HUT77129A

HUT77129A - 2,3,4,5-Tetrahidro-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Info

Publication number: HUT77129A
Application number: HU9700408A
Authority: HU
Inventors: Lawrence Edward Brieaddy
Original assignee: The Wellcome Foundation Limited
Priority date: 1994-08-10
Filing date: 1995-08-09
Publication date: 1998-03-02
Also published as: US5910494A; NO970585D0; HK1003936A1; ES2185711T3; SK17797A3; PL318496A1; NZ290911A; CZ37397A3; CN1161035A; FI970531A; AP720A; NO970585L; JPH10504035A; CN1059673C; JP2935756B2; KR100354288B1; IL114877A; EP0775126A1; AU4426096A; AP9700920A0

Description

A találmány tárgyát új hipolipidémiás hatású vegyületek, ezek előállítási eljárása, az eljárásban alkalmazott új intermedierek, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, és gyógyászati készítményekként, különösen hiperlipidémiás megbetegedések, így érelmeszesedés megelőzésére és kezelésére szolgáló alkalmazása képezi.

A hiperlipidémiás megbetegedések gyakran kapcsolódnak megemelt kis sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterin és nagyon kis sűrűségű lipoprotein (VLDL) koleszterin plazmabeli koncentrációjához. Ezek a koncentrációk az epesavaknak a bélrendszerből történő abszorpciójának csökkentésével csökkenthetők. Ez elérhető például a terminális ileumban az epesav aktív felvevőrendszerének a gátlásával. Ilyen gátlás útján stimulálható a koleszterinnek a máj által epesavvá történő átalakítása és ennek következtében megnő a koleszterinszükséglet, ennek kapcsán pedig a vérplazmából vagy szérumból nagyobb mennyiségű LDL és VLDL koleszterin választódik ki.

Új heterociklusos vegyületeket találtunk, amelyek csökkentik az LDL és VLDL koleszterin plazmabeni és szérumban! koncentrációit, és ennek következtében különösen hasznos hipolipidémiás hatású szerek. A koleszterin és a koleszterin-észter plazmabeni koncentrációjának csökkentése révén a találmány szerinti vegyületek késleltetik az érelmeszesedési helyek kialakulását, és csökkentik a koronáriás szívmegbetegedések előfordulási gyakoriságát. Ez utóbbiakat a plazmában, illetve szérumban megnövelt koleszterin vagy koleszterin-észter koncentrációkhoz kapcsolódó szivmegbetegedé- 3 sekként jelöljük.

A találmányunk értelmében a hiperlipidémiás megbetedés bármely olyan megbetegedés, ahol az összes koleszterinkoncentráció (LDL + VLDL) a plazmában, illetve a szérumban nagyobb 240 mg/dl (6,21 mmól/l) értéknél [J. Amer. Med. Assn. 256, 20, 2849-2858 (1986)].

A WO 93/16055 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés az (O) képletű vegyületeket, ahol I értéke O-tól 4-ig terjedő egész szám; m értéke O-tól 5-ig terjedő egész szám; n értéke O-tól 2-ig terjedő egész szám;

R és R’ jelentése egymástól függetlenül halogénatom, nitro-, fenil-alkoxi-, 0^04 alkoxi-, C,-C_e alkilcsoport vagy -O(CH₂)_PSO₃R” általános képletű csoport, ahol p értéke 1-től 4-ig terjedő egész szám és

R” jelentése hidrogénatom vagy CD-Οθ alkilcsoport, és a fenil-alkoxi-, alkoxi- és alkilcsoportok adott esetben egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal helyettesítettek;

R^a jelentése egyenes szénláncú Ο,-Οθ alkilcsoport, és R^b jelentése egyenes szénláncú C₂-C₆ alkilcsoport, valamint ezek sóit, szolvátjait és fiziológiai szempontból elfogadható funkciós származékait írja le hatásos hipolipidémiás szerekként.

A találmányunk szerint olyan új vegyületeket találtunk, amelyeknek nagyobb in vivő a hipolipidémiás hatásossága, mint a WO 93/16055 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés

- 4 szerinti vegyületeknek.

Találmányunk tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek, ahol

R¹ jelentése egyenes szénláncú Ο,-Οβ alkilcsoport;

R jelentése egyenes szénláncú Ο,-Οθ alkilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom vagy OR¹¹ általános képletű csoport, ahol

R¹¹ jelentése hidrogénatom, adott esetben helyettesített Cj-Cg alkil- vagy C,-C₆ alkil-karbonil-csoport;

R⁴ jelentése piridilcsoport vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport;

R⁵, R⁶, R⁷ és R⁸ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport, R¹⁵-acetilid általános képletű csoport, OR¹⁵ általános képletű csoport, adott esetben helyettesített CrC6 alkilcsoport, COR¹⁵, CH(OH)R¹⁵, S(O)nR¹⁵, P(O)(OR¹⁵)2, OCOR¹⁵, OCF3, OCN, SCN, NHCN, CH₂OR¹⁵, CHO, (CH2)pCN, CONR¹²R¹³, (CH2)_pCO₂R¹⁵, (CH2)pNR¹²R¹³, CO2R¹⁵, NHCOCFg,

NHSO₂R¹⁵, OCH2OR¹⁵, OCH=CHR¹⁵, O(CH2CH₂O)_nR¹⁵, O(CH2)pSO3R¹⁵, O(CH2)_pNR¹²R¹³ és O(CH₂)_pN ⁺ R¹²R¹³R¹⁴általános képletű csoport, ahol p értéke 1-től 4ig terjedő egész szám, n értéke O-tól 3-ig terjedő egész szám, és

R¹², R¹³, R¹⁴ és R¹⁵ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy adott esetben helyettesített C,-C₆alkilcsoport; vagy

- 5 R⁶ és R⁷ együtt -O

I (CR¹²R¹³)_m

I

-o általános képletű csoportot alkot, ahol

R¹² és R¹³ jelentése a megadott, és m értéke 1 vagy 2; és

R⁹ és R¹⁰ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy C^-Ce alkilcsoport, valamint sóik, szolvátjaik és fiziológiai szempontból elfogadható származékaik, azzal a megkötéssel, hogy ha R³ jelentése hidrogénatom, akkor vagy R⁷ jelentése hidrogénatomtól eltérő, vagy R⁵, R⁶, R⁷ és R⁸ közül legalább kettőnek a jelentése hidrogénatomtól eltérő, valamint sóik, szolvátjaik és fiziológiai szempontból elfogadható funkciós származékaik.

Ha R⁴ jelentése helyettesített fenilcsoport, akkor tartalmazhat egy-öt, előnyösen egy vagy két szubsztituenst, amelyek lehetnek azonosak vagy különbözőek, és lehetnek halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport, fenil-C^-Ce alkoxicsoport, C,-Cs alkoxicsoport, amely adott esetben Ο,-Οθ alkilcsoporttal, S(O)nR¹⁵, CO2R¹⁵, O(CH₂CH₂O)_nR¹⁵,

O(CH₂)_pS0₃R¹⁵, O(CH2)pNR¹²R¹³ és O(CH2)_pN ⁺ R¹²R¹³R¹⁴ általános képletű csoport, ahol R¹²-R¹⁵ jelentése, n és p értéke a megadott.

Találmányunk tárgyát képezik azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol

R¹ és R² jelentése egyenes szénláncú Ο,-Οθ alkilcsoport;

- 6 ο

R jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;

R⁴ jelentése helyettesítetlen fenilcsoport;

R⁵ jelentése hidrogénatom;

R⁹ és R¹⁰ jelentése hidrogénatom, és vagy

R⁷ jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, C^Ce alkoxicsoport, adott esetben helyettesített Ο,-Οθ alkilcsoport, -S(O)nR¹⁵, -OC(O)R¹⁵ és -CH2OR¹⁵ általános képletű csoport, ahol

R¹⁵ jelentése hidrogénatom vagy Ο,-Οθ alkilcsoport, és

R⁶ és R⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy az R⁷ szubsztituensnél felsorolt csoportok, vagy

R⁸ jelentése hidrogénatom, és

R⁶ és R⁷ együtt -O-(CH₂)_m-O- általános képletű csoportot alkot, ahol m értéke 1 vagy 2;

sóik, szolvátjaik és fiziológiai szempontból elfogadható funkciós származékaik.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol

R⁸ jelentése hidrogénatom, és

R⁶ és R⁷ jelentése C.-C₆ alkoxicsoport, különösen metoxicsoport.

Előnyös (I) általános képletű vegyületek a (II), (III), (IV) és (IVa) általános képletű vegyületek, ahol R¹ - R¹⁰ jelentése a megadott, és

R^7a jelentése halogénatom, cianocsoport, R¹⁵-acetilid általános képletű csoport, OR¹⁵ általános képletű csoport,

- 7 adott esetben helyettesített C,-C₆ alkilcsoport, COR¹⁵,

CH(OH)R¹⁵, S(O)nR¹⁵, P(O)(OR¹⁵)2l OCOR¹⁵, OCF_3i OCN,

SCN, NHCN, CH₂OR¹⁵, CHO, (CH₂)_pCN, CONR¹²R¹³, (CH₂)_pCO₂R¹⁵, (CH2)pNR¹²R¹³, co2r¹⁵, nhcocf₃,

NHSO₂R¹⁵, OCH2OR¹⁵, OCH=CHR¹⁵, O(CH2CH₂O)_nR¹⁵,

O(CH₂)_pSO₃R¹⁵, O(CH2)pNR¹²R¹³ és O(CH2)_pN ⁺ R¹²R¹³R¹⁴általános képletű csoport, ahol n, p értéke és R¹² - R¹⁵ jelentése a megadott, azzal a meg kötéssel, hogy a (III) általános képletben az R⁵ - R⁸ szubsztituensek közül legalább kettőnek a jelentése hidrogénatomtól eltérő, valamint sóik, szolvátjaik és fiziológiai szempontból elfogadható funkciós származékaik.

Ha az R³ - R⁸ vagy R¹¹ - R¹⁴ szubsztituensek közül egy vagy több jelentése helyettesített Ο,-Cg alkilcsoport vagy C^-Cg alkilcsoportot tartalmaz, a szubsztituensek lehetnek azonosak vagy különbözőek, és a következők: hidroxilcsoport, halogénatom, C^-Cg alkil-, Ο,-Cg alkoxicsoport, COR¹⁶ általános képletű csoport, nitrilcsoport, CO2R¹⁶, SO3R¹⁶, NR¹⁷R¹⁸, N ⁺ R¹⁷R¹⁸R¹⁹ általános képletű csoport, ahol R¹⁶ ' R¹⁹ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy C^Cg alkilcsoport.

R¹ jelentése célszerűen metil-, etil- vagy n-propil-csoport, előnyösen etilcsoport. R² jelentése célszerűen metil-, etil-, nR² jelentése előnyösen n-butil-csoport.

R⁵ jelentése előnyösen hidrogénatom.

R⁷ és R^7a jelentése célszerűen OR¹⁵, S(O)_nR¹⁵, OCOR¹⁵,

- 8 ocf₃, ocn, scn, cho, och₂or¹⁵, OCH=CHR¹⁵, O(CH2CH2O)nR¹⁵, O(CH2)_PSO₃R¹⁵, O(CH2)pNR¹²R¹³ és O(CH2)_pN ⁺ R¹²R¹³R¹⁴ általános képletű csoport, ahol p értéke 1-től 4-ig terjedő egész szám, és n értéke O-tól 3-ig terjedő egész szám, és R¹², R¹³, R¹⁴ és R¹⁵ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített C,-C₆ alkilcsoport, R⁷ és R^7a jelentése előnyösen OR¹⁵ általános képletű csoport.

R⁹ és R¹⁰ jelentése célszerűen hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport. R⁹ és R¹⁰ előnyösen hidrogénatom.

R⁴ jelentése célszerűen piridil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben helyettesített, előnyösen a 4- és/vagy 3-helyzetben halogénatommal, metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, trifluor-metil-, hidroxil-, karboxilcsoporttal vagy O(CH₂)₃SO₃H általános képletű csoporttal. R⁴ jelentése előnyösen helyettesítetlen fenilcsoport.

A (II) általános képletű vegyületekben R⁵, R⁶ és R⁸ közül célszerűen egy vagy kettő előnyösen egy jelentése hidrogénatomtól eltérő, és célszerűen jelentésük 0,-04 alkilcsoport, amely adott esetben fluoratommal, 0,-04 alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal helyettesített. Különösen előnyösen jelentésük metil-, metoxi-, hidroxil-, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom. R⁶ jelentése előnyösen metoxicsoport vagy brómatom, és R⁵ és R⁸ jelentése hidrogénatom. R^7a jelentése célszerűen adott esetben fluoratom » »» * • ·»· ·/· «« ··· • » · * · · ·»* ♦ * ·· « ♦· ·

- 9 mai helyettesített C,-C₄ alkilcsoport, C,-C₄ alkoxicsoport, halogénatom vagy hidroxilcsoport. R^7a jelentése különösen előnyösen metoxi-, hidroxil-, trifluor-metil-csoport, előnyösen R^7ajelentése metoxicsoport.

A (III) általános képletű vegyületekben az R⁵ - R⁸szubsztituensek közül célszerűen legalább egynek, előnyösen kettőnek a jelentése hidrogénatom. Előnyösen az R⁶ és R⁷szubsztituensek közül legalább egynek a jelentése hidrogénatomtól eltérő. Ha R^s - R⁸ jelentése hidrogénatomtól eltérő, jelentésük célszerűen adott esetben fluoratommal helyettesített 0,-04 alkilcsoport, C,-C₄ alkoxicsoport, halogénatom vagy hidroxilcsoport, különösen előnyösen metil-, metoxi-, hidroxil-, trifluor-metil-csoport vagy klóratom, előnyösen metoxicsoport.

A (IV) általános képletű vegyületekben az R⁵ - R⁸szubsztituensek közül célszerűen kettőnek, háromnak vagy négynek a jelentése hidrogénatom. A többi szubsztituens jelentése C,-C₄ alkilcsoport, amely adott esetben fluoratommal helyettesített, CÁ-C4 alkoxicsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, különösen előnyösen metil-, metoxi-, hidroxil-, trifluor-metil-csoport vagy klóratom, előnyösen metoxicsoport.

A (IVa) jelű vegyületekben az R⁵ - R⁸ szubsztituensek közül legalább egynek, előnyösen kettőnek a jelentése hidrogénatom. Az R⁶ és R⁷ szubsztituensek közül legalább egynek a jelentése hidrogénatomtól eltérő. Ha R⁵ - R⁸ jelentése hidrogénatomtól eltérő, jelentésük célszerűen adott esetben fluoratommal helyettesített C,-C₄ alkilcsoport, C,-C4 alkoxi9 «« <·· · -» • ♦ · « · » • « - ·« · »

- 10 csoport, halogénatom vagy hidroxilcsoport, különösen előnyösen metil-, metoxi-, hidroxil-, trifluor-metil-csoport vagy klóratom, előnyösen metoxicsoport. Különösen előnyösen R¹ jelentése n-butil-csoport, R² jelentése etilcsoport, R³, R⁵, R⁸, R⁹ és R¹⁰ jelentése hidrogénatom, R⁴ jelentése piridil- vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport, és R⁶ és R⁷ jelentése metoxicsoport.

Előnyös (I) általános képletű vegyületek a következők:

(3R,5R)-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid;

(3R,5R)-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-4-ol-1,1 -dioxid;

(+-)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid;

(+-)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-be nzoti azé pin-4-ο 1-1,1 -dioxid;

(3R,5R)-7-bróm-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1 -dioxid;

(3R,5R)-7-bróm-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-4-ol-1,1-dioxid;

(3R,5R)-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-7,8-diol-1,1 -dioxid;

(3R,5R)-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-7-ol-1,1-dioxid;

-11(3R,5R)-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-ol-1,1-dioxid;

(+-)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid;

(+-)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-ol-1,1-dioxid;

(+-)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-4,8-diol;

(+-)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-7-karbaldeh id-1,1 -dioxid;

(+-)-transz-2-[(3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-7-il)-metoxi]-etanol-S,S-dioxid;

(+-)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-hidroxi-5-fenil-1,4-be nzotiazepin-7-ka rbald eh id-1,1-dioxid;

(+-)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-tio 1-1,1-dioxid;

(+-)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-szulfonsav-1,1 -dioxid;

(7R,9R)-7-butil-7-etil-6,7,8,9-tetrahidro-9-fenil-1,3-dioxolo(4,5-H)(1,4)-benzotiazepin-5,5-dioxid;

(+-)-transz-3-buti l-3-eti 1-2,3,4,5-tetrahidro-8,9-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1 -dioxid;

(3R,5R)-3-butil-3-etil-5-(4-fluor-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-d metoxi-1,4-benzotiazepin-4-ol-1,1-dioxid;

- 12 (-«--J-transz-S-butil-S-etil-Z, 3,4,5-tetrah idro-8-metoxi-5-f enil-1,4-benzotiazepin-7-metanol-S,S-dioxid;

(3R,5R)-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-7-nitro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid;

(+-)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-7-(metoxi -metil)-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid;

(3R_l5R)-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-7,8-diil-diacetát-1,1-dioxid;

(8R, 10R)-8-butil-8-etil-2,3,7,8,9,10-hexahidro-10-[1,4-dioxono(2,3-H)(1,4)-benzotiazepin]-6,6-dioxid;

(3R,5R)-3-butil-7,8-dietoxi-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1, 4-benzotiazepin-1,1 -dioxid;

( + -)-transz-3-butil-8-etoxi-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid;

( + -)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-izopropoxi-5-fenil-1,4-ben zotiazepin-1,1-dioxid-hidro kló rid;

( + -)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotia ze pin-8-ka rbaldehid-1,1-dioxid;

3.3- dietil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1 -dioxid;

3.3- dietil-5-(4-fluor-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-1, 4-benzotiazepin-1,1 -dioxid;

3.3- dietil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid;

- 13 3.3- dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-4,8-diol-1,1 -dioxid;

(RS)-3_I3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid;

(+-)-transz-3-butil-8-etoxi-3-etil-2,3_I4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-4-ol-1,1 -dioxid;

(+-)-transz-3-butil-3-etÍI-2,3,4,5-tetrahidro-8-izopropoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-4-ol-1,1 -dioxid;

(+-)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahídro-7,8,9-trimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-4-ol-1,1-dioxid;

(3R,5R)-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-4,7,8-triol-1,1-dioxid;

(+-)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-4,7,8-trimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1 -dioxid;

(+-)-transz-3-butil-3-etil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-1,4-benzotiazepin-4-il-acetát-S,S-dioxid;

3.3- dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-ol-1,1-dioxid;

3.3- dietil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-ol-1,1-dioxid;

3.3- dibutil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-ol-1,1-dioxid;

(+-)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1,1-dioxo-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-il-hidrogén-szulfát;

- 14 (+-)-tra nsz-3-buti l-3-eti I-2,3,4,5-tetra h id ro-1, 1-dioxo-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-il-dihidrogén-foszfát;

3.3- dietil-2,3,4,5-tetrahidro-1,1 -dioxo-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-il-hidrogén-szulfát;

3.3- dietil-2,3,4,5-tetrahidro-1,1-dioxo-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-il-dihidrogén-foszfát;

(+-)-transz-3-butil-3-etil-2_l3,4,5-tetrahidro-1,1-dioxo-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-il-aszpartát; és

3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-1,1-dioxo-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-il-aszpartát.

A gyógyászati szempontból elfogadható sók különösen azért alkalmasak gyógyászati célokra, mivel nagyobb a vízoldhatóságuk, mint az alapvegyületnek, azaz a bázikus vegyületnek. Az ilyen sók nyilvánvalóan gyógyászati szempontból elfogadható aniont vagy kationt tartalmaznak. A találmány szerinti vegyületek megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói származhatnak szervetlen savakból, ilyenek a hidrogén-klorid, a hidrogén-bromid, a foszforsav, a metafoszforsav, a salétromsav, a szulfonsav, a kénsav, valamint szerves savakból, ilyenek az ecetsav, a benzolszulfonsav, a benzoesav, a citromsav, az etánszulfonsav, a fumársav, a glükonsav, a glikolsav, az izotionsav, a tejsav, a laktobionsav, a maleinsav, az almasav, a metánszulfonsav, a borostyánkősav, a p-toluolszulfonsav, a borkősav és a trifluor-ecetsav. Gyógyászati célra különösen előnyös a kloridsó. Megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható bázisokból származó sók az ammóniumsók, az alkálifémsók, így a

- 15 nátrium- és káliumsók, az alkáliföldfémsók, így a magnéziuméi kalciumsók.

Találmányunk oltalmi körébe tartoznak a gyógyászati szempontból nem elfogadható anionokkal képzett sók is, amelyek hasznos intermedierek a gyógyászati szempontból elfogadható sók előállításánál vagy tisztításánál és/vagy nem-gyógyászati, például in vitro felhasználásoknál.

A „fiziológiai szempontból elfogadható funkciós származék” kifejezés a találmány szerinti vegyületek bármely fiziológiai szempontból elfogadható származékát jelenti, ez lehet például észter, amely az emlősnek, így például embernek történő adagolás során alkalmas (közvetlenül vagy közvetetten) a vegyület vagy annak hatásos metabolitja szolgáltatására.

Találmányunk tárgyát képezik a találmány szerinti vegyületek prodrug alakjai is. Az ilyen prodrug alakok in vivő metabolizálhatók, és így a találmány szerinti vegyületet szolgáltatják. A prodrug alakok saját maguk lehetnek hatásosak vagy hatástalanok.

A találmány szerinti vegyületek különböző polimorf alakokban létezhetnek, így például lehetnek amorf vagy kristályos polimorf alakok. A találmány szerinti vegyületek minden polimorf alakja találmányunk oltalmi körébe tartozik és találmányunk tárgyát képezi.

Az „alkil” kifejezés ellenkező meghatározás hiányában egyértékű, egyenes vagy elágazó szénláncú csoportot jelöl. Az alkoxicsoport egyértékű egyenes vagy elágazó szénláncú csoport, amely az alapmolekulához oxigénatomon keresztül kapcsolódik.

- 16 A fenil-alkoxi-csoport egyértékű fenilcsoportot jelent, amely kétértékű 1-6 szénatomos alkiléncsoporthoz kapcsolódik, és ez az alapmolekulához oxigénatomon keresztül kapcsolódik.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek a -C(R¹)(R²)- és -CHR⁴- csoporton lehetnek királisak. A találmány szerinti vegyületek magukban foglalnak minden lehetséges optikai izomert, amelyek lényegében tiszták, azaz 5 %nál kisebb mennyiségben tartalmazzák a másik optikai izomert, valamint egy vagy több optikai izomernek bármilyen arányú elegyét, így a racém elegyeket is.

Leírásunkban az előbb említett szénatomok abszolút kiralitását -C(R¹)(R²)-, -CHR⁴- sorrendben jelöljük.

Abban az esetben, ha a -C(R¹)(R²)- és -CHR⁴- csoportok abszolút sztereokémiáját nem határoztuk meg, a találmány szerinti vegyületeket az R¹/R² és H/R⁴ szubsztituensek relatív helyzetével definiáljuk. így azokat a vegyületeket, amelyekben a nagyobb térigényű R¹ és R² szubsztituens, azaz a nagyobb tömegű szubsztituensek és az R⁴ szubsztituens a tiazepingyűrű ugyanazon oldalán helyezkedik el cisz-izomerként, azokat a vegyületeket pedig, ahol a nagyobb térigényű R¹ és R²szubsztituens a gyűrű ellenkező oldalán helyezkedik el, transz-izomereknek nevezzük, ezek az előnyösek. Szakember számára nyilvánvaló, hogy mind a cisz-, mind a transz-vegyületek két enantiomer alakban fordulhatnak elő, amelyeket (+), illetve (-) jelekkel jelölhetünk, és ezek a polarizált fény síkjának a vegyületen történő átbocsátás során mutatott rotációját jelentik. A találmány szerinti cisz- és transz-vegyületeket ab- 17 bán az esetben, ha az egyes enantiomereket nem rezolváltuk, (+-) jellel jelöljük.

Találmányunk tárgyát képezik a következők is:

(a) az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, szolvátjaik és fiziológiai szempontból elfogadható funkciós származékaik gyógyászati alkalmazása, különösen az epesavfelvétel inhibitorral kapcsolatos klinikai állapotok megelőzésére és kezelésére, például hiperlipidémiás állapotok, így érelmeszesedés kezelésére és megelőzésére;

(b) gyógyászati készítmények, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható sóját, szolvátját vagy fiziológiai szempontból elfogadható funkciós származékát tartalmazzák legalább egy gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyaggal és adott esetben egy vagy több más, fiziológiai szempontból elfogadható anyaggal együtt;

(c) az (I) általános képletű vegyületeknek vagy gyógyászatilag elfogadható sóiknak, szolvátjaiknak vagy fiziológiai szempontból elfogadható funkciós származékaiknak az alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására, amelyek alkalmasak az epesavfelvétel inhibitorokkal kapcsolatos klinikai állapotok kezelésére és megelőzésére, például hiperlipidémiás állapotok, így érelmeszesedés kezelésére és megelőzésére;

(d) eljárás emlősök, így emberek bélrendszeréből az epesav abszorpciójának a gátlására, amely szerint az emlősnek egy (I) általános képletű vegyület, ennek gyógyászati szempontból elfogadható sója, szolvátja vagy fiziológiai

- 18 szempontból elfogadható funkciós származéka epesav-abszorpció gátlása szempontjából hatásos mennyiségét adagoljuk;

(e) eljárás emlősökben, így emberekben a vérplazma vagy szérum LDL és VLDL koleszterin-koncentráció csökkentésére, amely szerint az emlősnek egy (I) általános képletű vegyület vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható sója, szolvátja vagy fiziológiai szempontból elfogadható funkciós származéka koleszterinszint-csökkentés szempontjából hatásos mennyiségét adagoljuk;

(f) eljárás emlősöknél, így embereknél a vérplazmában és a szérumban a koleszterin vagy a koleszterin-észter koncentrációjának csökkentésére, amely szerint az emlősnek egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója, szolvátja vagy fiziológiai szempontból elfogadható funkciós származéka koleszterint vagy koleszterin-észtert csökkentő hatású mennyiségét adagoljuk;

(g) eljárás emlősöknél, így embereknél az epesav fekális kiválasztódásának a növelésére, amely szerint az emlősnek egy (I) általános képletű vegyület, ennek gyógyászati szempontból elfogadható sója, szolvátja vagy fiziológiai szempontból elfogadható származéka epesav fekális kiválasztódása szempontjából hatásos mennyiségét adagoljuk;

(h) eljárás emlősöknél, így embereknél az epesavfelvétel inhibitorokkal kapcsolatos klinikai állapotok, például hiperlipidémiás állapotok, így érelmeszesedés megelőzésére és kezelésére, amely szerint egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója, szolvát- 19 ja vagy fiziológiai szempontból elfogadható funkciós származéka gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét adagoljuk;

(i) eljárás emlősöknél, így embereknél a koronáriás szívmegbetegedések előfordulása gyakoriságának a csökkentésére, amely szerint egy (I) általános képletű vegyület vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható sója, szolvátja vagy fiziológiai szempontból elfogadható származéka koronáriás szívmegbetegedések csökkentésére hatásos mennyiségét adagoljuk;

(j) eljárás emlősöknél, így embereknél a vérplazmában vagy szérumban a koleszterin mennyiségének a csökkentésére, amely szerint egy (I) általános képletű vegyület koleszterincsökkentés szempontjából hatásos mennyiségét adagoljuk;

(k) eljárás az (I) általános képletű vegyületek (sóik, szolvátjaik és fiziológiai szempontból elfogadható funkciós származékaik) előállítására; és (l) az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló új kémiai intermedierek;

(m) az 1.-53. példa szerinti vegyületek.

A továbbiakban az (I) általános képletű vegyületek az előzőekben ismertetett (I) általános képletű vegyületeket és azok sóit, szolvátjait és fiziológiai szempontból elfogadható funkciós származékait jelentik.

Az (I) általános képletű vegyületeknek a kívánt biológiai hatás eléréséhez szükséges mennyisége számos tényezőtől

- 20 függ, például a kiválasztott vegyülettől, a felhasználási céltól, az adagolás módjától és a beteg klinikai állapotától. A napi adagolási mennyiség általában 0,3 - 100 mg (tipikusan 3 - 50 mg) naponta kg testtömegre számítva, például 3-10 mg/kg/nap. Az intravénás adagolási mennyiség például 0,3 - 1,0 mg/kg, és ezt percenként 10 - 100 ng/kg mennyiségben infúzió formájában adagoljuk. Az infúziós folyadék célszerűen például 0,1 ng - 10 mg, tipikusan 1 ng - 10 mg/ml hatóanyagot tartalmaz. Az adagolási egység például 1 mg - 10 g hatóanyagot tartalmazhat. Az injekciós célra szolgáló ampullák tartalmazhatnak például 1 - 100 mg hatóanyagot, az orális adagolásra szolgáló adagolási egységek, így tabletták, kapszulák, például 1 - 1000 mg hatóanyagot, tipikusan 10 - 600 mg hatóanyagot. A gyógyászati szempontból elfogadható sók esetén a megadott mennyiségek a sóból származtatható benzotiazepin-ionra vonatkoznak.

Az előzőekben említett állapotok megelőzésére és kezelésére az (I) általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk önmagukban, de előnyösen megfelelő hordozóanyaggal együtt gyógyászati készítmény formájában alkalmazzuk a vegyületeket. A hordozóanyag elfogadható abban az értelemben, hogy kompatibilis a készítmény többi komponensével, és a betegre káros hatást nem fejthet ki. A hordozóanyag lehet szilárd vagy folyékony vagy mindkettő, és előnyösen a vegyülettel adagolási egységekké, például tablettákká formált, amelyek 0,05 - 95 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. Más gyógyászati szempontból hatásos anyagok is jelen lehetnek, így például más (I) általános képletű vegyületek is. A találmány szerin- 21 ti gyógyászati készítményeket ismert módon, lényegében a komponensek összekeverésével állíthatjuk elő.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények lehetnek orális, rektális, topikus, bukkális (például szublingvális) és parenterális (például szubkután, intramuszkuláris, intradermális vagy intravénás) adagolásra szolgáló készítmények, a megfelelő adagolási mód függ a kezelt betegség súlyosságától és az alkalmazott (I) általános képletű vegyület jellegétől. Találmányunk magában foglalja az enterális bevonattal ellátott, adott esetben szabályozott hatóanyagleadású készítményeket is. Megfelelő enterális bevonatok készülhetnek cellulóz-acetát-ftalátból, po I i vinil-a ceté t-fta létből, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátból és metakrilsav vagy metakrilsav-metil-észter polimerekből.

Az orális adagolásra szolgáló gyógyászati készatmények lehetnek diszkrét egységek, így kapszulák, ostyák, oldatok vagy tabletták, ezek előre meghatározott mennyiségű (I) általános képletű vegyületeket tartalmaznak, továbbá porok vagy granulátumok, vizes vagy nem-vizes folyadékban készített oldatok vagy szuszpenziók, olaj-a-vízben vagy víz-azolajban típusú emulziók. A készítményeket ismert módon állíthatjuk elő, így például a hatóanyagot és a hordozóanyagot egymással összekeverjük (ehhez lehet egy vagy több segédanyagra szükség). A készítményeket általában úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a folyékony vagy finom eloszlású szilárd hordozóanyaggal vagy mindkettővel egyenletesen alaposan elkeverjük, majd kívánt esetben a terméket formáljuk. A tab- 22 lettát előállíthatjuk a hatóanyag porának vagy a hatóanyag granulátumjainak a sajtolásával vagy öntéssel, ennek során adott esetben egy vagy több segédanyagot is használhatunk. A sajtolt tablettákat előállíthatjuk megfelelő sajtológépen a szabadon folyó alakban lévő vegyületnek, így a por vagy granulátum formájában lévő vegyületnek adott esetben kötőanyaggal, sikosítóanyaggal, inért hígítószerrel és/vagy felületaktív anyaggal/diszpergálószerrel együtt történő sajtolásával. Az öntéssel készült tablettákat megfelelő berendezésben a poralakú hatóanyagnak inért folyékony hígítószerrel összekevert keverékéből képezzük.

A bukkális (szublingvális) adagolásra szolgáló gyógyászati készítmények lehetnek az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó oldatok, amelyek ízesítőanyagot, általában szukrózt és akácmézgát, tragantmézgát tartalmaznak, valamint lehetnek pasztillák, amelyek a vegyületet inért alapanyagban, így zselatinban, glicerinben, szukrózban vagy akácmézgában tartalmazzák.

A parenterális adagolásra szolgáló készítmények célszerűen az (I) általános képletű vegyületek steril vizes oldatai, előnyösen vér vagy más megfelelő izotóniás oldatai. Ezeket a készítményeket előnyösen intravénásán adagoljuk, de történhet az adagolás szubkután, intramuszkulárisan vagy intradermálisan is. A készítményeket célszerűen úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot vízzel összekeverjük, majd a kapott oldatot sterillé és vérrel izotóniássá tesszük. A találmány szerinti injektálható készítmények általában 0,1 - 5 tömeg/tömeg% a hatóanyagot tartalmaznak.

- 23 A rektális adagolásra szolgáló gyógyászati készítmények általában egységnyi adagot tartalmazó kúpok, ezeket az (I) általános képletű vegyületnek egy vagy több szokásos szilárd hordozóanyaggal, így kakaóvajjal történő összekeverésével, majd a kapott keveréknek a formálásával állítjuk elő.

A bőrön topikusan adagolásra kerülő gyógyászati készítmények lehetnek kenőcsök, krémek, oldatok, paszták, zselék, sprayek, aeroszolok vagy olajok. A hordozóanyag ezekben az esetekben lehet vazelin, lanolin, polietilén-glikolok, alkoholok vagy ezek közül kettőnek vagy többnek a kombinációja. A hatóanyag koncentrációja általában 0,1 - 15 tömeg%tömeg%, például 0,5 - 2 % a készítmény össztömegére számítva.

Ugyancsak lehetséges transzdermális adagolás. A transzdermális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények lehetnek diszkrét foltok, amelyek hosszú időn keresztül érintkezésben maradnak a beteg bőrével. Az ilyen foltok a hatóanyagot célszerűen adott esetben pufferolt vizes oldatban tartalmazzák adhézív anyagban oldva és/vagy diszpergálva vagy polimerben diszpergálva. A hatóanyag koncentrációja mintegy 1-35 %, előnyösen mintegy 3-15 %. Egy speciális lehetőség, hogy a hatóanyagot a foltból elektromosan vagy iontoforézis útján juttatjuk a kívánt helyre, például a Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) helyen leírtak szerint.

A találmány szerinti vegyületeket ismert eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elő.

Az R³ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok például egy megfelelő (V) általa- 24 nos képletű vegyületnek, ahol R¹ - R¹⁰ jelentése a megadott, és I értéke 0 vagy 1, az oxidálásával. Ezt az oxidálást célszerűen peroxiddal, például hidrogén-peroxiddal folytatjuk le trifluor-ecetsav jelenlétében nem-extrém hőmérsékleten, például -20 °C és 50 °C közötti, előnyösen -10 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten. Az olyan (V) általános képletű vegyületek, ahol I értéke 1, előállíthatok az olyan megfelelő vegyületek parciális oxidálásával, ahol I értéke 0, ennek során az előzőekben ismertetett peroxidokat használhatjuk.

Az (V) általános képletű vegyületek előállíthatok egy (VI) általános képletű imin, ahol R¹ - R¹⁰ jelentése a megadott, redukálásával, például bórvegyületet, így boránt használva megfelelő oldószerben, például éterben, így THF-ben vagy katalitikus hidrogénezéssel, például palládium-katalizátort, így 10 %-os Pd/C-t használva nem-extrém hőmérsékleten, például -20 °C és 100 °C közötti, előnyösen -10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten.

A (VI) általános képletű vegyületek, valamint minden lehetséges lényegében tiszta optikai izomerjeik, amelyek legfeljebb 5 % másik optikai izomert tartalmaznak, valamint egy vagy több optikai izomer bármilyen arányú elegyei, így a racém elegyek is újak, és ezek találmányunk tárgyát képezik.

A (VI) általános képletű vegyületek előállíthatok a (VII) általános képletű vegyületek, ahol R¹ - R⁸ jelentése a megadott, ciklizálásával, például azeotrop desztillálással vagy megfelelő szárítószer jelenlétében visszafolyatás közben történő forralással, ahol a szárítószer lehet molekulaszita, meg- 25 felelő oldószerben, például 2,6-lutidinben, sav, így HCI jelenlétében.

A (VII) általános képletű vegyületek előállíthatok a (Vili) általános képletű vegyületeknek, ahol R⁴ - R⁸ jelentése a megadott, megfelelően helyettesített azirídinnel történő reagáltatásával általában poláros oldószerben, például metanolban.

A (VII) általános képletű vegyületek előállíthatok a (IX) általános képletű vegyületeknek, ahol R⁴ - R⁸ jelentése a megadott, és L jelentése megfelelő lehasadó csoport, például halogénatom, HSC(R⁹)(R¹⁰)C(R¹)(R²)NH₂ általános képletű vegyülettel, ahol R¹, R², R⁹ és R¹⁰ jelentése a megadott, történő reagáltatásával.

A (IX) általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő savnak R⁴H általános képletű vegyülettel, ahol R⁴ jelentése a megadott, történő reagáltatásával a Friedel-Crafts reakció szerint, például alumínium-klorid felhasználásával.

A (Vili) általános képletű vegyületek előállíthatok a (X) általános képletű vegyületnek, ahol R⁵ - R⁸ jelentése a megadott, nem-nukleofil bázissal, így nátrium-hidriddel történő reagáltatásával, majd a kapott sónak N,N-dimetil-tio-karbamoil-kloriddal történő kezelésével, az így kapott O-aril-dialkil-tio-karbamátnak az S-aril-dialkil-tio-karbamáttá történő pirolízisével (például magas forráspontú oldószerben, így tetradekánban mintegy 225 °C hőmérsékleten), majd hidrolízissel (például erős bázissal, így KOH-val).

A (Vili) általános képletű vegyületek előállíthatok a (IX) általános képletű vegyületeknek nátrium-hidroszulfiddal

- 26 (NaSH) történő reagáltatásával is.

A kiindulási vegyületek kereskedelemben hozzáférhetők, vagy ismert módon ismert vegyületekből állíthatók elő, így például az aziridinek előállíthatok a megfelelő 2-helyettesített 2-amino-etanolokból.

Az R⁵ - R⁸ szubsztituensek közül egynek vagy többnek a helyén halogénatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyülétek olyan (V) általános képletű vegyületekké alakíthatók ismert módon vagy irodalomból ismert eljárással, ahol R⁵ - R⁸jelentése különböző funkciós csoport.

Az R³ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő R³ helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek oxidálásával, például m-klórperbenzoesavat használva.

Az egyéb izomerektől lényegében tiszta (I) általános képletű vegyületek királis szintézissel, például megfelelő királis kiindulási anyagot, így aziridint használva állíthatók elő, vagy pedig az akirális szintézisben kapott termékeknek királis nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlopon vagy királis savakkal végzett klasszikus rezolválásával állíthatók elő.

Az (I) általános képletű vegyületnek vagy a bázikus szubsztituenst tartalmazó vegyületnek adott esetben a megfelelő savaddíciós sóvá történő átalakítását a megfelelő savval végzett reakcióval, így az előzőekben felsorolt savak egyikével folytatjuk le. Az (I) általános képletű, savas szubsztituenst tartalmazó vegyületnek adott esetben bázissal történő átalakítását egy megfelelő bázis oldatával, például nátrium- 27 -hidroxid-oldattal végezzük. Az adott esetben a fiziológiai szempontból elfogadható funkciós származékká, így észterré történő átalakítást ismert módon vagy irodalomban hozzáférhető módon folytatjuk le.

Az (I) általános képletű vegyületek más (I) általános képletű vegyületekké is átalakíthatok szakember számára ismert, irodalomban leírt eljárások szerint, például a hidroxilcsoport alkilezésével.

A következő nem-korlátozó példákkal találmányunkat szemléltetjük.

1. szintetikus példa (3R,5R)-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-feni 1-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid előállítása (a) Etil-2-amino-butirát-hidroklorid

2-Amino-vajsavnak (100 g, Aldrich) abszolút etanolban (300 ml) készített iszapszerű elegyét nitrogénlégkörben kevertük 0 °C hőmérsékleten és becsepegtettünk tionil-kloridot (120,8 g). A kapott reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük 0 °C hőmérsékleten, majd fokozatosan szobahőmérsékleten melegítettük. Az így kapott fehér iszapszerű anyagot 3 órán át visszafolyatás közben forraltuk, 10 percig hagytuk hűlni, majd kézzel való keverés közben lehűtött dietil-éterbe (600 ml) öntöttük. A kapott szuszpenziót szűrtük, és az így kapott szilárd anyagot szárítottuk, így a kívánt terméket (150 g) fehér szilárd anyagként kaptuk. Az ¹H NMR spektrum igazolta a vegyület szerkezetét.

- 28 (b) Etil-2-benziIidén-amino-butirát

Az (a) lépés szerinti terméknek (149,6 g), magnézium-szulfátnak (74,3 g) és trietil-aminnak (246 ml) diklór-metánban (1500 ml) készített oldatát nitrogénlégkörben szobahőmérsékleten kevertük, és becsepegtettünk benzaldehidet (94,9 g, Aldrich). A kapott reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd szűrtük. A szűrletet bepároltuk, dietil-éterben trituráltuk, szűrtük és bepároltuk, így a kívánt terméket sárga olajként (174 g) kaptuk. Az ¹H NMR spektrum igazolta a vegyület szerkezetét.

(c) (+-)-Etil-2-benzilidén-amino-2-etil-hexanoát

Nátrium-hidridet (32,5 g, 60 %-os olajos diszperzió) és

N, N-dimetil-formamidot (DMF) (700 ml) nitrogénlégkörben kevertünk szobahőmérsékleten, és becsepegtettük a (b) lépés szerinti terméknek (178,1 g) DMF-ben készített oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten, becsepegtettük butil-jodidnak (149,5 g) DMF-ben készített oldatát, és a kapott reakcióelegyet további 2 órán át kevertük. Az így kapott reakcióelegyet víznek (560 ml), dietil-éternek (300 ml) és ammónium-kloridnak (120 g) a jéghideg elegyébe öntöttük. A szerves fázist kálium-karbonát felett szárítottuk, majd bepároltuk, így a kívánt terméket barna olajként (220 g) kaptuk.

(d) ( + -)-Etil-2-amino-2-etil-hexanoát

A (c) lépés szerinti terméket (233,0 g) megosztottuk petroléter és 10 tömeg/tömeg%-os sósav-oldat (421 ml) között,

- 29 és az elegyet 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A vizes fázist kétszer petroléterrel extraháltuk, majd só-jég fürdőn etil-acetáttal lehűtöttük. A kapott reakcióelegyhez nátrium-hidroxid pelleteket adtunk, míg a vizes fázis pH-értéke 10 lett. Ezt kétszer etil-acetáttal extraháltuk, és az egyesített etil-acetátos fázist kálium-karbonát felett szárítottuk, majd bepároltuk és vákuumban desztilláltuk, így a kívánt terméket színtelen olajként kaptuk. Az ¹H NMR spektrum igazolta a vegyület szerkezetét.

(e) (R)-2-Amino-2-etil-hexánsav

Sertésmáj észteráznak (0,1 g, Sigma-Aldrich-Fluka) vízben készített szuszpenzióját hozzáadtuk a (d) lépés szerinti termék (100 g) vizes oldatához. Az adagolás befejezése után az elegy pH-értékét 1 n vizes NaOH-oldat adagolásával 9,7-re állítottuk be, és további 1 n NaOH-oldat adagolásával ezen az értéken tartottuk. Előre meghatározott mennyiségű 1 n vizes NaOH-oldat (85 g 10 óra alatt) adagolása után a reakcióelegyet dietil-éterrel mostuk a reagálatlan (S)-etil-2-amino-2-etil-hexanoát eltávolítására. A visszamaradó vizes fázist vákuumban bepároltuk, így fehér szilárd anyagot kaptunk, amely a cím szerinti vegyületet és nátriumsóját tartalmazta.

(f) (R)-2-Amino-2-etil-hexán-1 -ol

Az (e) lépés szerinti terméket (20 g) hozzáadtuk lítium-alumínium-hidridnek (1,5 mólekvivalens) THF-ben készített 1 m oldatához, és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás

- 30 közben forraltuk, majd 16 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet lehűtöttük mintegy 0 °C hőmérsékletre, majd vizet és 1 n vizes NaOH-oldatot adtunk hozzá. A kiváló szilárd anyagot további víz adagolásával szétaprítottuk, és a kapott szuszpenziót 5 percen át 50 °C hőmérsékletet melegítettük, majd lehűtöttük szobahőmérsékletre. A kapott reakcióelegyhez dietil-étert (100 ml) adtunk, és a reakcióelegyet kevertük és szűrtük. A dietil-éteres fázist elválasztottuk, szárítottuk és vákuumban bepároltuk, így a kívánt terméket olajként (82 %) kaptuk. Az ¹H NMR spektrum a vegyület szerkezetét igazolta.

(9) (R)-2-Amino-2-etil-hexil-hidrogén-szulfát

Az (f) lépés szerinti terméket (20,0 g) feloldottuk diklór-metánban (170 ml) és klór-szulfonsavval (26,8 g) kezeltük. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 17 órán át. Az oldószer nagy részét desztillálással eltávolítottuk, és a kapott iszapos anyagot acetonnal hígítottuk, szűrtük és szárítottuk, így fehér szilárd anyagot kaptunk. Az ¹H NMR spektrum igazolta a vegyület szerkezetét.

(h) 2-Hidroxi-4,5-dimetoxi-benzaldehid

Bór-trikloridnak (210 ml, Aldrich) diklór-metánban készített 1,0 m oldatát hozzáadtuk benzoil-kloridhoz (30,1 g, Aldrich) benzolban (350 ml). Ezután beadagoltunk 3,4-dimetoxi-fenolt (30,0 g, Aldrich) benzolban (130 ml) és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 2,5 órán át. Ezután 50 %-os NaOH-oldatot (55 ml) adagoltunk be, és a reakcióele- 31 gyet 15 percig kevertük. A szerves fázist elválasztottuk, szárítottuk, és vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot 1 n NaOH-oldattal trituráltuk 40 percen át, majd szűrtük. A vizes lúgos szűrletet tömény HCI-oldattal megsavanyítottuk, így a cím szerinti terméket kaptuk sárga szilárd anyagként (25,9 g), op.: 104-105 °C. Az ¹H NMR spektrum a vegyület szerkezetét igazolta.

(i) O-(2-Benzoil-4,5-dimetoxi-fenil)-N,N-dietil-tio-karbamát Trietil-amint (106,3 g, Aldrich), 4-(dimetil-amino)-piridint (6,5 g, Aldrich) és dietil-tio-karbamoil-kloridot (86,4 g) hozzáadtunk a (h) lépés szerinti termékhez (130,4 g) 1 I dioxánban. A reakcióelegyet 22 órán át visszafolyatás közben kevertük, lehűtöttük szobahőmérsékletre, majd szűrtük. A szűrletet vákuumban bepároltuk, és hozzáadtunk 1 n HCI-oldatot (600 ml), majd dietil-étert (500 ml). A kapott reakcióelegyet 45 percen át állni hagytuk, majd szűrtük. Az így kapott szilárd anyagot alaposan mostuk dietil-éterrel és vákuumban szárítószekrényben szárítottuk, így a cím szerinti terméket sárga szilárd anyagként (120,5 g) kaptuk, op.: 94-95 °C. Az ¹H NMR spektrum a vegyület szerkezetét igazolta.

(j) S-(2-Benzoil-4,5-dimetoxi-fenil)-N,N-dietil-tio-karbarnát Az (i) lépés szerinti terméknek (60,4 g) tetradekánban (250 ml) készített szuszpenzióját 250 °C reakcióhőmérsékletre melegítettük, és 25 percig ezen a hőmérsékleten tartottuk. A kapott reakcióelegyet jégfürdőn lehűtöttük. Az oldószert

- 32 dekantáltuk és a visszamaradó anyagot dietil-éterrel (100 ml) trituráltuk, így a cím szerinti terméket (43,4 g) kaptuk beige színű szilárd anyagként, op.: 114-116 °C. Az ¹H NMR spektrum a vegyület szerkezetét igazolta.

(k) 2-Merkapto-4,5-dimetoxi-benzofenon

Kálium-hidroxid pelleteket (58,6 g) lassan hozzáadtunk a (j) lépés szerinti terméknek (85,0 g) 1 I metanol/THF (1:1) elegyben készített oldatához. A reakcióelegyet 3 órán át viszszafolyatás közben forraltuk, majd lehűtöttük szobahőmérsékletre és vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot 1 n HCI-oldattal trituráltuk, majd EtOAc-cal extraháltuk. A szerves fázist elválasztottuk, 2 x 250 ml 1 n HCI-oldattal, majd 3 x 400 ml 1 n NaOH-oldattal mostuk. A vizes lúgos fázisokat egyesítettük és tömény HCI-oldattal megsavanyítottuk, így a cím szerinti terméket (54,8 g) aranyszínű szilárd anyagként kaptuk. Az ¹H NMR spektrum a vegyület szerkezetét igazolta.

(l) (R)-2-(2-Amino-2-etil-hexil-tio)-4,5-dimetoxi-benzofenon

A (g) lépés szerinti terméket (48,8 g) feloldottuk vízben (250 ml) és a kapott oldathoz hozzáadtuk a (k) lépés szerinti terméket (54,2 g) butil-acetátban (300 ml). Az így kapott reakcióelegyet 93 °C belső hőmérsékleten melegítés közben kevertük és becsepegtettünk NaOH-t (18,9 g) vízben (250 ml). Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 25 percig kevertük 93 °C hőmérsékleten, majd lehűtöttük szobahő- 33 mérsékletre. A szerves fázist elválasztottuk, szárítottuk és bepároltuk, így a cím szerinti terméket (78,5 g) narancssárgásbarna olajként kaptuk. A szabad bázist éteres HCI-oldattal kezeltük, így a hidroklorid-sót kaptuk világossárga szilárd anyagként, op.: 75-78 °C. Az ¹H NMR spektrum a vegyület szerkezetét igazolta.

(m) (3R)-3-Butil-3-etil-2,3-dihidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin

Az (I) lépés szerinti terméket (78,0 g) feloldottuk 2,6-lutidinben (400 ml), hozzáadtunk p-toluol-szulfonsavat (0,70 g) és a reakcióelegyet Dean-Stark berendezés alkalmazásával visszafolyatás közben forraltuk. A visszafolyatás közbeni forralást 22 órán át végeztük, ez alatt a berendezésből az oldószert eltávolítottuk és friss oldószerrel helyettesítettük. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó anyagot 5 %-os NaHCO₃-oldattal (300 ml) és EtOAccal (300 ml) kezeltük. Az EtOAc-os fázist elválasztottuk, sóoldattal mostuk, szárítottuk és vákuumban bepároltuk, így sötétvörös olajat kaptunk. Szilikagélen végzett kromatográfiás kezelés után eluálószerként hexán : EtOAc (4:1) elegyét használva a kívánt terméket (64,1 g) világosbarna olajként kaptuk. Az ¹H NMR spektrum a vegyület szerkezetét igazolta.

(n) (3R,5R)-3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin

Diboránnak THF-ben készített 1 m oldatát (200 ml) hozzáadtuk az (m) lépés szerinti terméknek (64,0 g) THF-ben

- 34 (350 ml) készített oldatához. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 17 órán át, majd hozzáadtunk 6 n HCI-oldatot (150 ml) és az így kapott oldatot vákuumban bepároltuk, így a THF-et eltávolítottuk. A visszamaradó vizes anyagot 50 %-os NaOH-oldattal meglúgosítottuk és EtOAc-cal extraháltuk. Az EtOAc-os fázist elválasztottuk, szárítottuk és vákuumban bepároltuk, így olajat kaptunk, amelyet szilikagélen kromatografáltunk eluálószerként hexán : EtOAc (85:15) elegyét használva, így a cím szerinti terméket (25,5 g) beige-színű szilárd anyagként kaptuk, op.: 64-66 °C. Az ¹H NMR spektrum a vegyület szerkezetét igazolta.

(o) (3R,5R)-3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi- 5-f e n i I-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid

Az (n) lépés szerinti terméknek (25,5 g) trifluor-ecetsavban (125 ml) készített oldatát hozzáadtuk 30 %-os H₂O₂höz (18,8 g) trifluor-ecetsavban (100 ml). A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 17 órán át, majd vízbe (800 ml) öntöttük, és pH = 10 érték eléréséig 50 %-os NaOHoldatot adagoltunk. A kapott reakcióelegyhez EtOAc-ot adtunk és 1 órán át kevertük. A szerves fázist elválasztottuk, szárítottuk és vákuumban bepároltuk, így szilárd anyagot kaptunk, amelyet EtOH-ból átkristályosítottunk, így a cím szerinti terméket (18,5 g) fehér szilárd anyagként kaptuk, op.: 148-149 °C.

Elemanalízis:

Számított: C 66,16; H 7,48; N 3,35; S 7,68

Kapott: C 66,01; H 7,56; N 3,31; S 7,74;

- 35 ¹H NMR (DMSO-d₆), δ; 0,74-0,86 (6H, m); 1,07-1,39 (4H, m);

1,39-2,20 (4H, m); 3,33 (2H, q); 3,44 (3H, s); 3,83 (3H, s); 5,92 (1H, d); 6,11 (1H, s); 7,33-7,48 (6H, m).

2. szintetikus példa (3R,5R)-3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-4-ol-1,1-dioxid előállítása Oxont (146,7 g, Aldrich) vízben (550 ml) hozzáadtunk az

1(n) szintetikus példa szerinti terméknek (18,4 g) MeOH-ban (500 ml) készített oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 17 órán át, majd óvatosan meglúgosítottuk 50 %-os NaOH-oldattal. A kapott heterogén elegyhez EtOAc-ot adtunk, és 1 órán át kevertük. A szerves fázist elválasztottuk, szárítottuk és vákuumban bepároltuk, így rózsaszínű szilárd anyagot kaptunk. Szilikagélen végzett kromatográfiás kezelés után eluálószerként hexán : EtOAc (65:35) elegyét használva

a cím szerinti terméket (6,7 g) kaptuk	fehér szilárd anyagként,
op.: 174-175 °C.
Elemanalízis:
Számított: C 63,72;	H 7,21;	N 3,23; S 7,39
Kapott: C 63,81;	H 7,22;	N 3,19; S 7,47;

¹H NMR (DMSO-d₆), δ: 0,77-0,90 (6H, m); 1,10-2,17 (8H, m); 3,27-3,45 (5H, m); 3,84 (3H, s); 6,14 (1H, s); 6,38 (1H, s); 7,30-7,53 (5H, m); 7,97 (1H, s).

- 36 3. szintetikus példa (+-)-transz-3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid előállítása (a) (+-)-2-Amino-2-etil-hexán-1-ol

Lítium-alumínium-hidridet (22,2 g) nitrogénlégkörben hozzáadtunk vízmentes dietil-éterhez (450 ml). Az 1(d) szintetikus példa szerinti terméket (129,0 g) dietil-éterrel (40 ml) hígítottuk és becsepegtettük. A kapott reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd lehűtöttük szobahőmérsékletre. A kapott reakcióelegyhez 1 m nátrium-hidroxidoldatot (23 ml) csepegtettünk, majd ionmentesített vizet adagoltunk be. A kapott szuszpenziót szűrtük, és a szűrletet bepároltuk, így a kívánt terméket színtelen olajként (87,9 g) kaptuk. Az ¹H NMR spektrum a vegyület szerkezetét igazolta.

(b) (+-)-2-Butil-2-etil-aziridin

Acetonitrilt (150 ml) és az (a) lépés szerinti terméket (20,0 g) nitrogénlégkörben összekevertük, és az elegyet lehűtöttük 2-3 °C hőmérsékletre, majd a hőmérsékletnek 10 °C alatt történő tartása közben becsepegtettünk klór-szulfonsavat (16,0 g, Aldrich). A hűtőfürdőt eltávolítottuk, és a kapott szuszpenziót 80 percig kevertük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet vákumban bepároltuk, és vízzel (50 ml) desztilláltuk. A kapott elegyhez 50 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot (55,2 g) és vizet (50 ml) adtunk, és a reakcióelegyet atmoszférikus nyomáson desztilláltuk. A szerves fázist a desztillátumból összegyűjtöttük, és szilárd kálium-hidroxiddal

- 37 szárítottuk, így a kívánt terméket (12,8 g) kaptuk. Az ¹H NMR spektrum a vegyület szerkezetét igazolta.

(c) (+-)-3-Butil-3-etil-2,3-dihidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin

Az 1(k) szintetikus példa szerinti terméket (14,7 g) 2,6-lutidinben (50 ml) hozzáadtunk a (b) lépés szerinti terméknek (6,5 g) 2,6-lutidinben (200 ml) készített oldatához. A reakcióelegyet 1 órán át kevertük, tömény HCI-oldatot (4,4 ml) adtunk hozzá, majd Dean-Stark berendezés alkalmazásával 17 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az így kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó anyagot megosztottuk 5 %-os NaHCO₃ oldat és EtOAc között. A szerves fázist elválasztottuk, szárítottuk és bepároltuk, így olajat kaptunk, amelyet szilikagélen kromatografáltunk eluálószerként hexán : EtOAc (7:3) elegyét használva, így a kívánt terméket (12,0 g) kaptuk olajként. Az ¹H NMR spektrum a vegyület szerkezetét igazolta.

(d) ( + -)-transz-3-Butil-3-eti 1-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1 -dioxid

A cím szerinti vegyületet az 1 (n)-(o) szintetikus példa szerint állítottuk elő a (c) lépés szerinti terméket felhasználva, így fehér szilárd anyagot kaptunk, op.: 146-147 °C.

Elemanalízis (0,50 H₂O)

Számított: C 64,54; H 7,35; N 3,24; S 7,40

Kapott: C 64,76; H 7,56; N 3,28; S 7,52;

- 38 ¹H NMR (DMSO-d₆), δ: 0,74-0,86 (6H, m); 1,07-1,39 (4H, m);

1,40-2,20 (4H. m); 3,33 (2H, q); 3,44 (3H, s); 3,83 (3H, s); 5,92 (1H, d); 6,11 (1H, s); 7,30-7,48 (6H, m)

4. szintetikus példa (+-)-transz-3-Butil-3-etil-2,3,4₎5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-4-ol-1,1-dioxid előállítása Oxont (7,3 g, Aldrich) vízben (100 ml) hozzáadtunk a 3(d) szintetikus példa szerinti terméknek (1,7 g) MeOH-ban (100 ml) készített oldatához. A reakcióelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten kevertük, és vizet és EtOAc-ot adtunk hozzá. A kapott reakcióelegyet 1 órán át kevertük, a szerves fázist elválasztottuk, szárítottuk és bepároltuk, így habot kaptunk. Szilikagélen végzett kromatográfiás kezelés után eluálószerként hexán : EtOAc (4:1) elegyét használva a kívánt terméket (1,2 g) fehér szilárd anyagként kaptuk, op.: 172-174 °C.

Elemanalízis:

Számított:	C 63,72;	H 7,21;	N 3,23;	S 7,39
Kapott:	C 63,79;	H 7,26;	N 3,18;	S 7,47;
H NMR (DMSO-d₆)	i, 5: 0,78-0,90 (6H,	m); 1,14-2,14 (8H, m);

3,27-3,41 (5H, m); 3,84 (3H, s); 6,13 (1H, s); 6,37 (1H, s); 7,34-7,53 (5H, m); 7,96 (1H, s).

5. szintetikus példa (3R,5R)-7-Bróm-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-feηiI-1,4-benzotiazepin-1,1 -dioxid előállítása

- 39 (a) O-(2-Benzoil-5-metoxi-fenil)-dimétil-tio-karbamát

Nátrium-hidridet (8,8 g, Aldrich) lassan hozzáadtunk 2-hidroxi-4-metoxi-benzofenonnak (50,0 g, Aldrich) 300 ml dimetil-formamidban készített oldatához. A kapott reakcióelegybe becsepegtettünk hexametil-foszfor-amidot (43,0 g) és 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az így kapott reakcióelegyhez dimetil-tio-karbamoil-kloridot (37,1 g, Aldrich) adtunk, és egy éjszakán át 50 °C hőmérsékleten kevertük. A kapott reakcióelegyet ionmentesített vízbe (300 ml) öntöttük, és petroléter : kloroform (1:4) elegyével extraháltuk. A szerves fázist 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal, sóoldattal mostuk és bepároltuk, így a cím szerinti terméket sárga szilárd anyagként (40,0 g) kaptuk. Az ¹H NMR spektrum a vegyület szerkezetét igazolta.

(b) S-(2-Benzoi l-5-metoxi-fenil)-dimeti l-tio-karba mát

Az (a) lépés szerinti terméket (97,4 g) tetradekánban (500 ml) szuszpendáltuk, és a kapott szuszpenziót 255 °C belső hőmérsékleten melegítettük 30 percig. Szobahőmérsékletre történő lehűlés után a reakcióelegyet szilikagélen kromatografáltuk hexánt, majd hexán : etilacetát (7:3) elegyét eluálószerként használva, így a cím szerinti terméket (65,0 g) kátrányszerű szilárd anyagként kaptuk, op.: 95-97 °C. Az ¹H NMR spektrum a vegyület szerkezetét igazolta.

(c) 2-Merkapto-4-metoxi-benzofenon

Kálium-hidroxid pelleteket (20,0 g) lassan hozzáadtunk a (b) lépés szerinti terméknek (28,0 g) 800 ml metanol

- 40 : tetrahidrofurán (1:1) elegyben készített oldatához. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd lehűtöttük szobahőmérsékletre, metilén-kloridot adtunk hozzá, és a kapott oldatot 5 %-os sósav-oldattal extraháltuk. A szerves fázist szárítottuk és bepároltuk. Szilikagélen végzett kromatográfiás kezelés után eluálószerként hexán : éti,-acetát (99:1) elegyét használva a cím szerinti terméket (17,1 g) narancssárga olajként kaptuk. Az ¹H NMR spektrum a vegyület szerkezetét igazolta.

(d) (R)-2-(2-Amino-2-etil-hexil-tio)-4-metoxi-benzofenon

A cím szerinti vegyületet az 1(1) szintetikus példa szerint állítottuk elő a (c) lépés szerinti terméket (46,4 g) és az 1 (g) szintetikus példa szerinti terméket (44,6 g) használva. A szerves fázis bepárlása után a cím szerinti terméket (66,5 g) vörös olajként kaptuk. Az ¹H NMR spektrum a vegyület szerkezetét igazolta.

(e) (3R)-3-Butil-3-etil-2,3-dihidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin

A cím szerinti vegyületet az 1(m) szintetikus példa szerint állítottuk elő a (d) lépés szerinti terméket (66,5 g) használva. Szilikagélen végzett kromatográfiás kezelés után eluálószerként hexán : EtOAc (9:1) elegyét használva a cím szerinti vegyületet (54,5 g) sárga olajként kaptuk. Az ¹H NMR spektrum a vegyület szerkezetét igazolta.

(f) (3R,5R)-3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-feníl-1,4-benzotiazepin

A cím szerinti vegyületet az 1(n) szintetikus példa szerint állítottuk elő az (e) lépés szerinti terméket (54,4 g) használva. Szilikagélen végzett kromatográfiás kezelés után eluálószerként hexán : EtOAc (9:1) elegyét használva a cím szerinti terméket (22,8 g) narancssárga olajként kaptuk.

Az ¹H NMR spektrum a vegyület szerkezetét igazolta.

(g) (3R,5R)-7-Bróm-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin

Brómot (18,6 g) hozzáadtunk az (f) lépés szerinti terméknek (10,4 g) jégecetben (150 ml) készített oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 órán át. Ezután az ecetsavat vákuumban eltávolítottuk, és további 100 ml-t adtunk hozzá, majd az elegyet vákuumban bepároltuk. A viszszamaradó anyagot feloldottuk EtOAc-ban, és nátrium-metabiszulfittal és 1 n NaOH-oldattal mostuk. A szerves fázist elválasztottuk, szárítottuk és vákuumban bepároltuk, így barna olajat kaptunk, amelyet éteres HCI-oldattal hidrokloridsójává alakítottunk. A kapott szilárd anyagot szűrtük, éterrel mostuk, majd 1 n NaOH-oldattal és EtOAc-cal kezeltük, így a cím szerinti terméket (8,9 g) narancssárga olajként kaptuk. Az ¹H NMR spektrum a vegyület szerkezetét igazolta.

(h) (3R,5R)-7-Bróm-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1 -dioxid

A cím szerinti vegyületet az 1(o) szintetikus példa szerint

- 42 állítottuk elő a (g) lépés szerinti terméket (8,2 g) használva. Szilikagélen végzett kromatográfiás kezelés után eluálószerként hexán : EtOAc (4:1) elegyét használva habot kaptunk, amelyből éterrel történő triturálás után a cím szerinti terméket (5,0 g) kaptuk fehér szilárd anyagként, op.: 132-134 °C.

Elemanalízis:

Számított: C 56,65; H 6,05; N 3,00; Br 17,13 S 6,87

Kapott: C 56,71; H 6,01; N 2,94; Br 17,07 S 6,95 ¹H NMR (DMSO-d₆), δ: 0,64-0,81 (6H, m); 0,97-1,19 (4H, m);

1,22-1,50 (2H, m); 1,69-1,78 (1H, m); 1,98-2,06 (1H, m); 2,67 (1H, d); 3,39 (2H, q); 3,92 (3H, s); 5,88 (1H,

d); 6,63 (1H, s); 7,29-7,43 (5H, m); 7,55 (1H, s)

6. szintetikus példa (3R,5R)-7-Bróm-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-4-ol-1,1-dioxid előállítása m-Klór-perbenzoesavat (57-86 %-os, 0,90 g, Aldrich)

CH₂CI₂-ben (50 ml) hozzáadtunk az 5(h) szintetikus példa szerinti terméknek (2,4 g) CH₂CI₂-ben (50 ml) készített oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 1 órán át, majd 5 %-os NaHCO₃-oldatot (100 ml) adtunk hozzá, és az elegyet 30 percig kevertük. A szerves fázist elválasztottuk, szárítottuk, és vákuumban bepároltuk, így habot kaptunk. Szilikagélen végzett kromatográfiás kezelés után eluálószerként hexán : EtOAc (9:1) elegyét használva habot kaptunk, amelyből éterrel történő triturálás után a cím szerinti terméket

- 43 (1,3 g) fehér szilárd anyagként kaptuk, op.: 202-204 °C. Efemanaf ízis:

Számított: C 54,77 H 5,85 N 2,90 Br 16,56 S 6,65

Kapott: C 54,92 H 5,90 N 2,85 Br 16,65 S 6,75 ¹H NMR (DMSO-d₆), δ: 0,75-0,86 (6H, m); 1,05-1,41 (5H, m);

1,43-1,64 (1H, m); 1,66-1,79 (1H, m); 1,83-2,49 (1H, m); 3,46 (2H, s); 3,93 (3H, s); 6,33 (1H, s); 6,67 (1H, s); 7,30-7,50 (6H, m); 8,07 (1H, s)

7. szintetikus példa (3R,5R)-3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-7,8-diol-1,1 -dioxid előállítása

Az 1(o) szintetikus példa szerinti terméket (5,0 g) feloldottuk jégecetben (36 ml) és 48 %-os HBr-oldatban (36 ml) és az elegyet 2 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. A kapott reakcióelegyet jeges vízbe öntöttük, majd meglúgosítottuk 50 %-os NaOH-oldattal pH = 7 értéke. A kapott reakcióelegyet szűrtük, és a kapott szilárd anyagot szilikagélen kromatografáltuk eluálószerként hexán : EtOAc (3:3) elegyét használva, így a cím szerinti vegyületet (1,6 g) fehér szilárd anyagként kaptuk, op.: 117-118 °C.

Elemanalízis (0,30 H₂O)

Számított: C 63,87; H 7,04; N 3,55; S8,12

Kapott: C 63,86; H 7,09; N3.51; S 8,18 ¹H NMR (DMSO-d₆), δ: 0,76 (3H, t); 0,81 (3H, t); 1,08-2,41

- 44 (8Η, m); 3,24 (2H, q); 5,83 (1H, d); 6,03 (1H, s); 7,31-7,42 (6H, m); 9,60 (3H, széles s)

8. szintetikus példa (3R,5R)-3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-7-ol-1,1-dioxid előállítása A 7. szintetikus példa szerinti elegy kromatografálása után kapott elegyeket egyesítettük, és toluolt és toluol : EtOAc (95:5) elegyét eluálószerként használva ismét kromatografáltuk, így a cím szerinti terméket (0,29 g) kaptuk fehér szilárd anyagként, op.: 155-156 °C.

Elemanalízis

Számított: C 65,48; H 7,24; N 3,47; S 7,95

Kapott: C 65,58; H 7,28; N 3,43; S 8,03 ¹H NMR (DMSO-d₆), δ: 0,76 (3H, t); 0,81 (3H, t); 1,18-2,04 (8H, m); 3,28 (2H, q); 3,82 (3H, s); 5,85 (1H, d); 6,09 (1H, s); 7,31-7,45 (6H, m); 9,43 (1H, s)

9. szintetikus példa (3R,5R)-3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-ol-1,1-dioxid előállítása A 7. szintetikus példa szerinti elegy kromatografálása révén a 7. és 8. szintetikus példa szerinti vegyületeket állítottuk elő. Egy további terméket izoláltunk a 8. szintetikus példában leírt kromatográfiás kezelés során. A cím szerinti terméket (0,35 g) fehér szilárd anyagként kaptuk, op.: 165-166 °C.

- 45 Elemanalízis

Számított: C 65,48; H 7,24; N 3,47; S 7,95

Kapott: C 65,32; H 7,28; N 3,49; S 8,00 ¹H NMR (DMSO-d₆), δ: 0,77 (3H, t); 0,81 (3H, t); 1,11-2,08 (8H, m); 3,29 (2H, q); 3,44 (3H, s); 5,86 (1H, d); 6,06 (1H, s); 7,32-7,43 (6H, m); 9,73 (1H, s)

10. szintetikus példa ( + -)-transz-3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid előállítása (a) O-(2-Benzoil-5-metoxi-fenil)-dimetil-tio-karbamát Nátrium-hidridet (8,8 g, Aldrich) lassan hozzáadtunk 2-hidroxi-4-metoxi-benzofenonnak (50,0 g, Aldrich) 300 ml dimetil-formamidban készített oldatához. Ezután becsepegtettünk hexametil-foszfor-amidot (43,0 g), és a reakcióelegyet 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez dimetil-tio-karbamoil-kloridot (37,0 g, Aldrich) adtunk, és egy éjszakán át 50 °C hőmérsékleten kevertük. A kapott reakcióelegyet ionmentesített vízbe (300 ml) öntöttük, és petroléter : kloroform (1:4) elegyével extraháltuk. A szerves fázist 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal, sóoldattal mostuk és bepároltuk, így a cím szerinti terméket sárga szilárd anyagként (40,0 g) kaptuk. Az ¹H NMR spektrum a vegyület szerkezetét igazolta.

- 46 (b) S-(2-Benzoil-5-metoxi-fenil)-dimetil-tio-karbamát

Az (a) lépés szerinti terméket (97,4 g) tetradekánban (500 ml) szuszpendáltuk, és 255 °C belső hőmérsékleten melegítettük 30 percen át. Szobahőmérsékletre történő lehűlés után a reakcióelegyet szilikagélen kromatografáltuk hexánt, majd hexán : etil-acetát (7:3) elegyét eluálószerként használva, így a cím szerinti terméket (65,0 g) kátrányszerű szilárd anyagként kaptuk, op.: 95-97 °C. Az ¹H NMR spektrum a vegyület szerkezetét igazolta.

(c) 2-Merkapto-4-metoxi-benzofenon

Kálium-hidroxid pelleteket (20,0 g) lassan hozzáadtunk a (b) lépés szerinti terméknek (28,0 g) 800 ml metanol : tetrahidrofurán (1:1) elegyében készített oldatához. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd lehűtöttük szobahőmérsékletre, metilén-kloridot adtunk hozzá, és a kapott reakcióelegyet 5 %-os sósav-oldattal extraháltuk. A szerves fázist szárítottuk és bepároltuk. Szilikagélen végzett kromatográfiás kezelés után eluálószerként hexán : etil-acetát (99:1) elegyét használva a cím szerinti terméket narancssárga olajként (17,1 g) kaptuk. Az ¹H NMR spektrum a vegyület szerkezetét igazolta.

(d) Etil-2-amino-butirát-hidroklorid

2-Amino-vajsavnak (100 g, Aldrich) abszolút etanolban (300 ml) készített szuszpenzióját 0 °C hőmérsékleten kevertük nitrogénlégkörben, és becsepegtettünk tionil-kloridot (120,8

- 47 g). A kapott reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük 0 °C hőmérsékleten, majd fokozatosan szobahőmérsékletre melegítettük. A kapott fehér szuszpenziót 3 órán át visszafolyatás közben forraltuk, 10 percig hagytuk hűlni, majd hideg dietil-éterbe (600 ml) öntöttük kézzel történő keverés közben. Az így kapott szuszpenziót szűrtük, és a szilárd anyagot szárítottuk, így a kívánt terméket (150 g) fehér szilárd anyagként kaptuk. Az ¹H NMR spektrum a vegyület szerkezetét igazolta.

(e) Etil-2-benzilidén-amino-butirát

A (d) lépés szerinti terméknek (149,6 g), magnézium-szulfátnak (74,3 g) és trietil-aminnak (246 ml) diklór-metánban (1500 ml) készített oldatát nitrogénlégkörben kevertük szobahőmérsékleten, és becsepegtettünk benzaldehidet (94,9 g, Aldrich). A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 3 órán át, majd szűrtük. A szűrletet bepároltuk, dietil-éterben trituráltuk, szűrtük és bepároltuk, így a kívánt terméket sárga olajként (174 g) kaptuk. Az ¹H NMR spektrum a vegyület szerkezetét igazolta.

(f) (+-)-Etil-2-benzilidén-amino-2-etil-hexanoát

Nátrium-hidridet (32,5 g, 60 %-os olajos diszperzió) és

Ν,Ν-dimetil-formamidot (DMF) (700 ml) szobahőmérsékleten nitrogénlégkörben kevertünk, és becsepegtettük az (e) lépés szerinti terméknek (178,1 g) DMF-ben készített oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd becsepegtettük butil-jodidnak (149,5 g) DMF-ben készített oldatát, és a reakcióelegyet 2 órán át kevertük. Az így kapott

- 48 reakcióelegyet víz (560 ml), dietil-éter (300 ml) és ammónium-klorid (120 g) jéghideg elegyébe öntöttük. A szerves fázist kálium-karbonát felett szárítottuk, majd bepároltuk, így a kívánt terméket barna olajként (220 g) kaptuk.

(9) (+-)-Etil-2-amino-2-etil-hexanoát

Az (f) lépés szerinti terméket (233,0 g) megosztottuk petroléter és 10 tömeg/tömeg%-os sósav-oldat (421 ml) között, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A vizes fázist kétszer petroléterrel extraháltuk, majd jég-só fürdőn lévő etil-acetáttal lehűtöttük. A kapott reakcióelegyhez nátrium-hidroxid pelleteket adtunk, míg a vizes fázis pH-értéke 10 lett. A kapott vizes fázist kétszer etil-acetáttal extraháltuk, és az egyesített etil-acetátos fázist kálium-karbonát felett szárítottuk, majd bepároltuk és vákuumban desztilláltuk, így a kívánt terméket színtelen olajként kaptuk. Az ¹H NMR spektrum a vegyület szerkezetét igazolta.

(h) (+-)-2-Amino-2-etil-hexan-1 -ol

Litium-alumínium-hidridet (22,2 g) hozzáadtunk vízmentes dietil-éterhez (450 ml) nitrogénlégkörben. A (g) lépés szerinti terméket (129,0 g) dietil-éterrel (40 ml) hígítottuk és becsepegtettük. A kapott reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd lehűtöttük szobahőmérsékletre. Az így kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtettünk 1 m nátrium-hidroxid-oldatot (23 ml), majd ionmentesített vizet adagoltunk be. A kapott szuszpenziót szűrtük és a szűrletet bepároltuk,

- 49 így a kívánt terméket színtelen olajként (87,9 g) kaptuk. Az ¹H NMR spektrum a vegyület szerkezetét igazolta.

(i) (+-)-2-Butil-2-etil-aziridin

Acetonitrilt (150 ml) és a (h) lépés szerinti terméket (20,0 g) nitrogénlégkörben összekevertük, és az elegyet lehűtöttük

2-3 °C hőmérsékletre, majd a hőmértékletnek 10 °C alatt történő tartása közben becsepegtettünk klór-szulfonsavat (16,0 g, Aldrich). A hűtőfürdőt eltávolítottuk, és a kapott szuszpenziót 80 percig kevertük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk és vízzel (50 ml) desztilláltuk. Az elegyhez 50 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot (55,2 g) és vizet (50 ml) adtunk, és a kapott reakcióelegyet atmoszférikus nyomáson desztilláltuk. A szerves fázist a desztillátumból öszegyüjtöttük, szilárd nátrium-hidroxiddal szárítottuk, így a kívánt terméket (12,8 g) kaptuk. Az ¹H NMR spektrum a vegyület szerkezetét igazolta.

(j) ( + -)-3-Butil-3-etil-8-metoxi-5-fenil-2,3-dihidrobenzotiazepin

Az (i) lépés szerinti terméket (55,2 g) 2,6-lutidinben (100 ml) hozzáadtuk a (c) lépés szerinti terméknek (118,5 g) 2,6-lutidinben (400 ml) készített oldatához. A reakcióelegyet 1 órán át kevertük, majd beadagoltunk p-toluolszulfonsavat (9,0 g), és a reakcióelegyet Dean-Stark berendezés alkalmazásával 17 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó

- 50 anyagot megosztottuk 5 %-os NaHCO₃-oldat és EtOAc között. A szerves fázist elválasztottuk, szárítottuk és bepároltuk, így olajat kaptunk amelyet szilikagélen kromatografáltunk, eluálószerként hexán : EtOAc (85:15) elegyét használva, így a cím szerinti terméket (124,3 g) narancssárga olajként kaptuk. Az ¹H NMR spektrum a vegyület szerkezetét igazolta.

(k) (+-)-transz-3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin

Diboránnak THF-ben készített 1 m oldatát (40 ml) hozzáadtuk a (j) lépés szerinti terméknek (12,3 g) THF-ben (150 ml) készített oldatához. A reakcióelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd hozzáadtunk 6 n HCI-oldatot (50 ml), és a reakcióelegyet vákuumban bepároltuk. A viszszamaradó anyagot 50 %-os NaOH-oldattal meglúgosítottuk és EtOAc-cal extraháltuk. Az EtOAc-os fázist elválasztottuk, szárítottuk és vákuumban bepároltuk, így olajat kaptunk, amelyet szilikagélen kromatografáltunk eluálószerként hexánt, majd toluolt használva, így a kívánt terméket (4,9 g) kaptuk sárga olajként. Az ¹H NMR spektrum a vegyület szerkezetét igazolta.

(l) (+-)-transz-3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid

A (k) lépés szerinti terméknek (4,9 g) trifluor-ecetsavban (50 ml) készített oldatát hozzáadtuk 30 %-os H₂O₂-höz trifluor-ecetsavban (50 ml). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 17 órán át, majd ionmentesitett vízbe (200 ml) ön- 51 töttük, és pH = 14 érték eléréséig NaOH pelleteket adagoltunk. A kapott reakcióelegyet 45 °C hőmérsékleten melegítettük 3 órán át, majd diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázist elválasztottuk, szárítottuk és bepároltuk, így olajat kaptunk, amelyet szilikagélen kromatográfiásan kezeltünk eluálszerként hexán : EtOAc (9:1) elegyét használva. így a

cím	szerinti terméket fehér	szilárd anyagként	kaptuk, op
123	-125 °C. Elemanalízis Számított: C 68,18;	H 7,54;	N 3,61;	S 8,27
	Kapott: C 68,19;	H 7,49;	N 3,55;	S 8,35

¹H NMR (DMSO-d₆), δ: 0,73-0,85 (6H, m, CH₃); 1,07-1,47 (4H, m, CH₂); 1,48-2,20 (4H, m, CH₂]; 2,48-2,53 (1H, d, NH); 3,51 (2H, q, CH₂SO₂); 3,84 (3H, s, Ome); 5,90 (1H, d, CHPh); 6,50 (1H, d, ArH); 7,09-7,20 (1H, m, ArH); 7,32-7,48 (6H, m, ArH)

11. szintetikus példa ( + -)-transz-3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-ol-1,1 -dioxid előállítása A vegyületet a 7. szintetikus példában leírtak szerint állítottuk elő, a 10(1) szintetikus példa szerinti terméket (4,8 g) használva. Szilikagélen végzett kromatográfiás kezelés után eluálószerként hexán : EtOAc (4:1) elegyét használva a cím szerinti terméket (1,8 g) fehér szilárd anyagként kaptuk, op.: 130-132 °C.

- 52 Elemanalízis

Számított: C 67,53; H 7,28; N 3,75; S 8,58

Kapott: C 67,26; H 7,21; N 3,76; S 8,65 ’hl NMR (DMSO-d₆), Ö: 0,70-0,86 (6H, m); 0,96-1,23 (4H, m);

1,25-1,49 (1H, m); 1,66-1,75 (1H, m); 1,98-2,07 (1H, m); 2,40 (1H, d); 3,33 (2H, q); 5,82 (1H, d); 6,35 (1H, d); 6,77-6,80 (1H, m); 7,24-7,38 (6H, m); 10,0 (1H, s)

12. szintetikus példa ( + -)-transz-3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-4,8-diol-1,1-dioxid előállítása A 11. szintetikus példa szerinti terméket (1,0 g) feloldottuk metilén-kloridban (1000 ml), az oldatot lehűtöttük 0 °C hőmérsékletre, és beadagoltunk m-klór-perbenzoesavat (0,55 g, 57-86 %-os, Aldrich). A reakcióelegyet jégfürdőn kevertük 5 órán át, majd a feleslegben lévő savat 5 %-os NaHC0₃-oldattal semlegesítettük. A szerves fázist elválasztottuk, szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A visszamaradó szilárd anyagot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán : : EtOAc elegyét használva, így a cím szerinti terméket (0,68 g) kaptuk halványsárga szilárd anyagként, op.: 213-214 °C.

Elemanalízis

Számított: C 64,76; H 6,99; N 3,60; S 8,23

Kapott: C 64,86; H 7,03; N 3,63; S 8,31 ¹H NMR (DMSO-d₆), δ: 0,77-0,89 (6H, m); 1,09-1,64 (6H, m);

- 53 1,68-2,03 (2Η, m); 3,36 (2H, q); 6,30 (1H, s); 6,44 (1H, d); 6,82-6,87 (1H, m); 7,27-7,49 (6H, m); 7,89 (1H, s); 10,0 (1H, s)

13. szintetikus példa (+-)-transz-3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metil-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid előállítása (a) 3-Metil-fenil-benzoát

Benzoil-kloridnak (32,5 g, Aldrich) éterben (200 ml) készített oldatát hozzácsepegtettük keverés közben m-krezolnak (25,0 g, Aldrich) és trietil-aminnak (27,2 g, Aldrich) éterben (500 ml) készített oldatához. A reakcióelegyet 1 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd szűrtük. Az éteres szűrletet telített NaHCO₃-oldattal és vízzel mostuk, majd Na₂SO₄ felett szárítottuk. Az éteres fázist elválasztottuk, szárítottuk és vákuumban bepároltuk, így a kívánt terméket (104,0 g) kaptuk fehér szilárd anyagként, op.: 45-47 °C. Az ¹H NMR spektrum a vegyület szerkezetét igazolta.

(b) 2-Hidroxi-4-metil-benzofenon

Az (a) lépés szerinti terméket (48 g) megolvasztottuk (70 °C hőmérsékleten), és részletekben hozzáadtunk alumínium-kloridot (30,2 g). A kapott reakcióelegyet 200 °C hőmérsékleten melegítettük 5 percig, majd lehűtöttük szobahőmérsékletre. A kapott szilárd anyagot porrá őröltük, és lassan hozzáadtuk tömény sósav-oldat (800 ml) és jég elegyéhez. Az így kapott reakcióelegyet éterrel extraháltuk, és az éteres fázist

- 54 vízzel mostuk. Az éteres fázist elválasztottuk, szárítottuk és bepároltuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáltuk eluálószerként toluolt használva, így a cím szerinti terméket (39 g) sárga olajként kaptuk. Az ¹H NMR spektrum a vegyület szerkezetét igazolta.

(c) (+-)-transz-3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metil-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid

A (b) lépés szerinti terméket a cím szerinti vegyületté alakítottuk a 10. szintetikus példa (a) - (I) lépése szerint. A cím szerinti terméket fehér szilárd anyagként izoláltuk, op.: 121-122 °C.

Elemanalízis

Számított: C 71,12; H 7,87; N 3,77; S 8,63

Kapott: C 71,22; H 7,94; N 3,67; S 8,74 ¹H NMR (DMSO-d_e), δ: 0,77-0,82 (6H, m); 1,16-2,07 (8H, m);

2,36 (3H, s); 3,37 (2H, q); 5,92 (1H, d); 6,47 (1H, d); 7,27-7,39 (6H, m); 7,79 (1H, s)

14. szintetikus példa (+-)-transz-3-Butil-3-eti 1-2,3,4,5-tetra híd ro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-7-karbaldehid-1,1-dioxid előállítása (a) (+-)-7-Bróm-3-butil-3-etil-2,3-dihidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin

2,3-Diklór-5,6-diciano-1,4-benzokinont (16,9 g) hozzáad

- 55 tünk közvetlenül az 5 (g) példa szerinti termék (racemát, 30,2 g) benzolos oldatához (300 ml). A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd lehűtöttük szobahőmérsékletre. A kapott reakcióelegyhez 1 n NaOH-oldatot (200 ml) adtunk, 30 percig kevertük, majd a szerves fázist elválasztottuk, sóoldattal és 1 n NaOH-oldattal mostuk. A benzolos fázist elválasztottuk, szárítottuk és bepároltuk, így olajat kaptunk, amelyet hexánban szolubilizáltunk, majd szűrtünk és bepároltunk, így a cím szerinti terméket (25,8 g) vörös olajként kaptuk. Az ¹H NMR spektrum a vegyület szerkezetét igazolta.

(b) (+-)-3-Butil-7-karbaldehid-3-etil-2,3-dihidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin

1,6 m n-butil-lítium-oldatot (49,0 ml) hozzáadtunk az (a) lépés szerinti terméknek (25,8 g) hexánban (500 ml) készített jéghideg oldatához. A reakcióelegyet 25 percig kevertük, és hozzáadtunk 4-formil-morfolint (9,0 g). A jégfürdőt eltávolítottuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 2,5 órán át. Az így kapott reakcióelegyet telített NH₄CI-oldattal (250 ml) elegyítettük, és 60 percig kevertük. A szerves fázist elválasztottuk, szárítottuk és bepároltuk, így 26.9 g vörös olajat kaptunk. Szilikagélen végzett kromatográfiás kezelés után eluálószerként hexán : EtOAc (85:15) elegyét haszálva a cím szerinti terméket (13,9 g) narancssárga olajként kaptuk. Az ¹H NMR spektrum a vegyület szerkezetét igazolta.

- 56 (c) (+-)-Transz-3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-f e n il-1,4-benzotiazepin-7-karbaldehid

Etilén-glikolt (9,3 g) és piridinium-p-toluolszulfonátot (1,3 g) hozzáadtunk a (b) lépés szerinti terméknek (19,0 g) benzolban készített oldatához (250 ml), és a reakcióelegyet Dean-Stark berendezés alkalmazásával 17 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A kapott reakcióelegyet lehűtöttük szobahőmérsékletre és vizes NaHCO₃-oldattal (150 ml) kezeltük 15 percig. A szerves fázist elválasztottuk, szárítottuk és bepároltuk, így sűrű sárgás-narancssárgás olajat (19,7 g) kaptunk. Az ¹H NMR spektrum a dioxolán-származék szerkezetét igazolta. A kapott olajat B₂H₆-tal kezeltük az 1 (n) szintetikus példában leírtak szerint, így a cím szerinti terméket (3,5 g) kaptuk narancssárga olajként. Az ¹H NMR spektrum a vegyület szerkezetét igazolta.

(d) (+-)-transz-3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-7-karbaldehid-1,1-dioxid

A (c) lépés szerinti terméket (3,5 g) feloldottuk terc-butanol/THF (1:4, 60 ml) elegyben, és az oldathoz hozzáadtunk N-metil-morfolin-N-oxidot (3,4 g), majd 2,5 tömeg%-os, 2-metil-2-propanolban (5,0 ml) készített OsO₄-oldatot. A reakcióelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd EtOAccal (250 ml) hígítottuk. A szerves fázist elválasztottuk, 1 n NaOH-oldattal (2x150 ml) és sóoldattal mostuk. A szerves fázist elválasztottuk, szárítottuk és bepároltuk, így olajat kaptunk, amelyből dietil-éterrel történő triturálás után a cím sze- 57 rinti terméket (3,10 g) fehér szilárd anyagként kaptuk, op.: 127-128 °C.

Elemanalízis

Számított: C 66,48; H 7,03; N 3,37; S 7,72

Kapott: C 66,26; H 7,04; N 3,30; S 7,82 ¹H NMR (DMSO-d₆), δ; 0,73-0,86 (6H, m); 1,07-2,05 (8H, m);

2,65 (1H, d); 3,50 (2H, q); 4,03 (3H, s); 5,91 (1H, s);

6,92 (1H, s); 7,33-7,48 (5H, m); 7,74 (1H, s); 10,28 (1H, s)

15. szintetikus példa (+-)-transz-2-[(3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-7-il)-metoxi]-etanol-S,S-dioxid előállítása

A 14 (c) szintetikus példa szerinti reakcióelegy kromatografálásával a cím szerinti vegyület megfelelő szulfidszármazékát (2,3 g) olajként kaptuk. Az Az ¹H NMR spektrum a vegyület szerkezetét igazolta. Az olajat ezután az 1 (o) szintetikus példáben leírtak szerint kezeltük, így kaptuk a cím szerinti terméket (0,65 g) fehér szilárd anyagként, op.: 83-85 °C.

Elemanalízis

Számított: C 65,05; H 7,64; N 3,03; S 6,95

Kapott; C 64,82; H 7,72; N 2,99; S 6,91 ¹H NMR (DMSO-d₆), δ: 0,74-0,86 (6H, m); 1,07-2,14 (8H, m);

2,52 (1H, d); 3,35 (4H, m); 3,41 (2H, q); 3,87 (3H, s); 4,39 (2H, s); 4,54 (1H, t); 5,91 (1H, d); 6,64 (1H, s);

- 58 7,29-7,45 (5Η, m); 7,51 (1H, s)

16. szintetikus példa (+-)-transz-3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-hidroxi-5fenil-1,4-benzotiazepin-7-karbaldehid-1,1-dioxid előállítása

A 14 (d) szintetikus példa szerinti terméket (2,0 g) hozzáadtuk jégecet (20 ml) és 48 %-os HBr (20 ml) elegyéhez, és a kapott reakcióelegyet 150 °C hőmérsékleten melegítettük 24 órán át. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, megosztottuk dietil-éter és 5 %-os NaHCO₃-oldat között. A szerves fázist elválasztottuk, szárítottuk és bepároltuk, így a cím szerinti terméket (0,85 g) kaptuk kátrányszerű szilárd anyagként, op.: 158-159 °C.

Elemanalízis

Számított: C 65,81; H 6,78; N 3,49; S 7,99

Kapott: C 65,63; H 7,04; N 3,32; S 7,74 ¹H NMR (DMSO-d_s), δ; 0,72-0,85 (6H, m); 1,07-2,05 (8H, m);

2,58 (1H, d); 3,46 (2H, q); 5,85 (1H, d); 6,83 (1H, s); 7,34-7,47 (5H, m); 7,70 (1H, s); 10,25 (1H, s); 11,33 (1 H, széles s)

17. szintetikus példa (+-)-transz-3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-tiol-1,1-dioxid előállítása

A 11. szintetikus példa szerinti terméket az 1 (i)-(k) szintetikus példában leírtak szerint kezeltük, így kaptuk a cím

- 59 szerinti terméket fehér szilárd anyagként, op.; 108-110 °C. Elemanalízis

Számított: C 64,75; H 6,99; N 3,60; S 16,46

Kapott: C 64,83; H 7,03; N 3,56; S 16,54 ¹H NMR (DMSO-d₆), δ: 0,70-0,81 (6H, m); 1,05-2,06 (8H, m);

2,54 (1H, d); 3,37 (2H, q); 5,85 (1H, d); 6,06 (1H, széles s); 6,40 (1H, d); 7,26-7,40 (6H, m); 7,90 (1H, s)

18. szintetikus példa (+-)-transz-3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-szulfonsav-1,1 -dioxid előállítása A 17. szintetikus példa szerinti terméket (5,3 g) feloldottuk DMSO-ban (13 ml). A kapott oldathoz vizet (0,3 ml) és 48 %-os HBr-t (0,2 ml) adtunk. A kapott reakcióelegyet 120 °C hőmérsékletre melegítettük, és így az illékony komponenseket eltávolítottuk 4 óra alatt. A kapott reakcióelegyet lehűtöttük szobahőmérsékletre, 1 n NaOH-oldattal hígítottuk, szinterezett üvegszűrőn szűrtük. A szűrletet 1 n HCI-oldattal megsavanyítottuk, a kiváló szilárd anyagot szűrtük és szárítottuk, így a cím szerinti terméket (1,6 g) beige színű szilárd anyagként kaptuk, op.: >295 °C.

Elemanalízis

Számított: C 57,64; H 6,22; N 3,20; S 14,65

Kapott: C 57,48; H 6,19; N 3,25; S 14,73 ¹H NMR (DMSO-de), δ: 0,82-0,95 (6H, m); 1,32-2,06 (8H, m);

2,54 (1H, d); 3,93 (2H, q); 4,70 (1H, széles s); 6,23

- 60 (1Η, s); 6,93 (1H, d); 7,60 (6H, széles s); 7,84 (1H,

d); 8,30 (1H, s)

19. szintetikus példa (7R,9R)-7-Butil-7-etil-6,7,8,9-tetrahidro-9-fenil-1,3-dioxolo(4,5-H)(1,4)-benzotiazepin-5,5-dioxid előállítása A 7. szintetikus példa szerinti terméket (0,74 g) feloldottuk DMF-ben (5 ml). A kapott oldathoz kálium-karbonátot (0,50 g) és bróm-klór-etánt (0,47 g) adtunk, és az így kapott reakcióelegyet 2 órán át 110 °C hőmérsékleten melegítettük. A reakcióelegyet ezután celiten szűrtük, EtOAc-cal mostuk, és a szűrletet szárítottuk és olajjá pároltuk be. Szilikagélen végzett kromatográfiás kezelés után eluálószerként hexán:EtOAc (1:1) elegyét használva a cím szerinti terméket (0,68 g) kaptuk fehér szilárd anyagként, op.: 71-73 °C.

Elemanalízis

Számított: C 65,81; H 6,78; N 3,49; S 7,99

Kapott: C 65,89; H 6,80; N 3,50; S 8,08 ¹H NMR (DMSO-d₆), δ: 0,71-0,85 (6H, m); 1,05-2,12 (8H, m);

2,49 (1H, d); 3,25 (2H, q); 3,42 (2H, s); 5,91 (1H, d); 6,06 (1H, s); 7,27-7,41 (6H, m)

20. szintetikus példa (+-)-transz-3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8,9-dimetoxi-5-feni 1-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid előállítása • · · ·

- 61 (a) 2-Hidroxi-3,4-metoxi-benzaldehid

Alumínium-kloridot (21,8 g) spatulánként hozzáadtunk benzoil-kloridnak (22,1 g) és 1,2,3-trimetoxi-benzolnak (25,0 g) 1, 2-diklór-etánban (250 ml) készített jéggel hűtött oldatához. A reakcióelegyet 3 órán át kevertük 0-5 °C hőmérsékleten, majd 2 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A kapott reakcióelegyet ezután jég/tömény sósav-oldat (100 ml) elegyére öntöttük, és 30 percig kevertük, majd dietil-éterrel extraháltuk. A szerves fázist elválasztottuk, szárítottuk és bepároltuk, így szilárd anyagot (23,0 g) kaptunk. Szilikagélen végzett kromatográfiás kezelés után eluálószerként toluol : EtOAc (9:1) elegyét használva a cím szerinti terméket (18,0 g) fehér szilárd anyagként kaptuk, op.: 127-128 °C. Az ¹H NMR spektrum a vegyület szerkezetét igazolta.

(b) (+-)-transz-3-Butil-3-eti 1-2,3,4,5-tetrahidro-8,9-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid

Az (a) lépés szerinti terméket a cím szerinti termékké alakítottuk a 10. szintetikus példa (a) - (I) lépése szerint. A cím szerinti terméket fehér szilárd anyagként izoláltuk, op.: 142-144 °C.

Elemanalízis

Számított: C 66,16; H 7,48; N 3,35; S 7,68

Kapott: C 66,03; H 7,53; N 3,28; S 7,77 ¹H NMR (DMSO-d_e), δ: 0,64 (3H, t); 0,81 (3H, t); 0,87-2,08 (8H, m); 2,42 (1H, d); 3,73 (2H, q); 3,75 (3H, s); 3,79 • · · ·

- 62 (3Η, s); 5,50 (1H, d); 6,05 (1H, d); 6,97 (1H, d); 7,277,41 (5H, m)

21. szintetikus példa (3R,5R)-3-Butil-3-etil-5-(4-fluor-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-1,4-benzotiazepin-4-ol-1,1-dioxid előállítása (a) 2-Hidroxi-4,5-dimetoxi-4’-fluor-benzofenon

Bór-trikloridnak (142 ml) diklór-metánban készíttett 1,0 m oldatát hozzáadtuk 4-fluor-benzoil-kloridhoz (16,8 ml) benzolban (200 ml). Ezután a reakcióelegyhez 3,4-dimetoxi-fenolt (20,0 g) adtunk benzolban (100 ml), és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 órán át. Az így kapott reakcióelegyet jeges vízbe öntöttük, 15 percig kevertük, majd hozzáadtunk 1 n HCI-oldatot (500 ml), és 17 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet EtOAc-cal extraháltuk, az EtOAc-os fázist elválasztottuk, bepároltuk és szárítottuk, így a cím szerinti terméket (41,7 g) kaptuk narancssárga szilárd anyagként. Az ¹H NMR spektrum a vegyület szerkezetét igazolta.

(b) (3R,5R)-3-Butil-3-etil-5-(4-fluor-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-1,4-benzotiazepin-4-ol-1,1-dioxid

Az (a) lépés szerinti terméket a cím szerinti termékké alakítottuk az 1. szintetikus példa (a) - (o) lépése szerint, és a 2. szintetikus példában leírtak szerint. A cím szerinti terméket fehér szilárd anyagként kaptuk, op.: 170-171 °C.

• ·

- 63 Elemanalízis

Számított: C 61,18; H 6,70; N 3,10; S 7,10

Kapott: C 61,28; H 6,78; N 2,99; S 7,27 ¹H NMR (DMSO-d₆), δ: 0,75-0,85 (6H, m); 1,07-2,04 (8H, m);

3,35 (2H, q); 3,42 (3H, s); 3,81 (3H, s); 6,07 (1H, s);

6,33 (1H, s); 7,22 (2H, t); 7,39 (1H, s); 7,40-7,50 (2H, m); 7,96 (1H, s)

22.-54. szintetikus példa

A következő példákban megadott vegyületeket az 1. szintetikus példában leírtak szerint állítottuk elő. Az ¹H NMR spektrumok és az elemanalízisadatok a vegyületek szerkezetét igazolták.

(22) ( + -)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-7-metanol-S,S-dioxid, op.: 122-123 °C (23) (3R,5R)-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-7-nitro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid, 0,40, hidrát, op.: 122-123 °C (24) ( + -)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-7-(metoxi-metil)-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1 -dioxid, op.: 118-119 °C (25) (+-)-transz-7-bróm-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-ol-1,1-dioxid, 0,40 hidrát, op.: 137-138 °C

- 64 (26) (+-)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8,9-trimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid, op.: 169-170 °C (27) (3R,5R)-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-7,8-diil-diacetát-1,1-dioxid, op.: 79-81 °C (28) (8R,10R)-8-butil-8-etil-2,3,7,8,9,10-hexahidro-10-[1,4di-oxono(2,3-H)(1,4)-benzotiazepin]-6,6-dioxid, op.: 82 °C (29) (3R,5R)-3-butil-7,8-dietoxi-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid, 0,20 hidrát, op.: 110-111 °C (30) (+-)-transz-3-butil-8-etoxi-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid, op.: 45-54 °C (31) (+-)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-(metil-tio)-5-feniI-1,4-benzotiazepin-1,1 -dioxid-hidroklorid, op.: 194-197 °C (32) (+-)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-izopropoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1 -dioxid-hidroklorid, op.: 178-181 °C (33) (+-)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-karbaldehid-1,1-dioxid, op.: 165-170 °C (34) 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-1, 1-dioxo-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-il-aszpartát (35) 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid, op.: 163-164 °C (36) 3,3-dietil-5-(4-fluor-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid, op.: 101-103 °C

- 65 (37) 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid, op.: 132-133 °C (38) 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-4,8-diol-1,1 -dioxid, op.: 225-227 °C (39) (RS)-3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid, op.: 205-206 °C (40) (+-)-transz-3-butil-8-etoxi-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-4-ol-1,1-dioxid, op.: 149-150 °C (41) (+-)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-izopropoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-4-ol-1,1-dioxid, op.: 109-115 °C (42) (+-)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8,9-trimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-4-ol-1,1-dioxid, op.: 84-96 °C (43) (3R,5R)-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-4,7,8-triol-1,1-dioxid, op.: 215-220 °C (44) (+-)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-4,7,8-trimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid, op.: 169-187 °C (45) (+ )-transz-3-butil-3-etil-5-feni 1-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-1,4-benzotiazepin-4-il-acetát-S,S-dioxid, op.: 154-156 °C (46) 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-ben zo ti azepin-8-ol-1,1-dioxid, op.: 177-178 °C (47) 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-ol-1,1-dioxid (48) 3,3-dibutil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-ol-1,1 -dioxid

- 66 (49) (+-)-tra nsz-3-b úti l-3-eti I-2,3,4,5-tetrah idro-1, 1-dioxo-5-fenil-1, 4-benzotiazepin-8-il-hidrogén-szulfát, op.: 196,5-200 °C (50) (+-)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1,1-dioxo-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-il-dihidrogén-foszfát (51) 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-1,1-dioxo-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-il-hidrogén-szulfát (52) 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-1,1-dioxo-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-il-dihidrogén-foszfát (53) ( + -)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1,1-dioxo-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-il-aszpartát

Biológiai vizsgálatok

Epesav felvétel in vivő gátlása

Az intesztinális epesav-abszorpciónak epesav szekvensztránsokkal vagy parciális ileum bypass műtéttel történő gátlása hatásos út a plazma LDL koleszterin koncentráció csökkentésére. Az epesav-abszorpció csökkenthető ezen kívül az ileum epesavfelvétel transzport rendszerének a gátlásával is. Azt tapasztaltuk, hogy ez a gátlás, amit a fekális epesavak kiválasztódásával mértünk, hipokoleszterinémiás aktivitásban jelentkezik¹.

(1) Lewis, M.C.; Brieaddy, L. E.; és Root, C. Effects of 2164U90 on lleal Bile Acid Absorption and Serum Cholesterol in Rats and Mice. J. Lipid Research, 1995, 36, 1098-1105.

- 67 Epesavak fekális kiválasztódása

220-260 g testtömegű hím Spraque-Dawley patkányokat külön ketrecekben tartottunk, és normál táplálékkal tápláltunk. A patkányokat 6 csoportba osztottuk, csoportonként 10-12 patkányt használtunk. A patkányoknak orális szondán keresztül a vizsgált vegyületek 0,5 %-os, metil-cellulózban készített szuszpenzióját adagoltuk (1 ml/100 g testtömeg) naponta kétszer 9 óra 00 perckor és 15 óra 30 perckor. A kontroli-csoport 0,5 % metil-cellulózt kapott. A második napon a reggeli adagot követően 2 órával a patkányoknak nyomnyi mennyiségű (1,3 nmól) 23,25-⁷⁵Se-homokolsav-taurint (⁷⁵SeHCAT) adtunk 1,0 ml sóoldatban orálisan. A ⁷⁵SeHCAT szintetikus gamma-kibocsátó epesav-analóg, amely az ileum epesavfelvevő rendszerben a taurokolsavhoz hasonlóan abszorbeálódik, és klinikai területen az ileum epesav-abszorpció mértékeként alkalmazzák^1,2. A ⁷⁵SeHCAT adagolást követő 24 óra alatt összegyűjtöttük az ürülékeket, és meghatároztuk Packard Autó-Gamma 5000 Series gamma-számlálóval az ürülék ⁷⁵SeHCAT-tartalmát. A megfelelő adatokat az 1. táblázatban adjuk meg, a ⁷⁵SeHCAT %-os gátlásában.

(1) Galatola, G.; Jazrawi, R.P.; Bridges, C.; Joseph, A. E.

A. és Northfield, T. C. Direct Measurement of FirstPass lleal Clearance of a Bile Acid in Humans. Gastroenterology. 1991, 100, 1100-1105.

(2) Ferraris, R.; Galatoa, G.; Barlotta, A; Pellerito, R.; Fracchia, M,; Cottino, F. és De La Pierre, M. Measurement of Bile Acid Half-Life Using [⁷⁵Se]HCAT in

Health and Intestinal Diseases. Dig. Dis. Sci. 1992, 37, 225-232.

1. táblázat (⁷⁵SeHCAT %-os gátláa)

Adagolási mennyiség (mg/kg)

A vegyület száma	1,0	0,3	0,1
1		51	54
7		65	72
9		80	70
10		53	33
11		72	71
14	56	41
16	44	34
18	39	12
24	49	24
45	26	6

Összehasonlításként megadjuk, hogy a WO 93/16055 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés szerinti leghatásosabb vegyület 1,0 mg/kg mennyiségben a ⁷⁵SeHCAT-ot 9 %bán gátolta ebben a vizsgálatban.

- 69 Gyógyászati készítmény példák

A következő példákban a hatóanyag bármely (I) általános képletű vegyület és/vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja vagy fiziológiai szempontból elfogadható funkciós származéka lehet. A hatóanyag előnyösen a (3R,5R)-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahídro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid vagy a 2.-53. szintetikus példa szerinti bármelyik vegyület.

(i) Tabletta készítmények

A következő A és B készítményeket állítjuk elő az (a) - (c) és az (a) - (d) komponenseknek povidon-oldattal történő nedves granulálásával, majd magnézium-sztearát adagolásával és sajtolással.

A készítmény mg/tabletta mg/tabletta

(a)	hatóanyag	250	250
(b)	laktóz B.P.	210	26
(c)	nátrium-kemény ítő-glikolát	20	12
(d)	povidon B. P.	15	9
(e)	magnézium-sztearát	5	3

500 100

B készítmény

	mg/tabletta	mg/tabletta
(a)	hatóanyag	250	250
(b)	laktóz 150	150	-

(c) avicel PH 101	60	26
(d) nátrium keményítő glikolát 20	12
(e) povidon B. P.	15	9
(f) magnézium-sztearát	5	3
	500	300
C készítmény	mg/tabletta
hatóanyag	100
laktóz	200
keményítő	50
povidon	5
magnézium-sztearát	4

359

A következőkben ismertetett D és E készítményeket í komponensek keverékének közvetlen sajtolásával készítjük Az E példában alkalmazott laktóz közvetlenül sajtolható típus.

D készítmény mg/tabletta hatóanyag 250 magnézium-sztearát 4 előzselatinizált keményítő NF1 5 146

400

E készítmény mg/tabletta hatóanyag 250 magnézium-sztearát 5 laktóz 145 avicel 100

500

F készítmény (szabályozott hatóanyagleadású készítmény) mg/tabletta

(a)	hatóanyag	500
(b)	hidroxi-propil-metil-cellulóz (Methocel K4M Prémium)	112
(c)	laktóz B. P.	53
(d)	povidon B. P. C.	28
(e)	magnézium-sztearát	7

700

A készítményt az (a) - (c) komponenseknek povidon-oldattal történő nedves granulálásával, majd magnézium-sztearát adagolásával és sajtolással állítjuk elő.

G készítmény (enterális bevonatú tabletta)

A C készítményből enterális bevonatú tablettákat állítunk elő a tablettáknak 25 mg/tabletta mennyiségben enterális szempontból elfogadható polimerrel, így cellulóz-acetát-ftaláttal, po I i( vi ni l-acetát)-fta láttál, hidroxi-propil-metil-cellulóz- 72 -ftaláttal vagy metakrilsavnak vagy metakrilsav-metil-észternek az anionos polimerjeivel (Eudragit L) történő bevonásával. Az Eudragit L kivételével a polimerek tartalmazhatnak 10 % lágyítót (az alkalmazott polimer mennyiségére számított tömeg%-ban kifejezve), hogy az alkalmazás és a tárolás során a membrán töredezését megakadályozzuk. Megfelelő lágyítók például a dietil-ftalát, a tributil-citrát és a triacetin.

H készítmény (enterális bevonatú szabályozott hatóanyagleadású tabletta)

Enterális bevonattal ellátott tablettákat állítunk elő az F készítményből a tablettáknak 50 mg/tabletta mennyiségben enterális szempontból elfogadható polimerrel, így cellulóz-acetát-fta láttál, poli(vinil-acetát)-fta láttál, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftaláttal vagy metakrilsavnak vagy metakrilsav-észternek az anionos polimerjeivel (Eudragit L) történő bevonásával. Az Eudragit L kivételével a polimerek tartalmazhatnak 10 % lágyítót (az alkalmazott polimer mennyiségére számított tömeg%-ban kifejezve), hogy az alkalmazás és a tárolás során a membrán töredezését megakadályozzuk. Megfelelő lágyítók például a dietil-ftalát, a tributil-citrát és a triacetin.

(ii) Kapszula készítmények

A készítmény

Kapszulákat készítünk a D készítmény szerinti komponenseknek az összekeverésével, majd kétrészes keményzselatin kapszulába történő töltésével. A B készítményt hasonlóan alkalmazhatjuk.

	B készítmény	mg/kapszula
(á)	hatóanyag	250
(b)	laktóz B. P.	143
(c)	nátrium-keményítő-gli kólát	25
(d)	magnézium-sztearát	2

420

C készítmény mg/kapszula (a) hatóanyag 250 (b) Macrogol 4000 BP

350

600

Kapszulákat állítunk elő Macrogol 4000 BP megolvasztásával, a hatóanyagnak ebben az olvadékban történő diszpergálásával és a kapott anyagnak kétrészes keményzselatin kapszulákba történő töltésével.

D készítmény mg/kapszula

(a)	hatóanyag	250
(b)	lecitin	100
(c)	földimogyoró-olaj	100
		450

Kapszulákat állítunk elő a hatóanyagnak lecitinben és

- 74 földimogyoró-olajban történő diszpergálásával, majd a kapott diszperziónak lágy, elasztikus zselatin kapszulákba történő töltésével.

E készítmény (szabályozott hatóanyagleadású kapszulák)

(a)	hatóanyag	mg/kapszula 250
(b)	mikrokristályos cellulóz	125
(c)	laktóz B. P.	125
(d)	etil-cellulóz	13

513

A szabályozott hatóanyagleadású kapszula-készítményt előállíthatjuk az összekevert (a) - (c) komponenseknek extruderen történő extrudálásával, majd megfelelő méretre történő aprításával és az extrudátum szárításával. A szárított pelleteket szabályozott hatóanyagleadást biztosító (d) membránnal vonjuk be, és kétrészes keményzselatin kapszulákba töltjük.

F készítmény (Enterális kapszulák)

(a)	hatóanyag	mg/kapszula 250
(b)	mikrokristályos cellulóz	125
(c)	laktóz B. P.	125
(d)	cellulóz-acetát-ftalát	50
(e)	dietil-ftalát	5

555

- 75 Az enterális készítményt előállíthatjuk az (a) - (c) komponensek összekeverésével, extruderen történő extrudálásával, majd megfelelő méretre történő aprításával és a kapott extrudátum szárításával. A szárított pelleteket (d) enterális szempontból elfogadható membránnal vonjuk be, amely (e) lágyítót tartalmaz, és a kapott terméket kétrészes zselatin kapszulákba töltjük.

G készítmény (enterális bevonatú szabályozott hatóanyagleadású kapszula)

Enterális kapszulákat állítunk elő az E készítményből a szabályozott hatóanyagleadású pelleteknek 50 mg/kapszula mennyiségben enterális polimerrel, így cellulóz-acetát-ftaláttal, poli(vinil-acetát)-ftalattal, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftaláttal vagy metakrilsavnak vagy metakrilsav-metil-észternek az anionos polimerjeivel (Eudragit L) történő bevonásával. Az Eudragit L kivételével a polimerek 10 % (a polimer menynyiségének össztömegére számítva) lágyítót tartalmazhatnak a membrán alkalmazás vagy tárolás során bekövetkező sérülésének kiküszöbölésére. Megfelelő lágyítók például a dietil-ftalát, a tributil-citrát és a triacetin.

(iii) Intravénás injekciós készítmény hatóanyag 0,200 g steril, pirogénmentes foszfát-puffer (pH 9,0) 10 ml-ig terjedő mennyiségben

- 76 A hatóanyagot feloldjuk a 35-40 °C hőmérsékleten a foszfát-puffer nagy részében, majd a kívánt térfogatra hozzuk, steril mikropórusos szűrőn szűrjük, steril 10 ml-es üvegampullába visszük (1. típus), és ezt sterilen lezárjuk és lepecsételjük.

(iv) Intramuszkuláris injekciós készítmény hatóanyag 0,20 g benzil-alkohol 0,10 g glycofurol 75 1,45 g injekciós célra szolgáló víz q.s. 3,00 ml-ig terjedő mennyiségben

A hatóanyagot feloldjuk glikofurolban. A kapott oldathoz benzil-alkoholt adunk, és oldatot készítünk, majd 3 ml térfogatig vizet adagolunk be. A keveréket ezután steril mikropórusos szűrőn szűrjük, lepecsételjük steril 3 ml térfogatú üvegfiolákban (1. típus).

(v) Szirup kszítmény hatóanyag szorbitol-oldat glicerin nátrium-benzoát ízesítőanyag tisztított víz q.s.

0,25 g

1,50 g

1,00 g

0,005 g

0,0125 ml

5,0 ml-ig terjedő mennyiségben

- 77 A nátrium-benzoátot feloldjuk a tisztított víz egy részében, és hozzáadjuk a szorbitol-oldatot. Ezután beadagoljuk a hatóanyagot és feloldjuk. A kapott oldatot összekeverjük glicerinnel, majd tisztított vízzel kívánt térfogatra egészítjük ki.

(vi) Kúp készítmények mg/kúp hatóanyag 250 kemény zsiradék, BP (Witepsol H15 - Dynamit NoBel) 1770

2020

A Witepsol H15 egyötöd részét megolvasztjuk gőzköpenyes edényben 45 °C maximális hőmérsékleten. A hatóanyagot 200lm szitán vezetjük át, és hozzáadjuk keverés közben a megolvasztott alapanyaghoz Silverson berendezést alkalmazva, amely vágófejjel rendelkezik, és a keverést addig végezzük, míg sima diszperziót kapunk. A hőmérsékletet 45 °Con tartjuk, a maradék Witepsol H15-öt hozzáadjuk a szuszpenzióhoz, és a kapott elegyet homogén keverék eléréséig keverjük. A kapott szuszpenziót ezután 250lm rozsdamentes acél szűrőn vezetjük át állandó keverés közben, és közben hagyjuk 40 °C hőmérsékletre lehűlni. 38-40 °C hőmérsékleten a keverékből 2,02 g-nyi mennyiségeket megfelelő műanyag edényekbe helyezünk, és a kúpokat hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni.

(vii) Pesszárium készítmény	mg/pesszárium
hatóanyag	250
vízmentes dextróz	380
burgonyakeményítő	363
magnézium-sztearát	7 1000

A komponenseket összekeverjük, és a keverék sajtolásá val peszáriumokat készítünk.

(viii) Transzdermális készítmény
hatóanyag	200 mg
alkohol USP	0,1 ml
hidroxi-etil-cellulóz

A hatóanyagot és az USP alkoholt hidroxi-metil-cel lulózzal zselizáljuk, és 10 cm²-nyi felületű transzdermális egy ségre visszük fel.

Claims

1. (I) általános képletű vegyületek, ahol

R¹ jelentése egyenes szénláncú Cj-Ce alkilcsoport;

R² jelentése egyenes szénláncú C₅-C_e alkilcsoport;

R jelentése hidrogénatom vagy OR általános képletű csoport, ahol

R¹¹ jelentése hidrogénatom, adott esetben helyettesített Cj-Ce aikil- vagy C,-C₆ alkil-karbonil-csoport;

R⁴ jelentése piridilcsoport vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport;

R⁵, R⁶, R⁷ és R⁸ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport, R¹⁵-acetilid általános képletű csoport, OR¹⁵ általános képletű csoport, adott esetben helyettesített C,-C6 alkilcsoport, COR¹⁵, CH(OH)R¹⁵, S(O)nR¹⁵, P(O)(OR¹⁵)2, OCOR¹⁵, OCF3i OCN, SCN, NHCN, CH₂OR¹⁵, CHO, (CH2)pCN, CONR¹²R¹³, (CH2)_pCO₂R¹⁵, (CH2)pNR¹²R¹³, co2r¹⁵, nhcocf₃,

R¹², R¹³, R¹⁴ és R¹⁵ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy adott esetben helyettesített Ο,-Οθ alkilcsoport; vagy

- 80 R⁶ és R⁷ együtt -O

I (CR¹²R¹³)_m

I

-o általános képletű csoportot alkot, ahol R¹² és R¹³ jelentése a megadott, és m értéke 1 vagy 2; és

R⁹ és R¹⁰ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy C^-Ce alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R³ jelentése hidrogénatom, akkor vagy R⁷ jelentése hidrogénatomtól eltérő, vagy R⁵, R⁶, R⁷ és R⁸ közül legalább kettőnek a jelentése hidrogénatomtól eltérő, valamint sóik, szolvátjaik és fiziológiai szempontból elfogadható funkciós származékaik.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek megfelelnek a (II) általános képletnek, ahol R¹ - R¹⁰ jelentése a megadott, és

R^7a jelentése halogénatom, ciano, R¹⁵acetilid vagy OR¹⁵ általános képletű csoport, amelyek adott esetben egy Ο,-Οθ alkilcsoporttal helyettesítettek, COR¹⁵, CH(OH)R¹⁵, S(O)_nR¹⁵, P(O)(OR¹⁵)2, OCOR¹⁵, OCF3i OCN, SCN, NHCN, CH₂OR¹⁵, CHO, (CH2)pCN, CONR¹²R¹³, (CH2)_pCO₂R¹⁵, (CH2)pNR¹²R¹³, co2r¹⁵, nhcocf₃, nhso₂r¹⁵, och2or¹⁵, OCH = CHR¹⁵, O(CH2CH₂O)_nR¹⁵, O(CH₂)_PSO₃R¹⁵,

O(CH₂)_pNR¹²R¹³ és O(CH₂)_pN⁺R¹²R¹³R¹⁴ általános képletű

81 csoport, ahol n, p értéke és R¹² - R¹⁵ jelentése az előzőekben megadott, valamint sóik, szolvátjaik és fiziológiai szempontból elfogadható funkciós származékaik.

3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek megfelelnek a (III) általános képletnek, ahol

R¹ - R¹⁰ jelentése az 1. igénypontban megadott, valamint sóik, szolvátjaik és fiziológiai szempontból elfogadható funkciós származékaik.

4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek megfelelnek a (IV) általános képletnek, ahol

5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek megfelelnek a (IVa) általános képletnek, ahol

6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol

1 2

R és R jelentése egyenes szénláncú C^-Ce alkilcsoport:

R³ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;

R⁴ jelentése helyettesítetlen fenilcsoport;

R⁵ jelentése hidrogénatom;

R⁹ és R¹⁰ jelentése hidrogénatom, és vagy

R⁷ jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, C,-C6 alkoxicso- 82 port, adott esetben helyettesített C^-Cg alkilcsoport, -S(O)nR¹⁵, -OC(O)R¹⁵ és -CH2OR¹⁵ általános képletű csoport, ahol

R¹⁵ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és

R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy az R⁷ szubsztituensnél felsorolt csoportok, vagy R⁸ jelentése hidrogénatom, és

valamint sóik, szolvátjaik és fiziológiai szempontból elfogadható funkciós származékaik.

7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R és R jelentése metoxicsoport.

8. A következő vegyületek:

(3R,5R)-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1, 1-dioxid;

(3R,5R)-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-4-ol-1,1-dioxid;

(+-)-Transz-3-buti l-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid;

(+-)-T ransz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-4-ol-1,1 -dioxid;

(3 R, 5 R)-7-bróm-3-butil-3-eti 1-2,3,4,5-tetrah idro-8-metoxi-5-f enil-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid;

(3R,5R)-7-bróm-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fe- 83 nil-1,4-benzotiazepin-4-ol-1,1-dioxid;

(3R,5R)-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiaze pin-7,8-diol-1,1-dioxid;

(3R,5R)-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxí-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-ol-1,1-dioxid;

(+-)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahid ro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid;

(+-)-transz-3-b úti l-3-eti 1-2,3,4,5-tetrahidro-8-m etoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-7-karbaldehid-1,1 -dioxid;

( + -)-transz-2-[(3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-7-il)-metoxi]-etanol-S,S-dioxid;

(+-)-transz-3-b úti l-3-eti 1-2,3,4,5-tetrahid ro-8-hidroxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-7-karbaldehid-1,1 -dioxid;

( + -)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-tiol-1,1 -dioxid;

( + -)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-szulfonsav-1,1 -dioxid;

(7R,

9R)-7-butil-7-etil-6,7,8,9-tetrahidro-9-fenil-1,3-dioxolo(4,5-H)(1,4)-benzotiazepin-5,5-dioxid;

- 84 (+-)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8,9-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid;

(3R,5R)-3-butil-3-etil-5-(4-fluor-fenil)-2,3_I4,5-tetrahidro-7,8-di metoxi-1,4-benzotiazepin-4-ol-1,1-dioxid;

(+-)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil·

-1,4-benzotiazepin-7-metanol-S,S-dioxid;

(3R,5R)-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-7-nitro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1 -dioxid;

(+-)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-7-(metoxi - metil)-5-feni 1-1,4-be nzotiazepin-1,1 -dioxid;

(3R,5R)-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-7,8-diil-diacetát-1,1 -dioxid;

(8R, 10R)-8-butil-8-etil-2,3,7,8,9,1 0-hexahidro-10-[1,4-dioxono(2,3-H)(1,4)-benzotiazepin]-6,6-dioxid;

(3R,5R)-3-butil-7,8-dietoxi-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid;

( + -)-transz-3-butil-8-etoxi-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1 -dioxid;

(+ -)-transz-3-bu ti l-3-eti 1-2,3,4,5-tetra hidro-8-izop ropoxi-5-fenil-1,4-be nzotiazepin-1,1-dioxid-hidroklorid;

(+-)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-karbaldehid-1,1-dioxid;

3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1 -dioxid;

- 85 3.3- d ieti l-5-(4-fl uor-feni l)-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid;

3.3- dietil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid;

3.3- dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-4,8-diol-1,1-dioxid;

(RS)-3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid;

(+-)-transz-3-butil-8-etoxi-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenii-1,4-benzotiazepin-4-ol-1,1 -dioxid;

(+-)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-izopropoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-4-ol-1,1-dioxid;

(+-)-tran sz-3-bu til-3-eti 1-2,3,4,5-tetrahid ro-7,8,9-tri metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-4-ol-1,1-dioxid;

(3R,5R)-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-4,7,8-triol-1,1 -dioxid;

(+-)-transz-3-butil-3-eti 1-2,3,4,5-tetrahid ro-4,7,8-trimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid;

(+-)-transz-3-butil-3-etil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahid ro-7,8-dimetoxi-1,4-benzotiazepin-4-il-acetát-S,S-dioxid;

3.3- dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-be nzotiazepin-8-o 1-1,1 -dioxid;

- 86 3.3- dibutil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-ol-1,1-dioxid;

(+-)-transz-3-butil-3-etil-2_I3,4,5-tetrahidro-1,1-dioxo-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-il-dihidrogén-foszfát;

3.3- dietil-2,3,4,5-tetrahidro-1,1-dioxo-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-il-hidrogén-szulfát;

3.3- dietil-2,3,4,5-tetrahidro-1,1-dioxo-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-il-di hidrogén-foszfát;

(+-)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1,1 -dioxo-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-il-aszpartát; és

3.3- dietil-2,3,4,5-tetrahidro-1,1 -dioxo-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-il-aszpartát.

10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületeknek vagy gyógyászatilag elfogadható sóiknak, szolvátjaiknak vagy fiziológiai szempontból elfogadható funkciós származékaiknak az alkalmazása olyan klinikai állapotok megelőzésére és kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására, amely az epesavfelvétel gátlásával kapcsolatos.

11. Az 1.-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületnek, gyógyászatilag elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiai szempontból elfogadható funkciós származékának az alkalmazása hiperlipidémiás állapotok megelőzésére és kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.

12. A 11. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása, ahol

- 87 t;

a hiperlipidémiás állapot érelmeszesedés.

13. A 11. vagy 12. igénypontok szerinti alkalmazás, ahol

R⁶ és R⁷ jelentése -OCH₃ képletű csoport.

14. Gyógyászati készítmény, amely (I) általános képletű vegyületet, ahol

R¹ jelentése egyenes szénláncú C₄-C₆ alkilcsoport;

R² jelentése egyenes szénláncú C^Ce alkilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom vagy OR¹¹ általános képletű csoport, ahol

R¹¹ jelentése hidrogénatom, adott esetben helyettesített ϋ,-ϋθ alkil- vagy C,-C₆ alkil-karbonil-csoport;

R⁴ jelentése piridilcsoport vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport;

R⁵, R⁶, R⁷ és R⁸ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport, R¹⁵-acetilid általános képletű csoport, OR¹⁵ általános képletű csoport, adott esetben helyettesített C,-C6 alkilcsoport, COR¹⁵, CH(OH)R¹⁵, S(O)nR¹⁵, P(O)(OR¹⁵)2, OCOR¹⁵, OCF3, OCN, SCN, NHCN, CH₂OR¹⁵, CHO, (CH2)pCN, CONR¹²R¹³, (CH2)_pCO₂R¹⁵, (CH2)pNR¹²R¹³, CO2R¹⁵, NHCOCF_3i

R¹², R¹³, R¹⁴ és R¹⁵ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy adott esetben helyettesített C,-C₆ ··»

- 88 alkilcsoport; vagy

R⁶ és R⁷ együtt

-O

I (CR¹²R¹³)_m

I

R⁹ és R¹⁰ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy Ci-Ce alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R³ jelentése hidrogénatom, akkor vagy R⁷ jelentése hidrogénatomtól eltérő, vagy R⁵, R⁶, R⁷ és R⁸ közül legalább kettőnek a jelentése hidrogénatomtól eltérő, vagy ennek sóját, szolvátját vagy fiziológiai szempontból elfogadható funkciós származékát tartalmazza legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal, és adott esetben egy vagy több más fiziológiai szempontból hatásos szerrel együtt.

15. A 14. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol R⁶ és R⁷ jelentése -OCH₃ képletű csoport.

16. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, ahol R¹ jelentése egyenes szénláncú C,-C₆ alkilcsoport;

R² jelentése egyenes szénláncú C,-C₆ alkilcsoport;

R jelentése hidrogénatom vagy OR általános képletű csoport, ahol

R¹¹ jelentése hidrogénatom, adott esetben helyettesített Ο,-Οθ alkil- vagy Ο,-Οθ alkil-karbonil-csoport;

- 89 ·♦ · • ·» • · · · • ·· ··* • · • · · · «·»· ♦ * ♦ » « « ·

R⁴ jelentése piridilcsoport vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport;

R⁵, R⁶, R⁷ és R⁸ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport, R¹⁵-acetilid általános képletű csoport, OR¹⁵ általános képletű csoport, adott esetben helyettesített Ο,-Cg alkilcsoport, COR¹⁵, CH(OH)R¹⁵, S(O)_nR¹⁵, P(O)(OR¹⁵)2, OCOR¹⁵, OCF3, OCN, SCN, NHCN, CH₂OR¹⁵, CHO, (CH2)pCN, CONR¹²R¹³, (CH2)_pCO₂R¹⁵, (CH2)pNR¹²R¹³, CO2R¹⁵, NHCOCFg,

NHSO₂R¹⁵, OCH2OR¹⁵, OCH=CHR¹⁵, 0(CH2CH₂O)_nR¹⁵, O(CH2)pSO3R¹⁵, O(CH2)_pNR¹²R¹³ és O(CH₂)_pN ⁺ R¹²R¹³R¹⁴általános képletű csoport, ahol p értéke 1-től 4ig terjedő egész szám, n értéke O-tól 3-ig terjedő egész szám, és

R¹², R¹³, R¹⁴ és R¹⁵ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy adott esetben helyettesített C.,-C₆alkilcsoport; vagy

R⁶ és R⁷ együtt -O

I (CR¹²R¹³)_m

I

R⁹ és R¹⁰ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy Οτ-Οθ alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R³ jelentése hidrogénatom, ak• ··♦<

« · ν·* <·· ·<« • * · < » « «» ·· ·· « ·«·

- 90 * ✓

kor vagy R⁷ jelentése hidrogénatomtól eltérő, vagy R⁵, R⁶, R⁷és R⁸ közül legalább kettőnek a jelentése hidrogénatomtól eltérő, valamint sóik, szolvátjaik és fiziológiai szempontból elfogadható funkciós származékaik előállítására, azzal jellemez ve, hogy (a) az R³ helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállítására egy (V) általános képletű vegyületet, ahol R¹ - R¹⁰ jelentése a megadott, és I értéke 0 vagy 1, oxidálunk, vagy (b) az R³ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy R³ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet oxidálunk, és adott esetben (c) a kapott izomerelegyet elválasztjuk és/vagy a kapott (I) általános képletű vegyületet megfelelő sójává, szolvátjává vagy fiziológiai szempontból elfogadható származékává alakítjuk.

17. Az 1.-9. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület, gyógyászati szempontból elfogadható sója, szolvátja vagy fiziológiai szempontból elfogadható sója, szolvátja vagy fiziológiai szempontból elfogadható funkciós származéka gyógyászatban való alkalmazásra.

18. Az 1.-9. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiai szempontból elfogadható funkciós származékának epesav felvétel gátlásával kap- 91

I ' csolatos klinikai állapotok megelőzésére és kezelésére szolgáló alkalmazása.