelulose de sódio (CMC) e hialuronato de sódio (SH) são utilizáveis no tratamento de sinais e sintomas da doença ou síndrome de olhos secos é bem estabelecida. Estes dois agentes polianiônicos demonstram ser particularmente utilizáveis em condições onde existe comprometimento da córnea induzido (procedimentos cirúrgicos CMC e LASIK) ou insulto da córnea alérgico (SH e úlceras de origem em alergias).

[0013] Além disso, o filme lacrimal do olho de animal ou humano suposto normal pode ter níveis elevados (detectáveis) de Proteína Básica Principal (sigla MBP), enquanto se acreditava anteriormente que esta proteína somente era expressada em condições de alergia com envolvimento eosinofílico (alergia em fase tardia). Reconhece-se agora que MBP é produzida por mastócitos (MC) bem como eosinófilos, que residem, como se sabe, comumente dentro de tecidos da superfície ocular e são reconhecidos como desgranulando, liberando MBP e outros compostos catiônicos, sob estímulo antigênico, trauma mecânico, e outras condições.

[0014] Um outro grupo de proteínas catiônicas ativas na superfície ocular são uma ou mais das defensinas, que normalmente fazem parte do sistema de defesa antimicrobiano do corpo. As defensinas são encontradas em níveis aumentados no filme lacrimal de pacientes com olhos secos, e podem tanto diretamente como através de interação

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6/52 com outras substâncias ter efeitos adversos na saúde da superfície ocular.

[0015] Existem tratamentos reconhecidos projetados para reduzir a probabilidade de desgranulação de MC, a maior parte dos quais é usada na superfície ocular em conjunto com tratamento de conjuntivite alérgica periódica ou perene. No entanto, uma vez que a desgranulação ocorre, não existe nenhum tratamento reconhecido para sorver, depurar ou desativar mediadores catiônicos liberados incluindo MBP. Irrigação com solução salina pode diluir os agentes, mas é não prática em muitos casos. Também, dados recentes indicam que existe MBP detectável sobre a superfície ocular mesmo em olhos não alérgicos, significando que uma superabundância de MBP e dano à superfície ocular de grau baixo potencial podem ocorrer a indivíduos em qualquer tempo dado.

[0016] Pode ser vantajoso proporcionar composições oftálmicas que sejam eficazes para mitigar ou reduzir os efeitos adversos de materiais catiônicos, por exemplo, policatiônicos sobre superfícies oculares de olhos humanos ou de animais.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0017] Novas composições oftálmicas para tratar olhos e métodos de tratar olhos foram descobertas. As presentes composições tratam muito eficazmente os olhos, por exemplo, olhos afligidos ou susceptíveis a doenças/condições, incluindo, sem limitação, síndrome de olhos secos, ambientes com baixo teor de umidade, e tensão/trauma, por exemplo, devido a procedimentos cirúrgicos, e outros. Em particular, estas composições podem ser utilizáveis para mitigar os efeitos danosos de um filme lacrimal hipertônico, independente da causa. As

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7/52 presentes composições são de fabricação relativamente direta, fácil e de custo-efetivo, e podem ser administradas, por exemplo, administradas topicamente, a uma superfície ocular de um olho de um modo muito conveniente.

[0018] Em um amplo aspecto da presente invenção, são providas composições oftálmicas compreendendo um componente veículo, vantajosamente um componente veículo aquoso, e uma quantidade eficaz de um componente de tonicidade incluindo um material selecionado dentre componentes solutos compatíveis, por exemplo, um ou mais de certos agentes solutos compatíveis, e misturas dos mesmos. Em uma modalidade muito utilizável, o componente de tonicidade compreende um material selecionado de componentes de eritritol e misturas dos mesmos. Em uma outra modalidade, o componente de tonicidade compreende um material selecionado de combinações de pelo menos dois agentes solutos compatíveis diferentes.

[0019] Em um outro aspecto amplo da invenção, são providas composições oftálmicas compreendendo um veículo, por exemplo, um veículo aquoso, componente, e uma quantidade eficaz de um material selecionado de componentes de inositol, componentes de xilitol e misturas dos mesmos. A osmolalidade destas composições é frequentemente mais alta e maior do que isotônica, por exemplo, em uma faixa de pelo menos 310 a cerca de 600 ou cerca de 1000 mOsmols/kg.

[0020] Em um outro aspecto amplo da invenção, são providas composições oftálmicas que compreendem um veículo, por exemplo, um veículo aquoso, componente, e uma quantidade eficaz de um componente de tonicidade compreendendo um material selecionado de componentes de carnitina e misturas dos mesmos. Em uma modalidade particularmente utilizável, a composição tem uma osmolalidade não isotônica.

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[0021] Em um outro aspecto da presente invenção, são providas composições oftálmicas que compreendem um veículo, por exemplo, um veículo aquoso, componente, e uma quantidade eficaz de um componente de tonicidade compreendendo um material selecionado de uma mistura ou combinação de agentes solutos compatíveis, por exemplo, selecionados de misturas de um ou componentes de poliol e/ou um ou mais componentes de aminoácidos.

[0022] Em cada um dos aspectos da invenção acima indicados, as presentes composições têm vantajosamente componentes químicos, de modo que o material ou a mistura de soluto compatível orgânico incluído no componente de tonicidade seja eficaz, quando a composição é administrada a um olho, para permitir a uma superfície ocular do olho melhor tolerar uma condição hipertônica sobre a superfície ocular com relação a uma composição idêntica sem o material ou a mistura de agentes solutos compatíveis orgânicos.

[0023] Um outro aspecto ainda da invenção provê composições oftálmicas compreendendo componente veículo, um componente de tonicidade e um componente polianiônico. O componente de tonicidade está presente em uma quantidade eficaz para prover a composição com uma osmolalidade desejada, e compreende um componente soluto compatível. O componente polianiônico está presente em uma quantidade, quando a composição é administrada a um olho humano ou de animal, para reduzir pelo menos um efeito adverso de um material catiônico, por exemplo, policatiônico, sobre uma superfície ocular de um olho humano ou de animal com relação a uma composição idêntica sem o componente polianiônico.

Este material catiônico pode ser de qualquer fonte, por exemplo, pode ser endógeno, um contaminante ambiental, ou como uma consequência indesejada de aplicar um agente ao

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9/52 olho, por exemplo, uma solução conservada ou produto de cuidados de lentes de contato. Em uma modalidade muito utilizável, ácido hialurônico não é o único componente polianiônico. Outros componentes polianiônicos são mais apropriados para uso nas presentes composições, por exemplo, são mais apropriados do que ácido hialurônico ou seus sais para administração tópica a uma superfície ocular de um olho humano ou de animal. Em uma outra modalidade da presente invenção, a composição tem uma osmolalidade em uma faixa de cerca de 300 a cerca de 600 ou cerca de 1000 mOsmols/kg.

[0024] Um outro aspecto amplo da invenção provê composições oftálmicas compreendendo um componente veículo, e um componente polianiônico selecionado de peptídeos polianiônicos, análogos de peptídeos polianiônico, porções de análogos de peptídeos polianiônicos, polímeros substituídos com carboximetila de açúcares, incluindo, mas não limitados a, glicose e outros açúcares e misturas dos mesmos. Os componentes polianiônicos estão presentes em uma quantidade eficaz, quando as composições são administradas a um olho humano ou animal, para reduzir pelo menos um efeito adverso de uma espécie catiônica, por exemplo, policatiônica, e/ou substância sobre uma superfície ocular do olho com relação a uma composição idêntica sem o componente polianiônico.

[0025] Também são providos métodos para tratar olhos humanos ou de animais. Estes métodos compreendem administrar uma composição, por exemplo, uma composição de acordo com a presente invenção, a um olho humano ou de animal para prover pelo menos um benefício ao olho.

[0026] Qualquer um e todos os aspectos descritos aqui e combinações destes aspectos estão incluídos dentro

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10/52 do escopo da presente invenção com a condição de que os aspectos de qualquer uma das combinações não são mutuamente inconsistentes.

[0027] Estes e outros aspectos da presente invenção são evidentes na seguinte descrição detalhada, desenhos anexos, exemplos e reivindicações.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0028] A figura 1 é uma apresentação gráfica da intensidade com relação a cinases N-terminais c-jun fosforiladas (p-JNK1 e p-JNK2) de algumas composições oftálmicas.

[0029] A figura 2 é uma apresentação gráfica de intensidade com relação a p-JNK1 e p-JNK2 de outras composições oftálmicas.

[0030] A figura 3 é uma apresentação gráfica de relações de JNK fosforilado: total para algumas composições oftálmicas obtidas usando o método de Beadlyte.

[0031] A figura 4 é uma apresentação gráfica de cinase fosfo: p38 MAP total de algumas composições oftálmicas obtidas usando o método de Beadlyte.

[0032] A figura 5 é uma apresentação gráfica de cinase fosfo: ERK MAP total para algumas composições oftálmicas obtidas usando o método de Beadlyte.

[0033] A figura 6 é uma apresentação gráfica de um sumário dos efeitos dependentes de concentração na resistência elétrica transepitelial (TEER) para várias composições oftálmicas.

[0034] A figura 7 é uma apresentação gráfica dos efeitos sobre TEER de várias composições oftálmicas incluindo composições incluindo combinações de agentes solutos compatíveis.

[0035] A figura 8 é uma apresentação gráfica dos

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11/52 efeitos sobre TEER de várias outras composições oftálmicas incluindo composições incluindo combinações de agentes solutos compatíveis.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0036] A presente invenção refere-se a composições oftálmicas utilizáveis no tratamento de olhos humanos ou de animais. Como indicado acima, em um aspecto da invenção, são providas composições que incluem um componente veículo, por exemplo, um componente veículo aquoso ou baseado em água, e um componente de tonicidade compreendendo um material selecionado de pelo menos um componente soluto compatível, por exemplo, um componente soluto compatível orgânico. Estas composições incluem vantajosamente uma quantidade eficaz do material de modo que, quando a composição é administrada a um olho, o material é eficaz para permitir a uma superfície ocular de um olho melhor tolerar uma condição hipertônica sobre a superfície ocular com relação a uma composição idêntica sem o material.

[0037] Apesar das composições poderem ter qualquer tonicidade ou osmolalidade apropriada, por exemplo, uma osmolalidade hipotônica, uma osmolalidade substancialmente isotônica ou uma osmolalidade hipertônica, composições muito utilizáveis têm osmolalidades diferentes de osmolalidade isotônica, por exemplo, maiores do que osmolalidade isotônica. Em uma modalidade, as presentes composições têm osmolalidade em uma faixa de pelo menos cerca de 300 ou cerca de 310 a cerca de 600 ou cerca de 1000 mOsmols/kg.

[0038] Polióis, como componentes de eritritol, componentes de xilitol, componentes de inositol, e outros, e misturas dos mesmos, são agentes de tonicidade/osmóticos eficazes, e podem ser incluídos, sozinhos ou em combinação

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12/52 com glicerol e/ou outros agentes solutos compatíveis, nas presentes composições. Sem se desejar limitar a invenção a qualquer teoria de operação particular, acredita-se que devido a seu tamanho aumentado, com relação a glicerol, estes componentes de poliol, quando usados topicamente no olho, acumulam-se nas células mais lentamente do que glicerol, mas permanecem dentro das células durante períodos de tempo prolongados com relação a glicerol.

[0039] Em uma modalidade muito utilizável, misturas de dois ou mais componentes solutos compatíveis diferentes, por exemplo, glicerol e/ou um ou mais outros componentes de poliol e/ou um ou mais outros componentes solutos compatíveis, por exemplo, um ou mais componentes de aminoácidos não carregados ou zwiteriônicos e outros, podem ser vantajosamente usadas juntas para prover um ou mais benefícios ao olho, que não são obtidos usando composições incluindo somente um único componente soluto compatível.

[0040] Como usado aqui, o termo componente como usado aqui com referência a um dado composto refere-se ao composto propriamente dito, isômeros e estereoisômeros, se quaisquer, do composto, sais apropriados do composto, derivados do composto e outros, e misturas dos mesmos.

[0041] Como usado aqui, o termo derivado, quando refere-se a um dado composto, refere-se a um composto tendo uma estrutura ou composição química suficientemente similares ao dado composto de modo a funcionar de uma maneira substancialmente similar a um substancialmente idêntico ao dado composto nas presentes composições e/ou métodos.

[0042] Conforto e tolerabilidade podem ser considerados ao formular as presentes composições. A quantidade de componente soluto compatível orgânico

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13/52 empregada nas presentes composições deve ser eficaz para prover pelo menos um benefício ao olho de um paciente sem afetar indevidamente adversamente o paciente, por exemplo, sem induzir indevidamente desconforto, lagrimação de reflexo e outros efeitos adversos.

[0043] Para um formulador versado na técnica, é possível preparar fluidos espessos e géis que são retidos durante períodos maiores sobre a superfície ocular do que fluidos finos, com a troca sendo freqüentemente uma ofuscação visual transiente. Fluidos espessos e géis, no entanto, têm a desvantagem de dosagem menos freqüente para liberar uma dada quantidade da substância.

[0044] Xilitol ou eritritol usados sozinhos podem requerer tempo de contato prolongado para permitir que os mesmos funcionem eficazmente como um componente soluto compatível, por exemplo, devido ao tempo necessitado para absorção celular. No entanto, uma vez in situ, por exemplo, dentro das células da superfície ocular, a ação benéfica das condições hipertônicas em equilíbrio é vantajosamente mais longa do que com uma quantidade equivalente de glicerol, que se movimenta mais rapidamente dentro e fora das células. O benefício mais duradouro, e dosagem menos freqüente, pode ser obtido sem visão embaçada.

[0045] Em uma modalidade, as presentes composições incluem uma combinação ou mistura de agentes solutos compatíveis, com cada agente sendo vantajosamente de tipo químico diferente e/ou tendo um tamanho molecular e/ou mobilidade diferente. Agentes móveis pequenos oferecem eficiência de curta duração, mas rápida, por exemplo, proteção de insulto hipertônico, enquanto agentes móveis menores oferecem eficácia de proteção mais duradoura, porém retardada.

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[0046] Xilitol, eritritol e glicerol têm, todos, concentrações elevadas de grupo hidroxila: um por carbono. Os grupos hidroxila permitem maior ligação de água e aumentam a solubilidade dos compostos. Em composições para tratamento de síndrome de olhos secos, esta concentração elevada de grupo hidroxila pode melhorar o desempenho da composição evitando perda de água dos tecidos.

[0047] Dentre os polióis, o xilitol de 5 carbonos, eritritol de 4 carbonos e glicerol de 3 carbonos são preferidos para uso oftálmico. A forma de 2 carbonos (etileno glicol) é uma toxina bem-conhecida e não é apropriada. As formas de 6 carbonos (manitol, sorbitol e compostos deóxi relacionados) podem ser utilizáveis em combinação com as moléculas menores. Em uma modalidade, combinações de poliol com 3 a 6 carbonos, e derivados de deóxi de 1 e 2 carbonos incluindo, sem limitação, isômeros, estereoisômeros e outros, como apropriado, podem ser utilizáveis na presente invenção.

[0048] Aminoácidos não carregados ou zwiteriônicos são utilizáveis como componentes solutos compatíveis orgânicos de acordo com a presente invenção.

[0049] Componentes de carnitina, por exemplo, carnitina propriamente dita, isômeros/estereoisômeros dos mesmos, derivados dos mesmos e outros, e misturas dos mesmos, são componentes solutos compatíveis muito utilizáveis para uso nas presentes composições oftálmicas. Carnitina é bem-conhecida como necessária para várias partes do metabolismo de ácido graxo, assim ela tem um papel significativo no metabolismo de células do fígado e dos músculos. Carnitina pode servir como uma fonte de energia para muitos tipos de células, incluindo células oculares. Os componentes de carnitina podem ter propriedades únicas

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15/52 em múltiplos papéis, por exemplo como osmoprotetores, no metabolismo de ácido graxo, como um antioxidante, na promoção de cicatrização de ferimento, como um acompanhante de proteína, e em neuroproteção.

[0050] O componente soluto compatível orgânico pode ser vantajosamente provido nas presentes composições usando uma combinação destes agentes ou materiais de tamanho, mobilidade e mecanismo de ação diferentes. Agentes móveis pequenos, como polióis menores, podem ser prognosticados para oferecer osmoproteção de curta duração, mas rápida. Vários dos aminoácidos e compostos relacionados podem funcionar como solutos compatíveis intracelulares de longa ação e estabilizadores de proteína. Na presente invenção, os componentes de carnitina podem ser usados sozinhos ou em combinação com um ou mais outros componentes solutos compatíveis amino orgânicos e/ou polióis, por exemplo, como descrito aqui.

[0051] Componentes solutos compatíveis orgânicos baseados em amina e/ou componentes que podem ser usados incluem, mas não estão limitados a, betaína, taurina, carnitina, sarcosina, prolina, trimetilaminas em geral, outros aminoácidos zwiteriônicos e outros, e misturas dos mesmos. Os polióis que podem ser utilizáveis em combinação com carnitina e/ou um dos outros componentes solutos compatíveis orgânicos baseados em amina incluem, mas não estão limitados a, glicerol, propileno glicol, eritritol, xilitol, mio-inositol, manitol, sorbitol e outros, e misturas dos mesmos.

[0052] A quantidade de componente soluto compatível incluída nas presentes composições pode ser qualquer quantidade apropriada. No entanto, esta quantidade é vantajosamente eficaz para prover um benefício ao olho

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16/52 como um resultado da administração da composição contendo o componente soluto compatível ao olho. Quantidades excessivas de componentes solutos compatíveis devem ser evitadas, uma vez que estas quantidades podem causar desconforto ao paciente e/ou dano potencial ao olho sendo tratado. O componente soluto compatível vantajosamente está presente em uma quantidade eficaz para prover a osmolalidade desejada à composição.

[0053] A quantidade específica de componente soluto compatível empregada pode variar em uma ampla faixa dependendo, por exemplo, da composição química global e do uso pretendido da composição, da osmolalidade desejada da composição, do soluto compatível específico ou combinação dos solutos sendo empregados e de outros fatores. Em uma modalidade, a quantidade total de componente solúvel compatível incluído nas presentes composições pode estar em uma faixa de cerca de 0,01% (p/v) ou cerca de 0,05% (p/v) a cerca de 1% (p/v) ou cerca de 2% (p/v) ou cerca de 3% (p/v) ou mais.

[0054] As células da superfície da córnea respondem a forças osmóticas regulando o transporte de sal e de água em um esforço para manter um volume de células constante. Em condições de hipertonicidade crônica, por exemplo, como existem na doença de olhos secos, os mecanismos de controle para absorção de solutos compatíveis, incluindo vários aminoácidos e polióis, são regulados de modo positivo. Em uma modalidade da presente invenção, composições oftálmicas, por exemplo, lágrimas artificiais, contendo um componente soluto compatível são formuladas para terem uma tonicidade mais alta ou em excesso de isotonicidade, vantajosamente em uma faixa de tonicidade de cerca de 300 ou cerca de 310 a cerca de 600 ou cerca de

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1000 mOsmols/kg. Sem se desejar limitar a invenção a qualquer teoria de operação particular, acredita-se que, nestas condições, ambos os mecanismos imediatos e de longo prazo para acumular solutos compatíveis nas células são estimulados, permitindo retenção e absorção melhoradas comparadas a atividade celular em condições isotônicas ou hipotônicas. Uma vez que o componente soluto compatível é acumulado pelas células, as células têm proteção melhorada de insulto hipertônico em progressão, por exemplo, causado pela síndrome de olhos secos e/ou uma ou mais outras condições/doenças. Os resultados desta proteção melhorada incluem metabolismo celular melhorado e sobrevivência durante um período de horas a dias após aplicação de uma composição oftálmica da presente invenção.

[0055] No sistema lacrimal normal, a produção de lágrimas, drenagem de lágrimas e evaporação de lágrimas são equilibradas a fim de prover uma superfície ocular lubrificada, úmida. Os valores típicos para osmolalidade de lágrimas estão na faixa de 290 a 310 mOsmols/kg em indivíduos normais, e estes podem mudar durante o dia ou em resposta a condições ambientais variáveis. No indivíduo normal, a realimentação neural da superfície ocular nas glândulas lacrimais controla a produção de lágrimas a fim de manter um fluido na superfície ocular estável. É proposto que a tonicidade do filme lacrimal é um dos principais estímulos para esta realimentação regulatória. Na doença de olhos secos, a disfunção do aparelho de produção (as várias glândulas), o sistema de drenagem, o mecanismo de sinalização neural, ou a superfície ocular propriamente dita leva a um filme lacrimal inadequado, comprometimento da superfície ocular e desconforto subjetivo.

[0056] No nível celular, a doença de olhos secos é

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18/52 geralmente caracterizada por um ambiente extracelular cronicamente hipertônico (filme lacrimal). Relatos publicados da tonicidade de filme lacrimal de pacientes com olhos secos dão uma faixa de 300 a 500 mOsmols/kg, com a maioria dos valores entre 320 e 400 mOsmols/kg. Nestas condições, as células tenderão a soltar água e/ou ganhar sais, e podem sofrer alterações no volume de células. A hipertonicidade mostra alterar os processos metabólicos celulares, reduzir o funcionamento de processos enzimáticos e levar à apoptose e morte celular.

[0057] Como uma defesa contra o desafio hipertônico, as células da córnea demonstram regular de modo positivo os mecanismos de transporte para solutos não iônicos como aminoácidos e polióis, e acumulam estes solutos intracelularmente a fim de manter o volume de células sem mudar o equilíbrio de eletrólitos. Nestas condições, o metabolismo celular é menos afetado do que com mudanças em volume e eletrólitos, e estes compostos são referidos como solutos compatíveis. Solutos compatíveis incluem, mas não estão limitados aos aminoácidos betaína (trimetilglicina), taurina, glicina e prolina, e os polióis glicerol, eritritol, xilitol, sorbitol e manitol. Os solutos compatíveis também são considerados osmoprotetores uma vez que eles podem permitir o metabolismo celular ou melhorar a sobrevivência de células em condições hipertônicas que podem ao contrário ser limitadas.

[0058] As células acumulam alguns solutos compatíveis por biossíntese dentro da célula e outras por transporte de transmembrana aumentado a partir do fluido extracelular (neste caso o fluido lacrimal). Em ambos os casos, proteínas de transporte ou sintéticas específicas são envolvidas neste processo. A evidência experimental

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19/52 indica que estas proteínas são ativadas na presença de condições hipertônicas, e os eventos de transcripção ou de translação para produzir estas proteínas são regulados de modo positivo em condições hipertônicas. Inversamente, a evidência experimental indica que células da córnea e outras expelirão solutos compatíveis quando expostas a condições hipotônicas, ou quando movendo-se de um ambiente hipertônico para um isotônico.

[0059] Na doença de olhos secos, as células da superfície da córnea são expostas a um ambiente hipertônico, e são estimuladas a acumular substâncias osmoprotetoras quando elas estão disponíveis. A adição de uma lágrima artificial iso- ou hipotônica à superfície ocular provê alívio de sintomas devido à lubrificação melhorada, mas tende a regular de modo negativo os mecanismos nestas células para acúmulo de osmoprotetores. Isto pode resultar em outra vulnerabilidade em insulto osmótico nos minutos a horas após o uso da gota quando o filme lacrimal retorna a seu estado hipertônico de olho seco.

[0060] A diretriz do FDA corrente estipula que uma solução oftálmica deve ter uma equivalência osmótica entre 0,8 e 1,0 por cento de cloreto de sódio para atender às exigências de rótulo de 'solução isotônica'. Isto é equivalente a uma faixa de 274 a 342 mOsm/kg. Além disso, as diretrizes do FDA estabelecem que preparações oftálmicas com 2 a 5 por cento de cloreto de sódio são hipertônicas e são produtos OTC aceitáveis quando rotulados como 'soluções hipertônicas'. Esta faixa é igual a 684 a 1711 mOsm/kg. Para os fins da presente invenção, uma solução supra-tônica é definida como tendo uma osmolalidade intermediária entre estas duas faixas, ou aproximadamente 300 ou 310 a cerca de 600 ou cerca de 800 ou cerca de 1000

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20/52 mOsmols/kg, equivalente a cerca de 0,9 a cerca de 1,8 por cento de cloreto de sódio (1,8% é a diretriz do FDA máxima para soluções oftálmicas tópicas não rotuladas como hipertônicas).

[0061] A presente invenção leva estes conceitos em consideração formulando uma lágrima artificial em níveis supra-tônicos mais compatíveis com o estado hipertônico existente da superfície ocular de olhos secos. Além de serem formuladas na faixa supra-tônica (cerca de 300 ou cerca de

310 a cerca de 600 ou cerca de 1000 mOsmols/kg de tonicidade total), as presentes composições contêm um ou mais agentes solutos compatíveis orgânicos como descrito aqui. A combinação de supra-tonicidade e inclusão de um ou mais solutos compatíveis nas presentes composições servem tanto para estimular como para manter a absorção destas substâncias protetoras nas células da superfície da córnea, e para prover fornecimentos abundantes destes materiais ou substâncias.

[0062] Além das quantidades suficientes de solutos compatíveis em um meio supra-tônico, as presentes composições também podem conter agentes de viscosidade e demulcentes apropriados, que provêem conforto e lubrificação, e também, vantajosamente, são eficazes para manter a composição de soluto compatível sobre a superfície ocular durante tempo suficiente para melhorar a absorção pelas células da superfície da córnea.

[0063] Deve ser notado que as diretrizes do FDA indicam claramente que a tonicidade final da formulação pode ser determinada por espécies não iônicas bem como iônicas. Assim, a fórmula pode conter quantidades significativas de glicerol e outros solutos compatíveis, e não conter quantidades substanciais ou quaisquer agentes de

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21/52 tonicidade isotônicos, como sais de sódio. Em uma modalidade, os presentes componentes são substancialmente livres de agentes de tonicidade iônicos.

[0064] Vantajosamente, as presentes composições incluem uma combinação de agentes solutos compatíveis orgânicos diferentes eficazes para prover absorção de células da córnea durante o tempo de exposição à gota durante uso, por exemplo, cerca de 5 a cerca de 30 minutos, dependendo da viscosidade, após administração, e para prover retenção intracelular durante o período de horas entre as aplicações da gota.

[0065] Devido à proteção melhorada de insulto osmótico proporcionada pela presente composição, a duração do benefício clínico resultante de cada dosagem ou aplicação é aumentada. Com o uso regular das presentes composições, a saúde da superfície ocular é melhorada à medida que as células são menos metabolicamente desafiadas e a sobrevivência das células é melhorada.

[0066] Em um outro aspecto da presente invenção, são providas composições compreendendo um componente veículo e um componente polianiônico. Estas composições contendo componentes polianiônicos vantajosamente, apesar de em algumas formas de realização não necessariamente, incluem componentes solutos compatíveis orgânicos como descrito aqui.

[0067] Em uma modalidade, são providas composições que compreendem um componente veículo e um componente polianiônico em uma quantidade eficaz para tratar uma superfície ocular de um olho em uma condição de uma população aumentada de espécies catiônicas, por exemplo e sem limitação, Proteína Básica Principal (MBP) aumentada, e/ou espécies polianiônicas diminuídas na superfície. Em

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22/52 uma modalidade, as presentes composições oftálmicas incluem componentes polianiônicos presentes em quantidades eficazes, quando as composições são administradas a olhos humanos ou de animais, para reduzir pelo menos um efeito adverso de um material catiônico, por exemplo, policatiônico sobre uma superfície ocular com relação a uma composição idêntica sem o componente polianiônico.

[0068] Em uma modalidade utilizável, composições compreendendo componentes polianiônicos, por exemplo, com ou sem os componentes solutos compatíveis, podem ser usadas eficazmente antes, durante e/ou após procedimentos cirúrgicos, incluindo, sem limitação, procedimentos cirúrgicos em que o olho é exposto a energia laser, por exemplo, no tratamento de coloração pós-LASIK, secura e outras complicações da superfície ocular. A etiologia do comprometimento da superfície pós-LASIK pode ser multifatorial, incluindo sem limitação, hipestesia neurotrófica induzida cirurgicamente e ceratite, dano às células limbais de resistência do anel de sucção, justaposição da pálpebra alterada no piscar devido à topografia da córnea alterada, dano químico à superfície ocular devido a medicamentos tópicos e conservantes, e outros.

[0069] A administração de composições contendo componentes polianiônicos, de acordo com a presente invenção, à superfície ocular e filme lacrimal pode ser eficaz no tratamento de uma ou mais ou mesmo todas as causas nomeadas acima de comprometimento da superfície ocular pósLASIK.

[0070] Em uma modalidade particularmente utilizável, as presentes composições incluem componentes polianiônicos que imitam a atividade, por exemplo, a

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23/52 atividade anigênica e/ou citotóxica, da metade de MBP, que mostra consistir em um polipeptídeo de 89 resíduos. Agentes utilizáveis podem incluir um ou mais análogos de polipeptídeo desta seqüência ou porções desta seqüência.

[0071] Como usado aqui, o termo imitar significa que o componente polianiônico, por exemplo, análogo de polipeptídeo, tem uma atividade dentro (mais ou menos) de cerca de 5% ou cerca de 10% ou cerca de 15% ou cerca de 20% da atividade correspondente da parte inicial de MBP.

[0072] A parte inicial (pro-piece) de MBP tem uma seqüência de aminoácidos como mostrado em SEQ ID NO: 1 abaixo.

1hlrsetstf etplgaktlp edeetpeqem eetpcrelee eeewgsgsed askkdgaves isvpdmvdkn ltcpeeedtv kvvgipgcq

[0073] Um análogo de polipeptídeo da seqüência da parte inicial da Proteína Básica Principal ou de uma porção da seqüência da parte inicial de Proteína Básica Principal significa um peptídeo compreendendo uma seqüência de aminoácidos tendo pelo menos cerca de 75% ou cerca de 80% ou cerca de 85% ou cerca de 90% ou cerca de 95% ou cerca de 99% ou mais de identidade a uma seqüência de aminoácidos homóloga contínua compreendida na SEQ ID NO: 1, ou porções da mesma.

[0074] Polímeros de açúcar substituídos com carboximetila, por exemplo e sem limitação, glicose e outros açúcares, podem ser empregados como componentes polianiônicos de acordo com a presente invenção.

[0075] Além disso, outros componentes polianiônicos utilizáveis incluem, sem limitação, carboidratos modificados, outros polímeros polianiônicos, por exemplo, e sem limitação, os já disponíveis para uso

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24/52 farmacêutico, e misturas dos mesmos. Misturas de um ou mais dos análogos de polipeptídeo indicados acima e um ou mais de outros componentes polianiônicos indicados acima podem ser empregados.

[0076] As presentes composições são vantajosamente oftalmicamente aceitáveis, compreendendo um componente veículo oftalmicamente aceitável, um componente soluto compatível e/ou um componente polianiônico.

[0077] Uma composição, componente veículo ou outro componente ou material é oftalmicamente aceitável quando é compatível com o tecido ocular, isto é, não causa efeitos prejudiciais significativos ou indevidos quando levado em contato com o tecido ocular. Preferivelmente, o material ou componente oftalmicamente aceitável também é compatível com outros componentes das presentes composições.

[0078] Como usado aqui, o termo componente polianiônico refere-se a uma entidade química, por exemplo, uma espécie ionicamente carregada, como um material polimérico ionicamente carregado, que inclui mais do que uma carga aniônica discreta, que são cargas aniônicas discretas múltiplas. Preferivelmente, o componente polianiônico é selecionado dentre o grupo consistindo em materiais poliméricos tendo cargas aniônicas múltiplas e misturas dos mesmos.

[0079] O componente polianiônico pode ter um peso molecular uniforme e substancialmente constante, ou pode ser composto de duas ou mais porções de componentes polianiônicos de pesos moleculares diferentes. Composições oftálmicas tendo componentes polianiônicos incluindo duas ou mais porções de pesos moleculares diferentes são descritas no pedido de patente US número de série 10/017.817, depositado em 14 de dezembro de 2001, cuja

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25/52 descrição é aqui incorporada em sua totalidade por referência.

[0080] Preferivelmente, a composição tem uma capacidade aumentada de aderência a um olho quando a composição é administrada a um olho com relação a uma composição substancialmente idêntica sem o componente polianiônico. Com relação à capacidade aumentada de aderir a um ponto do olho indicado acima, as presentes composições são preferivelmente eficazes para proporcionar lubrificação eficaz durante um período de tempo mais longo antes de requerer a readministração com relação a uma composição substancialmente idêntica sem o componente polianiônico.

[0081] Qualquer componente polianiônico apropriado pode ser empregado de acordo com a presente invenção com a condição de que ele funcione como descrito aqui e tenha nenhum efeito prejudicial substancial sobre as composições como um todo ou sobre o olho ao qual a composição é administrada. O componente polianiônico é preferivelmente oftalmicamente aceitável nas concentrações usadas. O componente polianiônico inclui preferivelmente três (3) ou mais cargas aniônicas (ou negativas). No caso em que o componente polianiônico é um material polimérico, preferese que muitas das unidades de repetição do material polimérico incluam uma carga aniônica discreta. Componentes aniônicos particularmente utilizáveis são os que são solúveis em água, por exemplo, solúveis nas concentrações usadas nas presentes composições em temperatura ambiente.

[0082] Exemplos de componentes polianiônicos apropriados utilizáveis nas presentes composições incluem, sem limitação, derivados de celulose aniônicos, polímeros contendo ácido acrílico aniônico, polímeros contendo ácido metacrílico aniônico, polímeros contendo aminoácidos

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26/52 aniônicos e misturas dos mesmos. Os derivados de celulose aniônicos são muito utilizáveis na presente invenção.

[0083] Uma classe particularmente utilizável de componentes polianiônicos são um ou mais materiais poliméricos tendo cargas aniônicas múltiplas. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a:

carbóxi metilcelulose de metal carbóxi metilhidroxietilceluloses de metal carbóxi metilamidas de metal carbóxi metilhidroxietilamidos de metal carbóxi metil propil guars de metal poliacrilamidas e poliacrilonitrilas hidrolisadas heparina glucoaminoglicanos ácido hialurônico sulfato de condroitina sulfato de dermatano peptídeos e polipeptídeos ácido algínico alginatos de metal homopolímeros e copolímeros de um ou mais de: ácidos acrílico e metacrílico acrilatos e metacrilatos de metal ácido vinilsulfônico vinilsulfonato de metal aminoácidos, como ácido aspártico, ácido glutâmico e outros sais de metal de aminoácidos ácido p-estirenossulfônico p-estirenossulfonato de metal ácidos 2-metacriloiloxietilsulfônicos

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2- metacriloiloxietilsulfonatos de metal ácidos 3-metacriloilóxi-2hidroxipropilsulfônicos

3- metacriloilóxi-2-hidroxipropilsulfonatos de metal ácidos 2-acrilamido-2-metilpropanossulfônicos

2-acrilamido-2-metilpropanossulfonatos de metal ácido alilsulfônico alilsulfonato de metal e outros.

[0084] Resultados excelentes são obtidos usando componentes polianiônicos selecionados dentre carbóxi metilceluloses e misturas das mesmas, por exemplo, carbóxi metilceluloses de metal alcalino e/ou de metal alcalinoterroso.

[0085] As presentes composições são preferivelmente soluções, apesar de outras formas, como ungüentos, géis, e outros, poderem ser empregadas.

[0086] O componente veículo é oftalmicamente aceitável e pode incluir um ou mais componentes que são eficazes para prover a aceitabilidade oftálmica e/ou de outro modo beneficiar a composição e/ou o olho ao qual a composição é administrada e/ou o paciente cujo olho está sendo tratado. Vantajosamente, o componente veículo é baseado em água, por exemplo, compreendendo uma quantidade maior que é pelo menos cerca de 50% em peso, de água. Outros componentes que podem ser incluídos nos componentes veículos incluem, sem limitação, componentes tampões, componentes de tonicidade, componentes conservantes, ajustadores de pH, componentes comumente encontrados em lágrimas artificiais e outros, ou misturas dos mesmos.

[0087] As presentes composições têm preferivelmente viscosidades em excesso da viscosidade de

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28/52 água. Em uma modalidade, a viscosidade das presentes composições é pelo menos cerca de 10 cps (centipoise), mais preferivelmente em uma faixa de cerca de 10 cps a cerca de 500 cps ou cerca de 1.000 cps. Vantajosamente, a viscosidade da presente composição está em uma faixa de cerca de 15 cps ou cerca de 30 cps ou cerca de 70 a cerca de 150 cps ou cerca de 200 cps ou cerca de 300 cps ou cerca de 500 cps. A viscosidade da presente composição pode ser medida de qualquer modo apropriado, por exemplo, convencional. Um viscosímetro Brookfield convencional mede estas viscosidades.

[0088] Em uma modalidade muito utilizável, o componente polianiônico está presente em uma quantidade em uma faixa de cerca de 0,1% a cerca de 5%, preferivelmente cerca de 0,2% a cerca de 2,5%, mais preferivelmente cerca de 0,2% a cerca de 1,8% e ainda mais preferivelmente cerca de 0,4% a cerca de 1,3% (p/v) da composição.

[0089] Outros componentes que podem ser incluídos nos componentes veículos incluem, sem limitação, componentes tampões, componentes de tonicidade, componentes conservantes, ajustadores de pH, componentes comumente encontrados em lágrimas artificiais, como um ou mais eletrólitos, e outros, e misturas dos mesmos. Em uma modalidade muito utilizável, o componente veículo inclui pelo menos um dos seguintes: uma quantidade eficaz de um componente tampão; uma quantidade eficaz de um componente de tonicidade; uma quantidade eficaz de um componente conservante; e água.

[0090] Estes componentes adicionais são preferivelmente oftalmicamente aceitáveis e podem ser selecionados de materiais que são convencionalmente empregados em composições oftálmicas, por exemplo,

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29/52 composições usadas para tratar olhos afligidos com síndrome de olhos secos, formulações de lágrimas artificiais, e outros.

[0091] As concentrações eficazes aceitáveis para estes componentes adicionais nas composições da invenção são prontamente evidentes dos versados na técnica.

[0092] O componente veículo preferivelmente inclui uma quantidade eficaz de um componente de ajuste de tonicidade para prover a composição com a tonicidade desejada. O componente veículo inclui preferivelmente um componente tampão que está presente em uma quantidade eficaz para manter o pH da composição na faixa desejada. Dentre os componentes de ajuste de tonicidade que podem ser empregados estão os convencionalmente usados em composições oftálmicas, como um ou mais vários sais inorgânicos e outros. Cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol, dextrose, glicerina, propileno glicol e outros, e misturas dos mesmos são componentes de ajuste de tonicidade muito utilizáveis. Dentre os componentes tampões apropriados ou agentes de tamponamento que podem ser empregados estão os convencionalmente usados em composições oftálmicas. Os sais tampões incluem sais de metal alcalino, de metal alcalinoterroso e/ou de amônio, bem como citrato, fosfato, borato, lactato e outros sais e misturas dos mesmos. Tampões orgânicos convencionais, como tampão Goode e outros, também podem ser empregados.

[0093] Qualquer componente conservante apropriado pode ser incluído nas presentes composições com a condição de que estes componentes sejam eficazes como um conservante na presença do componente polianiônico. Assim, é importante que o componente conservante seja substancialmente não afetado pela presença do componente polianiônico.

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Naturalmente, o componente conservante escolhido depende de vários fatores, por exemplo, do presente componente polianiônico específico, os outros componentes presentes na composição, etc. Exemplos de componentes conservantes utilizáveis incluem, mas não estão limitados a, per-sais, como perboratos, percarbonatos e outros; peróxidos, como concentrações muito baixas, por exemplo, cerca de 50 a cerca de 200 ppm (p/v), de peróxido de hidrogênio e outros; álcoois, como álcool benzílico, clorbutanol e outros; ácido ascórbico e sais oftalmicamente aceitáveis do mesmo e misturas do mesmo.

[0094] A quantidade de componente conservante incluído nas presentes composições contendo este componente varia em uma faixa relativamente ampla dependendo, por exemplo, do componente conservante específico empregado. A quantidade deste componente preferivelmente está na faixa de cerca de 0, 000001% a cerca de 0,05% ou mais (p/v) da presente composição.

[0095] Uma classe particularmente utilizável de componentes conservantes são os precursores de dióxido de cloro. Exemplos específicos de precursores de dióxido de cloro incluem dióxido de cloro estabilizado (SCD), cloritos de metal, como cloritos de metal alcalino e de metal alcalino-terroso, e outros, e misturas dos mesmos. O grau técnico de clorito de sódio é um precursor de dióxido de cloro muito utilizável. Complexos contendo dióxido de cloro, como complexos de dióxido de cloro com carbonato, dióxido de cloro com bicarbonato e misturas dos mesmos também são incluídos como precursores de dióxido de cloro. A composição química exata de muitos precursores de dióxido de cloro, por exemplo, SCD e os complexos de dióxido de cloro, não é completamente entendida. A fabricação ou

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31/52 produção de certos precursores é descrita na patente US 3.278.447 de McNicholas que é incorporada aqui em sua totalidade por referência. Exemplos específicos de produtos SCD utilizáveis incluem os vendidos sob a marca registrada Purite7 por Allergan, Inc., os vendidos sob a marca registrada Dura Klor por Rio Linda Chemical Company, Inc., e os vendidos sob a marca registrada Anthium Dioxide por International Dioxide, Inc.

[0096] O precursor de dióxido de cloro é incluído nas presentes composições para conservar as composições. As concentrações conservantes eficazes estão, preferivelmente, na faixa de cerca de 0,0002 ou cerca de 0,002 a cerca de 0,02% (p/v), ou mais alta, das presentes composições.

[0097] No caso em que precursores de dióxido de cloro são empregados como componentes conservantes, as composições têm, preferivelmente, uma osmolalidade de pelo menos cerca de 200 mOsmol/kg e são tamponadas para manter o pH em de uma faixa fisiologicamente aceitável, por exemplo, uma faixa de cerca de 6 a cerca de 8 ou cerca de 10.

[0098] As presentes composições incluem, preferivelmente, uma quantidade eficaz de um componente eletrolítico, que são um ou mais eletrólitos, por exemplo, como é encontrado em lágrimas naturais e formulações de lágrimas artificiais. Exemplos de eletrólitos particularmente utilizáveis para inclusão nas presentes composições incluem, sem limitação, sais de metal alcalinoterroso, como sais inorgânicos de metal alcalino-terroso, e misturas dos mesmos, por exemplo, sais de cálcio, sais de magnésio e misturas dos mesmos. Resultados muito bons são obtidos usando um componente eletrolítico selecionado dentre cloreto de cálcio, cloreto de magnésio e misturas

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32/52 dos mesmos.

[0099] A quantidade ou concentração do componente eletrolítico nas presentes composições pode variar amplamente e depende de vários fatores, por exemplo, do componente eletrolítico específico sendo empregado, da composição específica na qual o eletrólito deve ser incluído e de fatores semelhantes. Em uma modalidade utilizável, a quantidade do componente eletrolítico é escolhida pelo menos parcialmente parecida, ou ainda substancialmente parecida, com a concentração de eletrólitos em lágrimas humanas naturais. Preferivelmente, a concentração do componente eletrolítico está na faixa de cerca de 0,01 a cerca de 0,5 ou cerca de 1% da presente composição.

[0100] As presentes composições podem ser preparadas usando técnicas e procedimentos convencionais. Por exemplo, as presentes composições podem ser preparadas misturando juntos os componentes, como em uma massa.

[0101] Para ilustrar, em uma modalidade, as porções de componentes polianiônicos são combinadas com água purificada e induzidas a dispersar na água purificada, por exemplo, por misturação e/ou agitação. Os outros componentes, como o componente tampão, componente de tonicidade, componente eletrolítico, componente conservante e outros, são introduzidos à medida que a misturação continua. A mistura final é esterilizada como um vapor esterilizado, por exemplo, em temperaturas de pelo menos cerca de 100oC, como em uma faixa de cerca de 120oC a cerca de 130oC, durante um período de pelo menos cerca de 15 minutos ou pelo menos cerca de 30 minutos, como em uma faixa de cerca de 45 a cerca de 60 minutos. Em uma modalidade, o componente conservante é preferivelmente adicionado à mistura após esterilização. O produto final é

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33/52 preferivelmente filtrado, por exemplo, através de um filtro de cartucho esterilizado de 20 mícrons, como um cartucho de filtro transparente de 20 mícrons, por exemplo, vendido por Pall sob a marca registrada HDC II, para prover uma solução lisa límpida, que é então assepticamente carregada nos recipientes, por exemplo, recipientes de tefal de polietileno de baixa densidade.

[0102] Alternativamente, cada uma das porções de componentes polianiônicos pode ser misturada com água purificada para obter soluções de porções de componentes polianiônicos individuais. Misturando as soluções de porções de componentes polianiônicos individuais juntas, uma mistura é facilmente e efetivamente obtida tendo a relação controlada desejada das porções de componentes polianiônicos individuais. A solução misturada pode então ser combinada com os outros componentes, esterilizada e carregada em recipientes, como indicado acima.

[0103] Em uma modalidade particularmente utilizável, uma solução das porções de componentes polianiônicos e água purificada é obtida, como indicado acima. Esta solução é então esterilizada, por exemplo, como indicado acima. Separadamente, os outros componentes a serem incluídos na composição final são solubilizados em água purificada. Esta última solução é filtrada estéril, por exemplo, através de um filtro de esterilização de 0,2 mícron, como o vendido por Pall sob a marca registrada Suporflow, na solução contendo o componente polianiônico para formar a solução final. A solução final é filtrada, por exemplo, como indicado acima, para prover uma solução lisa límpida que é então assepticamente carregada em recipientes, como indicado acima.

[0104] As presentes composições podem ser usadas

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34/52 eficazmente, como necessário, pelos métodos que compreendem administrar uma quantidade eficaz da composição a um olho em necessidade de lubrificação, por exemplo, um olho afligido com síndrome de olhos secos ou tendo uma propensão para síndrome de olhos secos. A etapa de administração pode ser repetida como necessário para prover lubrificação eficaz a este olho. O modo de administração da presente composição depende da forma da composição. Por exemplo, se a composição é uma solução, gotas das composições podem ser aplicadas ao olho, por exemplo, de um conta-gotas de olho convencional. Em geral, as presentes composições podem ser aplicadas à superfície do olho substancialmente do mesmo modo como as composições oftálmicas convencionais são aplicadas. A administração das presentes composições provê benefícios substanciais e inesperados, como descrito em outros pontos.

[0105] Os seguintes exemplos não limitativos ilustram alguns aspectos da presente invenção.

EXEMPLO 1

[0106] Nesta experiência, células epiteliais da córnea foram isoladas de olho de coelho e cultivadas em condições de modo que elas diferenciam-se em uma cultura de elevação no ar em camadas, que inclui células basais, de lóbulo e escamosas. À medida que elas cresçam e diferenciamse, estas culturas desenvolveram junções firmes entre as células que provêem a base para uma resistência elétrica transepitelial (TEER) através das camadas das células entre as superfícies apical e basal. O valor de TEER é uma medida sensível do crescimento, diferenciação e saúde das células.

[0107] Após 5 dias em cultura, durante os quais se forma a estrutura em camadas, diferentes cavidades da cultura foram expostas a fluido hipertônico (400

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35/52 mOsmoles/kg) com ou sem adição de um de 6 solutos compatíveis candidatos em uma baixa concentração (2 mM). A TEER foi então medida após 22 horas de exposição. O valor de TEER foi expresso como uma porcentagem do valor de TEER obtido de uma cultura similar em condições isotônicas (300 mOsmoles/kg). Os resultados destes testes são mostrados na tabela 1.

Tabela 1. Resultados dos Testes

Soluto	TEER (como% de controle isotônico) em
Compatível	22 horas
Controle	100%
Isotônico
Controle	23,3
hipertônico
Taurina 2 mM	39,8
Betaína 2 mM	53,3
Carnitina 2 mM	118,9
Eritritol 2 mM	107,4
Mio-inositol 2	74,8
mM
Xilitol 2 mM	94,1

[0108] Estes resultados demonstram que todos os candidatos testados têm alguma capacidade osmoprotetora, aumentando a TEER com relação ao controle hipertônico. Surpreendentemente, dos agentes testados, carnitina produziu a maior parte dos benefícios. Sem desejar limitar a invenção a qualquer teoria de operação particular, acredita-se que os resultados benéficos obtidos com carnitina podem referir-se aos múltiplos papéis de carnitina em metabolismo de energia e outros mecanismos celulares bem como seus efeitos osmoprotetores.

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[0109] Além disso, e também inesperadamente eritritol deu os melhores resultados dentre os polióis testados. Xilitol e mio-inositol deram bons resultados.

0110]

Estes resultados indicam que cada um dos 6 compostos candidatos e, preferivelmente, carnitina, eritritol, xilitol e mio-inositol, podem ser utilizáveis em composições oftálmicas, por exemplo, para mitigar contra condições hipertônicas em superfícies oculares de olhos humanos ou de animais.

0111] Novamente, sem limitar a invenção por qualquer teoria de operação particular, acredita-se que, devido aos vários papéis que um número destes compostos pode desempenhar, que combinações de 2 ou mais destes compostos, por exemplo, incluindo pelo menos um poliol e pelo menos um aminoácido, são prováveis de dar proteção aumentada de superfícies da córnea contra insultos, por exemplo, devido à dessecação e hiperosmolalidade, como ocorre na doença de olhos secos.

EXEMPLO 2

[0112] JNK fosforilado (a forma ativada de proteína cinase associada a tensão, SAPK) desempenha um papel chave na indução de inflamação e apoptose em resposta a tensão, incluindo hiperosmolalidade.

0113] Tecidos corneoesclerais humanos de doadores com 16 a 59 anos de idade, foram obtidos do Lions Eye Bank of Texas (Houston, TX). As células epiteliais da córnea foram cultivadas de explantes limbais. Em resumo, após remover cuidadosamente a córnea central, o excesso de conjuntiva e íris e endotélio corneal, o aro limbal foi cortado em 12 pedaços iguais (cerca de 2 x 2 mm de tamanho cada um). Dois destes pedaços foram colocados no lado epitelial em cada cavidade de placas de cultura de 6

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37/52 cavidades, e cada explante foi coberto com uma gota de soro bovino fetal (FBS) durante a noite. Os explantes foram então cultivados em meio SHEM, que foi uma mistura 1:1 de meio Eagle modificado com Dulbecco (DMEM) e meio Ham F-12 contendo 5 ng/ml de EGF, 5 ng/ml de insulina, 5 ng/ml de transferrina, 5 ng/ml de selenita de sódio, 0,5 ng/ml de hidrocortisona, 30 ng/ml de toxina A do cólera, 0,5% de DMSO, 50 ng/ml de gentamicina, 1,25 ng/ml de anfotericina B e 5% de FBS, a 37oC, em 5% de CO2 e 95% de umidade. O meio foi renovado a cada 2-3 dias. O fenótipo epitelial destas culturas foi confirmado por morfologia de característica e coloração imuno-fluorescente com anticorpos de citoqueratina (AE-1/AE-3).

[0114] Os pratos de cultura de células, placas, tubos de centrífuga e outros utensílios de plástico foram obtidos de Becton Dickinson (Lincoln Park, NJ). Meio Eagle modificado com Dulbecco (DMEM), meio Ham F-12, Fungizona e gentamicina foram de Invitrogen-GIBCO BRL (Grand Island, NY). Soro bovino fetal (FBS) foi de Hyclone (Logan, UT).

[0115] Uma série de culturas epiteliais da córnea subconfluentes primárias (cultivadas durante 12 a 14 dias, cerca de 4-5 x 105 células/cavidade) foi lavada três vezes com solução salina tamponada conservada (PBS) e trocada em uma solução salina equilibrada de Earle (EBSS, 300 mOsmoles/kg) durante 24 horas antes do tratamento. As células epiteliais da córnea foram cultivadas durante 1 hora em um volume igual (2,0 ml/cavidade) de meios EBSS ou meios de 400 mOsmoles/kg adicionando NaCl 53 mM ou sacarose, tanto com sal interno de L-carnitina, cloridrato de betaína, eritritol, como com xilitol (tudo em uma concentração de 2 mM) que foram pré-adicionados 60 minutos antes de adicionar NaCl ou sacarose. Amostras sem estes osmoprotetores também

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38/52 foram preparadas e testadas.

[0116] As células aderentes foram lisadas em tampão B Beadlyte® (incluído no kit de tampão Beadlyte® Cell Signaling, Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY), contendo um comprimido de coquetel inibidor de protease isento de EDTA (Roche Applied Science, Indianápolis, IN), durante 15 minutos. Os extratos de células foram centrifugados em 12.000 x g durante 15 minutos, em temperatura ambiente, e os sobrenadantes foram armazenados a -80oC até serem analisados por análise Western blot. As concentrações de proteína totais dos extratos de células foram determinadas usando um kit de teste Micro BCA (Pierce, Rockford, IL).

[0117] A intensidade de cada um de JNK1 e JNK2 foi testada para cada uma destas composições usando análise Western blot com anticorpos específicos em cada espécie fosforilada.

[0118] A análise Western blot foi conduzida como a seguir. As amostras de proteína (50 μg por trilha) foram misturadas com 6 X tampão de amostra de redução de SDS e fervidas durante 5 minutos antes do carregamento. As proteínas foram separadas por eletroforese de gel poliacrilamida SDS (4 - 15% de Tris-HCl, géis de gradiente de Bio-Rad, Hercules, CA), e eletronicamente transferidas para membranas de difluoreto de polivinilidina (PVDF) (Millipore, Bedford, MA). As membranas foram bloqueadas com

5% de leite sem gordura em TTBS (Tris 50 mM, pH 7,5, 0,9% de NaCl, e 0,1% de Tween-20) durante 1 hora, em temperatura ambiente (RA), e então incubadas 2 horas em RA com uma diluição 1:1000 de anticorpo de coelho contra fosfo-p38 MAPK (Cell Signaling, Beverly, MA), diluição 1:100 de anticorpo de coelho contra fosfo-JNK, ou diluição 1:500 de

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39/52 anticorpo monoclonal contra fosfo-p44/42 ERK (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA).

[0119] Após três lavagens com TTBS, as membranas foram incubadas durante 1 hora em RA com anticorpo IgG anticoelho de cabra secundário conjugado a peroxidase de raiz forte (diluição 1:2000, Cell Signaling, Beverly, MA), ou IgG anticamundongo de cabra (diluição 1:5000, Pierce, Rockford, IL). Após lavar as membranas quatro vezes, os sinais foram detectados com um reagente quimioluminescente em ECL advance (Amersham, Piscataway, New Jersey) e as imagens foram requeridas por uma estação de imagem 2000R Kodak (Eastman Kodak, New Haven, CT). As membranas foram extraídas em Tris HCl 62,5 mM, pH 6,8, contendo 2% de SDS e a-mercaptoetanol 100 mM em 60oC durante 30 minutos, então elas foram re-sondadas com diluição 1:100 de anticorpo de coelho contra JNK (Santa Cruz Biotechnology) ou diluição

1:1000 de anticorpos de coelho contra ERK ou p38 MAPK (Cell Signaling). Estes três anticorpos detectam ambas as formas fosforiladas e não fosforiladas que representam os níveis totais destes MAPKs. Os sinais foram detectados e capturados como descrito acima.

[0120] Uma classificação de intensidade é determinada de análise de imagens das bandas resultantes.

[0121] Os resultados dos testes são mostrados nas figuras 1 e 2.

[0122] Com referência agora à figura 1, não houve nenhum efeito na ativação de JNK tanto com eritritol como com xilitol. No entanto, com referência à figura 2, houve um decréscimo delimitado nos níveis de JNK1 e JNK2 em culturas de L-carnitina e betaína comparado aos meios de 400 mOsmoles/kg sozinho. Houve também um efeito menos forte nas culturas de 300 mOsmoles/kg.

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40/52

EXEMPLO 3

[0123] Em uma outra série de experiências, foi usado o teste Beadlyte® de Cell Signaling. Este teste é um imunoteste em sanduíche com base em contas fluorescentes. Por exemplo, cada amostra (10 μg/25 μ!) pode ser pipetada em uma cavidade de uma placa de 96 cavidades e incubada com 25 μl de 5 X contas diluídas copuladas a anticorpos de captura específicos de proteínas durante a noite. Estes anticorpos podem capturar especificamente proteínas, como JNK, p38 e ERK. A incubação noturna pode ser utilizada para a reação das contas de captura com as proteínas dos lisados de células.

[0124] As contas podem ser lavadas e misturadas com anticorpos repórteres específicos biotinilados para as proteínas de interesse, seguido por estreptavidinaficoeritrina. A quantidade de proteína total ou fosfoproteína pode então ser quantificada pelo sistema Luminex 100® (Luminex, Austin, Texas). Cinqüenta eventos por conta podem ser lidos, e a produção de dados obtidos do software Bio-Plex Manager pode ser exportada para Microsoft Excel® para outra análise. Os resultados podem ser apresentados como a relação de fosfo-proteína para proteína total.

[0125] Os resultados destes testes são mostrados

nas	figuras 3	, 4 e 5	A figura 3	mostra	a	relação	de	fosfo-
JNK	para JNK	total.	A figura 4	mostra	a	relação	de	fosfo-
p38	para p38	total.	A figura 5	mostra	a	relação	de	fosfo-
ERK	para ERK [0126]	total. Como	mostrado	na figura 3,	todos os

materiais candidatos, isto é, todos de eritritol, xiliton, L-carnitina e betaína, reduziram a quantidade de fosfo-JNK total com relação ao controle hipertônico.

[0127] Com referência à figura 4, todos os

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41/52 materiais candidatos, com exceção de betaína, reduziram a quantidade de fosfo-p38 total com relação ao controle hipertônico.

[0128] Como mostrado na figura 5, os materiais candidatos polióis, isto é eritritol e xilitol, reduziram a quantidade de ERK com relação ao controle hipertônico. Os aminoácidos, betaína e carnitina não.

EXEMPLO 4

[0129] O exemplo 1 é repetido exceto que concentrações diferentes de cada um dos materiais candidatos são usadas, e TEER é medida em vários tempos de 0 a 24 horas.

[0130] Os resultados destes testes são mostrados na figura 6. Como no exemplo 1, a variável TEER é representada como% de TEER com relação ao controle isotônico.

[0131] Estes resultados demonstram que uma resposta relacionada à dose foi observada para L-carnitina, betaína e eritritol.

[0132] Uma composição incluindo betaína e dióxido de cloro estabilizado, como um conservante, foi testada para compatibilidade de componentes. Verificou-se que a betaína não foi totalmente compatível nesta composição. Assim, betaína não é utilizável com certos conservantes, como dióxido de cloro estabilizado. No entanto, betaína pode ser vantajosamente empregada como um soluto compatível

em composições	oftálmicas	que usam outros	sistemas	de
conservantes,	ou que são	isentas	de conservantes,	por
exemplo, em aplicações únicas ou de	dosagem unitária.
EXEMPLO 5
[0133]	O exemplo	4 foi	repetido	exceto	que

composições incluindo combinações de solutos compatíveis

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42/52 foram usadas. As composições incluindo somente glicerol como um soluto compatível também foram testadas.

[0134] Os resultados dos testes são mostrados nas figuras 7 e 8.

[0135] Estes resultados de testes demonstram que combinações de solutos compatíveis diferentes podem potencialmente dar benefícios aumentados.

EXEMPLO 6

[0136] A metade da Proteína Básica Principal (MBP) demonstra ser um polipeptídeo de 90 resíduos.

[0137] Usando técnicas estabelecidas e bem conhecidas, um análogo de polipeptídeo da seqüência deste polipeptídeo de 90 resíduos é produzido.

[0138] Uma composição	oftálmica é	preparada
misturando-se juntos os seguintes	componentes:
	Concentração	% (p/v)
Análogo de polipeptídeo	0,5%
notado acima
Glicerol	1,0%
Eritritol	0,5%
Ácido bórico	0,65
Borato de sódio	0,25
Citrato de sódio	0,1
Cloreto de potássio	0,01
Purite® (1)	0,01
hidróxido de sódio a 1N	ajustar pH	a 7,2
cloridrato de ácido a 1N	ajustar pH	a 7,2
Água purificada	q.s. ad

(1) Purite^® é uma marca registrada de Allergan, Inc. para dióxido de cloro estabilizado. Este material é adicionado na mistura após esterilização com calor. EXEMPLO 7

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43/52

[0139] A composição de exemplo 6, na forma de colírio, é administrada a um olho de um paciente humano que irá sofrer um procedimento cirúrgico em que o olho vai ser exposto a energia laser, em particular, um procedimento cirúrgico LASIK.

[0140] Após o procedimento cirúrgico, o paciente tem reduzida dor e/ou reduzido desconforto e/ou reduzida irritação nos olhos e/ou uma recuperação mais rápida do procedimento cirúrgico com relação ao sofrimento causado

por um procedimento cirúrgico	idêntico	incluindo	a
administração	da	mesma composi	ção sem o	análogo	de
polipeptídeo.
EXEMPLO 8
[0141]	A	composição de	exemplo 6,	na forma	de

colírio, é administrada a um olho de um paciente humano sofrendo um procedimento cirúrgico em que o olho vai ser exposto a energia laser, em particular, um procedimento cirúrgico LASIK.

[0142] Após o procedimento cirúrgico, o paciente tem reduzida dor e/ou reduzido desconforto e/ou reduzida irritação nos olhos e/ou uma recuperação mais rápida do procedimento cirúrgico com relação ao sofrimento causado

por um procedimento cirúrgico	idêntico	incluindo	a
administração	da	mesma composi	ção sem o	análogo	de
polipeptídeo.
EXEMPLO 9
[0143]	A	composição de	exemplo 6,	na forma	de

colírio, é administrada a um olho de um paciente humano substancialmente imediatamente após sofrer um procedimento cirúrgico em que o olho vai ser exposto a energia laser, em particular, um procedimento cirúrgico LASIK.

[0144] O paciente tem reduzida dor e/ou reduzido

Petição 870190109710, de 28/10/2019, pág. 58/98

44/52 desconforto e/ou reduzida irritação nos olhos e/ou uma recuperação mais rápida do procedimento cirúrgico com relação ao sofrimento causado por um procedimento cirúrgico idêntico incluindo a administração da mesma composição sem o análogo de polipeptídeo.

EXEMPLO 10

[0145] Uma série de quatro formulações oftálmicas de acordo com a presente invenção são preparadas por misturação dos vários componentes (mostrados na seguinte tabela) juntos.

Ingrediente Carbóxi	A	Concentração,% (p/v)	D
B	C
metilcelulose (CMC)	1,0	-	-	0,5
Glicerol	0,5	0,5	-	0,5
Eritritol	0,25	0,25	0,75	0,75
Ácido bórico	0,60	0,60	0,60	0,60
borato de sódio decaidratado	0,045	0,045	0,045	0,045
Cloreto de sódio diidratado	0,006	0,006	0,006	0,006
cloreto de magnésio hexaidratado	0,006	0,006	0,006	0,006
Purite®(1)	0,0075	0,0075	0,075	0,075
Hidróxido de sódio a 1N	ajustar pH a 7,2	ajustar pH a 7,2	ajustar pH a 7,2	ajustar pH a 7,2
Ácido clorídrico	ajustar pH a 7,2	ajustar pH a 7,2	ajustar pH a 7,2	ajustar pH a 7,2
Água purificada	q.s. ad.	q.s. ad.	q.s. ad.	q.s.

ad.

1) Purite^® é uma marca registrada de Allergan,

Inc. para dióxido de cloro estabilizado. Este material é adicionado na mistura após esterilização com calor.

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EXEMPLO 11

[0146] O procedimento de exemplo 10 é repetido para dar as seguintes composições.

Ingrediente	Concentração,% (p/v)
Carbóxi	A	B	C	D
metilcelulose (CMC)	1,0	-	-	0,5
Glicerol	0,5	0,5	-	0,5
Xilitol	0,25	0,25	0,75	0,75
Ácido bórico borato de sódio	0,60	0,60	0,60	0,60
decaidratado cloreto de	0,045	0,045	0,045	0,045
cálcio diidratado Cloreto de	0,006	0,006	0,006	0,006
magnésio hexaidratado	0,006	0,006	0,006	0,006
Purite®(1)	0,0075	0,0075	0,075	0,075
Hidróxido de	ajustar	ajustar	ajustar	ajustar
sódio a 1N	pH a 7,2	pH a 7,2	pH a 7,2	pH a 7,2
ácido clorídrico	ajustar	ajustar	ajustar	ajustar
a 1N	pH a 7,2	pH a 7,2	pH a 7,2	pH a 7,2
Água purificada	q.s. ad.	q.s. ad.	q.s. ad.	q.s. ad.
(1) Purite® é	uma marca	registrada	de Allergan, Inc.
para dióxido de	cloro estabilizado.	Este material é

adicionado na mistura após esterilização com calor.

EXEMPLO 12

[0147] O procedimento de exemplo 10 é repetido para dar as seguintes composições.

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46/52

Ingrediente Carbóxi	Concentração,% (p/v)
A	B	C	D
metilcelulose	1,0	—	—	0,5
(CMC)
Glicerol	0,5	0,5	-	0,5
Mio-inositol	0,25	0,25	0,75	0,75
Ácido bórico	0,60	0,60	0,60	0,60
Borato de sódio
decaidratado	0,045	0,045	0,045	0,045
Cloreto de
cálcio	0,006	0,006	0,006	0,006
diidratado Cloreto de
magnésio	0,006	0,006	0,006	0,006
hexaidratado
Purite®(1)	0,0075	0,0075	0,075	0,075
Hidróxido de	ajustar	ajustar	ajustar	ajustar
sódio a 1N	pH a 7,2	pH a 7,2	pH a 7,2	pH a 7,2
Ácido clorídrico	ajustar	ajustar	ajustar	ajustar
a 1N	pH a 7,2	pH a 7,2	pH a 7,2	pH a 7,2
Água purificada	q.s. ad.	q.s. ad.	q.s. ad.	q.s.

ad.

(1) Purite® é uma marca registrada de Allergan,

Inc. para dióxido de cloro estabilizado. Este material é adicionado na mistura após esterilização com calor.

EXEMPLO 13

[0148] O procedimento de exemplo 10 é repetido para dar as seguintes composições.

Petição 870190109710, de 28/10/2019, pág. 61/98

47/52

Ingrediente Carbóxi	Concentração,% (p/v)
A	B	C	D
metilcelulose	1,0	—	—	0,5
(CMC)
Glicerol	0,5	0,5	-	0,5
Carnitina	0,25	0,25	0,75	0,75
Ácido bórico	0,60	0,60	0,60	0,60
Borato de sódio
decaidratado	0,045	0,045	0,045	0,045
Cloreto de
cálcio	0,006	0,006	0,006	0,006
diidratado Cloreto de
magnésio	0,006	0,006	0,006	0,006
hexaidratado
Purite®(1)	0,0075	0,0075	0,075	0,075
Hidróxido de	ajustar	ajustar	ajustar	ajustar
sódio a 1 N	pH a 7,2	pH a 7,2	pH a 7,2	pH a 7,2
Ácido clorídrico	ajustar	ajustar	ajustar	ajustar
a 1N	pH a 7,2	pH a 7,2	pH a 7,2	pH a 7,2
Água purificada	q.s. ad.	q.s. ad.	q.s. ad.	q.s.

ad.

(1) Purite® é uma marca registrada de Allergan,

Inc. para dióxido de cloro estabilizado. Este material é adicionado na mistura após esterilização com calor.

EXEMPLO 14

[0149] O procedimento de exemplo 10 é repetido para dar as seguintes composições.

Petição 870190109710, de 28/10/2019, pág. 62/98

48/52

Ingrediente Carbóxi	Concentração,% (p/v)
A	B	C	D
metilcelulose (CMC)	1,0	-	-	0,5
Glicerol	0,5	0,5	-	0,5
Taurino	0,25	0,25	0,75	0,75
Ácido bórico Borato de sódio	0,60	0,60	0,60	0,60
decaidratado Cloreto de	0,045	0,045	0,045	0,045
cálcio diidratado Cloreto de	0,006	0,006	0,006	0,006
magnésio hexaidratado	0,006	0,006	0,006	0,006
Purite®(1)	0,0075	0,0075	0,075	0,075
Hidróxido de	ajustar	ajustar	ajustar	ajustar
sódio a 1N	pH a 7,2	pH a 7,2	pH a 7,2	pH a 7,2
Ácido clorídrico	ajustar	ajustar	ajustar	ajustar
a 1N	pH a 7,2	pH a 7,2	pH a 7,2	pH a 7,2
Água purificada	q.s. ad.	q.s. ad.	q.s. ad.	q.s.

ad.

(1) Purite® é uma marca registrada de Allergan,

Inc. para dióxido de cloro estabilizado. Este material é adicionado na mistura após esterilização com calor.

EXEMPLO 15

[0150] O procedimento de exemplo 10 é repetido para dar as seguintes composições.

Petição 870190109710, de 28/10/2019, pág. 63/98

49/52

Ingrediente Carbóxi	Concentração,% (p/v)
A	B	C	D
metilcelulose (CMC)	1,0	-	-	0,5
Glicerol	0,5	0,5	-	0,5
Betaína(2)	0,25	0,25	0,75	0,75
Ácido bórico Borato de sódio	0,60	0,60	0,60	0,60
decaidratado Cloreto de	0,045	0,045	0,045	0,045
cálcio diidratado Cloreto de	0,006	0,006	0,006	0,006
magnésio hexaidratado	0,006	0,006	0,006	0,006
Purite®(1)	0,0075	0,0075	0,075	0,075
Hidróxido de	ajustar	ajustar	ajustar	ajustar
sódio a 1N	pH a 7,2	pH a 7,2	pH a 7,2	pH a 7,2
Ácido clorídrico	ajustar	ajustar	ajustar	ajustar
a 1N	pH a 7,2	pH a 7,2	pH a 7,2	pH a 7,2
Água purificada	q.s. ad.	q.s. ad.	q.s. ad.	q.s.

ad.

(1) Purite® é uma marca registrada de Allergan, Inc. para dióxido de cloro estabilizado. Este material é adicionado na mistura após esterilização com calor.

(2) Verifica-se que betaína é incompatível com o conservante Purite7. Assim, nenhum conservante é usado. Estas composições são úteis em aplicações de dose unitária ou única.

EXEMPLO 16

[0151] O procedimento de exemplo 10 é repetido para dar as seguintes composições.

Petição 870190109710, de 28/10/2019, pág. 64/98

50/52

Ingrediente Carbóxi	Concentração,% (p/v)
A	B	C	d
metilcelulose	0,5	—	0,5(3)	—
(CMC)
Glicerol	0,9	0,9	0,9	0,9
Eritritol	0,5	0,5	0,25	0,25
HCL de carnitina	0,1	0,25	0,1	0,25
Ácido bórico	0,45	0,45	0,45	0,45
Borato de sódio	0,46	0,46	0,46	0,46
Citrato de sódio	0,1	0,1	0,1	0,1
Cloreto de	0,14	0,14	0,14	0,14
potássio
Cloreto de	0,006	0,006	0,006	0,006
cálcio
Cloreto de	0,006	0,006	0,006	0,006
magnésio
Purite®(1)	0,01	0,01	0,01	0,01
Hidróxido de	ajustar	ajustar	ajustar	ajustar
sódio a 1N	pH a 7,2	pH a 7,2	pH a 7,2	pH a 7,2
Ácido clorídrico	ajustar	ajustar	ajustar	ajustar
a 1N	pH a 7,2	pH a 7,2	pH a 7,2	pH a 7,2
Água purificada	q.s. ad.	q.s. ad.	q.s. ad.	q.s.

ad.

(1) Purite® é uma marca registrada de Allergan,

Inc. para dióxido de cloro estabilizado. Este material é adicionado na mistura após esterilização com calor.

(3) Uma mistura de 10% em peso de carboxilmetil celulose de peso molecular elevado tendo um peso de peso molecular médio de cerca de 700.000, e 90% em peso de carboximetil celulose de peso molecular médio tendo um peso de peso molecular médio

EXEMPLO 17

[0152] Cada uma das exemplos 10 a 16, na forma de vez um dia ou mais com maior de cerca de 250.000.

composições produzidas nos colírio, é administrada uma freqüência nos olhos de um

Petição 870190109710, de 28/10/2019, pág. 65/98

51/52 paciente sofrendo da síndrome de olhos secos. A administração pode ser em resposta ou em antecipação à exposição a condições ambientais adversas por exemplo meios secos ou com vento, baixa umidade, uso extensivo de computador, e similares. Esta administração é substancialmente similar à usada com composições convencionais de lágrima artificial.

[0153] Todos os pacientes, após uma semana de tal administração, têm, como verificado, um alívio substancial, por exemplo em termos de dor reduzida e/ou irritação reduzida e/ou visão melhorada e/ou aparência do olho melhorada, dos efeitos ou sintomas de síndrome de olho seco. Além disso, estes pacientes que são administrados com composições incluindo carboximetil celulose (CMC) tem, como verificado, benefício do caráter aniônico do CMC e as viscosidades relativamente aumentadas destas composições. Estes benefícios incluem, sem limitação, irritação reduzida por períodos de tempo mais longos após administração, e/ou melhorada lubrificação dos olhos e/ou melhorada proteção contra efeitos adversos de espécies catiônicas sobre as superfícies oculares dos olhos do paciente.

EXEMPLO 18

[0154] Cada das composições produzidas nos exemplos 10 a 16 incluindo carboximetil celulose (CMC), na forma de colírio, é administrada em um olho de um paciente humano diferente que vão sofrer um procedimento cirúrgico LASIK.

[0155] Após o procedimento cirúrgico, cada dos pacientes tem reduzida dor e/ou reduzido desconforto e/ou reduzida irritação nos olhos e/ou uma recuperação mais rápida do procedimento cirúrgico com relação ao sofrimento causado por um procedimento cirúrgico idêntico incluindo a

Petição 870190109710, de 28/10/2019, pág. 66/98

52/52 administração da mesma composição sem o carboximetil celulose.

EXEMPLO 19

[0156] Cada uma das composições produzidas nos exemplos 10 a 16 incluindo carboximetil celulose, na forma de colírio, é administrada a um olho de um paciente humano diferente que deverá sofrer um procedimento cirúrgico LASIK.

[0157] Após o procedimento cirúrgico, cada dos pacientes tem reduzida dor e/ou reduzido desconforto e/ou reduzida irritação nos olhos e/ou uma recuperação mais rápida do procedimento cirúrgico com relação ao sofrimento causado por um procedimento cirúrgico idêntico incluindo a administração da mesma composição sem o carboximetil celulose.

EXEMPLO 20

[0158] Cada uma das composições produzidas nos exemplos 10 a 16 incluindo carboximetil celulose, na forma de colírio, é administrada a um olho de um paciente humano diferente substancialmente imediatamente após sofrer um procedimento cirúrgico LASIK.

[0159] Cada paciente tem reduzida dor e/ou reduzido desconforto e/ou reduzida irritação nos olhos e/ou uma recuperação mais rápida do procedimento cirúrgico com relação ao sofrimento causado por um procedimento cirúrgico idêntico incluindo a administração da mesma composição sem o carboximetil celulose.

[0160] Apesar da invenção ter sido descrita com relação a vários exemplos e formas de realização específicos, deve-se entender que a invenção não é limitada aos mesmos e que pode ser praticada de vários modos dentro do escopo das seguintes reivindicações.

Claims (6)

1. REIVINDICAÇÕES

   1.Composição oftálmica tópica para tratamento de olho seco caracterizada por compreender: 0,25% (p/v) a 0,75% (p/v) de eritritol, seus isômeros ou sais adequados dos mesmos; 0,25% (p/v) a 0,75% (p/v) de carnitina, seus isômeros ou

   sais adequados dos mesmos; e

   0,5% (p/V) de um material polimérico ionicamente carregado selecionado do grupo que consiste em carboximetilcelulose e misturas de compostos de carboximetilcelulose;

   um componente de ajuste de tonicidade selecionado do grupo que consiste em cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol, dextrose, glicerina, propileno glicol e suas misturas; e água;

   em que a composição têm uma osmolalidade na faixa de 300 a 600 mOsmoles/kg.
2. 2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a carboximetilcelulose polianiônico ser carboximetilcelulose sódica.
3. 3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender adicionalmente dióxido de cloro estabilizado, ácido bórico, borato de sódio, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio e citrato de sódio.
4. 4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ter uma viscosidade de 10 cps a 70 cps.
5. 5. Composição, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada por compreender eritritol em uma concentração de 0,25% (p/v) a 0,5% (p/v).
6. 6. Uso de uma composição oftálmica tópica conforme definida em qualquer uma das reivindicações anteriores 1 a 6, caracteri

   Petição 870200028469, de 02/03/2020, pág. 6/17

   2/2 zado por ser para a preparação de um medicamento para tratamento da síndrome do olho seco.