BR122012029907B1 - A crystal polymorphine (form a) of flibanserin 1, its use, process for the preparation of flibanserin 1, and pharmaceutical compositions - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "POLIMORFO A CRISTALINO (FORMA A) DA FLIBANSERINA 1, SEU USO, PROCESSO PARA PREPARAÇÃO TÉCNICA DA FLIBANSERINA 1, E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS".

Pedido dividido do PI0211601-4, depositado em 30.07.2002. A presente invenção refere-se ao polimorfo A da flibanserina, a um processo técnico para a preparação do mesmo, bem como o uso do mesmo para a preparação de medicamentos.

Antecedentes da Invenção O composto 1 -[2-(4-(3-trifluormetil-fenil)piperazin-1 -il)etil]-2,3-di-idro-1H-benzimidazol-2-ona (flibanserina) esta descrito na forma do cloridra-to do mesmo no Requerimento de Patente Européia EP-A- 526434, e tem a estrutura química que se segue: A flibanserina mostra uma afinidade com relação aos receptores 5-HT-ia e 5-HT2. Ela é por esse motivo um agente terapêutico promissor para o tratamento de uma variedade de doenças, por exemplo a depressão, esquizofrenia, Parkinson, ansiedade, distúrbios do sono, distúrbios mentais e sexuais e dificuldades de memória associados à idade.

Uma determinada atividade farmacêutica é, por certo, o pré-requisito básico a ser preenchido por um agente farmaceuticamente ativo, antes de que ele seja aprovado como um medicamento no mercado. No entanto, existe uma variedade de exigências adicionais com as quais um agente farmacêutico ativo tem que se ajustar. Essas exigências são baseadas em diversos parâmetros que estão ligados com a natureza da própria substância ativa. Sem que sejam restritivos, os exemplos de tais parâmetros são estabi- lidade do agente ativo sob diversas condições ambientais, a estabilidade do mesmo durante a produção da formulação farmacêutica e a estabilidade do agente ativo nas composições finais do medicamento. A substância farma-ceuticamente ativa usada para a preparação das composições farmacêuticas devem ser tão puras quanto possível e a estabilidade das mesmas em armazenagem a longo prazo deve ser garantida sob diversas condições ambientais. Isso é absolutamente essencial para ser impedido o uso de composições farmacêuticas que contenham, além da substância ativa real, produtos da deterioração da mesma, por exemplo. Nesses casos o conteúdo da substância ativa no medicamento pode ser menor do que aquele especificado. A distribuição uniforme do medicamento na formulação é um fator importante, de forma específica, quando o medicamento tem que ser administrado em doses baixas. Para que seja assegurada um distribuição uniforme, o tamanho de partícula da substância ativa pode ser reduzido para um nível adequado, por exemplo, através de trituração. Uma vez que a degradação da substância farmaceuticamente ativa como um efeito colateral da trituração (ou da micronisação) tem que ser evitado o tanto quanto possível, a despeito das condições duras necessárias durante o processo, é absolutamente essencial que a substância ativa deve ser altamente estável através de todo o processo de trituração. Somente se a substância ativa for suficientemente estável durante o processo de trituração é possível que seja produzida uma formulação farmacêutica homogênea que contenha sempre a quantidade especificada de substância ativa de uma maneira que possa ser reproduzida.

Um outro problema que pode aparecer no processo de trituração para a preparação da formulação farmacêutica desejada é a entrada de e-nergia ocasionada através desse processo e o esforço sobre a superfície dos cristais. Isso pode, em determinadas circunstâncias levar a mudanças polimorfas, a uma mudança na configuração amorfa ou a uma mudança na rede dos cristais. Uma vez que a qualidade farmacêutica de uma formulação farmacêutica exige que a substância ativa deve ter sempre a mesma morfo- logia cristalina, a estabilidade e as propriedades da substância ativa cristalina são submetidas a exigências rigorosas também a partir desse ponto de vista. A estabilidade de uma substância farmaceuticamente ativa também é importante nas composições farmacêuticas para a determinação do prazo de validade do medicamento específico; o prazo de validade é a quantidade de tempo durante o qual o medicamento pode ser administrado sem nenhum risco. A estabilidade elevada de um medicamento nas composições farmacêuticas acima mencionadas sob diversas condições de armazenamento é por esse motivo uma vantagem adicional tanto para o paciente como para o fabricante.

Além das exigências indicadas acima, deve se ter em mente, de um modo geral que qualquer mudança no estado sólido da composição farmacêutica que seja capaz de aumentar a estabilidade física e química do mesmo oferece uma vantagem significativa sobre as formas menos estáveis do mesmo medicamento.

Por esse motivo, o objetivo da invenção é o de prover uma forma cristalina nova, estável do composto flibanserina que vá de encontro às exigências rigorosas impostas sobre as substâncias farmaceuticamente ativas como mencionado acima.

Descrição Detalhada da Invenção Foi descoberto de forma surpreendente que a base livre da flibanserina em uma forma polimorfa específica satisfaz as exigências mencionadas acima neste relatório.

Além disso, foi descoberto que, dependendo da escolha das condições que possam ser aplicadas durante a síntese da flibanserina, a base livre ocorre em modificações cristalinas diferentes, os polimorfos A e B.

Foi descoberto que essas modificações diferentes podem ser produzidas de forma deliberada através de uma escolha adequada das condições de processo usadas no processo de fabricação.

Foi ainda descoberto de forma surpreendente que o polimorfo A, que pode ser obtido em forma cristalina através da escolha específica das condições de reação satisfazem as exigências rigorosas mencionadas acima e dessa forma resolvem o problema sobre o qual a presente invenção é baseada. Por conseqüência a presente invenção refere-se ao polimorfo A da flibanserina. O polimorfo A da flibanserina é caracterizado por um ponto de fusão de cerca de 161°C (determinado através de DSC; com uma velocidade de aquecimento de 10 K/minuto). O polimorfo B, a modificação menos estável da flibanserina exibe um ponto de fusão de cerca de 120°C (determinado através de DSC; com uma velocidade de aquecimento de 10 K/minuto). Enquanto que o polimorfo B exibe pouca estabilidade sob os efeitos de, por exemplo o esforço mecânico produzido pela trituração, o polimorfo A parece preencher as exigências de estabilidade anteriormente mencionadas.

De acordo com um outro aspecto, a presente invenção refere-se a um processo para a fabricação do polimorfo A da flibanserina em uma escala técnica. O processo de acordo com a invenção está ilustrado no diagrama 1.

Diagrama 1: A benzimidazolona 2 é posta em reação com o derivado da pipe-razina 3 sob condições básicas de reação em um solvente adequado para levar a 1_. Em 2 o grupo R indica um grupo de proteção amino. O grupo de proteção usado pode ser qualquer um dos grupos comumente usados para a proteção da função amino. Os exemplos incluem os grupos selecionados a partir de alquila, alquila substituída, alquila heterossubstituída, alquila não-saturada, heteroátomos substituídos por alquila, fenila substituída ou não-substituída, benzila substituída ou não-substituída, grupos de alquiloxicarbo-nila e grupos de ariloxicarbonila. Os grupos de proteção de preferência são selecionados a partir de butila, 1,1-difenilmetila, metoximetila, benziloximeti-la, tricloroetoximetila, pirrolidinometila, cianometila, pivaloiloximetila, alila, 2-propenila, t-butildimetilsilila, metóxi, tiometila, 4-metoxifenila, benzila, 4-metoxibenzila, 2,4-dimetoxibenzila, 2-nitrobenzila, t-butoxicarbonila, benzilo-xicarbonila, fenoxicarbonila, 4-cloro-fenoxicarbonila, 4-nitro-fenoxicarbonila, metoxicarbonila, e etoxicarbonila. Entre os mesmos, os grupos de proteção de preferência são selecionados a partir de t-butoxicarbonila, etoxicarbonila, metoxicarbonila, benziloxicarbonila, fenoxicarbonil e 2-propenila, este último sendo o de maior preferência. X em 3 é um grupo de partida selecionado a partir de cloro, bromo, iodo, metanossulfonato, trifluormetanossulfonato ou para-toluenossulfonato. De preferência X indica cloro, bromo ou iodo, sendo de maior preferência o cloro. Os solventes adequados são selecionados a partir de água, álcoois e as misturas de água com álcoois, solventes polares apróticos e as misturas dos mesmos com água. Os solventes de preferência são selecionados a partir do grupo que consiste em dimetilformamida, sulfó-xido de dimetila, acetonitrila, tetraidrofurano, dioxano, metanol, etanol, iso-propanol e as misturas de um ou de diversos dos solventes anteriormente mencionados com água. Os solventes de preferência são aqueles que possam ser miscíveis com facilidade em água. De preferência uma mistura de água com um dos álcoois metanol, etanol ou isso propanol é usada como o solvente. Em uma modalidade de preferência uma mistura de água com iso-propanol é usada como o solvente. A base usada pode ser um carbonato de metal alcalino ou de um metal alcalino terroso de lítio, sódio, potássio, cálcio, tais como o carbonato de sódio, carbonato de lítio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio e de preferência carbonato de potássio. Também é possível o uso de carbonatos de hidrogênio de lítio, sódio e potássio. De preferência os hidróxidos de metal alcalino ou de metal alcalino terroso de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio, porém de preferência o hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio e o hidróxido de cálcio em álcoois ou água também podem ser utilizados. A base de maior preferência é o hidróxido de sódio. A base é de preferência adicionada na forma de solução aquo-sa da mesma, de preferência na forma de soluções aquosas concentradas, por exemplo em concentrações entre 30 a 50% peso/volume. Em uma modalidade de preferência é usada uma solução aquosa de hidróxido de sódio em uma concentração de cerca de 45% peso/volume.

Os compostos 2 e 3 são introduzidos na reação em uma proporção molar de entre 1:1 até 1:2, de preferência em uma proporção molar de entre 1:1,1 até 1:1,5.

Como mencionado anteriormente neste relatório é usada uma mistura de água e de isopropanol como uma mistura de solventes de preferência para a condução do processo de acordo com a invenção. Nessa mistura de solventes a proporção em peso de água para o isopropanol na mistura de solventes de preferência é de entre 10:1 e 1:1, de mais preferência entre 8:1 e 3:1, de preferência específica entre 7:1 e 5:1. Por mol de composto 2 são utilizados cerca de 2 a 10 kg, de preferência de 3 a 8 kg, de mais preferência de 4 a 7 kg da mistura de solventes antes mencionada. Em uma modalidade de preferência a reação é executada com a utilização de uma solução aquosa de hidróxido de sódio em uma concentração de cerca de 45% peso/volume como a base. Por mol de 2 são usados cerca de 0,1 a 1,5 kg, de preferência de 0,2 a 1,0 kg, de preferência específica 0,3 a 0,6 kg da solução de hidróxido de sódio acima mencionada. A mistura de reação que contém 2 e 3 e a base, no solvente adequado acima mencionado é de preferência aquecida até pelo menos 50°C. Em uma modalidade de preferência a temperatura da reação está em uma faixa de entre 60°C e o ponto de ebulição do solvente. É de preferência específica uma temperatura entre 70 a 90°C. A mistura de reação é aquecida na temperatura antes mencionada durante cerca de 10 minutos até cerca de 12 horas, de preferência durante cerca de 15 minutos até cerca de 6 horas, de mais preferência durante cerca de 30 minutos até cerca de 3 horas. A mistura de reação é aquecida de preferência na temperatura anteriormente mencionada durante cerca de 45 até 60 minutos.

Em seguida o grupo de proteção R é clivado. As condições da divagem dependem da escolha do grupo R. Se R indica, por exemplo benzi-la, a divagem é realizada através da hidrogenação em ácido acético na presença de um catalisador apropriado (como por exemplo Pd sobre carvão vegetal) ou ele pode ser clivado em HBr aquoso. No caso em que R for me-toxicarbonila, etoxicarbonila, fenoxicarbonila, 4-nitro fenoxicarbonila eles podem ser clivados por exemplo através do uso de soluções aquosas alcalinas tais como NaOH (aqu.) ou KOH (aqu.). No caso de que R ser t-butoxicar-bonila ele pode ser clivado, por exemplo em HCI ou HBr aquoso. No caso em que R indique 2-propenila, o grupo de proteção de preferência específica de acordo com a invenção, a divagem de R é efetuada através de condições de reação acídicas. Em um processo de preferência específica de acordo com a invenção, o grupo de 2-propenila é clivado através do uso de um ácido mineral forte, de preferência um ácido selecionado a partir do grupo que consiste em ácido bromídrico, ácido clorídrico e ácido sulfúrico, de mais preferência o ácido clorídrico. O ácido clorídrico pode ser adicionado em forma gasosa ou na forma de suas soluções aquosas, sendo de preferência a adição de soluções aquosas. É de preferência específica a adição do ácido clorídrico na forma de suas soluções concentradas (cerca de 36% pe-so/volume). Para cada mol de 2 deve ser adicionado, pelo menos um mol de ácido clorídrico. De preferência a quantidade de ácido clorídrico concentrado adicionado (36% peso/volume) por mol de 2 está entre 50 a 500 g, de mais preferência entre 80 e 250 g. De preferência específica são adicionados cerca de 120 a 160 g de ácido clorídrico aquoso concentrado (36% peso/volume) por mol de 2 usado. Água adicional pode ser adicionada de forma opcional. Em uma temperatura de cerca de 70 a 90°C, cerca de 30 a 70%, de preferência a cerca de 35 a 60% do solvente é removido através de destilação. Em uma temperatura de cerca de 60 a 80°C o pH do resíduo restante é ajustado para 5 a 9, de preferência para cerca de 6 a 8 através da adição de hidróxido de sódio aquoso (45% p/v). Em uma temperatura de cerca de 40 a 55°C o pH é ajustado para cerca de 8 a 9 através da adição de hidróxido de sódio aquoso (45% p/v). Em seguida a mistura é resfriada para cerca de 20 a 40°C, de preferência para cerca de 30 a 35°C e centrifugada. O resíduo obtido dessa forma é lavado com cerca de 100 a 750 ml de água por mol de 2 introduzido, de preferência com cerca de 200 até 500, de preferência específica com cerca de 300 até 400 ml de água por mol de 2 introduzido e isopropanol (cerca de 50 a 250 g por mol de 2, de preferência cerda de 100 a 200 g por mol de 2) e em seguida com água até a eliminação dos cloretos. De forma opcional o produto obtido desse modo pode ser submetido a uma outra etapa de purificação. De preferência a referida purificação é realizada através da cristalização de 1 a partir de, por exemplo, acetona.

Um aspecto da presente invenção refere-se ao polimorfo A da flibanserina que pode ser obtido através do método descrito acima. O exemplo de síntese que se segue serve para a ilustração de um método para a preparação do polimorfo A da flibanserina. Deve ser observado somente como um método possível descrito a título de exemplo, sem que a invenção fique restrita ao seu conteúdo.

Exemplo: 375 kg de 1-[(3-trifluormetil)fenil]-4-(2-cloroetil) piperazina são carregados em um reator com 2500 kg de água e 200 kg de hidróxido de sódio aquoso a 45%. Sob agitação são adicionados 169,2 kg de 1-(2-prope-nil)-1,3-diidro- benzinidazol-2H-ona, 780 kg de isopropanol, 2000 kg de água e 220 kg de hidróxido de sódio aquoso a 45%. A mistura de reação é aquecida para 75 a 85°C e são adicionados 160 kg de ácido clorídrico concentrado e 200 kg de água. A mistura de reação é agitada em temperatura constante durante cerca de 45 minutos. Depois da destilação de uma mistura de água e de isopropanol (cerca de 3000 kg), o resíduo restante é resfriado para cerca de 65 a 75°C e o pH é ajustado para 6,5 a 7,5 através da adição de 125 kg de hidróxido de sódio aquoso a 45%. Depois do resfriamento para uma temperatura de 45 a 50 °C o valor do pH é ajustado para 8 a 9 através da adição de cerca de 4 kg de hidróxido de sódio aquoso a 45%. Em seguida a mistura é resfriada para 30 a 35°C e centrifugada. O resíduo obtido dessa forma é lavado com 340 litros de água e 126 litros de isopropanol e em seguida com água até a eliminação dos cloretos. O produto molhado é secado a vácuo a uma temperatura de cerca de 45 a 55°C o que leva a 358 kg de polimorfo A da flibanserina bruto. O produto bruto obtido desse modo é carregado em um reator com 1750 kg de acetona e a mistura resultante é aquecida sob agitação até o refluxo. A solução obtida é filtrada e o material filtrado é concentrado através de destilação. A temperatura é mantida durante cerca de uma hora a 0 a 5°C e em seguida o precipitado sólido é isolado através de filtragem e secado a 55°C durante pelo menos 12 horas. O rendimento final é de 280 kg de polimorfo A da flibanserina puro.

Como mencionado anteriormente neste relatório o polimorfo A da flibanserina foi caracterizado através de DSC (Calorimetria de Varredura Diferencial). A temperatura do pico determinada para o polimorfo A é de cerca de 161°C. Para a caracterização através da DSC foi aplicado um Mettler TA 3000 System equipado com um processador TC 10-A e foi aplicada a célula DSC 20. A velocidade de aquecimento foi de 10 K/minuto. O polimorfo A da flibanserina foi caracterizado de forma adicional através de difratometria de raio X sobre pó. O padrão de difração do raio -X sobre pó para o polimorfo A foi obtido de acordo com as condições que se seguem: Equipamento: Difratômetro Phillips PW 1800/10 equipado com um micro-wax digital 2000.

Parâmetros de ajustamento: Raios-X

Tipo de tubo: Cu (foco longo fino) Comprimentos de onda (λ) Κα -ι = 1,54060 Â Ka2 = 1,54439 A razão de intensidade (α2/α1): 0,500 ângulo de partida [°2Θ]: 2.000 ângulo final [°2Θ]: 60.000 tamanho da inclinação [°2Θ]: 0,020 Intensidade(s) máxima [s]: 7310,250 Tipo de varredura: contínua Largura mínima da ponta do pico: 0,00 Largura máxima da ponta do pico: 1,00 Largura da base do pico: 2,00 Significativo mínimo: 0,75 Número de picos: 69 Gerador: Alta voltagem: 50 KV

Corrente do tubo: 30 mA O padrão de difração de raio-X sobre pó obtido para o polimorfo A está ilustrado na figura 1. Os valores apropriados estão relacionados na tabela 1.

Tabela 1: Ângulo Valor-d Valor-d Largura Intens. Retro Intens. Signi- [°2Θ] α1 [A] α2 [Â] do pico do pico intens. relativa ficado [°2Θ] [contag.] [contag.] [%] 5,195 16,9967 17,0390 0,960 8 69 0,1 1,05 9,045 9,7689 9,7931 0,100 92 96 1,3 0,97 9,335 9,4660 9,4896 0,080 114 98 1,6 0,88 10,025 8,8160 8,8379 0,140 400 100 5,5 7,18 10.595 8,3430 8,3637 0,140 204 102 2,8 3,46 11,290 7,8309 7,8503 0,140 467 104 6,4 6,91 13,225 6,6891 6,7058 0,180 548 112 7,5 13,10 14.595 6,0642 6,0793 0,180 404 121 5,5 9,17 15,460 5,7268 5,7410 0,140 4186 125 57,3 23,20 16,655 5,3185 5,3317 0,200 515 130 7,0 12,38 17,085 5,1856 5,1985 0,100 1347 132 18,4 2,78 17,285 5,1260 5,1388 0,060 1399 135 19,1 2,26 17,420 5,0866 5,0922 0,100 1204 135 16,5 4,71 18.140 4,8863 4,8984 0,180 1043 139 14,3 13,14 18,650 4,7538 4,7656 0,120 1063 142 14,5 0,91 19.140 4,6332 4,6447 0,140 7310 144 100,0 32,77 19,820 4,4757 4,4869 0,160 3624 146 49,6 9,02 Tabela 1: Continuação Ângulo Valor-d Valor-d Largura Intens. Retro Intens. Signi- [°2Θ] α1 [A] α2 [A] do pico do pico intens. relativa ficado [°2Θ] [contag.] [contag.] [%] 20,080 4,4184 4,4294 0,140 5402 149 73,9 21,06 20,385 4,3530 4,3638 0,160 2652 149 36,3 23,25 21,215 4,1845 4,1949 0,160 369 154 5,0 5,78 21,890 4,0570 4,0670 0,200 773 156 10,6 3,09 22,630 3,9259 3,9357 0,280 4277 161 58,5 74,66 23.210 3,8291 3,8386 0,120 484 164 6,6 3,33 24,355 3,6516 3,6607 0,060 2725 169 37,3 1,16 24,610 3,6144 3,6234 0,140 3540 172 48,4 17,08 24,995 3,5596 3,5684 0,100 529 174 7,2 1,01 25,260 3,5228 3,5316 0,120 557 174 7,6 3,02 26,575 3,3514 3,3597 0,240 2421 182 33,1 42,58 27,155 3,2811 3,2893 0,140 676 185 9,2 1,32 27,310 3,2629 3,2710 0,100 . 767 185 10,5 2,75 27,865 3,1991 3,2071 0,120 420 188 5,7 1,08 28.210 3,1608 3,1686 0,100 1467 190 20,1 0,79 28,325 3,1482 3,1560 0,140 1789 190 24,5 4,41 28,650 3,1132 3,1210 0,180 1204 190 16,5 11,65 29,520 3,0234 3,0309 0,220 1011 196 13,8 15,74 30,250 2,9251 2,9594 0,120 159 199 2,2 1,22 31,105 2,8729 2,8800 0,360 282 204 3,9 8,14 31,905 2,8026 2,8096 0,100 339 207 4,6 0,96 32,350 2,7651 2,7720 0,120 237 210 3,2 3,01 33,300 2,6884 2,6950 0,180 1347 216 18,4 14,06 33,640 2,6620 2,6686 0,100 404 216 5,5 1,45 34,880 2,5701 2,5765 0,200 202 222 2,8 1,04 35,275 2,5422 2,5486 0,240 299 225 4,1 4,84 36,055 2,4890 2,4952 0,280 202 228 2,8 3,78 Tabela 1: Continuação Ângulo Valor-d Valor-d Largura Intens. Retro Intens. Signi- [°2Θ] α1 [Â] a.2 [Â] do pico do pico intens. relativa ficado [°2Θ] [contag.] [contag.] [%] 36,910 2,4333 2,4393 0,320 169 234 2,3 0,90 37,160 2,4175 2,4235 0,120 216 234 3,0 2,14 37,680 2,3853 2,3912 0,240 240 237 3,3 1,58 39,435 2,2831 2,2888 0,280 449 246 6,1 2,67 39,675 2,2698 2,2755 0,080 396 246 5,4 0,82 40,325 2,2347 2,2403 0,160 520 250 7,1 0,95 40,930 2,2031 2,2086 0,120 480 253 6,6 2,66 41,445 2,1769 2,1823 0,240 372 256 5,1 2,65 41,990 2,1499 2,1552 0,120 538 259 7,4 1,31 42,670 2,1172 2,1225 0,160 428 262 5,9 1,45 43,145 2,0950 2,1002 0,120 433 266 5,9 1,50 44,190 2,0478 2,0529 0,160 376 269 5,1 0,89 46,095 1,9675 1,9724 0,160 279 279 3,8 0,86 46,510 1,9509 1,9558 0,240 310 282 4,2 0,87 48,305 1,8826 1,8872 0,200 506 292 6,9 2,06 48,900 1,8610 1,8657 0,240 615 296 8,4 1,67 50,330 1,8115 1,8160 0,160 437 303 6,0 1,73 51,035 1,7881 1,7925 0,080 416 306 5,7 0,93 53,550 1,7099 1,7141 0,480 177 317 2,4 2,84 54.500 1,6823 1,6865 0,400 130 324 1,8 1,37 55,420 1,6565 1,6606 0,320 130 328 1,8 1,72 56,220 1,6348 1,6389 0,320 121 331 1,7 0,87 56,770 1,6203 1,6243 0,240 142 335 1,9 1,59 57,405 1,6039 1,6079 0,240 112 339 1,5 1,19 58.500 1,5764 1,5804 0,240 67 342 0,9 1,57 Na luz da eficácia farmacêutica da flibanserina, a presente in- venção além disso se relaciona o uso do polimorfo A da flibanserina como um medicamento.

Um outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso do polimorfo A da flibanserina para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças nas quais o uso de compostos que exibam uma afinidade com relação aos receptores 5-HTiA e 5-HT2 podem ter um benefício farmacêutico.

Um outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso do polimorfo A da flibanserina para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença selecionada a partir de depressão, esquizofrenia, Parkinson, ansiedade, distúrbios do sono, distúrbios mentais e sexuais e dificuldades de memória associadas à idade.

De modo específico, a presente invenção refere-se ao uso do polimorfo A da flibanserina para a preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios do desejo sexual.

Em uma modalidade de preferência, a invenção refere-se ao uso do polimorfo A da flibanserina para a preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios selecionados a partir do grupo que consiste em Distúrbio do Desejo Sexual Hipoativo, perda do desejo sexual, falta de desejo sexual, desejo sexual diminuído, desejo sexual inibido, perda da libido e distúrbio da libido e frigidez. É de preferência específica de acordo com a invenção o uso do polimorfo A da flibanserina para a preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios selecionados a partir o grupo que consiste em Distúrbio do Desejo Sexual Hipoativo, perda do desejo sexual, falta de desejo sexual, desejo sexual diminuído, desejo sexual inibido.

Em uma modalidade de preferência específica a invenção se relaciona com o uso do polimorfo A da flibanserina para a preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios selecionados a partir do grupo de Distúrbio do Desejo Sexual Hipoativo, e perda de desejo sexual.

Os efeitos terapêuticos anteriormente mencionados do polimorfo A da flibanserina podem ser conseguidos em homens e em mulheres. No entanto, de acordo com um aspecto adicional da invenção é de preferência o uso do polimorfo A da flibanserina para a preparação de um medicamento para o tratamento da disfunção sexual feminina.

Os efeitos benéficos do polimorfo A da flibanserina podem ser observados sem que seja levado em conta se o distúrbio existe durante toda a vida ou se foi adquirido, e independente da origem etiológica (orgânica -tanto fisicamente como induzido por droga -, psicogênica, uma combinação de orgânica, -tanto fisicamente como induzido por droga -, e psicogênica, ou desconhecida).

Como uma outra característica da presente invenção são providas composições farmacêuticas que compreendem como um ingrediente ativo o polimorfo A da flibanserina com um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmacêuticos. Para a administração farmacêutica o polimorfo A da flibanserina pode ser incorporado dentro da preparação farmacêutica convencional em forma sólida, líquida ou em forma de pulverização. A composição pode, por exemplo, ser apresentada em uma forma adequada para a administração oral, retal, parenteral ou para inalação nasal: as formas de preferência incluem, por exemplo, cápsulas, comprimidos, comprimidos revestidos, ampolas, supositórios e para pulverização nasal. O ingrediente ativo pode ser incorporado em excipientes ou em veículos usados de forma convencional em composições farmacêuticas tais como, por exemplo, talco, goma arábica, lactose, gelatina, estearato de magnésio, amido de milho, veículos aquosos ou não-aquosos, polivinil pirro-lidona, glicerídios semi-sintéticos de ácidos graxos, cloreto de benzalcônio, fosfato de sódio, EDTA, polissorbato 80. As composições são formuladas de modo vantajoso em unidades de dosagem, cada unidade de dosagem estando adaptada para suprir uma dose única do ingrediente ativo. Cada uma das unidades de dosagem pode conter de modo conveniente a partir de 0,01 mg até 100 mg, de preferência a partir de 0,1 até 50 mg.

REIVINDICAÇÕES

Claims (5)

1. Polimorfo A cristalino (forma A), caracterizado pelo fato de ser o polimorfo A cristalino da flibanserina 1, apresentando um máximo endotérmico a 1610, que oco rre durante a análise térmica com a utilização de DSC e definido pelo seguinte padrão de difra-ção de raio-X sobre pó: Ângulo Valor-d Valor-d Largura Intens. Retro Intens. Signi- [°2 Θ] a1 [Â] a2 [Â] do pico do pico intens. relativa ficado [2 0] [contag.] [contag.] [%] 5,195 16,9967 17,0390 0,960 8 69 0,1 1,05 9,045 9,7689 9,7931 0,100 92 96 1,3 0,97 9,335 9,4660 9,4896 0,080 114 98 1,6 0,88 10,025 8,8160 8,8379 0,140 400 100 5,5 7,18 10.595 8,3430 8,3637 0,140 204 102 2,8 3,46 11,290 7,8309 7,8503 0,140 467 104 6,4 6,91 13,225 6,6891 6,7058 0,180 548 112 7,5 13,10 14.595 6,0642 6,0793 0,180 404 121 5,5 9,17 15,460 5,7268 5,7410 0,140 4186 125 57,3 23,20 16,655 5,3185 5,3317 0,200 515 130 7,0 12,38 17,085 5,1856 5,1985 0,100 1347 132 18,4 2,78 17,285 5,1260 5,1388 0,060 1399 135 19,1 2,26 17,420 5,0866 5,0922 0,100 1204 135 16,5 4,71 18.140 4,8863 4,8984 0,180 1043 139 14,3 13,14 18,650 4,7538 4,7656 0,120 1063 142 14,5 0,91 19.140 4,6332 4,6447 0,140 7310 144 100,0 32,77 19,820 4,4757 4,4869 0,160 3624 146 49,6 9,02 20,080 4,4184 4,4294 0,140 5402 149 73,9 21,06 20,385 4,3530 4,3638 0,160 2652 149 36,3 23,25 21,215 4,1845 4,1949 0,160 369 154 5,0 5,78 21,890 4,0570 4,0670 0,200 773 156 10,6 3,09 22,630 3,9259 3,9357 0,280 4277 161 58,5 74,66 23.210 3,8291 3,8386 0,120 484 164 6,6 3,33 24,355 3,6516 3,6607 0,060 2725 169 37,3 1,16 24,610 3,6144 3,6234 0,140 3540 172 48,4 17,08 24,995 3,5596 3,5684 0,100 529 174 7,2 1,01 25,260 3,5228 3,5316 0,120 557 174 7,6 3,02 26,575 3,3514 3,3597 0,240 2421 182 33,1 42,58 27,155 3,2811 3,2893 0,140 676 185 9,2 1,32 27,310 3,2629 3,2710 0,100 767 185 10,5 2,75 27,865 3,1991 3,2071 0,120 420 188 5,7 1,08 28.210 3,1608 3,1686 0,100 1467 190 20,1 0,79 28.325 3,1482 3,1560 0,140 1789 190 24,5 4,41 28,650 3,1132 3,1210 0,180 1204 190 16,5 11,65 29,520 3,0234 3,0309 0,220 1011 196 13,8 15,74 30,250 2,9251 2,9594 0,120 159 199 2,2 1,22 31,105 2,8729 2,8800 0,360 282 204 3,9 8,14 31,905 2,8026 2,8096 0,100 339 207 4,6 0,96 32,350 2,7651 2,7720 0,120 237 210 3,2 3,01 33,300 2,6884 2,6950 0,180 1347 216 18,4 14,06 33,640 2,6620 2,6686 0,100 404 216 5,5 1,45 34,880 2,5701 2,5765 0,200 202 222 2,8 1,04 35,275 2,5422 2,5486 0,240 299 225 4,1 4,84 36,055 2,4890 2,4952 0,280 202 228 2,8 3,78 36,910 2,4333 2,4393 0,320 169 234 2,3 0,90 37,160 2,4175 2,4235 0,120 216 234 3,0 2,14 37,680 2,3853 2,3912 0,240 240 237 3,3 1,58 39,435 2,2831 2,2888 0,280 449 246 6,1 2,67 39,675 2,2698 2,2755 0,080 396 246 5,4 0,82 40.325 2,2347 2,2403 0,160 520 250 7,1 0,95 40,930 2,2031 2,2086 0,120 480 253 6,6 2,66 41,445 2,1769 2,1823 0,240 372 256 5,1 2,65 41,990 2,1499 2,1552 0,120 538 259 7,4 1,31 42,670 2,1172 2,1225 0,160 428 262 5,9 1,45 43,145 2,0950 2,1002 0,120 433 266 5,9 1,50 44,190 2,0478 2,0529 0,160 376 269 5,1 0,89 46,095 1,9675 1,9724 0,160 279 279 3,8 0,86 46,510 1,9509 1,9558 0,240 310 282 4,2 0,87 48,305 1,8826 1,8872 0,200 506 292 6,9 2,06 48,900 1,8610 1,8657 0,240 615 296 8,4 1,67 50,330 1,8115 1,8160 0,160 437 303 6,0 1,73 51,035 1,7881 1,7925 0,080 416 306 5,7 0,93 53,550 1,7099 1,7141 0,480 177 317 2,4 2,84 54.500 1,6823 1,6865 0,400 130 324 1,8 1,37 55,420 1,6565 1,6606 0,320 130 328 1,8 1,72 56,220 1,6348 1,6389 0,320 121 331 1,7 0,87 56,770 1,6203 1,6243 0,240 142 335 1,9 1,59 57,405 1,6039 1,6079 0,240 112 339 1,5 1,19 58.500 1,5764 1,5804 0,240 67 342 0,9 1,57

2. Processo para preparação técnica da flibanserina 1, como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que em uma primeira etapa de reação, uma ben-zimidazolona 2, na qual R indica um grupo de proteção amino, é posta em reação com uma piperazina 3 na qual X é um grupo de partida selecionado a partir de cloro, bromo, iodo, metanossulfonato, trifluormetanossulfonato e para-toluenossulfonato, em um solvente adequado selecionado a partir de água, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, acetonitrila, tetraidrofurano, dioxano, metanol, etanol, isopropanol e as misturas de um ou de diversos dos solventes anteriormente mencionados com água na presença de uma base adequada selecionada de carbonato de sódio, carbonato de lítio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio e hidróxido de cálcio em álcoois, e que, em uma segunda etapa da reação, o grupo de proteção amino R é clivado sob condições de divagem adequadas, sendo que a reação de 2 com 3 é realizada em uma temperatura de 50Ό, e sendo que o aquecimento é realizado a partir de 10 minutos até 12 horas.

3. Polimorfo A da flibanserina 1, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é utilizado como um medicamento.

4. Uso do polimorfo A da flibanserina 1, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medica- mento para o tratamento de uma doença selecionada a partir de depressão, esquizofrenia, Parkinson, ansiedade, distúrbios do sono, distúrbios mentais e sexuais e dificuldades de memória associadas à idade, em que os distúrbios sexuais são selecionados a partir do grupo que consiste em Distúrbio do Desejo Sexual Hipoativo, perda do desejo sexual, desejo sexual diminuído, desejo sexual inibido, perda da libido e distúrbio da libido e frigidez.

5. Composições farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de que compreendem, como ingrediente ativo, o polimorfo A da flibanserina 1, como definido na reivindicação 1, opcionalmente em mistura com um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmacêuticos.