BR122019020718B1 - Derivados purínicos para o tratamento de infecções virais e composição farmacêutica que os compreende - Google Patents
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Abstract
a presente invenção refere-se a derivados purínicos da fórmula (i), aos processos para sua preparação, a composições farmacêuticas e ao seu uso no tratamento de infecções virais.
Description
[001] A presente invenção refere-se a derivados purínicos, aos processos para sua preparação, a composições farmacêuticas e ao seu uso no tratamento de infecções virais.
[002] A presente invenção refere-se ao uso de derivados purínicos no tratamento de infecções virais, distúrbios imunológicas ou inflamatórias, envolvendo a modulação, ou agonismo, de receptores do tipo Toll (TLRs do inglês "toll-like-receptors"). Os receptores do tipo Toll são proteínas transmembrânicas primárias caracterizadas por um domínio extracelular rico em leucina e uma extensão citoplasmática que contém uma região conservada. O sistema imunológico inato pode reconhecer padrões moleculares associados a patógenos através desses TLRs expressos na superfície celular de certos tipos de células imunológicas. O reconhecimento de patógenos estranhos ativa a produção de citocinas e um aumento da expressão de moléculas coestimulatórias em fagócitos. Isso resulta na modulação do comportamento de linfócitos T.
[003] Foi estimado que a maioria das espécies de mamíferos tem entre dez e quinze tipos de receptores do tipo Toll. Treze TLRs (denominados TLR1 a TLR13) foram identificados em humanos e camundongos juntos, e formas equivalentes de vários desses foram encontradas em outras espécies de mamíferos. Entretanto, equivalentes de certos TLRs encontrados em humanos não estão presentes em todos os mamíferos. Por exemplo, um gene que codifica uma proteína análoga a TLR10 em humanos está presente em camundongos mas parece ter sido danificado em alguma época no passado por um retrovírus. Por outro lado, camundongos expressam os TLRs 11, 12 e 13, nenhum dos quais é representado nos humanos. Outros mamíferos podem expressar TLRs que não são encontrados nos humanos. Outras espécies que não incluem os mamíferos podem ter TLRs distintos dos mamíferos, como demonstrado por TLR14, que é encontrado no peixe-balão Takifugu. Isso pode complicar o processo de uso de animais experimentais como modelos da imunidade inata humana.
[004] Para uma revisão sobre receptores do tipo Toll, veja, por exemplo, o seguinte artigo de revista: Hoffmann, J.A., Nature, 426, páginas 33 a 38, 2003.
[005] Compostos que indicam atividade em receptores do tipo Toll foram previamente descritos tal como derivados purínicos em WO 2006/117670, derivados de adenina em WO 98/01448 e WO 99/28321, e pirimidinas em WO 2009/067081.
[006] Todavia, existe uma grande necessidade de moduladores de receptores do tipo Toll novos que possuem uma seletividade preferida, maior potência, maior estabilidade metabólica, maior solubilidade e um perfil de segurança aperfeiçoado em comparação aos compostos do estado da técnica.
[007] De acordo com a presente invenção, são proporcionados compostos da fórmula (I)
[008] ou um sal, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável desses.
[009] Y é alquileno C1-4,
[0010] R1 é uma heteroarila1 e
[0011] R2 uma arila2 ou uma heterociclila.
[0012] O termo heteroarila1 significa imidazolil, piridil, pirimidil, pirrolil, pirazolil, furil, oxazolil, oxadiazolil, isoxazolil, pirazinil ou tiazolil. A heteroarila1 é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre hidroxila, alquila C1-6, alcóxi C1-4, trifluorometil, cicloalquila C3-6, fenil, halogênio, hidroxila-alquila(C1- 4), alcóxi(C1-4)-alquila(C1-4)-, ou alquila(C1-4)-dietoxifosforila.
[0013] O termo arila2 inclui fenil, naftil, antracenil e fenantrenil e é preferencialmente fenil. A arila2 é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre hidroxila, alquila C1-6, alcóxi C1-4, trifluorometil, CO2R3, R4R5N-alquila(C1-4)-, halogênio, hidroxila-alquila(C1-4)-, NR6R7, C(O)R6 , C(O)NR6R7, alquila(C1-4)-dietoxifosforila ou alquila(C1-4)-ácido fosfônico.
[0014] R3 é selecionado de H e alquila C1-6.
[0015] R4 e R5 em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo selecionado do grupo consistindo de:
[0016] R6 e R7 são, cada um independentemente, selecionados de H, alquila C1-6 ou alcóxi C1-4.
[0017] O termo “heterociclila” refere-se a tetraidropirano e heteroarila2.
[0018] O termo heteroarila2 inclui piridil, tetrahidroisoquinolinil, imidazopiridinil, quinolinil, isoquinolinil, pirazinil, pirimidil, naftiridinil, piridazinil, benzimidazolil, benzotiazolil, pirazolil, tiazolil, imidazolil, indazolil. A heteroarila2 é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, hidroxila, alquila C1-6,alcóxi C1-4, oxi-alquilamina(C1-4) ou pirrolidinil- metanona.
[0019] Em outra modalidade de realização, a presente invenção abrange um composto da fórmula (I) em que R1 é selecionado a partir do grupo que compreende um imidazolil, um pirazolil ou um piridinil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, hidroxila, alquila C1-6, alcóxi C1-4 ou cicloalquila C3-6.
[0020] Os compostos preferidos de acordo com a invenção são os compostos listados na tabela 1 e na tabela 2, respectivamente, sob os itens dos seguintes números: 1, 4, 9, 23, 24, 25, 26, 35, 36, 48, 49, 50, 51 e 54.
[0021] Adicionalmente, pertence à invenção uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável desse em conjunto com um ou mais excipientes, diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
[0022] Também faz parte da invenção um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável desse ou uma composição farmacêutica mencionada acima para uso como um medicamento.
[0023] A invenção também se refere a um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável desse ou uma composição farmacêutica mencionada acima para uso no tratamento de um distúrbio que envolve a modulação do TLR7.
[0024] O termo "alquila" se refere a um hidrocarboneto alifático saturado de cadeia linear ou ramificada contendo o número especificado de átomos de carbono.
[0025] O termo "halogênio" se refere a flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0026] O termo "cicloalquila" se refere a um anel carbocíclico contendo o número especificado de átomos de carbono.
[0027] O termo "alcóxi" se refere a um grupo alquila (cadeia de carbono e hidrogênio) ligado por ligação simples a oxigênio como, por exemplo, um grupo metóxi ou etóxi.
[0028] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) incluem seus sais de adição de ácido e básicos. Os sais de adição de ácido apropriados são formados a partir de ácidos que formam sais que não são tóxicos. Os sais de adição de ácido apropriados são formados a partir de ácidos que formam sais que não são tóxicos.
[0029] Os compostos da invenção podem também existir nas formas solvatadas e não solvatadas. O termo "solvato" é usado no presente documento para descrever um complexo molecular compreendendo o composto da invenção e uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitável como, por exemplo, etanol.
[0030] O termo "polimorfo" se refere à capacidade do composto da invenção de existir em mais de uma forma ou estrutura cristalina.
[0031] Os compostos da invenção podem estar presentes na forma denominada "tautômero(s)", se referindo a isômeros de compostos orgânicos que se interconvertem facilmente por uma reação química denominada tautomeria. Esta reação resulta na migração formal de um próton ou átomo de hidrogênio, acompanhada por uma troca entre uma ligação simples e uma ligação dupla adjacente.
[0032] Os compostos da presente invenção podem ser administrados como produtos cristalinos ou amorfos. Podem ser obtidos por exemplo como tampões sólidos, pós ou filmes por métodos como precipitação, cristalização, liofilização, secagem por pulverização ou secagem por evaporação. Podem ser administrados isoladamente ou em combinação com um ou mais dos outros compostos da invenção ou em combinação com uma ou mais de outras drogas. Geralmente serão administrados na forma de uma formulação em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo "excipiente" é usado no presente documento para descrever qualquer ingrediente que não seja o(s) composto(s) da invenção. A escolha do excipiente depende muito de fatores como o modo particular de administração, o efeito do excipiente na solubilidade e estabilidade, e a natureza da forma de dosagem.
[0033] Os compostos da presente invenção ou qualquer subgrupo desses podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para a finalidade de administração. Como composições apropriadas podem ser citadas todas as composições normalmente utilizadas para a administração sistêmica de drogas. Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente na forma de um sal de adição, como o ingrediente ativo é combinada em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, que pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para adminis-tração. Estas composições farmacêuticas estão preferencialmente na forma de dosagens unitárias, que são apropriadas, por exemplo, para administração oral, retal ou percutânea. Por exemplo, na preparação das composições na forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregue, tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, diluentes lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à sua facilidade na administração, os comprimidos e as cápsulas representam a mais vantajosa forma unitária de dosagem oral, caso em que são obviamente empregues veículos farmacêuticos sólidos. Também estão inclusas preparações em forma sólida que podem ser convertidas, logo antes do uso, em formas líquidas. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo compreende opcionalmente um agente potencializador da penetração e/ou um agente molhante adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções mínimas, cujos aditivos não causam quaisquer efeitos deletérios significativos na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para preparação das composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de várias maneiras, por exemplo, como um penso transdérmico, como um líquido para aplicação local, como uma pomada. Os compostos da presente invenção também podem ser administrados por inalação ou insuflação por meio de métodos e formulações empregues na técnica de administração por esta via. Assim, em geral os compostos da presente invenção podem ser administrados aos pulmões na forma de uma solução, suspensão ou pó seco.
[0034] É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas na forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem unitária como usada no presente documento se refere a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em combinação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidos sulcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pós, bolachas, supositórios, soluções ou suspensões injetáveis e similares, e seus múltiplos segregados.
[0035] Os especialistas no tratamento de doenças infecciosas saberão determinar a quantidade eficaz a partir dos resultados de testes mostrados mais adiante. Em geral é contemplado que uma quantidade diária eficaz seria de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, mais preferencialmente de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Pode ser apropriado administrar a dose requerida como duas, três, quatro ou mais subdoses em intervalos apropriados durante o dia. Tais subdoses podem ser formuladas na forma de dosagem unitária, por exemplo, contendo 1 a 1000 mg, e em particular 5 a 200 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.
[0036] A dosagem e frequência de administração exatas dependem do composto particular da fórmula (I) usado, da condição particular sendo tratada, da gravidade da condição sendo tratada, da idade, do peso e da condição física geral do paciente particular bem como de outra medicação que o indivíduo possa estar a tomar, como é bem conhecido daqueles especialistas na técnica. Além do mais, é evidente que a quantidade eficaz pode ser baixada ou aumentada dependendo da resposta do sujeito tratado e/ou dependendo da avaliação do médico prescrevendo os compostos da presente invenção. As faixas de quantidade eficaz mencionadas acima são apenas para orientação e não pretendem de nenhuma forma limitar o âmbito ou uso da invenção. Seção experimental: esquema geral da preparação dos compostos finais (método 1).
Preparação do intermediário A-1.
[0037] Diaminomaleonitrila (6 g, 55 mmols) e trietilortoformato (9,2 ml, 55 mmols) foram combinados em 1,4-dioxano (95 ml) e aquecidos sob condições de destilação até coletar 65 ml de 1,4-dioxano/etanol. A mistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente e o solvente evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando um gradiente de éter de petróleo até 25% de acetato de etila em éter de petróleo para fornecer 5 g de A-1.
Preparação do intermediário B-1.
[0038] Benzilamina (2,86 ml, 26,3 mmols) foi adicionada de gota em gota a uma solução de A-1 (4,1 g, 25 mmols) e cloridrato de anilina (50 mg) em etanol (80 ml), sob agitação a 10 oC. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura reacional foi adicionada de gota em gota a NaOH 1M (50 ml), sob agitação a 10 oC, e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. O sólido foi coletado por filtração, lavado com água e seco sob vácuo. O composto do título foi obtido na forma de um sólido quase branco, B-1 (4 g).
Preparação do intermediário C-1.
[0039] N-bromossuccinimida (4 g, 22 mmols) foi adicionado em porções a uma suspensão de B-1 (4 g, 20 mmols) em THF (50 ml) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo extraído de uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (50 ml) com acetato de etila (300 ml), seco sobre Na2SO4, os sólidos foram removidos por filtração, e os solventes do filtrado foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando um gradiente de diclorometano até 5% de metanol em diclorometano. As melhores frações foram combinadas, os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer um sólido rosa, C-1 (3 g).
Preparação do intermediário D-1.
[0040] Tricloroacetonitrila (4,8 g, 17,3 mmols) foi adicionada a uma suspensão de C-1 (4 g, 14,4 mmols) e Cs2CO3 (9,4 g, 29 mmols) em tolueno (50 ml) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura foi despejada em água (100 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml), seca sobre Na2SO4, os sólidos foram removidos por filtração, e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi suspendido em etanol (20 ml) e agitado à temperatura ambiente por 2 horas. O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com metanol para fornecer um sólido quase branco, D-1 (2,7 g).
Preparação do intermediário F-1
[0041] Metóxido de sódio (2,4 g, 0,06 mol) foi adicionado a uma suspensão de D-1 (5 g, 12 mmols) em metanol (100 ml) e a mistura reacional foi aquecida até o refluxo por 16 horas. A mistura foi resfriada em um banho de gelo e água e interrompida com água. O metanol foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi seca e concentrada para fornecer F-1 (4,6 g, bruto).
Preparação do intermediário G-1.
[0042] O intermediário F-1 (4,6 g, 15 mmols) foi suspendido em HCl 6N (aq.) (75 ml) e a mistura reacional foi agitada por 32 horas à temperatura ambiente. A mistura foi neutralizada com amônia e o precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com água para fornecer G-1 (3,2 g).
Preparação do intermediário H-1.
[0043] NaOH 2N (aq.) foi adicionado a uma solução de G-1 (1 g, 3,34 mmols) em metanol (50 ml) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. O metanol foi removido sob pressão reduzida e a mistura reacional foi acidificada até pH 2 com HCl 2N (aq.). O precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com água para fornecer H-1 (0,95 g).
Preparação do intermediário I-1.
[0044] Uma mistura de H-1 (500 mg, 1,4 mmol), Aminocetona 2 (284 mg, 1,6 mmol) e EDCI (460 mg, 2,4 mmols) em piridina (10 ml) foi aquecida no micro-ondas até 110 graus C por 0,5 hora. A mistura foi concentrada para fornecer o produto bruto que foi lavado com acetonitrila (10 ml) e água fria para fornecer o produto intermediário I-1, na forma de um sólido quase branco (0,5 g). Composto 1.
[0045] NH4OAc (5g) foi adicionado a um frasco e aquecido em um banho de óleo até derreter. I-1 (100 mg) foi então adicionado e a mistura reacional foi aquecida no micro-ondas por 1 hora a 180 oC. A mistura foi despejada em água e extraída com um solvente orgânico misto (diclorometano:isopropanol 3:1, 2 x 60 ml), seca e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer um sólido amarelo, 1 (105 mg). Composto 2.
[0046] O composto 2 foi sintetizado de acordo com o procedimento para sintetizar o composto 1 (230 mg). Composto 3.
[0047] O composto 3 foi sintetizado de acordo com o procedimento para sintetizar o composto 1 (205 mg). Procedimento geral para a preparação de aminocetonas.
[0048] Esquema químico geral:
[0049] Um ácido carboxílico (1) é convertido no cloreto ácido correspondente 2 via cloreto de tionila. Também é possível utilizar outros agentes de cloração, por exemplo, o cloreto de oxalila ou oxicloreto de fósforo). O cloreto ácido (2) é tratado com diazometano numa temperatura mais baixa para fornecer uma diazocetona (3). A diazocetona (3) é convertida na sua alfa-clorocetona (4) por adição de ácido clorídrico numa temperatura baixa. O cloro da alfa-clorocetona (4) é deslocada por uma azida, a partir de uma fonte de azida apropriada como azida de sódio, na presença de, normalmente, um solvente aprótico dipolar, por exemplo, DMSO.
[0050] Preparação de aminocetona 1.
[0051] Esquema reacional:
[0052] Etapa 1. A uma solução de A (15 g, 0,13 mol) em tolueno (50 ml) foi adicionado SOCl2 (15 ml). A mistura reacional foi refluxada por 3 horas. O tolueno foi removido sob pressão reduzida. O produto de cloreto ácido foi obtido na forma de um líquido marrom (16 g) e usado diretamente na próxima etapa.
[0053] Etapa 2. A uma solução de B (16 g, 0,12 mol) em éter dietílico (100 ml) foi adicionado CH2N2 (200 ml) a 0 oC. A mistura reacional foi agitada por 2 horas a essa temperatura. O éter foi removido sob vácuo à temperatura ambiente. O produto foi purificado por cromatografia rápida ("flash") (sílica gel, eluente: éter de petróleo:acetato de etila 10:1) para fornecer C (12 g).
[0054] RMN 1H (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 5,18 (s. l., 1H), 2,65 (s. l., 1H), 1,45 - 1,81 (m, 8H).
[0055] Etapa 3. A uma solução de C (12 g, 0,096 mol) em THF (65 ml) foi adicionado HCl/dioxano 4N de gota em gota a 0 oC. A reação foi monitorada por TLC. A reação foi neutralizada com NaHCO3(sat. aq.). A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 150 ml), seca e concentrada para fornecer D (11 g). Este produto foi usado imediatamente na próxima etapa.
[0056] RMN 1H (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 4,10 (s, 2H), 3,04 (quin, J=7,3Hz, 1H), 1,54 - 1,87 (m, 8H)
[0057] Etapa 4. A uma solução de D (7,3 g, 0,05 mol) em DMSO (30 ml) foi adicionado NaN3 (3,9 g, 0,06 mol). A reação foi agitada ao longo da noite e monitorada por TLC. A reação foi despejada em água (50 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 100 ml), seca sobre sulfato de sódio, os sólidos foram removidos por filtração e os solventes do filtrado foram removidos sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de éter de petróleo até acetato de etila para fornecer E (5,28 g).
[0058] RMN 1H (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 3,93 (s, 2H), 2,83 (quin, J=7,3 Hz, 1H), 1,56 - 1,84 (m, 8H)
[0059] Etapa 5. Uma mistura de E (3,28 g, 0,02mol), HCl conc. (1,8 ml, 0,02 mol) e 1g Pd/C (10%) em 30 ml de metanol foi agitada ao longo da noite sob atmosfera de hidrogênio de 50psi. A mistura reacional foi filtrada e concentrada para fornecer Aminocetona-1 (2 g).
[0060] RMN 1H (MeOD, 400MHz): δ (ppm) 4,03 (s, 2H), 3,01 - 3,12 (quin, J=7,3 Hz, 1H), 1,67 - 1,98 (m, 8H) Aminocetona-2
Aminocetona 2
[0061] A aminocetona-2 foi preparada de acordo com o procedimento para a preparação da Aminocetona-1. Aminocetona 3
[0062] A aminocetona-3 foi preparada de acordo com o procedimento para a preparação da Aminocetona-1. Esquema geral da preparação de produtos finais (Método 2)
[0063] Uma mistura de C-1 (1,6 g, 5,78 mmols) (sua síntese como tal é descrita em WO20060117670 nas páginas 59-60: “Preparation 6, 7 and 8” respectivamente para obter 5 Amino-1-benzil-2-bromo- 1H-imidazol-4-carbonitrila) e 2-ciano-imidazol (592 mg, 6,35 mmols) em NH3/MeOH (7N) (60 ml) foram agitados a 140°C por 48 horas em um reator com vaso de pressão. O solvente foi evaporado. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em uma coluna de sílica gel (15-40 μm,40 g), em DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,5 ^ 95/5/0,5) para fornecer o composto 4 (78 mg, rendimento de 4,4%). Síntese alternativa do composto 1:
Etapa 1:
[0064] EtONa (904 mg; 13,3 mmols) foi adicionado a uma solução de 2-ciano-imidazol I-1(0,7 g; 2,66 mmols) e do intermediário C-1(736 mg; 2,66 mmols) em EtOH (30 ml). A mistura foi agitada a 90°C por 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por LC preparativa (45 g de SiOH irregular da Merck, fase móvel 97/3/0,1 a 95/5/0,5) para fornecer 0,51 g do intermediário etóxi protegido por SEM na forma de um sólido levemente amarelo (rendimento de 38%).
[0065] HPLC Tr (min) = 7,45; MS M+ (H+): 506 (método v2003v2002) Etapa 2:
[0066] NaF (170 mg; 4,05 mmols) foi adicionado a uma solução do intermediário etóxi protegido por SEM (0,41 g; 0,811 mmol) em THF (28 ml), HCl (37% em H2O) (28 ml) e MeOH (10 ml). A mistura foi agitada a 40°C durante 16 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e uma solução de K2CO3 de 10% foi adicionada até o pH da solução se tornar básico. A camada aquosa foi saturada com pó de K2CO3 e o produto foi extraído com DCM/MeOH (5%) (3 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular de 15-40 μm, fase móvel DCM/MeOH/NH3aq 95/5/0,5 a 90/10/0,5) para fornecer 120 mg do composto 1 na forma de um pó branco (rendimento de 43%). Síntese dos intermediários de 2-ciano-imidazol:
[0067] Síntese do intermediário J-1:
[0068] NaCN (360 mg; 7,35 mmols) foi adicionado a uma suspensão de ciclopropano-carboxaldeído (5 g; 71,3 mmols) e isocianeto de tosilmetila (13,7 g; 69,9 mmols) em EtOH (200 ml). A mistura resultante foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com uma mistura de heptano/éter (1:1). O pó bege seco foi agitado em NH3/MeOH 7N (480 ml; 3,36 mol) e a mistura foi agitada a 100°C em uma bomba de aço durante 16 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. iPr2O foi adicionado ao resíduo e o sólido foi filtrado. O filtrado foi evaporado até secar e o produto bruto foi purificado por LC preparativa (1000g de SiOH de 20-45μm irregular da DAVISIL). Fase móvel (0,5% NH4OH, 94% DCM, 6% MeOH). A fração pura foi coletada e evaporada para fornecer 4,9 g do intermediário J-1a na forma de um óleo marrom (rendimento de 65%).
[0069] RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz) : δ (ppm) 8,60 (s. l., 1H), 7,58 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 1,85 (m, 1H), 0,86 (m, 2H), 0,71 (m, 2H).
[0070] J-1a (4,84 g; 44,8 mmols) em THF (60 ml) foi adicionado de gota em gota a uma suspensão de NaH (1,97 g; 49,2 mmols) em THF (200 ml) a 0°C sob N2. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e SEM-Cl (9,9 ml; 55,9 mmols) em THF (20 ml) foi adicionado de gota em gota a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas. Água foi adicionada e o produto foi extraído com DCM. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por LC preparativa (150 g de SiOH irregular de 20-45 μm da Merck, gradiente da fase móvel de 50% de DCM, 50% de heptano até 100% de DCM). As frações contendo o composto puro foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 6,6 g de J-1b na forma de um óleo amarelo (62%).
[0071] Mistura de 2 regioisômeros: 70/30
[0072] Regioisômero minoritário:
[0073] RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz) : δ(ppm) 7,64 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,45 (t, J = 8,08 Hz, 2H), 1,73-1,78 (m, 1H), 0,80-0,86 (m, 2H), 0,72-0,74 (m, 2H), 0,52-0,57 (m, 2H), -0,04 (s, 9H).
[0074] Regioisômero majoritário:
[0075] RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz) : δ(ppm) 7,56 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 3,43 (t, J = 8,08 Hz, 2H), 1,73-1,78 (m, 1H), 0,80-0,86 (m, 2H), 0,72-0,74 (m, 2H), 0,56-0,62 (m, 2H), -0,04 (s, 9H).
[0076] BrCN (6,11 g; 57,7 mmols) foi adicionado a uma solução de DMAP (7,05 g; 57,7 mmols) em DMF (60 ml) a 10°C. A reação foi exotérmica até 35°C e um precipitado amarelo-claro se formou. A mistura foi resfriada até 10°C e adicionou-se J-1b (5,5 g; 23,1 mmols). A mistura foi agitada a 40°C durante 6 horas. Água foi adicionada e o produto foi extraído com Et2O (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas sobre MgSO4, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida.
[0077] O produto bruto foi purificado por LC preparativa (220 g de SiOH irregular de 15-40 μm da Grace, fase móvel Heptano/DCM 50/50 a 10/90) para fornecer 2,2 g de J-1 impuro, que foi adicionalmente purificado por LC preparativa (90 g de SiOH irregular de 15-40 μm da Merck, fase móvel heptano/DCM 30/70) para fornecer 0,94 g de J-1 na forma de uma mistura de dois regioisômeros (rendimento de 15%).
[0078] HPLC Tr (min) = 6,11; MS M+ (H+): 264 (método V1004V1012) Síntese alternativa do intermediário J-1:
[0079] BuLi (1,6 M em hexano)(11 ml; 17,6 mmols) foi adicionado a uma solução de J-1b (3,5 g; 14,7 mmols) em THF (60 ml) a -50°C. A mistura foi agitada na mesma temperatura durante 30 minutos e DMF (1,7 ml; 22 mmols) foi adicionado. A mistura foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente em 1 hora e NH2OH, HCl (970 mg; 29,4 mmols) foi adicionado e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Água foi adicionada e o produto foi extraído com DCM (3 vezes), lavado com solução salina, seco sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 4,1 g (rendimento quantitativo) da mistura de isômeros de K-1 na forma de um óleo amarelo.
[0080] HPLC Tr (min) = 5,30, 5,41 e 5,90; MS M+ (H+): 282 (método V2002V2002)
[0081] K-1 (3,1 g; 11 mmols) foi dissolvido em DCM (18 ml) e piridina (19 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi resfriada até 0°C e adicionou-se TFAA (4,6 ml; 33 mmols). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em AcOEt. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por LC preparativa (90 g de SiOH irregular de 15-40 μm da Merck, fase móvel Heptano/DCM 30/70 a DCM 100%) para render 2,14 g do intermediário J-1 (73%) na forma de uma mistura de dois isômeros.
[0082] HPLC Tr (min) = 6,51; MS M+ (H+): 264 (método V2002V2002) Esquema geral da preparação de produtos finais: (Método 3) Síntese do intermediário N-1.
[0083] Em um forno de micro-ondas da CEM, uma mistura de M-1 (sua síntese como tal é descrita em WO2006117670 páginas 57 a 58 “Preparation 1-4” respectivamente para obter 6-Amino-9-benzil-2-cloro- 7,9-di-hidro-purin-8-ona) (9,7 g, 37,351 mmols), NaCN (3,11 g, 63,50 mmols) em DMSO (100 ml) foi agitada a 150°C durante 4 horas. A mistura foi despejada em água e o precipitado foi removido por filtração, lavado com água e seco sob vácuo a 60°C para fornecer 8,6 g do intermediário N-1.
[0084] HPLC Tr (min) = 5,23; MS M+ (H+): 251 (método V2003V2002) Síntese do intermediário O-1.
[0085] FeCl3 (ponta da espátula) foi adicionado a uma mistura de N- 1 (3,70 g, 147,84 mmols) e NBS (26,2 g,147,845 mmols) em CHCl3 (60 ml). A mistura foi agitada e refluxada durante 3 horas e então resfriada à temperatura ambiente. O precipitado foi removido por filtração. O filtrado foi evaporado e purificado por cromatografia rápida ("flash") sobre sílica gel (15-40 μm, 120 g, CH2CI2/CH3OH 99-1) para fornecer 4,5 g do intermediário O-1 impuro. CH2Cl2 foi adicionado à fração e o precipitado foi removido por filtração para fornecer 1,8 g do intermediário O-1.
[0086] HPLC Tr (min) = 5,77; MS M+ (HCH3CN+): 370-372 (método V2003V2002) Síntese do intermediário P-1.
[0087] Uma mistura de O-1 (0,82 g, 2,491 mmols), MeONa/MeOH (solução de 30% em peso) (1,15 ml, 6,228 mmols) em MeOH (15 ml) foi agitada a 50°C durante 2 horas. NH4Cl (333 mg, 6,228 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada e refluxada durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida ("flash") sobre sílica gel (15-40 μm, 90 g, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 85-14-1). As frações puras foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 0,55 g do intermediário P-1 (rendimento de 74%).
[0088] HPLC Tr (min) = 4,46; MS M+ (H+): 298 (método V2003V2002) Síntese do intermediário Q-1.
[0089] 2-bromo-1-ciclopropil-propan-1-ona (104 mg; 0,589 mmol) foi adicionado de gota em gota a uma mistura de P-1 (175 mg; 0,589 mmol) e DBU (0,264 ml; 1,766 mmol) em EtOH (5 ml). A mistura foi agitada e refluxada por 5 horas. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por
[0090] cromatografia rápida ("flash") sobre sílica gel (15-40 μm, 40 g, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 95/5/0,1). As frações puras foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 40 mg do intermediário Q-1. O composto bruto foi usado diretamente na próxima etapa.
[0091] HPLC Tr (min) = 5,35; MS M+ (H+): 376 (método V1005V1012) Síntese do composto final 5:
[0092] Uma mistura de Q-1 (40 mg, 0,107 mmol) em HCl 6N (1 ml) e dioxano (1 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura foi concentrada até a metade sob pressão reduzida. A solução foi resfriada até 0°C, basificada com NaHCO3 e extraída com EtOAc- CH3OH (90-10). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida ("flash") sobre sílica gel (15-40 μm, 10 g, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH:88-12-0,5). As frações puras foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida. O sólido resultante (35 mg) foi cristalizado a partir de Et2O para fornecer 25 mg do Composto 5 (rendimento de 64%, PF > 260°C). Esquema geral da preparação de produtos finais: (Método 4) Síntese do intermediário T-1:
[0093] S-1 (síntese descrita em J. Med. Chem. 1996, 39, 13, 2586 2593) (1,14 g; 9,33 mmols) foi adicionado de gota em gota a uma solução de R-1 (síntese descrita em WO2006/117670 ) (1,46 g; 8,89 mmols) e anilina, HCl (18 mg; 0,14 mmol) em EtOH (30 ml) a 10°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. Uma solução aquosa de NaOH 3M (30 ml) foi adicionada de gota em gota à solução a 10°C e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A camada aquosa foi extraída com DCM (3 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo para fornecer 1,20 g de T-1 na forma de um sólido marrom (rendimento de 63%). T-1 foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0094] HPLC Tr (min) = 4,45; MS M+ (H+): 214 (método V1010V1012) Síntese do intermediário U-1:
[0095] Uma solução de NCS (475 mg; 3,56 mmols) em THF (10 ml) foi adicionada de gota em gota a uma solução de T-1 (690 mg; 3,24 mmols) em THF (35 ml). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas sob fluxo de N2. Uma solução de NCS (260 mg; 1,94 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada de gota em gota à solução. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas sob fluxo de N2. DCM foi adicionado à mistura, e a mistura foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, lavada com solução salina, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada sob vácuo para fornecer 950 mg de um sólido marrom. O produto bruto foi purificado por LC preparativa (40 g de SiOH irregular de 15-40 μm, da Grace, amostra líquida, fase móvel: 98% de DCM, 2% de MeOH até 90% de DCM, 10% de MeOH). As frações contendo o composto puro foram combinadas e o solvente foi removido sob vácuo para fornecer 200 mg de U-1 na forma de um sólido marrom (rendimento de 25%).
[0096] HPLC Tr (min) = 5,13; MS M+ (H+): 248-250 (método V2012V2002) Síntese do intermediário W-1:
[0097] EtONa (398 mg; 5,85 mmols) foi adicionado a uma solução de U-1 (290 mg; 1,17 mmol) e V-1(270 mg; 1,21 mmol) em EtOH (15 ml). A mistura foi agitada a 90°C por 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por LC preparativa (50 g de SiOH irregular de 15-40 μm da Merck, amostra sólida, fase móvel 97/3/0,1). As frações contendo o composto puro foram combinadas e o solvente foi removido para fornecer 210 mg de W-1 na forma de um sólido amarelo-claro (rendimento de 37%).
[0098] HPLC Tr (min) = 6,68; MS M+ (H+): 248-250 (método V1010V1012) Síntese do Composto 9:
[0099] NaF (91 mg; 2,18 mmols) foi adicionado a uma solução de W- 1 (210 mg; 0,44 mmol) em HCl 37% em água (15 ml) e MeOH (10 ml). A mistura foi agitada a 40°C durante 16 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e uma solução aquosa de K2CO3 10% foi adicionada até o pH se tornar básico. A camada aquosa foi saturada com pó de K2CO3 e o produto foi extraído com DCM/MeOH (95/5) (3 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por LC preparativa (10 g de SiOH irregular de 15-40 μm da Merck, fase móvel DCM/MeOH/NH3aq 93/3/0,1 a 85/15/1). As frações contendo o composto puro foram combinadas, o solvente foi removido sob vácuo e o composto do título foi seco sob vácuo por 16 horas a 60°C para fornecer 9,8 mg do Composto 9 (6%) na forma de um sólido marrom claro. p.f. >260°C. Esquema geral da preparação de produtos finais: (Método 5) Síntese do intermediário Y1:
[00100] Metóxido de sódio (30% em peso em MeOH) (15,6 ml, 84,172 mmols) foi adicionado de gota em gota a uma mistura de X1 (síntese descrita em Bioorg. Med. Chem., 11, 2003, 5501-5508) (5,7 g, 16,834 mmols) em MeOH (150 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 60°C durante 6 horas e depois resfriada à temperatura ambiente. O precipitado foi removido por filtração e seco para fornecer 3,25 g de Y1. O composto bruto foi usado na próxima etapa.
[00101] HPLC Tr (min) = 5,53; MS M+ (H+): 290-292 (método V2003V2002) Síntese do intermediário Z-1:
[00102] Boc2O (3,0 g, 13,806 mmols) foi adicionado sob fluxo de N2 a uma mistura de Y-1 (1,0 g, 3,452 mmols), DMAP (42 mg, 0,345 mmol) em THF (10 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 80°C durante 2 horas. A mistura foi despejada em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi purificado por LC preparativa (450 g de SiOH irregular de 20-45 μm da MATREX). Fase móvel (gradiente de 98% de DCM, 2% de AcOEt até 95% de DCM, 5% de AcOEt) para fornecer 0,825 g de Z-1 (rendimento de 49%, PF = 159°C).
[00103] HPLC Tr (min) = 4,43; MS M+ (H+): 490-492 (método V2015V2007) Síntese do intermediário B-2:
[00104] Uma solução de Z-1 (300 mg, 0,612 mmol), A-2 ( 255 mg, 0,918 mmol) e NaHCO3 (257 mg, 3,06 mmols) em dioxano/água (4/1) (3 ml) foi desgaseificada por borbulhamento de N2 por 10 minutos. Tetrakis(trifenilfosfina)-paládio (142 mg, 0,122 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 100°C por 5 horas. Água e EtOAc foram adicionados e as camadas foram decantadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4, filtradas e o solvente foi evaporado na próxima etapa sem purificação adicional. Síntese do composto final 23:
[00105] HCl 6 N (10 ml) foi adicionado a uma solução de B-2 (0,7 g, 1,15 mmol) em dioxano (7 ml) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas e depois resfriada a 0°C e basificada com K2CO3. A mistura foi extraída com EtOAc+CH3OH (90-10). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi purificado por LC preparativa em (Sílica estável de 5 μm 150x30,0 mm). Fase móvel (gradiente de 0,3% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH até 1,4% de NH4OH, 86% de DCM, 14% de MeOH), para fornecer 67 mg do composto final 23 após cristalização a partir de CH3OH (rendimento de 19%). Esquema geral da preparação de produtos finais: (Método 6)
[00106] Uma mistura de Y-1 (0,53 g, 1,829 mmol) em HCl 6N (5 ml) e dioxano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O precipitado foi removido por filtração, lavado com o mínimo de dioxano frio e seco para fornecer 0,28 g de C-2 bruto, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[00107] HPLC Tr (min) = 4,96; MS V2003V2002) Síntese do intermediário D-2:
[00108] NEt3 (0,187 ml, 1,345 mmol) e depois Boc2O (0,215 g, 0,987 mmol) foram adicionados a uma mistura de C-2 (0,28 g, 0,897 mmol) e DMAP (11 mg, 0,0897 mmol) em THF (3 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 80°C durante 2 horas. Água e EtOAc foram adicionados. As camadas foram decantadas. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado para fornecer 0,18 g do intermediário D-2. O composto bruto foi usado diretamente na próxima etapa.
[00109] HPLC Tr (min) = 6,31; MS M+ (H+): 376-378 (método V2002V2002) Síntese do composto final 20:
[00110] Uma solução de D-2 (240 mg, 0,64 mmol), E-2 ( 107 mg, 0,96 mmol) e NaHCO3 (269 mg, 3,2 mmols) em dioxano/água (4/1) (3,2 ml) foi desgaseificada por borbulhamento de N2 por 10 minutos. Tetrakis(trifenilfosfina)-paládio (148 mg, 0,13 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 100°C por 16 horas. Água e EtOAc foram adicionados e as camadas foram decantadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4, filtradas e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi purificado em fase reversa para fornecer 13 mg do Composto final 20 (rendimento 6%). Esquema geral da preparação de produtos finais: (Método 7)
[00111] Uma mistura de Z-1 (300 mg, 0,612 mmol) e pirazol (417 mg, 6,123 mmols) foi agitada a 180°C por 1 hora (micro-ondas da Biotage). O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (15-40 μm, 25 g) em CH2WMeOH/NH4OH 96/4/0,5 para fornecer, após cristalização em éter di-isopropílico e secagem sob vácuo a 80°C, 85 mg do composto final 36. Esquema geral da preparação de produtos finais: (Método 8) Síntese do intermediário G-2:
[00112] Uma solução de F-2 (50 g, 316,09 mmols) em TFA (210 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi resfriada até 5°C e depois HNO3 fumegante (19,5 ml, 426,73 mmols) foi adicionado de gota em gota a 5°C. A temperatura foi mantida a 10 a 15°C durante a adição. O banho de gelo foi removido e quando a temperatura atingiu 20°C, um evento exotérmico violento ocorreu (de 20°C a 45°C em 5 segundos). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi despejada em uma mistura de água e gelo. O precipitado foi removido por filtração e lavado com água. O precipitado foi seco sob vácuo a 50°C para fornecer 42 g (rendimento de 65%) do intermediário G-2. Este intermediário foi usado diretamente na próxima etapa sem qualquer purificação adicional. Síntese do intermediário H-2:
[00113] N,N-dimetilanilina (76,7 ml, 0,61 mol) foi adicionado de gota em gota a POCl3 (93,7 ml, 1,01 mol) a 0°C. G-2 (41 g, 201,79 mmols) foi adicionado em porções a 0°C e a mistura foi então aquecida a 100°C por 2h. A solução foi concentrada sob vácuo e o POCl3 residual foi removido por evaporação azeotrópica com tolueno (3 vezes). Uma solução de CH2Cl2-Heptano (70-30) foi adicionada ao óleo resultante e o óleo foi filtrado por um filtro de vidro de SiO2. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por LC preparativa em (1000 g de SiOH irregular de 20-45 μm da DAVISIL), fase móvel (80% de Heptano, 20% de CH2Cl2). As frações puras foram coletadas e concentradas para fornecer 37,8 g (rendimento de 78%) do intermediário H-2. Síntese do intermediário I-2:
[00114] Uma solução de NH3 2 M em iPrOH (115 ml, 229,31 mmols) foi adicionada de gota em gota a uma solução de H-2 (36,7 g, 152,87 mmols) e Et3N (23,4 ml, 168,16 mmols) em THF (360 ml) (a temperatura foi mantida à temperatura ambiente com um banho de gelo e água durante a adição). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura foi evaporada até secar. Água e EtOAc foram adicionados ao resíduo. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 34,5 g (rendimento de 100%) do intermediário I-2. Síntese do intermediário J-2:
[00115] Cloroformiato de etila (13,5 ml; 138,90 mmols) foi adicionado a uma solução de I-2 (39,8 g; 126,27 mmols) e Et3N (26,5 ml; 189,40 mmols) em THF (1300 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas e o solvente foi parcialmente evaporado sob pressão reduzida. CH2Cl2 e água foram adicionados ao resíduo. As camadas foram separadas; a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (duas vezes). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por LC preparativa em (1000 g de SiOH irregular de 20-45 μm da DAVISIL), fase móvel (gradiente de 85% de heptano, 15% de AcOEt até 80% de heptano, 20% de AcOEt). As frações puras foram coletadas e concentradas para fornecer 35 g (rendimento de 95%) do intermediário J-2. Síntese do intermediário L-2:
[00116] J-2 (5 g, 17,0 mmols), K-2 (3,91 g, 17,0 mmols), K2CO3 (5,90 g, 42,7 mmols) e NaI (2,56 g, 17,0 mmols) em acetona (130 ml) foram agitados à temperatura ambiente por 18 horas. A solução foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por LC preparativa (120 g de SiOH irregular de 15-40 μm da Merck, amostra sólida, fase móvel: heptano/EtOAc 100/0 a 80/20) para fornecer o intermediário L-2 na forma de um sólido amarelo-claro (rendimento de 69%). Síntese do intermediário M-2:
[00117] A reação foi realizada em duas bateladas de 2,7 g de L-2.
[00118] Aqui está o protocolo para uma batelada de 2,7 g:
[00119] Em um tubo vedado, L-2 (2,70 g, 6,12 mmols) foi agitado em NH3 (7 M em MeOH) (50 ml) e THF (50 ml) à temperatura ambiente por 2 horas.
[00120] As duas bateladas foram misturadas.
[00121] A mistura foi evaporada sob vácuo e o resíduo foi seco por destilação azeotrópica com EtOH (duas vezes) para fornecer um sólido amarelo. Água e EtOAc foram adicionados, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas sob vácuo para fornecer 4,9 g do intermediário M-2 na forma de um sólido amarelo (rendimento de 90%). Síntese do intermediário N-2:
[00122] mCPBA (1,46 g, 5,93 mmols) foi adicionado em porções a uma solução de M-2 (1 g, 2,37 mmols) em CH2Cl2 (60 ml) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. Uma solução aquosa de Na2S2O3 foi adicionada à mistura. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (duas vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, secas sobre MgSO4, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 980 mg do intermediário N-2 na forma de um sólido amarelo (rendimento de 91%). O intermediário N-2 foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[00123] Uma mistura de N-2 (500 mg, 1,10 mmol) e pirazol (750 mg, 11,0 mmols) foi agitada a 80°C por 45 minutos. EtOAc e uma solução aquosa de HCl 1 M foram adicionados à mistura resultante. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e seca sob vácuo para fornecer 550 mg de um sólido amarelo. O composto bruto foi purificado por LC preparativa (25 g de SiOH irregular de 15-40 μm da Grace, amostra sólida, gradiente da fase móvel: CH2Cl2/MeOH/NH3aq de 97/3/0,03 até 80/20/0,3) para fornecer 370 mg do intermediário O-2 na forma de um sólido branco (rendimento de 76%). Síntese do composto final 37:
[00124] Fe (280 mg; 5,01 mmols) foi adicionado a uma mistura de O- 2 (365 mg; 827 μmol) em AcOH (17 ml) e água (1,8 ml). A mistura foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente por 64 horas. A mistura reacional foi filtrada em uma placa de celite, concentrada sob vácuo e coevaporada com tolueno (duas vezes) para fornecer um resíduo escuro. O produto bruto foi purificado por LC preparativa (25 g de SiOH irregular de 15-40 μm da Merck, amostra sólida, gradiente da fase móvel: CH2Cl2/MeOH/NH3aq de 96/4/0,4 até 80/20/3) para fornecer 250 mg de um sólido branco, que foi purificado novamente por LC preparativa (25 g de SiOH irregular de 15-40 μm da Merck, amostra sólida, gradiente da fase móvel: CH2Cl2/MeOH/NH3aq de 96/4/0,4 a 80/20/3) para fornecer 110 mg da fração 1 na forma de um sólido branco (36%) e 25 mg da fração 2 na forma de um sólido branco (8%). Rendimento global: 45%. 8 mg da fração 2 foram secos sob vácuo por 16 horas a 40°C para fornecer 6 mg do composto final 37 na forma de um sólido branco. Síntese do composto final 38:
[00125] LiOH (9 mg; 123 μmol) foi adicionado a uma suspensão de 37 (15 mg; 41,1 μmol) em THF (4 ml) e água (5 ml). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Uma solução aquosa de K2CO3 10% foi adicionada até o pH se tornar básico. A camada aquosa foi saturada com pó de K2CO3 e o produto foi extraído com CH2Cl2/MeOH (9/1) (3 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 200 mg. O produto bruto foi purificado por LC preparativa em (X-Bridge-C18 de 5 μm 30*150 mm, fase móvel: gradiente H2O (ácido fórmico 0,1%)/MeCN 90/10 até 0/100) para fornecer 12 mg do composto final 38 na forma de um sólido branco (83%). Síntese do composto final 39:
[00126] Dibal-H (1,2 M em tolueno) (0,2 ml, 240 μmol) foi adicionado de gota em gota a uma solução de 37 (30 mg, 82,1 μmol) em THF (3 ml) e tolueno (1 ml) sob nitrogênio a 0°C. A solução foi agitada a 0°C por 2 horas. Dibal-H (0,2 ml, 240 μmol) foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Uma solução aquosa saturada de tartarato de sódio e potássio foi adicionada para neutralizar a reação. A mistura foi diluída com EtOAc, seguida de agitação vigorosa durante 30 minutos. A camada orgânica foi separada da camada aquosa, lavada com solução salina, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer 40 mg. O produto bruto foi purificado por LC preparativa (4 g de SiOH irregular de 15-40 μm da Grace, amostra sólida, gradiente da fase móvel: CH2Cl2/MeOH/NH3aq de 96/4/0,04 até 80/20/2) para fornecer um sólido branco. O sólido branco obtido foi seco sob vácuo por 16 horas a 40°C para fornecer 8 mg do composto final 39 (29%) na forma de um sólido branco. Síntese do composto final 40:
[00127] 39 (45 mg, 133 μmol) foi solubilizado em HBr (30% em AcOH) (10 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi evaporado e AcOH foi azeotropicamente destilado com tolueno (duas vezes) para fornecer 75 mg do intermediário P-2 na forma de um sólido marrom, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00128] A uma suspensão de NaH (53 mg, 1,33 mmol) em THF (4 ml) foi adicionado fosfito de dietila (0,130 ml, 1,33 mmol) de gota em gota à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura foi adicionada uma solução de P-2 (64 mg, 133 μmol) em THF (4 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A uma suspensão de NaH (53 mg, 1,33 mmol) em THF (4 ml) foi adicionado fosfito de dietila (0,130 ml, 1,33 mmol) de gota em gota à temperatura ambiente. A mistura resultante foi adicionada à mistura reacional. A mistura reacional resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Água e EtOAc foram adicionados, as camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de NaHCO3 e solução salina, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer 75 mg de um óleo claro. O produto bruto foi purificado por LC preparativa (25 g de SiOH irregular de 15-40 μm da Merck, aplicação de amostra sólida, gradiente da fase móvel: CH2Cl2/MeOH de 100/0 até 85/15) para fornecer 38 mg de um sólido branco, que foi triturado em pentano. O sólido resultante foi filtrado e seco sob vácuo por 16 horas a 50°C para fornecer 28 mg do composto final 40 na forma de um sólido branco (rendimento de 40%). Síntese do composto final 41:
[00129] 40 (590 mg, 1,29 mmol) foi solubilizado em HCl (37% em água) (60 ml). A mistura foi agitada a 100°C por 16 horas. O solvente foi evaporado e H2O foi azeotropicamente destilada com EtOH (duas vezes) para fornecer 605 mg do composto final 41 na forma de um sólido branco (rendimento de 100%).
Méi todos analíticos
[00130] Todos os compostos foram caracterizados por LC-MS. Os seguintes métodos de LC-MS foram usados: Método VILLA:
[00131] Todas as análises foram realizadas utilizando um LC/MSD com quadrupolo da série 1100 da Agilent acoplado a um sistema de cromatografia líquida (LC) da série 1100 da Agilent consistindo de uma bomba binária com desgaseificador, amostrador automático, compartimento de coluna com termostato e detector de arranjo de diodos. O espectrômetro de massas (MS) foi operado com uma fonte de ionização por eletrospray à pressão atmosférica (API-ES) no modo de íons positivos. A voltagem no capilar foi ajustada para 3000 V, a voltagem de fragmentação foi ajustada para 70 V e a temperatura do quadrupolo foi mantida a 100°C. Os valores do fluxo do gás secante e da temperatura foram 12,0 L/min e 350°C, respectivamente. Nitrogênio foi usado como o gás de nebulização, numa pressão de 35 psig. A aquisição de dados foi realizada com software Chemstation da Agilent.
[00132] Além do procedimento geral, foram realizadas análises em uma coluna C18 YMC-Pack ODS-AQ (50 mm de comprimento x 4,6 mm de diâmetro interno; partículas de 3 μm) a 35°C, com uma vazão de 2,6 ml/min. Um gradiente de eluição foi produzido desde 95% (água + ácido fórmico 0,1%)/5% de acetonitrila até 5% (água + ácido fórmico 0,1%)/95% de acetonitrila em 4,80 minutos, e então a composição final da fase móvel foi mantida por um período adicional de 1,00 minuto. O volume de injeção padrão era 2 μl. Os dados de aquisição foram definidos para 190-400 nm para o detector de UV-PDA e 100-1400 m/z para o detector de MS. Método B Sistema ACQUITY UPLC com detector SQD
[00133] Fase móvel: A: metanol, B: Acetato de amônio 10 mM em 90% de água e 10% de acetonitrila.
[00134] Coluna: Tipo de coluna: Coluna C18 Acquity UPLC BEH 1,7 μm 2,1x50 mm (Waters No 186002350), Temperatura: 70 °C. Cronograma do gradiente. Fluxo: 0,7 ml/min, Término da aquisição: 1,8 min. Tempo da parada: 2 min.
[00135] Vol. de injeção: 0,75 μl. Tipo de injeção: Circuito parcial com sobre-enchimento de agulha ("Partial Loop With Needle Overfill")
[00136] Comprimento de onda inicial: 210 nm. Comprimento de onda final: 400 nm. Resolução: 1,2 nm. Taxa de amostragem: 20 pontos/seg.
[00137] Método MS: Função 1: Modo dos íons: ES+, Formato dos dados: Centroide
[00138] Massa inicial: 160. Massa final: 1000
[00139] Tempo de escaneamento (seg.): 0,1, Tempo de partida (min.): 0,0, Tempo de parada (min.): 2,0, Voltagem no cone (V): 30 Função 2:
[00140] Modo dos íons: ES-, Formato dos dados: Centroide, Massa inicial: 160, Massa final: 1000
[00141] Tempo de escaneamento (seg.): 0,1, Tempo de partida (min.): 0,0, Tempo de parada (min.): 2,0, Voltagem no cone (V): 30, Fluxo na MS: 700 μl/min Procedimento geral VDR1 (para os métodos V100xV10xx.olp e V200xV20xx.olp)
[00142] A medição por HPLC foi realizada usando um sistema Alliance HT 2795 (Waters) compreendendo uma bomba quaternária com desgaseificador, um amostrador automático, um detector de arranjo de díodos (DAD) e uma coluna como especificada nos métodos respectivos abaixo, a coluna é mantida a uma temperatura de 30°C. O fluxo a partir da coluna foi separado e direcionado para um espetrômetro MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização por eletrospray. A voltagem na agulha do capilar foi de 3 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 100°C no LCT (espectrômetro de massas Time of Flight Zspray™ da Waters - para os métodos V100xV10xx.olp), e 3,15 kV a 110°C no ZQ™ (espectrômetro de massas com quadrupolo simples Zspray™ da Waters - para os métodos V200xV20xx.olp). Foi usado nitrogênio como o gás de nebulização. A aquisição dos dados foi realizada com um sistema de dados Waters-Micromass MassLynx-Openlynx. Procedimento geral VDR2 (para os métodos V300xV30xx.olp)
[00143] A medição por LC foi realizada usando um sistema UPLC (Cromatografia Líquida de Ultra Desempenho) Acquity (Waters) compreendendo uma bomba binária com desgaseificador, um amostrador automático, um detector de arranjo de díodos (DAD) e uma coluna como especificada nos métodos respectivos abaixo, a coluna é mantida a uma temperatura de 40°C. O fluxo a partir da coluna foi conduzido para um detector de MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização por eletrospray. A voltagem na agulha capilar foi de 3 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 130°C no Quattro (espectrômetro de massas de triplo quadrupolo da Waters). Foi usado nitrogênio como o gás de nebulização. A aquisição dos dados foi realizada com um sistema de dados Waters-Micromass MassLynx-Openlynx. Método V1005V1012
[00144] Adicionalmente ao procedimento geral VDR1: A HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna C18 X-bridge da Waters (3,5 μm, 4,6 x 100 mm) com uma vazão de 0,8 ml/min. Duas fases móveis (fase móvel A: 100% de acetato de amônio 7 mM; fase móvel B: 100% de acetonitrila) foram empregues para operar uma condição de gradiente desde 80% de A e 20% de B (manter durante 0,5 minuto) até 90% de B por 4,5 minutos, 90% de B por 4 minutos e reequilibrar com as condições iniciais durante 3 minutos. Foi usado um volume de injeção de 5 μl. A voltagem no cone foi de 20 V para os modos de ionização positiva e negativa. Os espectros de massa foram adquiridos por escaneamento de 100 a 1000 em 0,4 segundos usando um intervalo entre escaneamentos de 0,3 segundos. Método V1004V1012
[00145] Adicionalmente ao procedimento geral VDR1: A HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna C18 Kromasil (3,5 μm, 4,6 x 100 mm) com uma vazão de 0,85 ml/min. Três fases móveis (fase móvel A: 100% de acetato de amônio 7 mM; fase móvel B: 100% de acetonitrila; fase móvel C: 0,2 % de ácido fórmico + 99,8 % de água ultra-pura) foram empregues para operar uma condição de gradiente desde 35% de A, 30% de B e 35% de C (manter durante 1 minuto) até 100% de B por 3 minutos, 100% de B por 4,5 minutos e reequilibrar com as condições iniciais durante 3 minutos. Foi usado um volume de injeção de 5 μl. A voltagem no cone foi de 20 V para os modos de ionização positiva e negativa. Os espectros de massa foram adquiridos por escaneamento de 100 a 1000 em 0,4 segundos usando um intervalo entre escaneamentos de 0,3 segundos. Método V1010V1012
[00146] Adicionalmente ao procedimento geral VDR1: A HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna C18 Atlantis da Waters (5 μm, 3,9 x 100 mm) com uma vazão de 0,8 ml/min. Três fases móveis (fase móvel A: 100% de acetato de amônio 7 mM; fase móvel B: 100% de acetonitrila; fase móvel C: 0,2% de ácido fórmico +99,8% de água ultra- pura) foram empregues para operar uma condição de gradiente desde 50% de A e 50% de C (manter durante 1,5 minuto) até 10% de A, 80% de B e 10% de C por 4,5 minutos, manter por 4 minutos e reequilibrar com as condições iniciais durante 3 minutos. Foi usado um volume de injeção de 5 μl. A voltagem no cone foi de 20 V para os modos de ionização positiva e negativa. Os espectros de massa foram adquiridos por escaneamento de 100 a 1000 em 0,4 segundos usando um intervalo entre escaneamentos de 0,3 segundos. Método V2002V2002 + LCpos_court.olp
[00147] Adicionalmente ao procedimento geral VDR1: A HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna C18 Kromasil (3,5 μm, 4,6 x 100 mm) com uma vazão de 0,8 ml/min. Três fases móveis (fase móvel A: 100% de acetato de amônio 7 mM; fase móvel B: 100% de acetonitrila; fase móvel C: 0,2 % de ácido fórmico + 99,8 % de água ultra-pura) foram empregues para operar uma condição de gradiente desde 35% de A, 30% de B e 35% de C (manter durante 1 minuto) até 100% de B por 4 minutos, 100% de B por 4 minutos e reequilibrar com as condições iniciais durante 2 minutos. Foi usado um volume de injeção de 10 μl. A voltagem no cone foi de 20 V para os modos de ionização positiva e negativa. Os espectros de massa foram adquiridos por escaneamento de 100 a 1000 em 0,4 segundos usando um intervalo entre escaneamentos de 0,3 segundos. Método V2003V2002
[00148] Adicionalmente ao procedimento geral VDR1: A HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna C18 X-Bridge (3,5 μm, 4,6 x 100 mm) com uma vazão de 0,8 ml/min. Duas fases móveis (fase móvel A: 100% de acetato de amônio 7 mM; fase móvel B: 100% de acetonitrila) foram empregues para operar uma condição de gradiente desde 80% de A e 20% de B (manter durante 0,5 minuto) até 10% de A e 90% de B por 4,5 minutos, manter em 10% de A e 90% de B por 4 minutos e reequilibrar com as condições iniciais durante 3 minutos. Foi usado um volume de injeção de 10 μl. A voltagem no cone foi de 20 V para os modos de ionização positiva e negativa. Os espectros de massa foram adquiridos por escaneamento de 100 a 1000 em 0,4 segundos usando um intervalo entre escaneamentos de 0,3 segundos. Método V2012V2002
[00149] Adicionalmente ao procedimento geral VDR1: A HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna C18 Atlantis da Waters (5 μm, 3,9 x 100 mm) com uma vazão de 0,8 ml/min. Três fases móveis (fase móvel A: 100% de acetato de amônio 7 mM; fase móvel B: 100% de acetonitrila; fase móvel C: 0,2 % de ácido fórmico + 99,8 % de água ultra-pura) foram empregues para operar uma condição de gradiente desde 50% de A, 0% de B e 50% de C (manter durante 1,5 minuto) até 10% de A, 80% de B e 10% de C por 3,5 minutos, manter nessas condições por 4 minutos e reequilibrar com as condições iniciais durante 3 minutos. Foi usado um volume de injeção de 10 μl. A voltagem no cone foi de 20 V para os modos de ionização positiva e negativa. Os espectros de massa foram adquiridos por escaneamento de 100 a 1000 em 0,4 segundos usando um intervalo entre escaneamentos de 0,3 segundos. Método V2015V2007
[00150] Adicionalmente ao procedimento geral VDR1: A HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna C18 Supelco Ascentis Express (2,7 μm, 3,0 x 50 mm) com uma vazão de 0,7 ml/min. Duas fases móveis (fase móvel A: 100% de acetato de amônio 7 mM; fase móvel B: 100% de acetonitrila) foram empregues para operar uma condição de gradiente desde 80% de A e 20% de B (manter durante 0,5 minuto) até 5% de A e 95% de B por 2,5 minutos, manter por 4,5 minutos e voltar para as condições iniciais durante 1,5 minuto e manter durante 1 minuto. Um volume de injeção de 5 ml foi usado. A voltagem no cone foi de 20 V para os modos de ionização positiva e negativa. Os espectros de massa foram adquiridos por escaneamento de 100 a 1000 em 0,4 segundos usando um intervalo entre escaneamentos de 0,3 segundos. Método V3018V3001
[00151] Adicionalmente ao procedimento geral VDR2: UPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna C18 Acquity BEH (híbrido de etilsiloxano/sílica em ponte) da Waters (1,7 μm, 2,1 x 100 mm) com uma vazão de 0,343 ml/min. Duas fases móveis (fase móvel A: 95% de acetato de amônio 7 mM/5% de acetonitrila; fase móvel B: 100% de acetonitrila) foram empregues para correr uma condição de gradiente desde 84,2% de A e 15,8% de B (manter por 0,49 minutos) até 10,5% de A e 89,5% de B em 2,18 minutos, manter por 1,94 minutos e voltar para as condições iniciais em 0,73 minutos, manter por 0,73 minutos. Foi usado um volume de injeção de 2 μl. A voltagem no cone foi de 20V para os modos de ionização positiva e negativa. Os espectros de massa foram adquiridos por escaneamento de 100 a 1000 em 0,2 segundos usando um intervalo entre escaneamentos de 0,1 segundo. Método V3014V3001
[00152] Adicionalmente ao procedimento geral VDR2: A UPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna T3 HSS ("High Strength Silica"; com sílica muito resistente) da Waters (1,8 μm, 2,1 x 100 mm) com uma vazão de 0,35 ml/min. Duas fases móveis (fase móvel A: 95% de acetato de amônio 7 mM/5% de acetonitrila; fase móvel B: 100% de acetonitrila) foram empregues para correr uma condição de gradiente desde 99% de A (manter por 0,5 minuto) até 15% de A e 85% de B por 4,5 minutos, manter por 2 minutos e voltar para as condições iniciais em 0,5 minuto, manter por 1,5 minutos. Foi usado um volume de injeção de 2 l. A voltagem no cone foi de 20 V para os modos de ionização positiva e negativa. Os espectros de massa foram adquiridos por escaneamento de 100 a 1000 em 0,2 segundos usando um intervalo entre escaneamentos de 0,1 segundo. Atividade biológica dos compostos da fórmula (I) Descrição dos ensaios biológicos Ensaios de gene repórter para a avaliação da atividade de TLR7 (24 horas)
[00153] A capacidade dos compostos de ativarem o TLR7 humano foi avaliada em um ensaio celular de gene repórter usando células HEK293 transfectadas transientemente com um vetor de expressão do TLR7 ou TLR8 e uma construção de gene repórter NFKB-IUC. Em um instante, a construção de expressão de TLR expressa a sequência selvagem respectiva ou uma sequência mutante que compreende uma deleção da segunda repetição rica em leucina (dlRR2) do TLR. Já foi demonstrado que tais proteínas mutantes de TLR são mais suscetíveis à ativação por agonistas (US 7.498.409).
[00154] Resumidamente, células HEK293 foram cultivadas em meio de cultura (DMEM suplementado com 10% de SFB e Glutamina 2 mM). Para a transfecção de células em placas de 10 cm, as células foram soltas com tripsina-EDTA, transfectadas com uma mistura de CMV-TLR7 ou plasmídeo do TLR8 (750 ng), plasmídeo do NFKB-IUC (375 ng) e um reagente de transfecção e incubadas por 24 horas ou 48 horas, respectivamente, a 37°C em uma atmosfera de CO2 5% umidificada. As células transfectadas foram então soltas com tripsina-EDTA, lavadas com PBS e ressuspendidas em meio para uma densidade de 1,67 x 105 células/ml. Trinta microlitros de células foram então adicionados a cada poço de placas de 384 poços, onde já havia 10 μl do composto em DMSO 4%. Após 6 horas de incubação a 37°C, CO2 5%, a atividade da luciferase foi determinada adicionando 15 μl de substrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) a cada poço e fazendo a leitura em um ViewLux ultraHTS microplate imager (Perkin Elmer). Curvas dose-resposta foram geradas a partir das medições realizadas em quadruplicata. Os valores das concentrações mínimas efetivas (CME), definidas como a concentração que induz um efeito que é pelo menos duas vezes maior que o desvio padrão do ensaio, foram determinados para cada composto. A toxicidade do composto foi determinada em paralelo utilizando uma série de diluições similar do composto com 30 μl por poço de células transfectadas com apenas a construção CMV-TLR7 (1,67 x 105 células/ml), em placas de 384 poços. A viabilidade celular foi medida após 6 horas de incubação a 37°C, CO2 5%, ao adicionar 15 μl de ATP lite (Perkin Elmer) por poço e fazer a leitura em um ViewLux ultraHTS microplate imager (Perkin Elmer). Os dados foram relatados como CC50. Medição da produção de interferon em PBMCs humanas (PBMC- HUH7_EC50)
[00155] A ativação do TLR7 humano resulta na produção robusta de interferon por células dendríticas plasmocitoides presentes no sangue humano. O potencial dos compostos de induzirem interferon foi avaliado analisando a atividade antiviral no sistema de replicon do HCV com incubação em meio condicionado obtido de células mononucleares do sangue periférico (PBMCs). O ensaio de replicon do HCV é baseado em uma construção de expressão bicistrônica, como descrito por Lohmann et al. (Science (1999) 285: 110-113; Journal of Virology (2003) 77: 300715 3019) com modificações descritas por Krieger et al. (Journal of Virology (2001) 75: 4614-4624). No ensaio foi utilizada a linhagem celular transfectada estavelmente Huh-7 luc/neo que possui um RNA que codifica uma construção de expressão bicistrônica compreendendo as regiões NS3 a NS5B selvagens do HCV tipo 1b traduzidas a partir de um sítio de entrada ribossomal interno (IRES; "Internal Ribosome Entry Site") do vírus da encefalomiocardite (EMCV), precedido por um gene repórter (luciferase de vaga-lume) e um gene marcador de seleção (neoR, neomicina fosfotransferase). A construção é flanqueada por NTRs (regiões não traduzidas) 5’ e 3’ do HCV tipo 1b. A continuação do cultivo das células contendo o replicon na presença de G418 (neoR) depende da replicação do RNA do HCV. As células contendo o replicon transfectadas estavelmente que replicam o RNA do HCV de forma autônoma e em níveis elevados, codificando a luciferase, entre outros, foram utilizadas para verificar o meio de cultura celular condicionado. Resumidamente, PBMCs foram preparadas a partir das camadas leuco- plaquetárias de pelo menos dois doadores utilizando um protocolo de centrifugação em Ficoll padrão. PBMCs isoladas foram ressuspendidas em meio RPMI suplementado com 10% de soro AB humano e foram adicionadas 2 x 105 células/poço em placas de 384 poços contendo os compostos (volume total de 70 μl). Após incubação ao longo da noite, 10 μl do sobrenadante foram transferidos para placas com 384 poços contendo 2,2 x 103 células contendo o replicon/poço em 30 μl (plaqueadas no dia anterior). Após 24 horas de incubação, a replicação foi medida avaliando a atividade da luciferase utilizando 40 μl/poço do substrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) e fazendo a leitura em um ViewLux ultraHTS microplate imager (Perkin Elmer). A atividade inibitória de cada composto nas células Huh7-luc/neo foi relatada como valores EC50, definidos como a concentração do composto aplicado às PBMCs que resulta em uma redução de 50% da atividade da luciferase que por sua vez indica o grau de replicação do RNA do replicon com a transferência de uma determinada quantidade de meio de cultura de PBMCs. Interferon α-2a recombinante (Roferon-A) foi usado como um composto controle padrão. Todos os compostos apresentaram CC50 de >24 μM no ensaio HEK 293 TOX descrito acima. Medição da produção de interferon em PBMCs humanas (LEC em PBMCs HEK-ISRE-luc)
[00156] A ativação do TLR7 humano resulta na produção robusta de interferon por células dendríticas plasmocitoides presentes no sangue humano. O potencial dos compostos de induzirem interferon foi avaliado por determinação de interferon no meio condicionado de células mononucleares do sangue periférico (PBMCs). A presença de interferon nas amostras foi determinada utilizando uma linhagem celular contendo gene repórter para interferon que expressa estavelmente uma construção de gene repórter de elementos responsivos à estimulação por interferon (ISRE; "interferon-stimulated responsive elements")-luc O elemento ISRE com a sequência GAAACTGAAACT é altamente responsivo ao fator de transcrição STAT1-STAT2-IRF9, que é ativado com a ligação de IFN-I ao receptor de IFN. Resumidamente, PBMCs foram preparadas a partir das camadas leucoplaquetárias de pelo menos dois doadores utilizando um protocolo de centrifugação em Ficoll padrão. PBMCs isoladas foram ressuspendidas em meio RPMI suplementado com 10% de soro AB humano e foram adicionadas 2 x 105 células/poço em placas de 384 poços contendo os compostos (volume total de 70 μl). Após incubação das PBMCs com os compostos ao longo da noite, 10 μl do sobrenadante foram transferidos para placas com 384 poços contendo 5 x 103 células HEK- ISRE-luc/poço em 30 μl (plaqueadas no dia anterior). Após 24 horas de incubação, a ativação dos elementos ISRE foi medida avaliando a atividade da luciferase utilizando 40 μl/po^o do substrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) e fazendo a leitura em um ViewLux ultraHTS microplate imager (Perkin Elmer). A atividade estimulatória de cada composto nas células HEK-ISRE-luc foi relatada como LEC. O LEC por sua vez indica o grau de ativação de ISRE com a transferência de uma quantidade determinada de meio de cultura de PBMCs. Interferon alfa-2a recombinante (Roferon-A) foi usado como um composto controle padrão.
[00157] Os valores da LEC para os compostos na tabela 2 em HEK293 TLR8-NF-luc e HEK293 NF-luc foram maiores do que a maior concentração testada (> 10 μM para o composto 6 e > 25 μM para todos os outros compostos). Tabela 2. Atividade biológica dos compostos da fórmula (I)
[00158] Todos os compostos foram testados nos ensaios de gene repórter para avaliação da atividade do TLR8 e mostraram LEC > 17 μM.
Claims (6)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em
ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, em conjunto com pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de ser para uso como um medicamento.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável desse de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de infecções virais ou doenças inflamatórias.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de infecções virais ou doenças inflamatórias.
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