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BR112017016493B1 - Ácidos 3-alquil-4-amido-bicíclico[4,5,0]hidroxâmicos como inibidores de hdac, composição farmacêutica que os compreende e uso dos mesmos - Google Patents

Ácidos 3-alquil-4-amido-bicíclico[4,5,0]hidroxâmicos como inibidores de hdac, composição farmacêutica que os compreende e uso dos mesmos Download PDF

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BR112017016493B1
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carbonyl
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BR112017016493-0A
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Xiaozhang Zheng
Pui Lee Ng
Bingsong Han
Jennifer R. Thomason
Mary-Margaret Zablocki
Cuixian Liu
Heather Davis
Aleksandra Rudnitskaya
David Lancia Jr.
Kenneth W. Bair
David S. Millan
Matthew W. Martin
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Forma Therapeutics, Inc
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Abstract

ÁCIDOS 3-ALQUIL-4-AMIDOBICÍCLICO[4,5,0]HIDROXÂMICOS COMO INIBIDORES DE HDAC. A presente divulgação se refere a inibidores de histona desacetilases dependentes de zinco (HDAC) úteis no tratamento de doenças ou distúrbios associados a uma HDAC, por exemplo, HDAC6, tendo uma Fórmula I:, onde R, L, X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, e Y4 são descritos no presente documento.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica o benefício da prioridade do Pedido Provisório US N° 62/110.716, depositado em 2 de fev ereiro de 2015 e do Pedido Provisório US N° 62/205.438, depositado e m 14 de agosto de 2015, ambos os quais são incorporados aqui por referência.
CAMPO DA DESCRIÇÃO
[0002] A presente descrição refere-se a inibidores de histona de- sacetilases dependentes de zinco (HDACs) úteis no tratamento de doenças ou distúrbios associados a HDACs incluindo doenças de proliferação celular (por exemplo, câncer), doenças neurológicas e inflamatórias. Especificamente, esta descrição diz respeito a compostos e composições que inibem HDACs, métodos de tratamento de doenças associadas a HDACs e métodos para sintetizar estes compostos.
Fundamentos da Descrição
[0003] Muitos membros da família HDAC exigem zinco (Zn) para funcionar corretamente. Por exemplo, a isoenzima histona desacetilase 6 (HDAC6) é uma histona desacetilase dependente de zinco que possui atividade de histona desacetilase. Outros membros da família incluem HDAC 1-5 e 7-11. (De Ruijter et al, Biochem. J. 2003. 370; 737-749).
[0004] HDAC6 é Conhecida por desacetilar e associar-se a a- tubulina, cortactina, proteína de choque térmico 90, β-catenina, proteína regulada por glicose 78kDa, cadeia pesada de miosina 9, proteína cognata de choque térmico 70 e membro 1 de subfamília A homóloga de dnaJ (revisado em Li et al, FEBS J. 2013, 280: 775-93; Zhang et al, Protein Cell. 2015, 6(1): 42-54). Doenças em que a inibição de HDAC6 poderia ter um benefício potencial incluem o câncer (revisado em Al- dana-Masangkay et al, J. Biomed. Biotechnol. 2011, 875824), especificamente: mieloma múltiplo (Hideshima et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102 (24): 8567-8572); câncer de pulmão (Kamemura et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 374(1):84-89); câncer de ovário (Bazzaro et al, Clin. Cancer Res. 2008, 14(22):7340-7347); câncer de mama (Lee et al, Cancer Res. 2008, 68(18):7561-7569; Park et al, Oncol. Rep. 2011, 25: 1677-81; Rey et al, Eur. J. Cell Biol. 2011, 90: 128-35); câncer de próstata (Seidel et al, Biochem. Pharmacol. 2015 (15)00714-5); câncer de pâncreas (Nawrocki et al, Cancer Res. 2006, 66(7):3773-3781); câncer renal (Cha et al, Clin. Cancer Res. 2009, 15(3): 840-850); câncer hepatocelular (Ding et al, FEBS Lett. 2013, 587:880-6; Kanno et al, Oncol. Rep. 2012, 28: 867-73); linfomas (Ding et al, Cancer Cell Int. 2014, 14:139; Amengual et al, Clin Cancer Res. 2015, 21 (20): 4663-75); e leucemias como leucemia mieloide aguda (AML) (Fiskus et al, Blood 2008, 112 (7): 2896-2905) e leucemia linfoblástica aguda (ALL) (Rodriguez-Gonzalez et al, Blood 2008, 1 12 (1 1): Abstract 1923)).
[0005] A inibição da HDAC6 também pode ter um papel na doença cardiovascular, incluindo sobrecarga de pressão, isquemia crônica e lesão de infarto-reperfusão (Tannous et al, Circulation 2008, 1 17 (24): 3070-3078); infecção bacteriana, incluindo as causadas por Escherichia coli uropatogênica (Dhakal e Mulve, J. Biol. Chem. 2008, 284 (1): 446-454); doenças neurológicas causadas pelo acúmulo de agregados de proteínas intracelulares, como doença de Alzheimer, Parkinson e Huntington (revisado em Simoes-Pires et al, Mol. Neurodegener. 2013, 8: 7) ou trauma do sistema nervoso central causado por lesão tecidual, degeneração neuronal ou axomal induzida pelo estresse oxidativo (Ri- vieccio et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA2009, 106 (46): 19599195604); e inflamação e doenças autoimunes através da tolerância imune mediada por células T aprimorada pelo menos em parte através de efeitos sobre células T reguladoras, incluindo artrite reumatoide, psoríase, artrite de espondilite, artrite psoriática, esclerose múltipla, lúpus, colite e doença de enxerto versus hospedeiro (revisado em Wang et al, Nat. Rev. Drug Disc. 2009 8(12):969-981; Vishwakarma et al, Int. Immunopharmacol. 2013, 16:72-8; Kalin et al, J. Med. Chem. 2012, 55: 639-51); e doença fibrótica, incluindo fibrose renal (Choi et al, Vascul. Pharmacol. 2015 72:130-140).
[0006] Atualmente, quatro inibidores de HDAC são aprovados para o tratamento de alguns tipos de câncer. Estes são o ácido subera- nilohidroxâmico (Vorinostat; Zolinza®) para o tratamento de linfoma cutâneo de células T e mieloma múltiplo; Romidepsina (FK228; FR901228; Istodax®) para o tratamento do linfoma de células T periféricas; Panobinostat (LBH-589; Farydak®) para o tratamento de mielo- ma múltiplo; e belinostat (PXD101; Beleodaq®) para o tratamento do linfoma de células T periféricas. No entanto, estas fármacos são de eficácia limitada e podem dar origem a efeitos colaterais indesejados. Assim, há uma necessidade de fármacos com um perfil aprimorado de eficácia de segurança.
[0007] Dada a função complexa da HDAC6 e sua potencial utilidade no tratamento de doenças proliferativas, doenças neurológicas e doenças inflamatórias, há necessidade de inibidores de HDAC (por exemplo, inibidores de HDAC6) com boas propriedades terapêuticas.
Sumário da Descrição
[0008] Um aspecto da descrição é referente aos compostos de Fórmula I: e sais, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros e isômeros farma- ceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: X1 é independentemente CR1R2, NR3, O ou C=O; X2 e X4 são, cada um, independentemente CR1R2, C=O, S(O) ou SO2; X3 é CR1’R2’; em que X4, X2 e X1 não são todos simultaneamente CR1R2; - 1 e Y4 não estão ligados a -C(O)NHOH e são, cada um, independentemente N ou CR1; - 2 e Y3 são, cada um, independentemente N ou CR1 quando não ligados a -C(O)NHOH, e Y2 e Y3 são C quando ligados a -C(O)NHOH; L é -C(O) -, -C(O)(CR1R2)m - ou-C(O)(CR1R2)mO-, em que L está ligado ao nitrogênio do anel através do grupo carbonila; R é independentemente -H, -C1-C6 alquila, -C2-C6 alquenila, -C4-C8 cicloalquenila, - C2-C6 alquinila, -C3-C8 cicloalquila, -C5-C12 espirociclo, heterociclila, espiro-heterociclila, arila ou heteroariila contendo de 1 a 5 heteroáto- mos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S, P e O, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, espi- rociclo, heterociclila, espiro-heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais -OH, halogênio, oxo, -NO2, -CN, –R1, −R2, –OR3, –NHR3, –NR3R4, –S(O)2NR3R4, –S(O)2R1, –C(O)R1, ou –CO2R1, –NR3S(O)2R1, −S(O)R1, −S(O)NR3R4, −NR3S(O)R1, heteroci- clo, arila ou heteroariila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S, P e O, desde que R não seja ligado a L por um átomo de nitrogênio; R1 e R2 são, independentemente, em cada ocorrência, -H,-R3,-R4, - C1-C6 alquila, - C2-C6 alquenila, -C3-C8 cicloalquenila, -C2-C6 alquinila, -C3-C8 ciclo- alquila, heterociclila, arila, heteroariila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S, P e O, - OH, halogênio, -NO2, -CN, -NHC1-C6 alquila, -N(CI-C6 alquila^, - S(O)2N(C1-C6alquila)2, - N(C1-C6 alquil)S(O)2R5, -S(O)2(C1-C6 alquila), -(C1-C6 alquil)S(O)2R5, -C(O)C1-C6alquila, -CO2C1-C6 alquila, -N(C1-C6 alquil)S(O)2C1-C6 alquila, ou (CHR5)nNR3R4, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -OH, halogênio, -NO2, oxo, -CN, -R5, –OR3, –NHR3, NR3R4, –S(O)2N(R3)2–, –S(O)2R5, –C(O)R5, –CO2R5, – NR3S(O)2R5, −S(O)R5, −S(O)NR3R4, −NR3S(O)R5, heterociclo, arila ou heteroariila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S, P e O; ou R1 e R2 podem se combinar com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar um espirociclo, espiro-heterociclo ou um espiroci- cloalquenila; ou R1 e R2, quando em átomos adjacentes, podem se combinar para formar um heterociclo, cicloalquila, arila, heteroariila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S, P e O ou cicloalquenila; ou R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, podem se combinar para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte; R1’ e R2’ são, independentemente, em cada ocorrência, -H, -C1-C6 alquila, -C2-C6 alquenila, - C3-C8 cicloalquenila, -C2-C6 alquinila, -C3-C8 cicloalquila, heterociclila, -OH, halogênio, -NO2, - CN, -NHC1-C6 alquila, -N(C1-C6 alquila)2, -S(O)2N(C1-C6 alquila)2, - N(C1-C6alquil)S(O)2R5, - S(O)2(C1-C6 alquila), -(C1-C6 alquil)S(O)2R5, -C(O)C1-C6 alquila, - CO2C1-C6alquila, -N(C1-C6 alquil)S(O)2C1-C6 alquila ou (CHR5)nNR3R4, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, ou heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5,–OR3, –NHR3, NR3R4, – S(O)2N(R3)2–, –S(O)2R5, –C(O)R5, –CO2R5, –NR3S(O)2R5, −S(O)R5, −S(O)NR3R4, −NR3S(O)R5, heterociclo, arila ou heteroariila contendo de 1 a 5 hete- roátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S, P e O; ou R1’ e R2’ podem se combinar com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar um espirociclo, espiro-heterociclo ou um espi- rocicloalquenila; ou R1’ e R2’ podem se combinar com R1 ou R2 em átomos adjacentes para formar um heterociclo, cicloalquila, arila, heteroariila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S, P e O ou cicloalquenila; ou R1’ e R2’ podem se combinar com R1 ou R2 em átomos não adjacentes, para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte; R3 e R4 são, independentemente, em cada ocorrência, -H, -C1-C6 alquila, -C2-C6 alquenila, - C3-C8 cicloalquenila, -C2-C6 alquinila, -C3-C8 cicloalquila, heterociclila, arila, heteroariila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S, P e O, -S(O)2N(C1-C6 alquila)2, -S(O)2(C1-C6 alquila), -(C1-C6 alquil)S(O)2R5, -C(O)C1-C6 alquila, - CO2C1-C6 alquila, ou -(CHR5)nN(C1-C6 alquila)2, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, e he- teroarila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre -OH, halogênio, -NO2, oxo, -CN, -R5,-O(C1-C6 alquila), -NH(C1-C6 alquila), N(C1-C6 alquila)2, -S(O)2N(C1-C6 alquila)2, - S(O)2NHC1-C6alquila, -C(O)C1-C6alquila, -CO2C1-C6alquila, -N(C1-C6 alquil)S(O)2C1-C6 alquila, -S(O)R5, -S(O)N(C1-C6 alquila)2, -N(C1-C6 alquil)S(O)R5, heterociclo, arila ou heteroariila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S, P e O; R5 é, independentemente, em cada ocorrência, -H-C1-C6 alquila, -C2— C6 alquenila, -C3-C8cicloalquenila, -C2-C6alquinila, -C3-C8cicloalquila, heterociclila, arila, heteroariila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S, P e O, -OH, halogênio, -NO2, -CN, -NH(CI-C6 alquila), -N(C1-C6 alquila)2, -S(O)2NH(CI-C6 alquila), -S(O)2N(C1-C6alquila)2, -S(O)2C1-C6 alquila, -C(O)C1-C6 alquila, -CO2C1-C6 alquila, -N(C1-C6 alquil)SO2C1-C6 alquila, -S(O)(C1-C6 alquila), -S(O)N(C1-C6 alquila)2, -N(C1-C6alquil)S(O)(C1-C6alquila) ou -(CH2)nN(C1-C6alquila)2; cada n é, independentemente e em cada ocorrência, um número inteiro de 0 a 6; e cada m é, independentemente e em cada ocorrência, um número inteiro de 1 a 6; e desde que, quando X2 e X4 forem ambos C=O, X1 não é NR3.
[0009] Outro aspecto da descrição refere-se a um método de tratamento de uma doença ou distúrbio associado com HDAC, por exemplo, modulação de HDAC6 em um indivíduo que dele necessite, com-preendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I.
[0010] Outro aspecto da descrição é dirigido a um método de inibição de uma HDAC, por exemplo, HDAC6. O método envolve administrar a um paciente, em necessidade dela, uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula I.
[0011] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fórmula I, ou um seu sal, profármaco, solvato, hidrato, tautômero ou isômero farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento ou prevenção de uma doença associada à modulação de HDAC6.
[0012] Outro aspecto da descrição refere-se à utilização de um composto de Fórmula I, ou um seu sal, profármaco, solvato, hidrato, tautômero ou isômero farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença associada à modulação de HDAC6.
[0013] Outro aspecto da descrição é direcionado a composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula I e um transportador farmaceuticamente aceitável. O carreador farmaceuticamente aceitável pode incluir mais um excipiente, diluente ou surfactante. A composição farmacêutica pode ser eficaz para tratar uma doença ou distúrbio associado com HDAC, por exemplo, modulação de HDAC6 em um sujeito que dela necessite. As composições farmacêuticas po-dem compreender os compostos da presente descrição para utilização no tratamento de doenças aqui descritas. As composições podem con-ter pelo menos um composto da descrição e um carreador farmaceuti- camente aceitável. A descrição também proporciona a utilização dos compostos aqui descritos na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença associada a HDACs.
[0014] A presente descrição também proporciona métodos para o tratamento de doenças ou distúrbios humanos, incluindo, sem limitação, doenças ou distúrbios oncológicos, neurológicos, inflamatórios, autoimunes, infecciosos, metabólicos, hematológicos ou cardiovasculares.
[0015] A presente descrição também proporciona compostos que são úteis na inibição de enzimas HDAC dependentes de zinco, por exemplo, HDAC6. Estes compostos também podem ser úteis no tra-tamento de doenças, incluindo câncer.
[0016] A presente descrição proporciona ainda compostos que podem inibir uma HDAC, por exemplo, HDAC6. Em algumas formas de realização, o perfil de segurança de eficácia dos compostos da descri-ção atual pode ser melhorado em relação a outros inibidores de HDAC conhecidos (por exemplo, HDAC6). Além disso, a tecnologia atual também tem a vantagem de poder ser usada para uma série de diferentes tipos de doenças, incluindo indicações de câncer e não câncer. Características adicionais e vantagens da tecnologia atual serão evidentes para aqueles versados na técnica após a leitura da Descrição Detalhada da Descrição, abaixo.
Descrição Detalhada da Descrição
[0017] HDAC6 é uma histona desacetilase dependente de zinco que possui dois domínios catalíticos. HDAC6 pode interagir e desaceti- lar proteínas não histonas, incluindo HSP90 e Α-tubulina. A acetilação de HSP90 está associada à perda de função de HSP90. HDAC6 também está implicada na degradação de proteínas enoveladas em configuração anormal como parte do agressoma. Consequentemente, a inibição da HDAC6 pode ter efeitos a jusante que podem desempenhar um papel no desenvolvimento de certas doenças como o câncer. A presente descrição fornece inibidores de uma HDAC, por exemplo, HDAC6, e métodos para usá-los para tratar a doença.
[0018] Em um primeiro aspecto da descrição, os compostos da Fórmula I são descritos: e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros e seus isômeros, em que R, L, X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3e Y4 são descritos como acima.
[0019] Os detalhes da descrição estão estabelecidos na descrição acompanhante abaixo. Embora os métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos descritos aqui possam ser usados na prática ou teste da presente descrição, os métodos e materiais ilustrativos são agora descritos. Outros recursos, objetos e vantagens da descrição estarão evidentes a partir da descrição e a partir das reivindicações. No relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares também incluem o plural, a menos que o contexto indique claramente o contrário. A menos que definido o contrário, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado como comumente compreendido por um versado na técnica ao qual pertence esta descrição. Todas as patentes e publicações citadas nesta especificação são incorporadas neste documento por referência em suas totalidades.
Definições
[0020] Os artigos "um" e "uma" são usados na presente memória descritiva para se referir a um ou mais de um (por exemplo, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. A título de exemplo, "um elemento" significa um elemento ou mais de um elemento.
[0021] O termo "e/ou" é usado nesta descrição para significar "e" ou "ou", a menos que indicado de outra forma.
[0022] O termo “opcionalmente substituído” é entendido como significando que um determinado agrupamento químico (por exemplo, um grupo alquil) pode (mas não é requerido para) ser ligado a outros substituintes (por exemplo, heteroátomos). Por exemplo, um grupo alquila que é opcionalmente substituído por ser uma cadeia de alquil totalmente saturada (por exemplo, um hidrocarboneto puro). Alternativamente, o mesmo grupo alquil opcionalmente substituído pode ter substituintes diferentes de hidrogênio. Por exemplo, em qualquer ponto ao longo da cadeia, o grupo pode ser ligado a um átomo halogênio, um grupo hidroxila ou qualquer outro substituinte descrito neste documento. Sendo assim, o termo “opcionalmente substituído” significa que um determinado grupo químico tem o potencial para conter outros grupos funcionais, porém, não possui necessariamente outros grupos funcionais.
[0023] O termo “arila” se refere a grupos de hidrocarbonetos cíclicos e aromáticos que possuem 1 a 2 anéis aromáticos, incluindo grupos monocíclicos ou bicíclicos tais como fenila, bifenila ou naftila. Quando contendo dois anéis aromáticos (bicíclicos, etc.), os anéis aromáticos do grupo arila podem ser unidos em um ponto único (por exemplo, bifenila) ou fundidos (por exemplo, naftil). O grupo arila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, por exemplo, 1 a 5 substituintes, em qualquer ponto da ligação. Os substituintes exemplares incluem, mas não estão limitados a,-H, -halogênio, alquil -O-C1-C6, alquil -C1-C6, alquenil -OC2-C6, alquinil -OC2-C6, alquenil -C2-C6, alquinil -C2-C6, -OH, -OP(O)(OH)2, alquil -OC(O)C1-C6, alquil -C(O)C1-C6, alquil -OC(O)OC1-C6, alquil -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquila)2, alquil -S(O)2-C1-C6, alquil -S(O)NHC1-C6, e -S(O)N(C1-C6 alquila)2. Os substituintes podem ser eles mesmos opcionalmente substituídos. Além disso, ao conter dois anéis fundidos, os grupos aril definidos neste documento podem ter um anel não saturado ou parcialmente saturado fundido com um anel totalmente saturado. Sistemas de anéis exemplificativos desses grupos aril incluem indanila, indenila, tetra-hidronaftalenila e tetra-hidrobenzoanulenila.
[0024] A menos que especificamente definido em contrário, o termo “heteroarila” significa um radical monocíclico monovalente de 5 a 24 átomos de anel ou um radical aromático policíclico, contendo um ou mais heteroátomos de anel selecionados a partir de N, S, P e O, os átomos do anel restante sendo C. Conforme definido neste documento, heteroaril também significa um grupo heteroaromático bicíclico em que o heteroátomo é selecionado a partir de N, S, P e O. O radical aromático é opcionalmente substituído de forma independente por um ou mais dos substituintes descritos neste documento Os exemplos incluem, mas não estão limitados a furila, tienila, pirrolila, piridila, pira- zolila, pirimidinila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, pira- zinila, indolila, tiofen-2-ila, quinolila, benzopiranila, isotiazolila, tiazolila, tiadiazol, indazol benzimidazolila, tieno[3,2-b]tiofeno, triazolila, triazini- la, imidazo[1,2-b]pirazolila, furo[2,3-c]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, indazolila, pirrolo[2,3-c]piridinila, pirrolo[3,2-c]piridinila, pirazol[3,4- c]piridinila, tieno[3,2-c]piridinila, tieno[2,3-c]piridinila, tieno[2,3- b]piridinila, benzotiazolila, indolila, indolinila, indolinonila, di- hidrobenzotiofenila, di-hidrobenzofuranila, benzofurano, cromanila, tio- cromanila, tetra-hidroquinolinila, di-hidrobenzotiazina, di- hidrobenzoxanila, quinolinila, isoquinolinila, 1,6-naftiridinila, ben- zo[de]isoquinolinila, pirido[4,3-b][1,6]naftiridinila, tieno[2,3-b]pirazinila, quinazolinila, tetrazol[1,5-a]piridinila, [1,2,4]triazol[4,3-a]piridinila, isoindolila, pirrolo[2,3-b]piridinila, pirrolo[3,4-b]piridinila, pirrolo[3,2- b]piridinila, imidazo[5,4-b]piridinila, pirrolo[1,2-a]pirimidinila, tetra-hidro pirrolo[1,2-a]pirimidinila, 3,4-di-hidro-2H-1 À2-pirrolo[2,1 -b]pirimidina, dibenzo[b,d]tiofeno, piridin-2-ona, furo[3,2-c]piridinila, furo[2,3- c]piridinila, 1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazinila, benzooxazolila, benzoisoxa- zolila, furo[2,3-b]piridinila, benzotiofenila, 1,5-naftiridinila, furo[3,2- b]piridina, [1,2,4]triazol[1,5-a]piridinila, benzo[1,2,3]triazolila, imi- dazo[1,2-a]pirimidinila, [1,2,4]triazol[4,3-b]piridazinila, ben- zo[c][1,2,5]tiadiazolila, benzo[c][1,2,5]oxadiazol, 1,3-di-hidro-2H- benzo[d]imidazol-2-ona, 3,4-di-hidro-2H-pirazol[1,5-b][1,2]oxazinila, 4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]piridinila, tiazol[5,4-d]tiazolila, imi- dazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolila, tieno[2,3-b]pirrolila, 3H-indolila e seus derivados. Além disso, ao conter dois anéis fundidos, os grupos heteroaril definidos neste documento podem ter um anel não saturado ou parcialmente saturado fundido com um anel totalmente saturado. Os sistemas de anel exemplificativos destes grupos heteroaril incluem in- dolinila, indolinonila, di-hidrobenzotiofenila, di-hidrobenzofurano, cro- manila, tiocanromanila, tetra-hidroquinolinila, di-hidrobenzotiazina, 3,4- di-hidro-1H-isoquinolinila, 2,3-di-hidrobenzofurano, indolinila, indolila e di-hidrobenzoxanila.
[0025] "Alquila” refere-se a um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada. Grupos alquil C1-C6 contêm 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de um grupo alquil C1-C6 incluem, mas não se limitam a, metila, etila, propila, butila, pentila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, isopentila e neopentila.
[0026] O termo "alquenila” significa um grupo hidrocarboneto alifá- tico contendo uma ligação dupla carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificado com cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquenila podem ter 2 a cerca de 4 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquil inferiores tais como metila, etila ou propil estão ligados a uma cadeia de alquenil linear. Exemplos de grupos alquenil incluem etenila, propenila, n-butenila e i-butenila. Um grupo alquenil C2-C6 é um grupo alqueniila contendo entre 2 e 6 átomos de carbono.
[0027] O termo "alquinila” significa um grupo hidrocarboneto alifáti- co contendo uma ligação tripla carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificado com cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquinila podem ter 2 a cerca de 4 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquinil inferiores tais como metila, etila ou propil estão ligados a uma cadeia de al- quinil linear. Exemplos de grupos alquinil incluem etinila, propinila, n- butinila, 2-butinila, 3-metilbutinila e n-pentinila. Um grupo alquinil C2-C6 é um grupo alquiniila contendo entre 2 e 6 átomos de carbono.
[0028] O termo “cicloalquila” significa anéis de carbono saturados monocíclicos ou policíclicos contendo de 3-18 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquil incluem, sem limitações, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloheptanila, ciclooctanila, norboranila, norborenila, biciclo[2.2.2]octanila ou biciclo[2.2.2]octenila. Um grupo cicloalquil C3-C8 é um grupo cicloalquiila contendo entre 3 e 8 átomos de carbono. Um grupo cicloalquila pode ser fundido (por exemplo, decalina) ou ponte (por exemplo, norbornano).
[0029] O termo "cicloalquenila” significa anéis de carbono insatu- rado monocíclicos, não aromáticos contendo 3-18 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquenil incluem, sem limitação, ciclopenteni- la, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila, ciclooctenila e norborenila. Um grupo cicloalquenil C3-C8 é um grupo cicloalqueniila contendo entre 3 e 8 átomos de carbono.
[0030] Os termos "heterociclila” ou "heterocicloalquila” ou "hetero- ciclo" referem-se a anéis monocíclicos ou policíclicos de 3 a 24 membros que contêm carbono e heteroátomos extraídos de oxigénio, nitrogênio ou enxofre e em que não há elétrons Π deslocalizados (aromati- cidade) compartilhados entre os anéis de carbono ou heteroátomos. Exemplos de anéis heterocíclicos incluem, mas não estão limitados a oxetanila, azetadinila, tetra-hidrofuranila, pirrolidinila, oxazolinila, oxa- zolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, piranila, tiopiranila, tetra-hidropiranila, dioxalinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, S-óxido de tiomorfoli- nila, dióxido de tiomorfolinila, piperazinila, azepinila, oxepinila, diazepinila, tropanila e homotropanila. Um anel heterocíclico ou heterocicloal- quil também pode ser fundido ou em ponte, por exemplo, pode ser um anel bicíclico.
[0031] Tal como aqui utilizado, o termo "halo" ou "halogênio" significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0032] O termo "carbonila” refere-se a um grupo funcional que representa um átomo de carbono ligado duplamente a um átomo de oxi- génio. Pode ser abreviado aqui como "oxo", como C(O), ou como C=O.
[0033] "Espirociclo" ou "espirocíclico" significa sistemas de anel bicíclico carbogênico com ambos os anéis ligados através de um único átomo. O anel pode ser diferente em tamanho e natureza, ou idêntico em tamanho e natureza. Exemplos incluem espiropentano, espiro- hexano, espiro-heptano, espirooctano, espirononano ou espirodecano. Um ou ambos os anéis em um espirociclo podem ser fundidos em outro anel carbocíclico, heterocíclico, aromático ou heteroaromático. Um ou mais dos átomos de carbono no espirociclo podem ser substituídos por um heteroátomo (por exemplo, O, N, S ou P). Um espirociclo (C3C12) é um espirociclo contendo entre 3 e 12 átomos de carbono. Um ou mais dos átomos de carbono podem ser substituídos por um hete- roátomo.
[0034] O termo "heterociclo espirocíclico" ou "espiro-heterociclo" significa um espirociclo em que pelo menos um dos anéis é um hete- rociclo (por exemplo, pelo menos um dos anéis é furanila, morfolinila ou piperadinil).
[0035] A descrição também inclui composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um composto divulgado e um transportador farmaceuticamente aceitável. "Sais farmaceutica- mente aceitáveis" representativos incluem, por exemplo, sais solúveis em água e insolúveis em água, tais como o acetato, amsonato (4,4- diaminostilbeno-2,2-dissulfonato), benzenessulfonato, benzonato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, butirato, cálcio, ede- tato de cálcio, etamifilina, carbonato, cloreto de, citrato, clavulariato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorci- nato, hidrabamino, hidrobrometo, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, setionato, lactato, lactobionato, laurato, magnésio, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilssulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amônio de N-metilglucamina, 3-hidróxi-2- naftoato, amônio, oxalato, palmitato, pirantel(1,1-meteno-bis-2-hidróxi- 3-naftoato, einbonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poliga- lacturonato, propionato, p-toluenossulfonato, salicilato, estearato, su- bacetato, succinato, sulfato, sulfosalicilato, suramato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto e sais de valerato.
[0036] O termo "estereoisômeros" refere-se ao conjunto de compostos que têm o mesmo número e tipo de átomos e compartilham a mesma conectividade de ligação entre esses átomos mas que diferem em estrutura tridimensional. O termo "estereoisômero" refere-se a qualquer membro deste conjunto de compostos.
[0037] O termo "diastereoisômeros" refere-se ao conjunto de este- reoisômeros que não podem ser superpostos por rotação em torno de ligações simples. Por exemplo, as ligações duplas cis-e trans, a substituição de endo e exo em sistemas de anel bicíclicos, e compostos que contêm múltiplos centros estereogênicos com diferentes configurações relativas são considerados diastereoisômeros. O termo "diastereoisô- mero" refere-se a qualquer membro deste conjunto de compostos. Em alguns exemplos apresentados, a via sintética pode produzir um único diastereoisômero ou uma mistura de diastereoisômeros. Em alguns casos, estes diastereoisômeros foram separados e, em outros casos, é utilizada uma ligação ondulada para indicar o elemento estrutural em que a configuração é variável.
[0038] O termo "enantiômero" refere-se a um par de estereoisôme- ros que são imagens de espelho não superponíveis um do outro. O termo "enantiômero" refere-se a um único membro deste par de este- reoisômeros. O termo "racêmico" refere-se a uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros.
[0039] O termo "tautômeros" refere-se a um conjunto de compos- tos que têm o mesmo número e tipo de átomos, mas diferem em conectividade de ligação e estão em equilíbrio um com o outro. Um "tautômero" é um único membro deste conjunto de compostos. Tipicamente, um único tautômero é desenhado, mas entende-se que esta estrutura única pretende representar todos os tautômeros possíveis que possam existir. Os exemplos incluem tautomerismo de enol- cetona. Quando uma cetona é desenhada entende-se que ambas as formas enol e cetona são parte da descrição.
[0040] Uma “quantidade eficaz” quando usada em conexão com um composto é uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir uma doença em um sujeito, conforme descrito neste documento.
[0041] O termo "carreador", tal como utilizado na presente memória descritiva, engloba transportadores, excipientes e diluentes e signi-fica um material, composição ou veículo, tal como um enchimento líquido ou sólido, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsu-lamento, envolvido em carregar ou transportar um agente farmacêutico desde um órgão, ou porção do corpo, para outro órgão, ou porção do corpo de um sujeito.
[0042] O termo "tratamento", no que diz respeito a um sujeito, refere-se a melhorar pelo menos um sintoma do distúrbio do sujeito. Tratar incluir curar, melhorar ou pelo menos, parcialmente, atenuar o distúrbio.
[0043] O termo "distúrbio" é usado na presente memória descritiva para significar, e é utilizado alternadamente com, os termos doença ou condição, a menos que indicado de outra forma.
[0044] O termo "administrar", "administrar" ou "administração", tal como utilizado na presente memória descritiva refere-se ou administrar diretamente um composto ou sal farmaceuticamente aceitável divulgado do composto divulgado ou de uma composição a um sujeito, ou a administração de um derivado ou análogo de pró-fármaco do compos- to ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto ou composição para o sujeito, que pode formar uma quantidade equivalente do composto ativo no interior do corpo do sujeito.
[0045] O termo “profármaco”, conforme usado nesta descrição, significa um composto que é Conversível in vivo por meios metabólicos (por exemplo, por hidrólise) para um composto divulgado. Além disso, tal como aqui utilizado, uma profármaco é uma fármaco que é inativa no corpo, mas é transformada no corpo tipicamente durante a absorção ou após a absorção do trato gastrointestinal no composto ativo. A conversão da profármaco no composto ativo no corpo pode ser feita quimicamente ou biologicamente (por exemplo, usando uma enzima).
[0046] O termo “solvato” se refere a um complexo de estequiome- tria variável formado por um soluto e solvente. Tais solventes para o propósito da descrição podem não interferir com a atividade biológica do soluto. Exemplos de solventes adequados incluem, mas não se limitam a, água, MeOH, EtOH e AcOH. Solvatos em que água é a molécula do solvente são tipicamente mencionados como hidratos. Hidra- tos incluem composições contendo quantidades estequiométricas de água, bem como composições contendo quantidades variáveis de água.
[0047] O termo “isômero” se refere a compostos que têm a mesma composição e peso molecular, mas diferem em propriedades físicas e/ou químicas. A diferença estrutural pode ser em constituição (isôme- ros geométricos) ou na capacidade de girar o plano da luz polarizada (estereoisômeros). No que se refere a estereoisômeros, os compostos de Fórmula I podem ter um ou mais átomo de carbono assimétricos e podem ocorrer como racematos, mistura racêmicas e enantiômeros ou diastereoisômeros individuais.
[0048] Um “paciente” ou “sujeito” é um mamífero, por exemplo, um ser humano, camundongo, rato, porquinho-da-Índia, cão, gato, cavalo, vaca, porco ou primatas não humanos, como um macaco, chimpanzé, babuíno ou reso.
[0049] Em outra modalidade da descrição, são descritos compostos da Fórmula IA: e sais, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros far- maceuticamente aceitáveis do mesmo; onde R, L, X1, X2, X3, X4, Y1, Y3, e Y4 são definidos conforme o exposto anteriormente na Fórmula I.
[0050] Em uma modalidade dos compostos de Fórmula IA, X4 é CR1R2.
[0051] Em outra modalidade dos compostos de Fórmula IA, X1 é NR3, O ou C=O,.
[0052] Em outra modalidade dos compostos de Fórmula IA, X1 é O.
[0053] Em outra modalidade dos compostos de Fórmula IA, X1 é O e X4 é CR1R2.
[0054] Em algumas modalidades da descrição, os compostos de Fórmula IA podem ser de Fórmula IA-1: Por exemplo, em algumas modalidades de Fórmula IA-1, os compos- tos podem ser da Fórmula IA-1a, Fórmula IA-1b, Fórmula IA-1c, Fórmula IA-1d, Fórmula IA-1e ou Fórmula IA-1f:
[0055] Em outras modalidades dos compostos de Fórmula IA, composto é da Fórmula IA-2:
[0056] Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula IA, o composto é da Fórmula IA-3:
[0057] Em ainda outras modalidades dos compostos de Fórmula IA, o composto é da Fórmula IA-4:
[0058] Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula IA, o composto é da Fórmula IA-5:
[0059] Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula IA, o composto é da Fórmula IA-6:
[0060] Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula IA, o composto é da Fórmula IA-7:
[0061] Em outras modalidades dos compostos de Fórmula IA, o composto é da Fórmula IA-8:
[0062] Em uma modalidade adicional dos compostos de Fórmula IA, o composto também é da Fórmula IA-9:
[0063] Em outra modalidade dos compostos de Fórmula IA, o composto é da Fórmula IA-10:
[0064] Em outra modalidade dos compostos de Fórmula IA, o composto é da Fórmula IA-11:
[0065] Em uma modalidade da descrição também são divulgados compostos da Fórmula IB: e sais, profármacos, solvatos, hidratos, enantiômeros e isômeros far- maceuticamente aceitáveis do mesmo onde R, L, X1, X2, X3, X4,Y1, Y2, e Y4 são definidos conforme o exposto anteriormente na Fórmula I.
[0066] Em uma modalidade dos compostos de Fórmula IB, X4 é CR1R2.
[0067] Em outra modalidade dos compostos de Fórmula IB, X1 é NR3, O ou C=O.
[0068] Em outra modalidade dos compostos de Fórmula IB, X1 é O.
[0069] Em outra modalidade dos compostos de Fórmula IB, X1 é O e X4 é CR1R2.
[0070] Em outra modalidade dos compostos de Fórmula IB, X1 é N, X2 é C=O, e X4 é CR1R2.
[0071] Em algumas modalidades da descrição, os compostos de Fórmula IB, podem ser de Fórmula IB-1:
[0072] Em ainda outras modalidades dos compostos de Fórmula IB, o composto é da Fórmula (IB-2): Por exemplo, em algumas modalidades, os compostos da descrição podem ser da Fórmula IB-2a:
[0073] Em outras modalidades dos compostos de Fórmula IB, os compostos também podem ser da Fórmula IB-3:
[0074] Em outras modalidades dos compostos de Fórmula IB, o composto é da Fórmula (IB-4):
[0075] Em uma modalidade adicional dos compostos de Fórmula IB, o composto também é da Fórmula IB-5:
[0076] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X1 é O. Em outra modalidade, X1 é O e X2 é CR1R2. Em ainda outra modalidade, X1 éO, X2 é CR1R2, e X3 é CR1’R2’. Em outra modalidade, X1éO, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, e X4 é CR1R2. Em ainda outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, e Y1 é CR1. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, e Y3 é CR1. Em ainda outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, e Y4 é CR1. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4 é CR1, e Y2 é C. Em ainda outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4 é CR1, Y2 é C, e L é –C(O)–. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4 é CR1, Y2 é C, L é –C(O)–, e R1 é H ou –C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4 é CR1, Y2 é C, L é –C(O)–, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte.
[0077] Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4 é CR1, Y2 é C, e L é –C(O)(CR1R2)m –. Em ainda outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4 é CR1, Y2 é C, L é –C(O)(CR1R2)m –, e R1 é H ou –C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4 é CR1, Y2 é C, L é – C(O)(CR1R2)m –, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte.
[0078] Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4 é CR1, Y2 é C, e L é-C(O)(CR1R2)mO– . Em ainda outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4 é CR1, Y2 é C, L é-C(O)(CR1R2)mO–, e R1 é H ou –C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4 é CR1, Y2 é C, L é- C(O)(CR1R2)mO–, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte.
[0079] Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, e Y3 é C. Em ainda outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, e Y4 é CR1. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, Y4 é CR1, e Y2 é CR1. Em ainda outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, Y4 é CR1, Y2 é CR1, e L é –C(O)–. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, Y4 é CR1, Y2 é CR1, L é –C(O)–, e R1 é H ou –C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4 é CR1, Y2 é C, L é – C(O)–, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte.
[0080] Em ainda outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, Y4 é CR1, Y2 é CR1, e L é – C(O)(CR1R2)m –. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, Y4 é CR1, Y2 é CR1, L é – C(O)(CR1R2)m –, e R1 é H ou –C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, Y4 é CR1, Y2 é CR1, L é –C(O)(CR1R2)m –, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte.
[0081] Em ainda outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, Y4 é CR1, Y2 é CR1, e L é- C(O)(CR1R2)mO–. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, Y4 é CR1, Y2 é CR1, L é- C(O)(CR1R2)mO–, e R1 é H ou –C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, Y4 é CR1, Y2 é CR1, L é-C(O)(CR1R2)mO–, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte.
[0082] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X1 é NR3. Em outra modalidade, X1 é NR3 e X2 é C=O. Em ainda outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, e X3 é CR1’R2’. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, e X4 é CR1R2. Em ainda outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, e Y1 é CR1. Em outra moda-lidade, X1é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, e Y3 é CR1. Em ainda outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, e Y4 é CR1. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4 é CR1, e Y2 é C. Em ainda outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4 é CR1, Y2 é C, e L é - C(O)-. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4 é CR1, Y2 é C, L é -C(O)-, e R1 é H ou -C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4 é CR1, Y2 é C, L é -C(O)-, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte.
[0083] Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4 é CR1, Y2 é C, e L é –C(O)(CR1R2)m –. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4 é CR1, Y2 é C, L é -C(O)(CR1R2)m -, e R1 é H ou -C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4 é CR1, Y2 é C, L é - C(O)(CR1R2)m -, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte.
[0084] Em ainda outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4 é CR1, Y2 é C, e L é- C(O)(CR1R2)mO-. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4 é CR1, Y2 é C, L é- C(O)(CR1R2)mO-, e R1 é H ou -C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4 é CR1, Y2 é C, L é-C(O)(CR1R2)mO-, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloal- quila em ponte.
[0085] Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, e Y3 é C. Em ainda outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, e Y4 é CR1. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, Y4 é CR1, e Y2 é CR1. Em ainda outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, Y4 é CR1, Y2 é CR1, e L é -C(O)-. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, Y4 é CR1, Y2 é CR1, L é - C(O)-, e R1 é H ou -C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, Y4 é CR1, Y2 é CR1, L é -C(O)-, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte.
[0086] Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, Y4 é CR1, Y2 é CR1, e L é –C(O)(CR1R2)m –. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, Y4 é CR1, Y2 é CR1, L é -C(O)(CR1R2)m -, e R1 é H ou -C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, Y4 é CR1, Y2 é CR1, L é - C(O)(CR1R2)m -, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte.
[0087] Em ainda outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, Y4 é CR1, Y2 é CR1, e L é- C(O)(CR1R2)mO-. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, Y4 é CR1, Y2 é CR1, L é- C(O)(CR1R2)mO-, e R1 é H ou -C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, Y4 é CR1, Y2 é CR1, L é-C(O)(CR1R2)mO-, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloalqui- la em ponte.
[0088] Em ainda outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, e Y1 é N. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, e Y3 é CR1. Em ainda outra modalidade, X1é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1é N, Y3 é CR1, e Y4 é CR1. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é CR1, Y4 é CR1, e Y2 é C. Em ainda outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é CR1, Y4 é CR1, Y2 é C, e L é -C(O)-. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é CR1, Y4 é CR1, Y2 é C, L é -C(O)-, e R1 é H ou -C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é CR1, Y4 é CR1, Y2 é C, L é -C(O)-, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte.
[0089] Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é CR1, Y4 é CR1, Y2 é C, e L é –C(O)(CR1R2)m –. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é CR1, Y4 é CR1, Y2 é C, L é –C(O)(CR1R2)m –, e R1 é H ou – C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N1, Y3 é CR1, Y4 é CR1, Y2 é C, L é –C(O)(CR1R2)m –, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte.
[0090] Em ainda outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é CR1, Y4 é CR1, Y2 é C, e L é- C(O)(CR1R2)mO-. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é CR1, Y4 é CR1, Y2 é C, L é- C(O)(CR1R2)mO-, e R1 é H ou -C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é CR1, Y4 é CR1, Y2 é C, L é-C(O)(CR1R2)mO-, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte.
[0091] Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, e Y3 é C. Em ainda outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1é N, Y3 é C, e Y4 é CR1. Em outra modalidade, X1é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1é N, Y3 é C, Y4 é CR1, e Y2 é CR1. Em ainda outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é C, Y4 é CR1, Y2 é CR1, e L é -C(O)-. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é C, Y4 é CR1, Y2 é CR1, L é -C(O)-, e R1 é H ou - C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1é N, Y3 é C, Y4 é CR1, Y2 é CR1, L é -C(O)-, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um ci- cloalquila ou heterocicloalquila em ponte.
[0092] Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é C, Y4 é CR1, Y2 é CR1, e L é –C(O)(CR1R2)m –. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é C, Y4 é CR1, Y2 é CR1, L é –C(O)(CR1R2)m–, e R1 é H ou –C1- C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N1, Y3 é C, Y4 é CR1, Y2 é CR1, L é –C(O)(CR1R2)m –, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte.
[0093] Em ainda outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é C, Y4 é CR1, Y2 é CR1, e L é- C(O)(CR1R2)mO-. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é C, Y4 é CR1, Y2 é CR1, L é- C(O)(CR1R2)mO-, e R1 é H ou -C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1é N, Y3 é C, Y4 é CR1, Y2 é CR1, L é-C(O)(CR1R2)mO-, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte.
[0094] Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, e Y1 é N. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, e Y3 é CR1. Em ainda outra modalidade, X1é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1é N, Y3 é CR1, e Y4 é CR1. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é CR1, Y4 é CR1, e Y2 é C. Em ainda outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é CR1, Y4 é CR1, Y2 é C, e L é -C(O)-. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1é N, Y3 é CR1, Y4 é CR1, Y2 é C, L é -C(O)-, e R1 é H ou -C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1é N, Y3 é CR1, Y4 é CR1, Y2 é C, L é -C(O)-, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte.
[0095] Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é CR1, Y4 é CR1, Y2 é C, e L é –C(O)(CR1R2)m –. Em ainda outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é CR1, Y4 é CR1, Y2 é C, L é –C(O)(CR1R2)m –, e R1 é H ou –C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é CR1, Y4 é CR1, Y2 é C, L é – C(O)(CR1R2)m –, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte.
[0096] Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é CR1, Y4 é CR1, Y2 é C, e L é-C(O)(CR1R2)mO–. Em ainda outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é CR1, Y4 é CR1, Y2 é C, L é-C(O)(CR1R2)mO–, e R1 é H ou –C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é CR1, Y4 é CR1, Y2 é C, L é- C(O)(CR1R2)mO-, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte.
[0097] Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, e Y3 é C. Em ainda outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é C, e Y4 é CR1. Em outra modalidade, X1é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1é N, Y3 é C, Y4 é CR1, e Y2 é CR1. Em ainda outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1é N, Y3 é C, Y4 é CR1, Y2 é CR1, e L é -C(O)-. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é C, Y4 é CR1, Y2 é CR1, L é -C(O)-, e R1 é H ou - C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1é N, Y3 é C, Y4 é CR1, Y2 é CR1, L é -C(O)-, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um ci- cloalquila ou heterocicloalquila em ponte.
[0098] Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é C, Y4 é CR1, Y2 é CR1, e L é –C(O)(CR1R2)m –. Em ainda outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é C, Y4 é CR1, Y2 é CR1, L é –C(O)(CR1R2)m –, e R1 é H ou –C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é C, Y4 é CR1, Y2 é CR1, L é – C(O)(CR1R2)m –, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte.
[0099] Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é C, Y4 é CR1, Y2 é CR1, e L é-C(O)(CR1R2)mO–. Em ainda outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é C, Y4 é CR1, Y2 é CR1, L é-C(O)(CR1R2)mO–, e R1 é H ou –C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é C, Y4 é CR1, Y2 é CR1, L é- C(O)(CR1R2)mO–, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte.
[00100] Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, e Y4 é N. Em ainda outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4 é N, e Y2 é C. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4 é N, Y2 é C, e L é –C(O)–. Em ainda outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4 é N, Y2 é C, L é –C(O)–, e R1 é H ou –C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4 é N, Y2 é C, L é –C(O)–, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte.
[00101] Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4 é N, Y2 é C, e L é –C(O)(CR1R2)m –. Em ainda outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4 é N, Y2 é C, L é –C(O)(CR1R2)m –, e R1 é H ou –C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4 é N, Y2 é C, L é – C(O)(CR1R2)m –, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte.
[00102] Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4 é N, Y2 é C, e L é-C(O)(CR1R2)mO–. Em ainda outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4 é N, Y2 é C, L é-C(O)(CR1R2)mO–, e R1 é H ou –C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4 é N, Y2 é C, L é- C(O)(CR1R2)mO–, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte.
[00103] Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, e Y4é N. Em outra modalidade, X1é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, Y4 é N, e Y2 é CR1. Em ainda outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, Y4é N, Y2 é CR1, e L é -C(O)-. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, Y4 é N, Y2 é CR1, L é -C(O)-, e R1 é H ou -C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, Y4é N, Y2 é CR1, L é -C(O)-, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou he- terocicloalquila em ponte.
[00104] Em ainda outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, Y4 é N, Y2 é CR1, e L é - C(O)(CR1R2)m -. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, Y4 é N, Y2 é CR1, L é - C(O)(CR1R2)m -, e R1 é H ou -C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, Y4é N, Y2 é CR1, L é -C(O)(CR1R2)m -, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte.
[00105] Em ainda outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, Y4 é N, Y2 é CR1, e L é- C(O)(CR1R2)mO-. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, Y4 é N, Y2 é CR1, L é- C(O)(CR1R2)mO-, e R1 é H ou -C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, Y4é N, Y2 é CR1, L é-C(O)(CR1R2)mO-, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte.
[00106] Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, e Y4é N. Em ainda outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4é N, e Y2 é C. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4 é N, Y2 é C, e L é -C(O)-. Em ainda outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4é N, Y2 é C, L é -C(O)-, e R1 é H ou -Ci-C6alquila. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4é N, Y2 é C, L é -C(O)-, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte.
[00107] Em ainda outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4 é N, Y2 é C, e L é - C(O)(CR1R2)m -. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4 é N, Y2 é C, L é - C(O)(CR1R2)m -, e R1 é H ou -C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4é N, Y2 é C, L é -C(O)(CR1R2)m -, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte.
[00108] Em ainda outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4 é N, Y2 é C, e L é- C(O)(CR1R2)mO-. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4 é N, Y2 é C, L é- C(O)(CR1R2)mO-, e R1 é H ou -C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é CR1, Y4é N, Y2 é C, L é-C(O)(CR1R2)mO-, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte.
[00109] Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, e Y4é N. Em ainda outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, Y4 é N, e Y2 é CR1. Em outra modalidade, X1é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, Y4 é N, Y2 é CR1, e L é -C(O)-. Em ainda outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, Y4é N, Y2 é CR1, L é -C(O)-, e R1 é H ou -C^alquila. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, Y4é N, Y2 é CR1, L é -C(O)-, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte.
[00110] Em ainda outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, Y4 é N, Y2 é CR1, e L é - C(O)(CR1R2)m -. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, Y4 é N, Y2 é CR1, L é - C(O)(CR1R2)m -, e R1 é H ou -C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, Y4é N, Y2 é CR1, L é -C(O)(CR1R2)m -, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte.
[00111] Em ainda outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, Y4 é N, Y2 é CR1, e L é- C(O)(CR1R2)mO-. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, Y4 é N, Y2 é CR1, L é- C(O)(CR1R2)mO-, e R1 é H ou -C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é CR1, Y3 é C, Y4 é N, Y2 é CR1, L é-C(O)(CR1R2)mO-, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloalqui- la em ponte.
[00112] Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é CR1, e Y4é N. Em ainda outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1é N, Y3 é CR1, Y4é N, e Y2 é C. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1é N, Y3 é CR1, Y4é N, Y2 é C, e L é -C(O)-. Em ainda outra modalidade, X1é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1é N, Y3 é CR1, Y4é N, Y2 é C, L é -C(O)-, e R1 é H ou -C^alquila. Em outra modalidade, X1é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1é N, Y3 é CR1, Y4 é N, Y2 é C, L é -C(O)-, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloal- quila em ponte.
[00113] Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1é N, Y3 é CR1, Y4é N, Y2 é C, e L é -C(O)(CR1R2)m -. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é CR1, Y4é N, Y2 é C, L é -C(O)(CR1R2)m -, e R1 é H ou -C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N1, Y3 é CR1, Y4 é N, Y2 é C, L é –C(O)(CR1R2)m –, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte.
[00114] Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1é N, Y3 é CR1, Y4é N, Y2 é C, e L é-C(O)(CR1R2)mO-. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é CR1, Y4é N, Y2 é C, L é-C(O)(CR1R2)mO-, e R1 é H ou -C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1é N, Y3 é CR1, Y4é N, Y2 é C, L é-C(O)(CR1R2)mO-, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte.
[00115] Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é C, e Y4 é N. Em ainda outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é C, Y4 é N, e Y2 é CR1. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1é N, Y3 é C, Y4é N, Y2 é CR1, e L é -C(O)-. Em ainda outra modalidade, X1é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1é N, Y3 é C, Y4é N, Y2 é CR1, L é -C(O)-, e R1 é H ou -C1-C6alquila. Em outra modalidade, X1é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1é N, Y3 é C, Y4 é N, Y2 é CR1, L é -C(O)-, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloal- quila em ponte.
[00116] Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é C, Y4 é N, Y2 é CR1, e L é –C(O)(CR1R2)m –. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é C, Y4 é N, Y2 é CR1, L é –C(O)(CR1R2)m –, e R1 é H ou –C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N1, Y3 é C, Y4 é N, Y2 é CR1, L é –C(O)(CR1R2)m –, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte.
[00117] Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1é N, Y3 é C, Y4é N, Y2 é CR1, e L é-C(O)(CR1R2)mO-. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é C, Y4é N, Y2 é CR1, L é-C(O)(CR1R2)mO-, e R1 é H ou -C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é O, X2 é CR1R2, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1é N, Y3 é C, Y4é N, Y2 é CR1, L é-C(O)(CR1R2)mO-, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte.
[00118] Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é CR1, e Y4é N. Em ainda outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é CR1, Y4 é N, e Y2 é C. Em ainda outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é CR1, Y4 é N, Y2 é C, e L é -C(O)-. Em outra modalidade, X1é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1é N, Y3 é CR1, Y4é N, Y2 é C, L é -C(O)-, e R1 é H ou -C1-C6alquila. Em outra modalidade, X1é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1é N, Y3 é CR1, Y4 é N, Y2 é C, L é -C(O)-, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloal- quila em ponte.
[00119] Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é CR1, Y4é N, Y2 é C, e L é -C(O)(CR1R2)m -. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é CR1, Y4é N, Y2 é C, L é -C(O)(CR1R2)m -, e R1 é H ou -C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1é N, Y3 é CR1, Y4é N, Y2 é C, L é -C(O)(CR1R2)m -, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte.
[00120] Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1é N, Y3 é CR1, Y4é N, Y2 é C, e L é-C(O)(CR1R2)mO-. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é CR1, Y4é N, Y2 é C, L é-C(O)(CR1R2)mO-, e R1 é H ou -C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1é N, Y3 é CR1, Y4é N, Y2 é C, L é-C(O)(CR1R2)mO-, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte.
[00121] Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é C, e Y4 é N. Em ainda outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1é N, Y3 é C, Y4é N, e Y2 é CR1. Em ainda outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1é N, Y3 é C, Y4é N, Y2 é CR1, e L é -C(O)-. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é C, Y4 é N, Y2 é CR1, L é -C(O)-, e R1 é H ou -C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1é N, Y3 é C, Y4 é N, Y2 é CR1, L é -C(O)-, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloal- quila em ponte.
[00122] Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1é N, Y3 é C, Y4é N, Y2 é CR1, e L é -C(O)(CR1R2)m -. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é C, Y4é N, Y2 é CR1, L é -C(O)(CR1R2)m -, e R1 é H ou -C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é C, Y4é N, Y2 é CR1, L é -C(O)(CR1R2)m -, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte.
[00123] Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1é N, Y3 é C, Y4é N, Y2 é CR1, e L é-C(O)(CR1R2)mO-. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1 é N, Y3 é C, Y4é N, Y2 é CR1, L é-C(O)(CR1R2)mO-, e R1 é H oru -C1-C6 alquila. Em outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, X3 é CR1’R2’, X4 é CR1R2, Y1é N, Y3 é C, Y4é N, Y2 é CR1, L é-C(O)(CR1R2)mO-, e R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte.
[00124] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X2 é CR1R2; R1 é -H ou -C1-C6 alquila; e R2 é -H,-R3, arila ou -C1-C6 alquil opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre oxo,- OR3, e -NR3R4.
[00125] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X3 é CR1’R2’; R1’ é -H ou -C1-C6 alquila; e R2’ é -H, heterocyclyl ou -C1-C6 alquil opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, arila, e -OR3.
[00126] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R1 e R2 se combinam com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar um espirociclo. Em outra modalidade, R1 e R2 se combinam com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar um espiro-heterociclo. Em outra modalidade, R1 e R2 se combinam com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar um espirocicloalquenila.
[00127] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R1 e R2, quando em átomos adjacentes, se combinam para formar um heterociclo. Em outra modalidade, R1 e R2, quando em átomos adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila. Em ainda outra modalidade, R1 e R2, quando em átomos adjacentes, se combinam para formar um cicloal- quenila. Em outra modalidade, R1 e R2, quando em átomos adjacen-tes, se combinam para formar um arila. Em ainda outra modalidade, R1 e R2, quando em átomos adjacentes, se combinam para formar um heteroariila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S, P e O.
[00128] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquila em ponte. Em outra modalidade, R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um cicloalquenila em ponte. Em ainda outra modalidade, R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, se combinam para formar um heterocicloalquila.
[00129] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R1’ e R2’ se combinam com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar um espirociclo. Em outra modalidade, R1’ e R2’ se combinam com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar um espiro-heterociclo. Em ainda outra modalidade, R1’ e R2’ se combinam com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar um espirocicloalquenila.
[00130] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R1’ e R2’ se combinam com R1 ou R2 em átomos adjacentes para formar um heteroci- clo. Em outra modalidade, R1’ e R2’ se combinam com R1 ou R2 em átomos adjacentes para formar um cicloalquila. Em ainda outra modalidade, R1’ e R2’ se combinam com R1 ou R2 em átomos adjacentes para formar um arila. Em outra modalidade, R1’ e R2’ se combinam com R1 ou R2 em átomos adjacentes para formar um heteroariila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S, P ou O. Em outra modalidade, R1’ e R2’ se combinam com R1 ou R2 em átomos adjacentes para formar um cicloalquenila.
[00131] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R1’ e R2’ se combinam com R1 ou R2 em átomos não adjacentes, para formar um ciclo- alquila em ponte. Em outra modalidade, R1’ e R2’ se combinam com R1 ou R2 em átomos não adjacentes, para formar um heterocicloalquila em ponte.
[00132] Em algumas modalidades de Fórmula (I), n é 1 a 6. Em outra modalidade, n é 0 a 5. Em ainda outra modalidade, n é 0 a 4. Em ainda outra modalidade, n é 1 a 4. Em outra modalidade, n é 0 a 3. Em ainda outra modalidade, n é 0 a 2. Em ainda outra modalidade, n é 0 ou 1. Em outra modalidade, n é 1 ou 2.
[00133] Em algumas modalidades de Fórmula (I), m é 1 a 6. Em outra modalidade, m é 1 a 5. Em ainda outra modalidade, m é 1 a 4. Em ainda outra modalidade, m é 1 a 3. Em outra modalidade, m é 1 ou 2. Em ainda outra modalidade, m é 2 ou 3. Em ainda outra modalidade, m é 2 a 4.
[00134] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X4, X2, e X1 não são todos simultaneamente CR1R2.
[00135] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X1 é O, X2 é CR1R2, e X4 é CR1R2. Em outra modalidade, X2 é C=O, X4 é C=O, e X1 é CR1R2. Em ainda outra modalidade, X1 é NR3, X2 é C=O, e X4 é CR1R2.
[00136] Em uma modalidade ilustrativa, o composto de Fórmula I é: 4-(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(2-metil-2-(piridin-2-il)propanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(2,6-dimetilbenzoil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(3-metóxi-2,2-dimetilpropanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carbonil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(3-(propilamino)benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(3-(dimetilamino)benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 7-(8-(hidroxicarbamoil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4- carbonil)-5-oxa-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butila; 7-(8-(hidroxicarbamoil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4- carbonil)-5-tia-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de 5,5-dióxido de terc-butila; (S)-N-hidróxi-4-(tetra-hidro-2H-piran-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-N-hidróxi-4-(tetra-hidro-2H-piran-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-N-hidróxi-4-(tetra-hidrofuran-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-4-(tetra-hidrofuran-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-benzoil-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxamida; N-hidróxi-4-pivaloil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxamida; 4-acetil-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxamida; 4-formil-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxamida; 3-(8-(hidroxicarbamoil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4- carbonil)-3H-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc-butila; N-hidróxi-4-(8-azaespiro[4.5]decano-2-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 8-(8-(hidroxicarbamoil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4- carbonil)-2-azaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de terc-butila; N-hidróxi-4-(2-azaespiro[4.5]decano-8-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 6-(8-(hidroxicarbamoil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4- carbonil)-2-azaespiro[4.4]nonano-2-carboxilato de terc-butila; N-hidróxi-4-(2-azaespiro[4.4]nonano-6-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(3H-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidina]-3-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 2-(8-(hidroxicarbamoil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4- carbonil)-2H-espiro[benzofuran-3,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc- butila; N-hidróxi-4-(2H-espiro[benzofuran-3,4'-piperidina]-2-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 3-(8-(hidroxicarbamoil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4- carbonil)-2,3-di-hidrospiro[indeno-1,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc- butila; 4-(2,3-di-hidrospiro[indeno-1,4'-piperidina]-3-carbonil)-N-hidróxi- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 9-(8-(hidroxicarbamoil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4- carbonil)-3-azaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de terc-butila; 2-(8-(hidroxicarbamoil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4- carbonil)-8-azaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila; N-hidróxi-4-(3-azaespiro[5.5]undecano-9-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(5-azaespiro[2.5]octano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(5-azaespiro[2.4]heptano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(6-azaespiro[2.5]octano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 1-(8-(hidroxicarbamoil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4- carbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de terc-butila; (R)-N-hidróxi-2-metil-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-4-formil-N-hidróxi-2-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina- 8-carboxamida; (R)-4-acetil-N-hidróxi-2-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina- 8-carboxamida; (S)-4-acetil-N-hidróxi-2-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina- 8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-2-metil-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-formil-N-hidróxi-2-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina- 8-carboxamida; N-hidróxi-3,3-dimetil-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-acetil-N-hidróxi-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina- 8-carboxamida; (R)-4-acetil-N-hidróxi-3-isopropil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-N-hidróxi-3-isopropil-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-acetil-N-hidróxi-3-isopropil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-3-isopropil-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-4-formil-N-hidróxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina- 8-carboxamida; (R)-N-hidróxi-3-metil-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-4-acetil-N-hidróxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina- 8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-3-metil-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-(1,1-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-carbonil)-N-hidróxi-3-metil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-4-(1-metoxiciclopentano-1-carbonil)-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (3S)-4-(1,1-dioxidotetra-hidrotiofeno-3-carbonil)-N-hidróxi-3-metil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-4-(1-metoxiciclobutano-1-carbonil)-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-3-metil-4-(3-metiloxetano-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-3-metil-4-(oxetano-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-(1,1-dioxidotietano-3-carbonil)-N-hidróxi-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-4-(1-metoxiciclopropano-1-carbonil)-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-3-metil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-4-(2-metóxi-2-metilpropanoil)-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-3-metil-4-(4-metiltetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-4-(4-metoxitetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-3-metil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-4-(1-metoxiciclo-hexano-1-carbonil)-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (3S)-4-(8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carbonil)-N-hidróxi-3-metil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (3S)-4-(2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-N-hidróxi-3-metil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-formil-N-hidróxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina- 8-carboxamida; (S)-4-acetil-N-hidróxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina- 8-carboxamida; (S)-4-(1-acetilpiperidina-4-carbonil)-N-hidróxi-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (3S)-4-(1-acetilpirrolidina-3-carbonil)-N-hidróxi-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-N-hidróxi-5-metil-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-7-carboxamida; (S)-N-hidróxi-5-metil-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-7-carboxamida; (R)-N-hidróxi-5-metil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-7-carboxamida; (S)-N-hidróxi-5-metil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-7-carboxamida; 4-(ciclo-hexanocarbonil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra-hidropirido[2,3- f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(ciclo-hexanocarbonil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(2-(4-metoxifenil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H- benzo[e][1,4]diazepina-7-carboxamida; N-hidróxi-4-(4-metoxibenzoil)-2-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H- benzo[e][1,4]diazepina-7-carboxamida; 4-(ciclo-hexanocarbonil)-N-hidróxi-2-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H- benzo[e][1,4]diazepina-7-carboxamida; 4-(ciclo-hexanocarbonil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(4-metoxibenzoil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina- 8-carboxamida; N-hidróxi-4-(4-metoxibenzoil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina- 7-carboxamida; N-hidróxi-4-(2-(4-metoxifenil)acetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(2-(4-metoxifenil)acetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-7-carboxamida; N-hidróxi-4-(4-(trifluorometil)benzoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-carbonil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(1H-indol-5-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(1-fenilciclopropano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(2-(4-metoxifenóxi)acetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(3-metoxibenzoil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina- 8-carboxamida; 4-(4-(difluorometóxi)benzoil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(4-fenoxibenzoil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina- 8-carboxamida; 4-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-carbonil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(2,4-dimetoxibenzoil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(benzofuran-5-carbonil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(4-morfolinobenzoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(ciclopropanocarbonil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(ciclobutanocarbonil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(1-metilciclo-hexano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(2-fenilbutanoil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina- 8-carboxamida; 4-(2-ciclo-hexil-2-fenilacetil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trieno-7-carbonil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-4-(2-fenilpropanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-N-hidróxi-4-(2-fenilpropanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(3-fenilpropanoil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina- 8-carboxamida; N-hidróxi-4-(2-(5-metóxi-1H-indol-3-il)acetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(2-(1,1-dioxidotiomorfolino)propanoil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(2-(4-(trifluorometil)fenil)acetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(2-(2-fenoxifenil)acetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(2-(3-clorofenóxi)acetil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(4,4,4-trifluorobutanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(ciclopentanocarbonil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-isobutiril-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxamida; N-hidróxi-4-(2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)acetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(2-(2-metiltiazol-4-il)acetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(2-(1,1-dioxidotiomorfolino)acetil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(2-morfolinoacetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(2-metóxi-2-fenilacetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(2-(4-fluorofenil)propanoil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(2,3-di-hidro-1H-indeno-2-carbonil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(3-fenilbutanoil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina- 8-carboxamida; N-hidróxi-4-(2-fenoxipropanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(1-acetilpiperidina-3-carbonil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(2-fenoxibutanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(2-fenilciclopropano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(2-(2-oxo-3-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)acetil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(2-isobutoxiacetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(4,4-difluorociclo-hexano-1-carbonil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(N-metil-N-(metilsulfonil)glicil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-(2,2-dimetilciclopropano-1-carbonil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(3,3-difluorociclobutano-1-carbonil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(2-ciclopropilacetil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(3-hidroxipropanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(1-hidroxiciclopropano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(2-hidróxi-2-metilpropanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(2-ciclopentil-2-hidróxi-2-fenilacetil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(2-(3-metoxifenil)-2-metilpropanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropanoil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(2-ciclo-hexil-2-metilpropanoil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-2-metilpropanoil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(2-([1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(2-metil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)propanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(2-metil-2-(naftalen-2-il)propanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(2-(2-metoxifenil)-2-metilpropanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(2-metil-2-(piridin-3-il)propanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropanoil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(2-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilpropanoil)-N-hidróxi- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(2-metil-2-(tiofen-2-il)propanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(3-(4-metoxifenil)-2-fenilpropanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(2-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)-2-fenilacetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(2-fenil-2-(1H-tetrazol-1-il)acetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(2-fenil-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)acetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(2-hidróxi-3-metil-2-fenilbutanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-fenilacetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(2-fenil-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)acetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(2-(terc-butóxi)-2-fenilacetil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(2-fenil-2-(1H-pirazol-1-il)acetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(2-metóxi-2-fenilpropanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(2-fenóxi-2-fenilacetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(2-(2-oxopiperidin-1-il)-2-fenilacetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(2-metil-2-fenilpropanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(2-(4-isobutoxifenil)-2-metilpropanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(1,1-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-carbonil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(4-metoxiciclo-hexano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(1-(piridin-2-il)ciclopropano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(4-feniltetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(2-(piridin-3-il)propanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(4-metóxi-2-(piridin-2-il)butanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(3,3-difluorociclopentano-1-carbonil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(1-metilciclopropano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(1-(metoximetil)ciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(1-((1H-imidazol-1-il)metil)ciclopropano-1-carbonil)-N-hidróxi-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(1-(metoximetil)ciclopropano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(2-metil-3-fenilpropanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(1-acetilpirrolidina-3-carbonil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(1-metilciclopentano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(1-(2-(trifluorometil)fenil)ciclopropano-1-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(1-(3-(trifluorometil)fenil)ciclopropano-1-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(tetra-hidrofuran-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropano-1-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(1-fenilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(1-benzilciclopropano-1-carbonil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(1-metoxiciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(1-(fenilsulfonil)ciclopropano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1-carbonil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(1-(4-clorofenil)ciclopropano-1-carbonil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)ciclopropano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(1-(3-clorofenil)ciclopropano-1-carbonil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(1-(2-clorofenil)ciclopropano-1-carbonil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(1-(3-metoxifenil)ciclopropano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(1-(piridin-4-il)ciclopropano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(1-(pirazin-2-il)ciclopropano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(1-fenoxiciclopropano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(1-((1H-pirazol-1-il)metil)ciclopropano-1-carbonil)-N-hidróxi-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(1-(tiofen-2-il)ciclopropano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(oxetano-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(3-metiloxetano-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-8-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-6,7,8,9-tetra- hidropirazino[2,3-f][1,4]oxazepina-3-carboxamida; 8-(ciclo-hexanocarbonil)-N-hidróxi-6,7,8,9-tetra-hidropirazino[2,3- f][1,4]oxazepina-3-carboxamida; (R)-N-hidróxi-2-isopropil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-N-hidróxi-2-isopropil-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-4-formil-N-hidróxi-2-isopropil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-N-hidróxi-2-(metoximetil)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-N-hidróxi-2-(metoximetil)-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-4-formil-N-hidróxi-2-(metoximetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-2-(metoximetil)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-2-(metoximetil)-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-formil-N-hidróxi-2-(metoximetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-N-hidróxi-2-fenil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-N-hidróxi-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2-fenil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-4-formil-N-hidróxi-2-fenil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina- 8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-2-fenil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2-fenil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-formil-N-hidróxi-2-fenil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina- 8-carboxamida; (R)-N-hidróxi-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-3-(trifluorometil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-N-hidróxi-4-(oxetano-3-carbonil)-3-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-4,5-di-hidro-2H- espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-3,1'-ciclopropano]-8-carboxamida; (S)-3-etil-N-hidróxi-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-3-isopropil-4-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-3-isopropil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-4-((1s,4R)-4-metoxiciclo-hexano-1-carbonil)-3-metil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-4-((1r,4S)-4-metoxiciclo-hexano-1-carbonil)-3-metil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-(1-formilpiperidina-4-carbonil)-N-hidróxi-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-4-(3-(metoximetil)oxetano-3-carbonil)-3-metil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-3-metil-4-((R)-tetra-hidro-2H-piran-3-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-3-metil-4-((S)-tetra-hidro-2H-piran-3-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-3-metil-4-((R)-tetra-hidrofuran-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-3-metil-4-((S)-tetra-hidrofuran-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-3-metil-4-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-4-(4-(metoximetil)tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-3-metil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-(3-etiloxetano-3-carbonil)-N-hidróxi-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-(3-(4-fluorofenóxi)propanoil)-N-hidróxi-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-3-metil-4-((1s,4R)-4-(trifluorometóxi)ciclo-hexano-1- carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-3-metil-4-((1r,4S)-4-(trifluorometóxi)ciclo-hexano-1- carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-4-((1s,3R)-3-metoxiciclobutano-1-carbonil)-3-metil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-4-((1r,3S)-3-metoxiciclobutano-1-carbonil)-3-metil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-(3-(benzilóxi)ciclobutano-1-carbonil)-N-hidróxi-3-metil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (3S)-N-hidróxi-3-metil-4-(2-(tetra-hidrofuran-2-il)acetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-(ciclo-hexanocarbonil)-N-hidróxi-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-4-(3-metoxipropanoil)-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-(4-fluorobenzoil)-N-hidróxi-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-3-metil-4-propionil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-(ciclopropanocarbonil)-N-hidróxi-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-(ciclobutanocarbonil)-N-hidróxi-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-(ciclopentanocarbonil)-N-hidróxi-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-4-isobutiril-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-4-(3-hidróxi-3-metilbutanoil)-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-4-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropanoil)-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-4-(3-metóxi-3-metilbutanoil)-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-N-hidróxi-3-metil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (3S)-N-hidróxi-3-metil-4-(oxepano-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-3-metil-4-((S)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-2-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-3-metil-4-((R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-2-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (3S)-N-hidróxi-4-(2-isopropiltetra-hidrofuran-3-carbonil)-3-metil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (3S)-4-(5,5-dimetiltetra-hidrofuran-2-carbonil)-N-hidróxi-3-metil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (3S)-N-hidróxi-3-metil-4-(2-metiltetra-hidrofuran-2-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (3S)-4-((2R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-N-hidróxi-3-metil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (3S)-4-((2S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-N-hidróxi-3-metil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-4-(1-(metoximetil)ciclobutano-1-carbonil)-3-metil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-3-metil-4-(3-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)propanoil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-4-(1-(metoximetil)ciclopropano-1-carbonil)-3-metil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-3-metil-4-((1r,3S)-3-fenoxiciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-3-metil-4-((1s,3R)-3-fenoxiciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-3-metil-4-((2R,3S)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-3-metil-4-(3-(2,2,2-trifluoroetóxi)propanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-4-((2S,4S)-2-isopropiltetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-3- metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-benzoil-N-hidróxi-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropanoil)-N-hidróxi-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-(3-(4-fluorofenil)-2,2-dimetilpropanoil)-N-hidróxi-3-metil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-((S)-2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-N-hidróxi-3-metil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-((R)-2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-N-hidróxi-3-metil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-N-hidróxi-3-(metoximetil)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-3-(metoximetil)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(1-metoxiciclopropano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(4-metiltetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(3-etiloxetano-3-carbonil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(1-metil-1H-pirrol-2-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(1-metil-1H-indol-2-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)acetil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(3,5-bis(trifluorometil)benzoil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(1-metil-1H-pirazol-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(2-mesitilacetil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxamida; N8-hidróxi-N2,N2-dimetil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-2,8-dicarboxamida; (R)-N-hidróxi-5-isopropil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-N-hidróxi-5-isopropil-4-(oxetano-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-5-isopropil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-5-isopropil-4-(oxetano-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-N-hidróxi-5-metil-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-N-hidróxi-5-metil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-5-metil-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-5-metil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-5-metil-4-(4-metiltetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-5-metil-4-(3-metiloxetano-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-5-metil-4-(oxetano-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-4-(3-(metoximetil)oxetano-3-carbonil)-5-metil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-5-metil-4-((S)-tetra-hidro-2H-piran-3-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-5-metil-4-((R)-tetra-hidro-2H-piran-3-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-5-metil-4-((S)-tetra-hidrofuran-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-5-metil-4-((R)-tetra-hidrofuran-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-4-((1s,4R)-4-metoxiciclo-hexano-1-carbonil)-5-metil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-4-((1r,4S)-4-metoxiciclo-hexano-1-carbonil)-5-metil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-5-metil-4-((R)-3-metiltetra-hidrofuran-3-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-5-metil-4-((S)-3-metiltetra-hidrofuran-3-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-5-metil-4-((R)-3-metiltetra-hidro-2H-piran-3-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-5-metil-4-((S)-3-metiltetra-hidro-2H-piran-3-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-4-(4-(metoximetil)tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-5-metil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (2R,5R)-N-hidróxi-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidro-2,5-metanobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (2S,5S)-N-hidróxi-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidro-2,5-metanobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-3-metil-4-(2-metil-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)propanoil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-3-metil-4-(2-metil-2-(piridin-3-il)propanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-(1H-benzo[d]imidazol-2-carbonil)-N-hidróxi-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-3-metil-4-((S)-tetra-hidro-2H-piran-2-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-3-metil-4-((R)-tetra-hidro-2H-piran-2-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-3-metil-4-((R)-3-metiltetra-hidrofuran-3-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidróxi-3-metil-4-((S)-3-metiltetra-hidrofuran-3-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidróxi-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro- 1H-benzo[e][1,4]diazepina-7-carboxamida; (S)-3-benzil-N-hidróxi-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; ou N-hidróxi-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida.
[00137] Em uma modalidade ilustrativa, o composto de Fórmula I é: (R)-N-hidróxi-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-3- ((trifluorometóxi)metil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxamida; (R)-N-hidróxi-4-(4-metiltetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-3- ((trifluorometóxi)metil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxamida; (3S)-N-hidróxi-3,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (3S)-N-hidróxi-3,5-dimetil-4-(4-metiltetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-6-fluoro-N-hidróxi-3-metil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; ou (S)-6-fluoro-N-hidróxi-3-metil-4-(4-metiltetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida.
[00138] Em outra modalidade da descrição, os compostos da Fórmula I são enantiômeros. Em algumas modalidades, os compostos são (S)-enantiômeros. Em outras formas de realização, os compostos são os (R)-enantiômeros. Em alguma forma de realização, a configuração (R)-ou (S)-enantiomérica pode ser atribuída a cada molécula. Em outras formas de realização, a configuração (R)-ou (S)- enantiomérica pode não ser atribuída às moléculas apesar da purificação ou separação enantiomérica das moléculas. Em ainda outras modalidades, os compostos da Fórmula I podem ser (+) ou (-) enantiôme- ros.
[00139] Deve ser entendido que todas as formas isoméricas estão incluídas no âmbito da presente descrição, incluindo suas misturas. Se o composto contém uma ligação dupla, o substituinte pode estar na configuração E ou Z ou configuração cis ou trans. Se o composto contém um cicloalquil dissubstituído, o substituinte cicloalquila pode ter uma configuração cis ou trans. Todas as formas tautoméricas também devem ser incluídas. Em alguma forma de realização, a configuração cis ou trans pode ser atribuída a cada molécula. Em outras formas de realização, a configuração cis ou trans pode não ser atribuída às mo-léculas apesar da purificação ou separação química dos diastereoisô- meros.
Métodos de Síntese dos Compostos Divulgados
[00140] Os compostos da presente descrição podem ser feitos por uma variedade de métodos, incluindo química padrão. Vias sintéticas adequadas estão representadas nos esquemas abaixo.
[00141] Os compostos de Fórmula I podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica da síntese orgânica conforme determinado em parte pelos seguintes esquemas sintéticos e exemplos. Nos esquemas descritos abaixo, é bem compreendido que grupos de proteção para grupos sensíveis ou reativos são usados quando necessário de acordo com os princípios gerais ou química. Grupos de proteção são manipulados de acordo com métodos padrão de síntese orgânica (T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a. edição, Wiley, New York 1999). Esses grupos são removidos em uma fase conveniente da síntese composta usando métodos que são aparentes para os versados na técnica. Os processos de seleção, bem como as condições de reação e a ordem de sua execução, devem ser consistentes com a preparação de compostos de Fórmula I.
[00142] Aqueles versados na técnica reconhecerão se existe um estereocentro nos compostos de Fórmula I. Por conseguinte, a presente descrição inclui ambos os possíveis estereoisômeros (a menos que especificado na síntese) e inclui não apenas compostos racêmicos mas também os enantiômeros e/ou diastereoisômeros individuais. Quando um composto é desejado em um único enantiômero ou diaste- reoisômero, o mesmo pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou por resolução do produto final ou qualquer intermediário conveniente. A resolução do produto final, um intermediário ou matéria-prima pode ser afetada por qualquer método adequado conhecido na técnica. Vide, por exemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por E. L. Eliel, S. H. Wilen, e L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994).
[00143] Os compostos descritos neste documento podem ser feitos a partir de matérias-primas disponíveis comercialmente ou sintetizados usando processos orgânicos, inorgânicos e/ou enzimáticos conhecidos.
Preparação de Compostos
[00144] Os compostos da presente descrição podem ser preparados em uma variedade de formas conhecidas para um versado na técnica da síntese orgânica. A título de exemplo, os compostos da presente descrição podem ser sintetizados utilizando os métodos descritos abaixo juntamente com métodos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica ou variações destes conforme apreciados pelos versados na técnica. Estes métodos incluem, mas não se limitam aos métodos descritos abaixo. Os compostos da presente descrição po-dem ser sintetizados seguindo as etapas descritas nos Esquemas Gerais 1, 2, 3, 4 e 5 que compreendem diferentes sequências de agrupar intermediários 2a, 2b, 2c, 2d, 2e, 2f, 2g, 2h, 2i, 2j, 2k, 2m, 2n, 2o, 2p, 2q, 2r, 2s, 2t, 2u, 2v, 2w, 2x, 2y, 2z, 2aa, 2bb, e 2cc. Os materiais iniciais são comercialmente disponíveis ou são feitos por procedimentos conhecidos na literatura relatada ou como ilustrado. Esquema 1. Síntese geral de éteres, tioéteres ou sulfonas descritos em que L, R, R1, R2, R1 ', R2 ', Y1 e Y2 são definidos como na Fórmula (I).
[00145] A maneira geral de preparar moléculas alvo de Fórmula (I) usando intermediários 2a, 2b, 2c, 2d, e 2e está descrita no Esquema Geral 1. Adicionamento nucleofílico de álcool 2b para Intermediário 2a usando uma base, por exemplo, carbonato de potássio (K2CO3), em um solvente, por exemplo, acetonitril (MeCN), fornece intermediário 2c. Ciclização do intermediário 2c na presença de uma quantidade catalítica de um catalisador de metal, por exemplo, iodeto de cobre (CuI), acetato de paládio (Pd(OAc)2), etc., e uma base, por exemplo, carbonato de potássio (K2CO3), em um solvente, por exemplo, isopropanol (i-PrOH), opcionalmente a temperatura elevada, proporciona Intermediário 2d. Acilação de Intermediário 2d com um halogeneto de acila na presença de uma base, por exemplo, hidreto de sódio (NaH) e, opcionalmente, a temperaturas elevadas, fornece intermediário 2e. Alterna-tivamente, o acoplamento de um ácido carboxílico com Intermediário 2d em condições de acoplamento padrão usando um reagente de acoplamento, por exemplo, o hexafluorofosfato de óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridínio-3-óxido (HATU) ou O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-urônio-hexafluoro- fosfato (HBTU), e uma base, por exemplo, trietilamina ou N,N- diisopropiletilamina (DIPEA), em um solvente, por exemplo, o dicloro- metano ou DMF, fornece intermediário 2e. Intermediário 2e também pode ser obtido por reagir 2d com um ácido carboxílico e um agente ativador, por exemplo, cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-4- metilmorfolínio (DMTMM), em um solvente, por exemplo, dimetilfor- mamida (DMF). Tratamento do Intermediário 2e com hidroxilamina e uma base, por exemplo, hidróxido de sódio aquoso (aq. NaOH) em um solvente, por exemplo, tetra-hidrofurano (THF) e/ou metanol (MeOH), proporciona compostos de Fórmula (I). Esquema 2. Síntese geral de amidas descrita na descrição. em que L, R, R1', e R2' são definidos como na Fórmula (I).
[00146] A maneira geral de preparar moléculas alvo de Fórmula (I) usando intermediários 2f, 2g, 2h, 2i, 2j, e 2k está descrita no Esquema Geral 2. Adicionamento nucleofílico de amina 2g para Intermediário 2f usando uma base, por exemplo, N,N-diisopropiletilamina (DIEA), e em um solvente, por exemplo, MeCN, diclorometano (DCM) ou DMF, fornece intermediário 2h. Proteção do grupo amina no intermediário 2h com um típico grupo protetor lábil ácido (por exemplo, t-butoxicarbonil (Boc)) utilizando um cloreto de alquila e 4-dimetilaminopiridina (DMAP), em um solvente, por exemplo, DCM ou tetra-hidrofurano (THF), seguido de hidrogenação na presença de um catalisador metálico, por exemplo, paládio em carbono e gás hidrogênio (H2) em um solvente, por exemplo, DCM, fornece intermediário 2i. Ciclização do intermediário 2i na presença de uma base, por exemplo, carbonato de potássio (K2CO3), e em um solvente, por exemplo, isopropanol (i- PrOH), opcionalmente a temperaturas elevadas, proporciona Intermediário 2j. Acilação de Intermediário 2j com um halogeneto de acila na presença de uma base, por exemplo, hidreto de sódio (NaH), e opcionalmente a temperaturas elevadas, fornece intermediário 2k. Alternati-vamente, o acoplamento de um ácido carboxílico com Intermediário 2j em condições de acoplamento padrão usando um reagente de aco-plamento, por exemplo, o hexafluorofosfato de óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridínio-3-óxido (HATU) ou O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-urônio-hexafluoro- fosfato (HBTU), e uma base, por exemplo, trietilamina ou N,N- diisopropiletilamina (DIPEA), em um solvente, por exemplo, diclorome- tano ou DMF, fornece intermediário 2k. Intermediário 2k também pode ser obtido reagindo 2j com um ácido carboxílico e um agente ativador, por exemplo, cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-4- metilmorfolínio (DMTMM), em um solvente, por exemplo, dimetilfor- mamida (DMF). Tratamento do Intermediário 2k com hidroxilamina e uma base, por exemplo, hidróxido de sódio aquoso (aq. NaOH) em um solvente, por exemplo, tetra-hidrofurano (THF) e/ou metanol (MeOH), proporciona compostos de Fórmula (I). Esquema 3. Síntese geral de sulfonamidas descritas na descrição. em que L, R, R1', e R2' são definidos como na Fórmula (I).
[00147] A maneira geral de se preparar moléculas alvo de Fórmula (I) usando intermediários 2m, 2n, 2o, 2p, e 2q, está descrita no Esquema Geral 3. Sulfonilação de álcool 2n com Intermediário 2m na presença de um óxido de metal, por exemplo, MgO, e em um solvente, por exemplo, THF e ou água (H2O), fornece intermediário 2o. Cicliza- ção do intermediário 2o na presença de uma base, por exemplo, me- tóxido de sódio (NaOMe) e em um solvente, por exemplo, metanol (MeOH), i-PrOH, etc., fornece intermediário 2p. Acilação de Intermediário 2p com um halogeneto de acila na presença de uma base, por exemplo, hidreto de sódio (NaH), opcionalmente a temperaturas ele-vadas, fornece intermediário 2q. Alternativamente, o acoplamento de um ácido carboxílico com Intermediário 2p em condições de acoplamento padrão usando-se um reagente de acoplamento, por exemplo, hexafluorofosfato de óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazol[4,5-b]piridínio-3-óxido (HATU) ou O-benzotriazol-N,N,N',N'- tetrametil-urônio-hexafluoro-fosfato (HBTU), e uma base, por exemplo, trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), em um solvente, por exemplo, diclorometano ou DMF fornece intermediário 2q. Intermediário 2q também pode ser obtido reagindo2p com um ácido carboxílico e um agente ativador, por exemplo, cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5- triazin-2-il)-4-metilmorfolínio (DMTMM), em um solvente, por exemplo, dimetilformamida (DMF). Tratamento do Intermediário 2q com hidroxi- lamina e uma base, por exemplo, hidróxido de sódio aquoso (aq. Na- OH), em um solvente, por exemplo, tetra-hidrofurano (THF) e/ou metanol (MeOH), proporciona compostos de Fórmula (I). Esquema 4. Síntese geral de amidas descrita na descrição. em que L, R, R1', e R2' são definidos como na Fórmula (I).
[00148] A maneira geral de se preparar moléculas alvo de Fórmula (I) usando intermediários 2r, 2s, 2t, 2u, e2v é descrita no Esquema Geral 4. Intermediário 2t pode ser obtido por alquilação de 2s com fe- nol 2r usando um reagente de Mitsunobu (por exemplo, azodicarboxi- lato de dietil (DEAD) ou azodicarboxilato de diisopropil (DIAD)) e trife- nilfosfina em um solvente, por exemplo, tetra-hidrofurano (THF), diclo- rometano (DCM). Desproteção do intermediário 2t utilizando um ácido forte tal como ácido trifluoroacético (TFA) em um solvente, por exemplo, diclorometano (DCM), seguido de ciclização na presença de uma base, por exemplo, trietilamina (Et3N) e, opcionalmente, em um solvente, por exemplo, THF, MeOH, etc., a temperatura elevada proporciona Intermediário 2u. Acilação de Intermediário 2u com um halogeneto de acila na presença de uma base, por exemplo, hidreto de sódio (NaH), opcionalmente a temperaturas elevadas, fornece intermediário 2v. Alternativamente, o acoplamento de um ácido carboxílico com Interme- diário 2u em condições de acoplamento padrão usando um reagente de acoplamento, por exemplo, hexafluorofosfato de óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridínio-3-óxido (HATU) ou O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-urônio-hexafluoro- fosfato (HBTU), e uma base, por exemplo, trietilamina ou N,N- diisopropiletilamina (DIPEA), em um solvente, por exemplo, diclorome- tano ou DMF, fornece intermediário 2v. Intermediário 2v também pode ser obtido reagindo 2u com um ácido carboxílico e um agente ativador, por exemplo, cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-4- metilmorfolínio (DMTMM), em um solvente, por exemplo, dimetilfor- mamida (DMF). Tratamento do Intermediário 2v com hidroxilamina e uma base, por exemplo, hidróxido de sódio aquoso (aq. NaOH) em um solvente, por exemplo, tetra-hidrofurano (THF) e/ou metanol (MeOH), proporciona compostos de Fórmula (I). Esquema 5. Síntese geral de compostos quirais descritos na descrição. em que L, R, R1', e R2' são definidos como na Fórmula (I).
[00149] A maneira geral de se preparar moléculas alvo de Fórmula (I) usando intermediários 2w, 2x, 2y, 2z, 2aa, 2bb, e 2cc está descrita no Esquema Geral 5. Alquilação de fenol 2w com Intermediário 2x usando iodeto de potássio (KI) e uma base, por exemplo, carbonato de potássio (K2CO3) em um solvente, por exemplo, MeCN, THF, etc., for- nece intermediário 2y. Desproteção de Intermediário 2y utilizando um ácido forte tal como ácido trifluoroacético (TFA) em um solvente, por exemplo, diclorometano (DCM), seguido de ciclização através de ami- nação redutiva intramolecular na presença de boro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio em um solvente, por exemplo, THF, MeOH, etc., fornece intermediário 2z. Proteção do grupo amina no intermediário 2z com um típico grupo protetor lábil ácido (por exemplo, t- butoxicarbonil (Boc)) utilizando um cloreto de alquila e opcionalmente 4-DMAP em um solvente por exemplo, DCM ou tetra-hidrofurano (THF), seguido por carbonilação na presença de um catalisador de metal, por exemplo, dicloreto de[1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) e gás de monóxido de carbono (CO) em um solvente, por exemplo, DCM, fornece intermediário 2aa. Desproteção do intermediário 2aa utilizando um ácido forte tal como ácido trifluoroacético (TFA) em um solvente, por exemplo, diclorome- tano (DCM), fornece intermediário 2bb. Acilação de Intermediário 2bb com um halogeneto de acila na presença de uma base, por exemplo, hidreto de sódio (NaH), opcionalmente a temperaturas elevadas, fornece intermediário 2cc. Alternativamente, o acoplamento de um ácido carboxílico com Intermediário 2bb em condições de acoplamento padrão usando um reagente de acoplamento, por exemplo, o hexafluoro- fosfato de óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5- b]piridínio-3-óxido (HATU) ou O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil- urônio-hexafluoro-fosfato (HBTU), e uma base, por exemplo, trietilami- na ou N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), em um solvente, por exemplo, diclorometano ou DMF, fornece intermediário 2cc. Intermediário 2cc também pode ser obtido reagindo 2bb com um ácido carboxílico e um agente ativador, por exemplo, cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin- 2-il)-4-metilmorfolínio (DMTMM), em um solvente, por exemplo, dimetil- formamida (DMF). Tratamento do Intermediário 2cc com hidroxilamina e uma base, por exemplo, hidróxido de sódio aquoso (aq. NaOH), em um solvente, por exemplo, tetra-hidrofurano (THF) e/ou metanol (MeOH), proporciona compostos de Fórmula (I).
Métodos de Uso das Composições Divulgadas
[00150] Outro aspecto da descrição refere-se a um método de tratamento de uma doença associada a modulação de HDAC, por exemplo, HDAC6, em um sujeito que dele necessite. O método envolve a administração a um paciente que precisa de tratamento para doenças ou distúrbios associados a modulação de HDAC, por exemplo, HDAC6, de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I. Em uma concretização, a doença pode ser, mas não está limitada a cân-cer, doença neurodegenerativa, doença do desenvolvimento neurológico, doença inflamatória ou autoimune, infecção, doença metabólica, doença hematológica, ou doença cardiovascular.
[00151] Outro aspecto da descrição é dirigido a um método de inibição de uma HDAC, por exemplo, HDAC6. O método envolve administrar a um paciente em necessidade do= mesmo uma quantidade eficaz do composto da Fórmula I.
[00152] A presente descrição refere-se a composições capazes de modular a atividade (por exemplo, inibindo) de HDACs, por exemplo, HDAC6. A presente descrição também se refere à utilização terapêutica de tais compostos.
[00153] Uma utilização terapêutica dos compostos da presente descrição é tratar doenças ou distúrbios proliferativos tais como câncer. O câncer pode ser entendido como crescimento celular anormal ou não regulado dentro de um paciente e pode incluir, mas não está limitado a câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer de mama, câncer de próstata, câncer de pâncreas, câncer hepatocelular, câncer renal e leucemias, como leucemia mieloide aguda e leucemia linfoblásti- ca aguda. Outros tipos de câncer incluem linfoma de células T (por exemplo, linfoma cutâneo de células T, linfoma periférico de células T e mieloma múltiplo.
[00154] Uma utilização terapêutica dos compostos da presente descrição é tratar doenças neurológicas ou distúrbios ou neurodegene- ração. Os distúrbios neurológicos são entendidos como distúrbios do sistema nervoso (por exemplo, cérebro e medula espinhal). Distúrbios neurológicos ou doenças neurodegenerativas podem incluir mas não estão limitados a epilepsia, transtorno de déficit de atenção (ADD), doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal, tremor essencial, trauma do sistema nervoso central causado por lesão tecidual, degeneração neuronal ou axomal induzida pelo estresse oxidativo e esclerose múltipla.
[00155] Outra utilização terapêutica dos compostos da presente descrição é tratar distúrbios do desenvolvimento neurológico. Doenças do desenvolvimento neurológico podem incluir, mas não estão limitadas a síndrome de Rett.
[00156] Outra utilização terapêutica dos compostos da presente descrição é também para tratar doenças ou distúrbios inflamatórios. A inflamação pode ser entendida como a resposta de um hospedeiro a uma lesão ou infecção inicial. Os sintomas da inflamação podem incluir mas não estão limitados a vermelhidão, inchaço, dor, calor e perda de função. A inflamação pode ser causada pela regulação positiva de citocinas pró-inflamatórias, como IL-1Β, e aumento da expressão do fator de transcrição FOXP3.
[00157] Outra utilização terapêutica dos compostos da presente descrição é também para tratar doenças ou distúrbios autoimunes. Os distúrbios autoimunes são entendidos como distúrbios em que o próprio sistema imunológico de um hospedeiro responde a tecidos e substâncias que ocorrem naturalmente no corpo do hospedeiro. As doen- ças autoimunes podem incluir mas não estão limitadas a artrite reuma- toide, artrite de espondilite, artrite psoriática, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, doença intestinal inflamatória, doença de enxerto contra hospedeiro, rejeição de transplante, doença fibrótica, doença de Crohn, diabetes tipo 1, eczema e psoríase.
[00158] Outra utilização terapêutica dos compostos da presente descrição é também tratar doenças ou distúrbios infecciosos. Infecções ou doenças infecciosas são causadas pela invasão de um pató- geno estrangeiro. A infecção pode ser causada, por exemplo, por uma bactéria, um fungo ou vírus. Por exemplo, uma infecção bacteriana pode ser causada por uma E. coli.
[00159] Ainda outra utilização terapêutica dos compostos da presente descrição é também tratar doenças ou distúrbios metabólicos. As doenças metabólicas podem ser caracterizadas como anormalidades na forma como um sujeito armazena energia. Distúrbios metabólicos podem incluir, mas não estão limitados a síndrome metabólica, diabetes, obesidade, hipertensão arterial e insuficiência cardíaca.
[00160] Ainda outro uso terapêutico dos compostos da presente descrição é também tratar distúrbios hematológicos. As doenças hematológicas afetam principalmente o sangue. Distúrbios hematológicos podem incluir, mas não estão limitados a anemia, linfoma e leucemia.
[00161] Ainda outra utilização terapêutica dos compostos da presente descrição é também tratar doenças ou distúrbios cardiovasculares. Doenças cardiovasculares afetam o coração e os vasos sanguíneos de um paciente. As condições exemplares incluem, mas não estão limitadas a estresse cardiovascular, sobrecarga de pressão, is- quemia crônica, lesão de infarto-reperfusão, hipertensão, aterosclero- se, doença arterial periférica e insuficiência cardíaca.
[00162] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I), ou a um sal, hidrato, solvato, profármaco, estere- oisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento ou prevenção de uma doença associada à modulação de HDAC6. Em algumas modalidades a doença é Câncer, doença neurodegenerativa, distúrbio do desenvolvimento neurológico, doença inflamatória ou autoimune, infecção, doença metabólica, doença hematológica ou doença cardiovascular. Em algumas formas de realiza-ção, o composto inibe a histona desacetilase. Noutra concretização, o composto inibe uma histona desacetilase dependente de zinco. Noutra concretização, o composto inibe a histona desacetilase dependente de zinco HDAC6 isoenzima.
[00163] Noutro aspecto, a presente descrição refere-se à utilização de um composto de Fórmula (I), ou um seu sal, hidrato, solvato, pro- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitáveis, na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença associada à modulação de HDAC6. Em algumas modalidades a doença é Câncer, doença neurodegenerativa, distúrbio do desenvolvimento neurológico, doença inflamatória ou autoimune, infecção, doença metabólica, doença hematológica ou doença cardiovascular. Em algumas formas de realização, o composto inibe a histona desacetilase. Noutra concretização, o composto inibe uma histona desacetilase dependente de zinco. Noutra concretização, o composto inibe a histona desacetila- se dependente de zinco HDAC6 isoenzima.
[00164] Em algumas modalidades, o câncer é linfoma cutâneo de células T, linfoma de células T periféricas, mieloma múltiplo, leucemia, câncer de pulmão, ovário, mama, próstata, pancreático, hepatocelular ou renal. Em outras formas de realização, a doença neurodegenerativa é a doença de Alzheimer, Huntington, Parkinson, Esclerose Lateral Amiotrófica, ou a atrofia muscular espinhal. Em outras formas de realização, o distúrbio do desenvolvimento neurológico é síndrome de Rett. Em ainda outras modalidades, a doença inflamatória ou autoimune é artrite reumatoide, espondilite, artrite psoriática, psoríase, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, doenças intestinais inflamatórias, doença do enxerto contra hospedeiro, rejeição de transplante ou doença fibrótica.
[00165] O composto divulgado pode ser administrado em quantidades eficazes para tratar ou prevenir um distúrbio e/ou prevenir o desenvolvimento do mesmo em sujeitos.
[00166] A administração dos compostos divulgados pode ser realizadas através de qualquer modo de administração para agentes terapêuticos. Estes modos incluem a administração sistêmica ou local, tal como oral, nasal, parentérica, transdérmica, subcutânea, vaginal, bucal, retal ou modos de administração tópica.
[00167] Dependendo do modo de administração pretendido, as composições divulgadas podem estar na forma de dosagem sólida, semissólida ou líquida, tais como, por exemplo, injetáveis, comprimidos, supositórios, pílulas, cápsulas de liberação retardada, elixires, tinturas, emulsões, xaropes, pós, líquidos, suspensões ou semelhantes, por vezes em dosagens unitárias e consistentes com as práticas farmacêuticas convencionais. Da mesma forma, eles podem também ser administrados na forma intravenosa (ambos bolus e infusão), intraperitoneal, forma subcutânea ou intramuscular, todas que utilizam as formas bem conhecidas daqueles versados na técnica farmacêutica.
[00168] As composições farmacêuticas ilustrativas são comprimidos e cápsulas de gelatina compreendendo um Composto da Descrição e um carreador farmaceuticamente aceitável, tal como a) um diluente, por exemplo, água purificada, óleos de triglicerídeos, tais como óleo vegetal hidrogenado ou parcialmente hidrogenado, ou suas misturas, óleo de milho, azeite, óleo de girassol, óleo de cártamo, óleos de peixe, como EPA ou DHA, ou seus ésteres ou triglicerídeos ou suas misturas, ácidos graxos ômega-3 ou seus derivados, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose, sódio, sacarina, glicose e/ou glici- na; b) um lubrificante, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio, oleato de sódio, estearato de sódio, estea- rato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e/ou polietileno glicol; para comprimidos também; c) um ligante, por exemplo, silicato de magnésio e de alumínio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, carbonato de magnésio, açúcares naturais tais como glicose ou beta-lactose, edul- corantes de milho, gomas naturais e sintéticas, tais como goma de aracnídeo, tragacanto ou alginato de sódio, ceras e/ou polivinilpirroli- dona, se desejado; d) um desintegrante, por exemplo, amidos, ágar, metil celulose, bentonita, goma xantana, ácido algínico ou o seu sal de sódio ou misturas efervescentes; e) absorvente, corante, aromatizante e adoçante; f) um emulsionante ou agente dispersante, como Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, caproil 909, labrafac, labrafila, peceol, transcutol, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, gelucire, vitamina E TGPS ou outro emulsionante aceitável; e/ou g) um agente que melhora a absorção do composto tal como ciclodextrina, hidroxipropil- ciclodextrina, PEG400, PEG200.
[00169] Líquidos, particularmente composições injetáveis podem, por exemplo, ser preparados por dissolução, dispersão, etc. Por exemplo, o composto divulgado é dissolvido em ou misturados com um solvente farmaceuticamente aceitável tal como, por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol e semelhantes, para assim formar uma solução ou suspensão isotônica injetável. Proteínas, tais como albumina, partículas de quilomícrons ou proteínas do soro podem ser utilizados para solubilizar os compostos divulgados.
[00170] Os compostos divulgados podem também ser formulados como um supositório que pode ser preparado a partir de emulsões ou suspensões graxas; usando polialquileno-glicóis tais como propileno- glicol, como o transportador.
[00171] Os compostos divulgados podem ser administrados na forma de sistemas de entrega de lipossoma, tais como pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares e vesículas multila- melares. Os lipossomas podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolipídios, contendo colesterol, estearilamina ou fosfatidilcoli- nas. Em algumas modalidades, uma película de componentes lipídicos é hidratada com uma solução aquosa de fármaco para formar uma camada de lipídio encapsulando a fármaco, tal como descrito na Patente U.S. No. N° 5.262.564.
[00172] Os compostos divulgados também podem através da utilização de anticorpos monoclonais como transportadores individuais para os quais os compostos divulgados são acoplados. Os compostos divulgados também podem ser acoplados com polímeros solúveis co-mo carreadores de fármacos direcionáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacri- lamida-fenol, polihidroxietilaspanamidefenol ou polietilenooxidopolilisi- na substituída com resíduos de palmitoila. Além disso, os compostos divulgados podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis em conseguir a liberação controlada de uma fármaco, por exemplo, ácido poliláctico, caprolactona poliepsilon, ácido poli- hidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidropiranos, policia- noacrilatos e copolímeros reticulados ou anfipáticos em bloco de hi- drogéis. Em uma concretização, os compostos divulgados não são ligados covalentemente a um polímero, por exemplo, um polímero de ácido policarboxílico ou um poliacrilato.
[00173] A administração injetável parentérica é geralmente usada para injeções subcutâneas, intramusculares ou intravenosas e infusões. Os injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, quer como soluções líquidas ou suspensões ou formas sólidas ade- quadas para dissolução em líquido antes da injeção.
[00174] Outro aspecto da descrição relaciona-se a composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula I e um transportador farmaceuticamente aceitável. O carreador farmaceuticamente aceitável pode incluir mais um excipiente, diluente ou surfactante.
[00175] As composições podem ser preparadas de acordo com métodos de mistura, granulação ou revestimento convencionais, respectivamente, e as presentes composições farmacêuticas podem conter de cerca de 0,1% a cerca de 99%, desde cerca de 5% a cerca de 90%, ou desde cerca de 1% a cerca de 20% do composto divulgado em pe-so ou volume.
[00176] O regime de dosagem utilizando os compostos divulgados é selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a gravidade da condição a ser tratada; a via de administração; a função renal ou hepática do paciente; e o composto divulgado particular que foi utilizado. Um médico ou veterinário versado na técnica pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz do fármaco requerido para prevenir, contrariar ou parar o progresso da condição.
[00177] Quantidades de dosagem eficaz dos compostos divulgados, quando utilizadas para os efeitos indicados, variam de cerca de 0,5 mg, a cerca de 5000 mg do composto divulgado conforme necessário para tratar a condição. Composições para uso in vivo ou in vitro podem conter cerca de 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 ou 5000 mg do composto divulgado ou em um intervalo de uma quantidade a outra quantidade na lista de doses. Em uma modalidade, as composições estão sob a forma de um comprimido que pode ser marcado.
[00178] Sem se pretender ficar restrito por qualquer teoria particular, os compostos da presente descrição podem inibir HDACs tais co mo HDAC6 interagindo com o íon de zinco (Zn2) no sítio ativo da proteína através do grupo ácido hidroxâmico ligado ao anel aromático do composto. A ligação pode impedir o íon de zinco de interagir com seus substratos naturais, inibindo assim a enzima.
Exemplos
[00179] A descrição é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos e exemplos de síntese, que não devem ser interpretados como limitan- tes desta descrição no escopo ou espírito aos procedimentos específicos descritos neste documento. Deve ser entendido que os exemplos são fornecidos para ilustrar determinadas modalidades e que não se pretende nenhuma limitação do escopo desta descrição por meio deste. Deve ser entendido ainda que é possível ter recursos em diversas outras modalidades, modificações e equivalentes dos mesmos, o que pode sugerir os mesmos aos versados na técnica, sem se desviar do espírito da presente descrição e/ou do escopo das reivindicações anexas.
[00180] A presente descrição inclui uma série de características e vantagens únicas em comparação com outros inibidores de enzimas HDAC, por exemplo, HDAC6. Por exemplo, a presente descrição apresenta uma classe única de agentes terapêuticos de molécula pequena de Fórmula I. Os compostos foram projetados usando informações de estrutura de cristal de complexos de ligante-proteína de HDAC, bem como ferramentas avançadas de química computacional. Essas técnicas levaram ao desenvolvimento de novos andaimes químicos que foram refinados iterativamente para otimizar os recursos de reconhecimento de chaves entre o ligante e o receptor que se sabe serem necessários para potência.
[00181] As definições usadas nos exemplos a seguir e em outra parte neste documento são: Boc: t-butoxicarbonila BOP: (benzotriazol-1-ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio hexafluoro- fosfato CCl4: tetracloreto de carbono CDCl3: clorofórmio deuterado CH2Cl2: cloreto de metileno, diclorometano CO (g): gás monóxido de carbono Cs2CO3: carbonato de césio CuI: iodeto de cobre (I) DIEA: diisopropiletilamina DMA: dimetilacetamida DMC: cloreto de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolínio DMF: N,N-dimetilformamida DMSO: dimetilsulfóxido DMTMM: cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolínio Et3N: trietilamina Et2O: éter dietílico EtOAc: acetato de etila h: horas H2O: água HATU: hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazol[4,5-b]piridínio 3-óxido HBTU: hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(1H- benzotriazol-1-il)urônio HCl: ácido clorídrico H4NHCO3: bicarbonato de amônio Johnphos: K2CO3: (2-bifenil)di-terc-butilfosfina carbonato de potássio m-CPBA: ácido 3-cloroperbenzoico MeCN: acetonitrila MeOH: metanol MgSO4: sulfato de magnésio min: minutos Na(CN)BH3: cianoborohidreto de sódio Na2SO4: sulfato de sódio NaHCO3: bicarbonato de sódio NaHSO4: hidrogenossulfato de sódio NaOH: hidróxido de sódio NBS: N-bromossuccinamida NH2OH: hidroxilamina NH4Cl: cloreto de amônio NH4HCO3: bicarbonato de amônio Pd(dppf)Cl2: [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) Pd(dppf)Cl2<H2Cl2: [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroce- no]dicloropaládio(II)-diclorometano aduto Pd(OAc)2: acetato de paládio (II) éter pet.: éter de petróleo t-BuOK: terc-butóxido de potássio prep-HPLC: cromatografia líquida de alta pressão preparatória prep-SFC: cromatografia em fluido supercrítico preparatória prep-TLC: cromatografia em camada fina preparatória TFA: ácido trifluoroacético THF: tetra-hidrofurano Exemplo 1-Preparação de 4-[(2,2-Dimetiloxan-4-il)carbonil]-N- hidróxi-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzoxazepina-8-carboxamida Etapa 1: 3-bromo-4-(bromometil)benzoato de metila
[00182] 3-bromo-4-metilbenzoato de metila (25 g, 109,14 mmol, 1 equiv), NBS (21,5 g, 120,80 mmol, 1,11 equiv), peróxido de benzoil (146 mg, 0,57 mmol, 0,01 equiv) e CCl4 (120 mL) foram colocados em um frasco de fundo redondo de 250 mL. A solução resultante foi agitada durante a noite a 85 oC em um banho de óleo. A mistura resultante foi arrefecida e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter pet., 1:10) para dar o composto de título como um sólido branco (20 g) e utilizado sem purificação adicional. Etapa 2: 3-bromo-4-((2-hidroxietilamino)metil)benzoato de metila
[00183] 3-bromo-4-(bromometil)benzoato de metila (20 g, 64,94 mmol, 1 equiv), carbonato de potássio (26,9 g, 194,63 mmol, 3 equiv), MeCN (100 mL) e 2-aminoetano-1-ol (4,76 g, 77,93 mmol, 1,20 equiv) em um frasco de fundo redondo de 250 mL. A solução resultante foi agitada durante 2 h a-5 oC. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo, lavada com água (50 mL) e EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi concentrada sob vácuo e colocada em um frasco de fundo redondo de 250 mL. (MeOH/CH2Cl2, 1:20) para se obter o composto de título sob a forma de um óleo amarelo claro (16 g, rendimento de 56% durante 2 etapas). MS: (ES, m/z): 288[M+H]+. Etapa 3: 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila
[00184] 3-bromo-4-[[(2-hidroxietil)amino]metil]benzoato de metila (7 g, 24,29 mmol, 1 equiv), carbonato de potássio (6,6 g, 47,75 mmol, 1,97 equiv), CuI (912 mg, 4,79 mmol , 0,20 equiv) e isopropanol (100 mL) foram colocados em um frasco de fundo redondo de 250 mL. A solução resultante foi agitada durante a noite a 110 oC em um banho de óleo.C em um banho de óleo. A solução foi arrefecida e os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo e purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter pet., 1:1) para dar o composto de título sob a forma de um óleo amarelo (3 g, 60% de rendimento). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) Δ(ppm): 7.70-7.68 (t, 2H), 7.26-7.22 (t, 1H), 4.13-4.09 (t, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 3.30-3.28 (t, 2H). MS: (ES, m/z): 208 [M+H]+. Etapa 4: 4-[(2,2-dimetiloxan-4-il)carbonil]-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4- benzoxazepina-8-carboxilato de metila
[00185] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL, colocou-se áci- do 2,2-dimetiloxano-4-carboxílico (31 mg, 0,19596 mmol, 1 equiv), 2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzoxazepina-8-carboxilato (40 mg, 0,19303 mmol, 1 equiv), BOP (130 mg, 0,29647 mmol, 1,50 equiv), Et3N (30 mg, 0,29647 mmol, 1,50 equiv) e DMF (5 mL). A mistura resultante foi agitada durante 4 h a 45oC em um banho de óleo. A mistura reacional foi arrefecida até 10 oC com um banho de água/gelo. A reação foi extinta pela adição de sat. NH4Cl/H2O. A solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 30 mL) e seca sobre Na 2SO4 anidro. Os sólidos foram filtrados para fora e o filtrado foi concentrado no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter pet., 1:5) para dar o composto de título sob a forma de um óleo amarelo (60 mg). MS: (ES, m/z): 348[M+H]+. Etapa 5: 4-[(2,2-Dimetiloxan-4-il)carbonil]-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidro-1,4-benzoxazepina-8-carboxamida
[00186] Em um frasco de fundo redondo de 10 mL, colocou-se 4- [(2,2-dimetiloxan-4-il)carbonil]-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzoxazepina-8- carboxilato de metila (60 mg, 0,17 mmol, 1 equiv), NH2OH (50% em água, 343 mg, 30 equiv), aq. 1N NaOH (0.346 mL, 2 equiv) e MeOH/THF (1:4, 2 mL). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 25 oC. O valor de pH da solução foi ajustado para 6 com HCl (3N). O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (Coluna: XBridge RP C18 OBD, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/10 mmol HN4HCO3; Fase móvel B: MeCN; Taxa de fluxo: 25 mL/min; Gradiente: 5% B a 47% B em 7 min; Detector, UV 254 nm) para proporcionar o composto de título como um sólido branco (32 mg, 53% de rendimen- to). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11.18 (s, 1H), 7.37-7.49 (m, 1H), 7.30-7.32 (t, 2H), 4.68-4.89 (m, 1H), 4.59-4.61 (d, 1H), 4.20-4.24 (t, 1H), 4-4.05 (m, 1H), 3.92-3.94 (d, 1H), 3.62-3.68 (m, 1H), 3.57-3.59 (t, 2H), 3-3.13 (t, 1H), 1.26-1.44 (m, 4H), 1.18-1.19 (d, 3H), 1.04-1.12 (t, 3H). MS: (ES, m/z): 349 [M+H]+ . Exemplo 2-Preparação de ácido 2-metil-2-(piridin-2-il)propanoico Etapa 1: 2-metil-2-(piridin-2-il)propanoato de etila
[00187] Em um frasco de 40 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, colocou-se 2-(piridin-2-il)acetato de etila (500 mg, 3,03 mmol, 1 equiv), THF (10 mL) e t-BuOK (7,5 mL, 2,50 equiv, 1 M). A mistura resultante foi agitada durante 1 h a 20oC. Seguiu-se a adição de iodometano (3,4 g, 23,95 mmol, 8 equiv) gota a gota com agitação a 0oC em 10 min. A mistura foi deixada a reagir por mais 3 h a 20oC. A reação foi em seguida extinta pela adição de água (20 mL). A solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL), lavada com salmoura (2 x 20 mL) e seca sobre Na2SO4 anidro. Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar o composto de título como óleo amarelo (500 mg, 85% de rendimento). MS: (ES, m/z): 194[M+H]+. Etapa 2: ácido Metil-2-(piridin-2-il)propanoico
[00188] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, colocou-se 2- metil-2-(piridin-2-il) propanoato de metila (4 g, 22,32 mmol, 1 equiv), MeOH (50 mL), água (15 mL) e NaOH (4,1 g, 102,50 mmol, 5 equiv). A solução resultante foi agitada durante 6 h a 20oC. A mistura da reação foi concentrada sob vácuo. O valor de pH da solução foi ajustado para 2 com HCl a 2N. A solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL), lavada com salmoura (2 x 50 mL) e seca sobre Na2SO4 anidro. Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar o composto de título sob a forma de um sólido castanho claro que foi utilizado sem purificação adicional. MS: (ES, m/z): 166[M+H]+. Tabela 1: O seguinte composto foi preparado de acordo com os méto- dos dos Exemplos 1 e 2. Exemplo 3-Preparação de 4- [(2,6-Dimetilfenil)carbonil]-N-hidróxi- 2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzoxazepina-8-carboxamida Etapa 1: 4-[(2,6-Dimetilfenil)carbonil]-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4- benzoxazepina-8-carboxilato
[00189] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL, colocou-se 2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzoxazepina-8-carboxilato de metila (72,45 mg, 0,35 mmol, 1 equiv) e CH2Cl2 (8 mL). Seguiu-se a adição de DIEA (124,24 mg, 0,96 mmol, 2 equiv) e DMC (97,98 mg, 1,20 equiv) a 0 OC. A mistura foi agitada por 5 min em temperatura ambiente. À mistura foi adicionado ácido 2,6-dimetilbenzoico (100 mg, 0,67 mmol, 1 equiv) go- ta a gota com agitação. A solução resultante foi agitada por 8 h em temperatura ambiente. A reação foi em seguida extinta pela adição de água (2 mL). A solução resultante foi extraída com CH2Cl2 (3 x 10 mL), secou-se sobre Na2SO4 anidro concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter pet., 1: 1) para se obter o composto de título sob a forma de um óleo amarelo claro (86 mg, 72% de rendimento). MS: (ES, m/z): 340[M+H]+. Etapa 2: 4-[(2,6-Dimetilfenil)carbonil]-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4- benzoxazepina-8-carboxamida
[00190] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL, colocou-se 4- [(2,6-dimetilfenil) carbonil]-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzoxazepina-8- carboxilato de metila (86 mg, 0,25 Mmol, 1 equivalente), MeOH/THF (1:4, 1,5 mL), NH2OH (50% em água, 418 mg, 12,68 mmol, 50 equiv), aq. NaOH a 1N (0,51 mL, 2 equiv). A solução resultante foi agitada por 1 h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi arrefecida até 0oC com um banho de água/gelo. O valor de pH da solução foi ajustado para 6 com HCl (6N). O produto em bruto foi purificado por Prep- HPLC (Coluna: HSS C18 OBD, 1,8 μm, 2,1 x 50 mm; Fase Móvel A: Água/0,05% TFA; Fase Móvel B: MeCN/0,05% TFA; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Gradiente: 5% B a 95% B em 2 minutos, manter por 0,6 min; Detector, UV 254 nm) para dar o composto de título como um sólido branco (36 mg, rendimento de 31%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,21 (s, 1H), 7,05-7,42 (m, 5H), 4,89 (s, 1H), 3,95-4,31 (m, 4H), 3,47-3,49 (m, 1H), 2,04 (s, 4H), 1,86 (s, 2H). MS: (ES, m/z): 341 [M+H]+. Tabela-2: Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o método do Exemplo 3. Exemplo 4-Preparação de N-Hidróxi-4-[[3-(propilamino)-1- benzotiofen-2-il]carbonil]-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzoxazepina-8- carboxamida Etapa 1: 4-[[3-(propilamino)-1-benzotiofen-2-il]carbonil]-2,3,4,5- tetra-hidro-1,4-benzoxazepina-8-carboxilato de metila
[00191] Uma mistura de 2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzoxazepina-8- carboxilato de metila (30 mg, 0,14 mmol, 1 equiv), 3- (propilamino)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de lítio (36 mg, 0,15 mmol, 1 equiv), HATU (66 mg, 0,17 mmol, 1,20 equiv), DIEA (57 mg, 0,44 mmol, 3 equiv) e DMF (2 mL) foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A reação foi em seguida extinta pela adição de água (2 mL). A solução resultante foi extraída com CH2Cl2 (5x5 mL) e lavou-se com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 foi filtrada e con- centrada sob vácuo para se obter o composto de título sob a forma de óleo amarelo (15 mg, 24% de rendimento) que foi utilizado sem purifi-cação adicional. MS: (ES, m/z): 425[M+H]+. Etapa 2: N-Hidróxi-4-[[3-(propilamino)-1-benzotiofen-2-il]carbonil]- 2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzoxazepina-8-carboxamida
[00192] Em um frasco de fundo redondo de 8 mL, colocou-se 4-[[3- (propilamino)-1-benzotiofen-2-il]carbonil]-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4- benzoxazepina-8-carboxilato (13 mg, 0,03 mmol, 1 equiv), MeOH/THF (1:4, 0,5 mL), aq. NaOH 1 N (0,062 mL, 2 equiv), NH2OH (50% em água, 243 mg, 120 equiv). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 5 hora. O produto em bruto foi purificado por Prep- HPLC (Coluna: HSS C18 OBD, 1,8 μm, 2,1 x 50 mm; Fase Móvel A: Água/0,05% TFA; Fase Móvel B: MeCN/0,05% TFA; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Gradiente: 5% B a 95% B em 2 minutos, manter por 0,6 min; Detector, UV 254 nm) para dar o composto de título como um sólido amarelo (8 mg, rendimento de 48%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,20 (s, 1H), 8,05-8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80-7,82 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34-7,47 (m, 4H), 7,12-7,15 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,93 (s, 1H), 2,85-2,88 (t, J1 = 7,2 Hz, J2 = 14,4 Hz, 2H), 1,35-1,44 (m, 2H), 0,64-0,67 (t, J1 = 7,2 Hz, J2 = 14,4 Hz, 3H). MS: (ES, m/z): 426 [M+H]+. Exemplo 5-Preparação de 3-(propilamino)benzo[b]tiofeno-2- carboxilato de lítio Etapa 1: 3-amino-1-benzotiofeno-2-carboxilato de metila
[00193] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, colocou-se uma solução de 2-fluorobenzonitrila (10 g, 82,57 mmol, 1 equiv), 2- sulfanilacetato de metila (17,5 g, 164,87 mmol, 2 equiv) em DMF (30 mL). Seguiu-se a adição de uma solução de t-BuOK (18,51 g, 164,96 mmol, 2 equiv) em DMF (50 mL) gota a gota com agitação a 0oC. A mistura resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente e vertida em água/gelo. O sólido foi recolhido por filtração e seco para proporcionar o composto de título sob a forma de um sólido amarelo (13,5 g) que foi utilizado sem qualquer purificação. MS: (ES, m/z): 208[M+H]+. Etapa 2: 3-(propilamino)-1-benzotiofeno-2-carboxilato de metila
[00194] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL, colocou-se 3- amino-1-benzotiofeno-2-carboxilato de metila (1 g, 4,83 mmol, 1 equiv), DMF (10 mL), hidreto de sódio (193 mg, 8,04 mmol, 1 equiv), após agitação durante 0,5 h, adicionou-se 1-iodopropano (740 mg, 4,35 mmol, 0,90 equiv). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 dias. A reação foi em seguida extinta pela adição de água (10 mL). A solução resultante foi extraída com CH2Cl2 (5x20 mL), lavada com salmoura (3 x 20 mL) e secou-se sobre Na2SO4 anidro. Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (Gradiente 020% de EtOAc/éter pet.) para dar o composto de título como um sólido amarelo (0,8 g, rendimento de 66%). MS: (ES, m/z): 250[M+H]+. Etapa 3: 3-(propilamino) benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de lítio
[00195] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, colocou-se 3- (propilamino)-1-benzotiofeno-2-carboxilato de metila (200 mg, 0,80 mmol, 1 equiv), MeOH/H2O (10 mL, 1:1) e hidróxido de lítio (193 mg, 8,06 mmol, 10 equiv). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 70oC em um banho de óleo. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo para dar o composto de título sob a forma de um sólido amarelo (0,39 g) que foi utilizado sem purificação adicional. MS: (ES, m/z): 236[M-Li+H]+. Exemplo 6-Preparação de 3-(dimetilamino)benzo[b]tiofeno-2- carboxilato de lítio Etapa 1: 3-(dimetilamino)-1-benzotiofeno-2-carboxilato de metila
[00196] Em um tubo vedado de 20 mL, colocou-se 3-amino-1- benzotiofeno-2-carboxilato de metila (400 mg, 1,93 mmol, 1 equiv), DMF (5 mL), hidreto de sódio (77 mg, 1,93 mmol, 2 equiv, 60%) e iodometano (0,8 mL). A solução resultante foi agitada durante 15 min a 150°C em um reator de microondas. A reação foi em s eguida extinta pela adição de água (10 mL). A solução resultante foi extraída com CH2Cl2 (3 x 5 mL) e seco sobre Na2SO4 anidro. Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo e purificado por cromatogra- fia em sílica-gel (EtOAc/éter pet., 1:1) para dar o composto de título sob a forma de um óleo amarelo (0,13 g, 29% de rendimento). MS: (ES, m/z): 236[M+H]+. Etapa 2: 3-(dimetilamino)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de lítio
[00197] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL, colocou-se 3- (dimetilamino)-1-benzotiofeno-2-carboxilato de metila (130 mg, 0,55 mmol, 1 equiv), LiOH (130 mg, 5,43 mmol, 10 equiv) e MeOH/H2O (5 mL/2 mL). A mistura de reação foi agitada durante 5 h a 70°C em um banho de óleo. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo para dar o composto de título sob a forma de um sólido amarelo (0,1 g) que foi utilizado sem purificação. MS: (ES, m/z): 222[M-Li+H]+. Exemplo 7-Preparação de ácido 2-[(terc-butóxi)carbonil]-5-oxa-2- azaespiro[3,4]octano-7-carboxílico de sódio Etapa 1: 2-terc-Butil 7-metil 5-oxa-2-azaespiro[3,4]octano-2,7- dicarboxilato
[00198] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL, colocou-se 5- oxa-2-azaespiro[3,4]octano-7-carboxilato de metila (248 mg, 1,45 mmol, 1 equiv), Et3N (439,44 mg, 4,34 mmol, 3 equiv), di-terc-butil- dicarboxilato (316,2 mg, 3,17 mmol, 1 equiv) e CH2Cl2 (5 mL). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia em sílica-gel (MeOH/CH2Cl2, 1:20) para se obter o composto de título sob a forma de um sólido amarelo claro (205 mg, rendimento de 52%). MS: (ES, m/z): 216[M+H]+. Etapa 2: Ácido 2-[(terc-butóxi)carbonil]-5-oxa-2- azaespiro[3,4]octano-7-carboxílico de sódio
[00199] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado 2- terc-butil 7-metil 5-oxa-2-azaespiro[3,4]octano-2,7-dicarboxilato (100 mg, 0,37 mmol, 1 equiv), THF/H2O (2 mL/2 mL) e NaOH (0,74 mL, 2 equiv, 1N). A solução resultante foi agitada por 3 h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo para dar o composto de título sob a forma de um sólido amarelo (110 mg) que foi utilizado sem purificação adicional. MS: (ES, m/z): 258[M+H-Na+]+. Exemplo 8-Preparação de dióxido de 5,5-dióxido de ácido 2-(terc- butoxicarbonil)-5-tia-2-azaespiro[3,4]octano-7-carboxílico Etapa-1: 7-[[(4-metilbenzeno)sulfonil]oxi]-5-tia-2- azaespiro[3,4]octano-2-carboxilato de terc-butila
[00200] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL purgado e man- tido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, colocou-se 7-hidróxi-5- tia-2-azaespiro[3,4]octano-2-carboxilato de terc-butila (8 g, 32,61 mmol, 1 equiv), cloreto de m-toluenossulfonila (6,8 g, 35,67 mmol, 1,10 equiv), CH2Cl2 (100 mL) e 4-dimetilaminopiridina (7,9 g, 64,66 mmol, 2 equiv). A solução foi agitada durante 4 h a 20°C. A solução foi diluída com CH2Cl2 (100 mL) e lavada com HC1 a 0,5 M (2 x 50 mL) e sal-moura (3 x 50 mL). A mistura foi seca sobre Na2SO4. Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar o composto de título sob a forma de um sólido amarelo (8,5 g, 65% de rendimento) que foi utilizado sem purificação adicional. MS: (ES, m/z): 400[M+H]+. Etapa-2: 7-ciano-5-tia-2-azaespiro[3,4]octano-2-carboxilato de terc- Butila
[00201] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, colocou-se 7-[[(4- metilbenzeno)sulfonil]oxi]-5-tia-2-azaespiro[3,4]octano-2-carboxilato (8,5 g, 21,28 mmol, 1 equiv), DMSO (100 mL) e cianeto de potássio (2 g, 30,71 mmol, 1,50 equiv). A mistura resultante foi agitada durante 15 h a 90°C em um banho de óleo. A reação foi então extinta pela adição de 200 mL de água/gelo. A solução resultante foi extraída com EtOAc (4x100 mL), lavada com salmoura (2 x 100 mL) e seca sobre Na2SO4 anidro. Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter pet., 1:5) para dar o composto de título sob a forma de óleo incolor (3 g, 55% de rendimento). MS: (ES, m/z): 255[M+H]+. Etapa 3: cloridrato de ácido 5-tia-2-azaespiro[3,4]octano-7- carboxílico
[00202] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, colocou-se 7- ciano-5-tia-2-azaespiro[3,4]octano-2-carboxilato de terc-butila (3 g, 11,79 mmol, 1 equiv) e a solução aquosa concentrada. HCl (30 mL). A solução acima foi agitada durante 12 h a 60°C em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para dar o composto de título sob a forma de um óleo amarelo claro (2,8 g) que foi utilizado sem purificação adicional. MS: (ES, m/z): 174[M+H]+. Etapa 4: cloridrato de 5-tia-2-azaespiro[3,4]octano-7-carboxilato de metila
[00203] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, colocou-se MeOH (50 mL). Seguiu-se a adição de cloreto de tionila (2,37 g, 20,08 mmol, 1,50 equiv) gota a gota com agitação a 0°C durante 10 mi n. Após a adição ter sido terminada, a solução foi agitada durante mais 30 min a 20°C. A isto adicionou-se uma solução de cloridrato de ácido 5-tia-2- azaespiro[3,4]octano-7-carboxílico (2,8 g, 13,35 mmol, 1 equiv) em MeOH (5 mL) gota a gota a 0°C durante 10 min. A sol ução resultante foi agitada durante mais 2 h a 70°C em um banho de óleo. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo para dar o composto de título como óleo amarelo (2,5 g, 84% de rendimento) que foi utilizado sem purificação adicional. MS: (ES, m/z): 188[M+H]+. Etapa 5: 2-terc-Butil 7-metil 5-tia-2-azaespiro[3,4]octano-2,7- dicarboxilato
[00204] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, colocou-se 5- tia-2-azaespiro[3,4]octano-7-carboxilato de metila (2,5 g, 13,35 mmol, 1 equiv), dicarbonato de di-terc-butila (2,9 g, 13,29 Mmol, 1,20 equiv), CH2Cl2 (50 mL) e Et3N (3,4 g, 33,60 mmol, 3 equiv). A mistura acima foi agitada durante 3 h a 20°C e depois diluída com CH2Cl2 (100 mL). A mistura foi lavada com salmoura (3 x 50 mL) e seca sobre Na2SO4 anidro. Os sólidos foram filtrados para fora e o filtrado foi concentrado no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter pet., 8: 1) para dar o composto de título como um sólido branco (2,6 g, 68% de rendimento). MS: (ES, m/z): 288[M+H]+. Etapa 6: 5,5-dióxido de 2-(terc-butil) 7-metil-5-tia-2- azaespiro[3,4]octano-2,7-dicarboxilato
[00205] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL purgado e man- tido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, colocou-se 2-terc-butil 7- metil-5-tia-2-azaespiro[3,4]octano-2,7-dicarboxilato de metila (2,6 g, 9,05 mmol, 1 equiv), CH2Cl2 (50 mL) e m-CPBA (4,6 g, 26,66 mmol, 3 equiv). A solução resultante foi agitada durante 4 h a 20°C. A mistura reacional foi diluída com CH2Cl2 (100 mL), lavou-se com solução de NaHCO3 (50 mL) sat. aq., solução de NaHSO4 sat. aq. (50 mL) e sal-moura (2 x 50 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em sílica-gel (EtOAc/éter pet., 1: 2) para dar o composto de título como um sólido branco (2,2 g, 76% de rendimento). MS: (ES, m/z): 320[M+H]+. Etapa 7: 5,5-dióxido de 2-(terc-Butoxicarbonil)-5-tia-2- azaespiro[3,4]octano-7-carboxílico
[00206] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL, colocou-se 5,5- dióxido de 2-(terc-butil)7-metil-5-tia-2-azaespiro[3,4]octano-2,7- dicarboxilato (500 mg, 1,57 mmol, 1 equiv), THF/H2O (10 mL, 1: 1) e NaOH (125,4 mg, 3,14 mmol, 2 equiv). A solução resultante foi agitada por 4 h em temperatura ambiente. O valor de pH da solução foi ajustado para 6 com HCl a 1N e depois concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi lavado com CH2Cl2 (3 x 10 mL) e a camada orgânica foi concentrada sob vácuo para dar o composto de título sob a forma de um sólido amarelo claro (560 mg) que foi utilizado sem purificação adicional. MS: (ES, m/z): 206[M+H-Boc]+. Tabela 3: Os seguintes compostos foram preparados de acordo com os métodos dos Exemplos 4 a 8. Exemplo 9-Preparação de(S)-N-Hidróxi-4-(tetra-hidro-2H-piran-3- carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida e (R)-N-Hidróxi-4-(tetra-hidro-2H-piran-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida Etapa 1: (S)-4-(tetra-hidro-2H-piran-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila e (R)-4-(Tetra- hidro-2H-piran-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila
[00207] Uma mistura de 2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzoxazepina-8- carboxilato de metila (250 mg, 1,21 mmol, 1 equiv), ácido tetra-hidro- 2H-piran-3-carboxílico (157 mg, 1,21 mmol , 1 equivalente), DIEA (469 mg, 3,63 mmol, 3 equiv) e HATU (552 mg, 1,45 mmol, 1,2 equiv) e em DMF (4 mL) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi em seguida extinta pela adição de água (2 mL). A solução re- sultante foi extraída com CH2Cl2 (3x10 mL) e lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. A mistura racêmica em bruto foi purificada por Prep-HPLC quiral (Coluna: Chiralpak IA 2 x 25cm, 5 μm; Fase móvel A: hexanos; Fase móvel B: EtOH; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 30% B para 26 Min; Detector, UV 254, 220 nm) para proporcionar isômeros individuais do composto de título. O primeiro isômero de eluição foi isolado como um sólido branco (55 mg, 14% de rendimento). MS: (ES, m/z): 320[M+H]+. O segundo isômero de eluição foi isolado como um sólido branco (55 mg, 14% de rendimento). MS: (ES, m/z): 320[M+H]+. Etapa 2: (S)-N-Hidróxi-4-(tetra-hidro-2H-piran-3-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida e (R)-N-Hidróxi- 4-(tetra-hidro-2H-piran-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida
[00208] Uma solução de 4-(tetra-hidro-2H-piran-3-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila (55 mg, 0,17 mmol, 1 equiv) em MeOH/THF (1: 4, 2 mL), aq. NaOH a 1 N (0,35 mL, 2 equiv), NH2OH (50% em água, 569 mg, 50 equiv) foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi arrefecida a 0°C com um banho de gelo-água. O valor de pH da solução foi ajustado para 6 com HCl a 6N aq. O produto em bruto foi purificado por Prep- HPLC (Coluna: HSS C18 OBD, 1,8 Μm, 2,1 x 50 mm; Fase Móvel A: Água/0,05% TFA; Fase Móvel B: MeCN/0,05% TFA; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Gradiente: 5% B a 95% B em 2 minutos, manter por 0,6 min; Detector, UV 254 nm). A reação com o primeiro isômero de eluição da Etapa 1 proporcionou o composto de título como um sólido cor de rosa (15,2 mg, 28% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,17 (s, 1H), 9,00 (br, 1H), 7,26-7,52 (m, 3H), 4,76 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,11-4,18 (m, 2H), 3,31-3,91 (m, 4H), 3,20-3,29 (m, 2H), 2,80-2,98 (m, 1H), 1,44-1,79 (m, 4H). MS: (ES, m/z): 321 [M+H]+. A reação com o segundo isômero de eluição da Etapa 1 proporcionou o composto de título como um sólido cor de rosa (15,8 mg, rendimento de 29%). 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,17 (s, 1H), 9,00 (br, 1H), 7,267,52 (m, 3H), 4,76 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,06-4,18 (m, 2H), 3,56-3,91 (m, 4H), 3,20-3,31 (m, 2H), 2,82-2,98 (m, 1H), 1,43-1,79 (m, 4H). MS: (ES, m/z): 321 [M+H]+. Tabela-4: Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o método do Exemplo 9. Exemplo 10-Preparação de N-hidróxi-4-(1-metoxiciclopropano-1- carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida Etapa 1: 4-(1-metoxiclopropano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila
[00209] A uma solução de ácido 1-metoxiclopropano-1-carboxílico (50 mg, 0,43 mmol, 1 equiv) em DMF (2 mL) adicionou-se HATU (197 mg, 0,52 mmol, 1,2 equiv) em porções a 0 °C, seguid o por 2,3,4,5- tetra-hidro-1,4-benzoxazepina-8-carboxilato de metila (138 mg, 0,43 mmol, 1 equiv) e DIEA (167 mg, 1,29 mmol, 3 equivalentes). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi em seguida extinta por adição de água (5 mL). A solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL). A camada orgânica foi lavada com água (10 mL) e com salmoura (10 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter pet., 1: 1) para se obter o composto de título sob a forma de um óleo amarelo claro (20 mg, 15% de rendimento). MS: (ES, m/z): 306[M+H]+. Etapa 2: N-Hidróxi-4-(1-metoxiciclopropano-1-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida
[00210] A uma solução de 4-(1-metoxiciclopropano-1-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila (20 mg, 0,07 mmol, 1 equiv) em MeOH/THF (1: 4, 1 mL) foi adicionado simultaneamente NaOH a 6N aq. (0,13 mL, 2 equiv), NH2OH (50% em água, 0,12 mL, 50 equiv). A solução resultante foi agitada por 1 h em temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por Prep- HPLC (Coluna Sunfire C18 5 μm, 19 x 100 mm; Fase Móvel A: Água/0,05% TFA; Fase Móvel B: MeCN; Taxa de Fluxo: 25 mL/min; Gradiente: 6% B A 48% de B em 8 minutos, segure 0,6 min; Detector, UV 254, 220 nm) para proporcionar o composto de título como um sólido cor de laranja (7,9 mg, 39% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,17 (br, 1H), 9,01 (br, 1H), 7,47-7,25 (m, 3H), 5,03-4,53 (m, 2H), 4,66-4,29 (m, 3H), 3,95-3,78 (m, 1H), 3,20-2,80 (m, 3H), 0,98-0,75 (m, 4H). MS: (ES, m/z): 307 [M+H]+. Tabela 5: Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o método do Exemplo 10. Exemplo 11-Preparação de N-hidróxi-4-pivaloil-2,3,4,5-tetra-\ hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida Etapa 1: 4-pivaloil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxilato de metila
[00211] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL, colocou-se uma solução de 2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzoxazepina-8-carboxilato de me- tila (80 mg, 0,39 mmol, 1 equiv) em CH2Cl2 (2 mL) e Et3N (118 mg, 1,17 mmol, 3 equiv). Seguiu-se a adição de cloreto de 2,2- dimetilpropanoil (46,6 mg, 0,39 mmol, 1 equiv) gota a gota com agitação a 0°C. A solução resultante foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente. A reação foi em seguida extinta pela adição de água (2 mL). A mistura foi extraída com CH2Cl2 (3 x 10 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter pet., 1: 1) para se obter o composto de título sob a forma de um sólido amarelo claro (90 mg, 80% de rendimento). MS: (ES, m/z): 292[M+H]+ . Etapa 2: N-hidróxi-4-pivaloil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida
[00212] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL, colocou-se uma solução de 4-pivaloil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxilato de metila (90 mg, 0,31 mmol, 1 equiv) em THF/MeOH (4: 1, 2 mL), aq. NaOH a 1 N (0,62 mL, 2 equiv) e NH2OH (50% em água, 510 mg, 15,46 mmol, 50 equiv). A solução resultante foi agitada por 1 h em temperatura ambiente. O valor de pH da solução foi ajustado para 6 com HC1 6N a 0°. O produto em bruto foi purifi cado por Prep- HPLC (Coluna: HSS C18 OBD, 1,8 μm, 2,1 x 50 mm; Fase Móvel A: Água/0,05% TFA; Fase Móvel B: MeCN/0,05% TFA; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Gradiente: 5% B a 95% B em 2 minutos, manter por 0,6 min; Detector, UV 254 nm) para dar o composto de título como um sólido amarelo (34,2 mg, rendimento de 27%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,17 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,29-7,39 (m, 3H), 4,61 (s, 2H), 4,18-4,20 (t, J1 = 4,8 HZ, J2 = 9,2 Hz, 2H), 3,97-3,99 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 1,16 (s, 9H). MS: (ES, m/z): 293 [M+H]+. Tabela 6: Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o método do Exemplo 11. Exemplo 12-Preparação de 2,2,2-trifluoroacetato de 4-formil-N- hidróxi-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida Etapa 1: 4-formil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzoxazepina-8- carboxilato de metila
[00213] Em um frasco de 8 mL, colocou-se 2,3,4,5-tetra-hidro-1,4- benzoxazepina-8-carboxilato de metila (150 mg, 0,47 mmol, 1 equiv) e formiato de etila (2 mL). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 60°C em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para dar o composto de título sob a forma de óleo amarelo claro que foi utilizado sem purificação adicional. MS: (ES, m/z): 236[M+H]+. Etapa 2: 4-Formil-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida
[00214] Em um frasco de 8 mL, colocou-se 4-formil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepina-8-carboxilato de metila (100 mg, 0,43 mmol, 1 equiv) em THF/MeOH (4: 1, 2 mL), aq. NaOH 1 N (0,85 mL, 0,85 mmol, 2 equiv) e NH2OH (50% em água, 0,85 mL, 12,72 mmol, 30 equiv). A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (Coluna: XBridge RP C18 OBD, 5 µm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/0,05% TFA; Fase móvel B: MeCN; Taxa de Fluxo: 25 mL/min; Gradiente : 4% B a 58% B em 7 min; Detector, UV 254, 220 nm) para dar o composto de título como um sólido cor-de-rosa (15 mg, 10% de rendimento). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11,19 (s, 1H), 10-10,11 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,20 (s, 0,4H), 8,04 (s, 0,6H), 7,33-7,43 (m, 3H), 4,61- 4,64 (d, 0,9H), 4,52-4,55 (d, 1,2H), 4,10-4,14 (m, 2H), 3,76-3,78 (m, 2H). MS: (ES, m/z): 237 [M+H]+. Exemplo 13-Preparação de 3-[8-(hidroxicarbamoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepina-4-carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4 '- piperidina]-1'-carboxilato de terc-butila e N-hidróxi-4-(3Hespiro[isobenzofuran-1,4'-piperidina]-3-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1, 4]oxazepina-8-carboxamida Etapa 1: 3-(8-(metoxicarbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4-carbonil)-3H-espiro[isobenzofuran- 1,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc-butila
[00215] Em um frasco de cintilação de 20 ml, colocou-se 2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila (21 mg, 0,1 mmol), ácido 1 '-(terc-butoxicarbonil)-3H-espiro[isobenzofuran-1,4'- piperidina]-3-carboxílico (33 mg, 0,1 mmol) e clorofórmio (3 mL). Seguiu-se a adição de DIEA (0,052 ml, 0,3 mmol) e DMC (20 mg, 0,12 mmol) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 3 h em temperatura ambiente. A reação foi então diluída com CH2Cl2 (10 mL) e lavada com salmoura aquosa a 75% (20 mL). A solução resultante foi passada através de um separador de fases Isolute© , depois concentrada até a secura. O resíduo deu um rendimento quantitativo do composto de título sob a forma de um semi-sólido amarelo que foi utilizado sem purificação adicional. MS: (ES, m/z): 523[M+H]+. Etapa 2: 3-(8-(hidroxicarbamoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4-carbonil)-3H-espiro[isobenzofuran- 1,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc-butila
[00216] Em um frasco de cintilação de 20 ml, 3-(8-(metoxicarbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4-carbonil)-3H- espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc-butila (52 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em MeOH/THF (1: 1, 1 mL), NH2OH (50% em água, 0,5 ml, 7,57 mmol) e aq. NaOH a 1 N (0,5 mL, 0,5 mmol). A solução resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, depois concentrada até à secura. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (Coluna: XBridge RP C18 OBD, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/0,05% ácido fórmico; Fase Móvel B: MeCN/0,05% áci-do fórmico; Taxa de Fluxo: 23 mL/min; Gradiente: 0% B a 35% B em 8 min; Detector, UV 254, 220 nm) para proporcionar o composto de título. MS: (ES, m/z): 524[M+H]+. Etapa 3: N-hidróxi-4-(3H-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidina]-3- carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida
[00217] Em um frasco de cintilação de 20 ml, 3-(8- (hidroxicarbamoil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4- carbonil)-3H-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc-butila (40 mg, 0,19 mmol) foi tomado em CH2Cl2 (2 mL), depois adicionou-se TFA (1 mL). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, depois concentrada até à secura. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (Coluna: XBridge RP C18 OBD, 5 Μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/0,1% ácido fórmico; Fase Móvel B: MeCN/0,1% ácido fórmico; Taxa de Fluxo: 23 mL/min; Gradiente: 0% B a 35% B em 8 min; Detector, UV 254, 220 nm) para pro-porcionar o composto de título como o sal de ácido fórmico como um sólido branco (9 mg, 28% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) Δ(ppm): 6,93-7,63 (m, 7 H) 5,97-6,30 (m, 1 H) 4,46-4,81 (m, 1 H) 3,92-4,45 (m, 4 H) 2,57-3,18 (m, 6 H) 1,49-2,05 (m, 4 H). MS: (ES, m/z): 424 [M+H]+. Tabela-7: Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o método do Exemplo 13. Exemplo 14-Preparação de N-hidróxi-4-(5-azaespiro[2,5]octano-1- carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida Etapa 1: 4-(5-(terc-butoxicarbonil)-5-azaespiro[2,5]octano-1- carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila.
[00218] Em um frasco de 1 dracma, colocou-se 2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila (15 mg, 0,072 mmol, 1 equiv), ácido 5-(terc-butoxicarbonil)-5-azaespiro[2,5]octano-1- carboxílico (27,7 mg, 0,109 mmol, 1,5 equiv) e dicloroetano (1 mL). Seguiu-se a adição de Et3N (18,3 mg, 0,181 mmol, 2,50 equiv) e DMC (18,36 mg, 0,109 mmol, 1,5 equiv) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A reação foi em seguida extinta por adição de água (1 mL). A solução resultante foi extraída com CH2Cl2 (2 x 1 mL). A camada orgânica foi concentrada sob vácuo para proporcionar o composto de título como um óleo amarelo claro (16 mg, 50% de rendimento) que foi utilizado sem purificação adicional. MS: (ES, m/z): 445[M+H]+. Etapa 2: N-Hidróxi-4-(5-azaespiro[2,5]octano-1-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida
[00219] 4-(5-(terc-butoxicarbonil)-5-azaespiro[2,5]octano-1- carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila (16 mg , 0,036 mmol, 1 equiv) foi dissolvido em EtOAc (0,5 mL). Isto foi seguido pela adição de HCl (4M em Dioxano, 90 μL, 0,36 mmol, 10 equiv) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 4 h em temperatura ambiente. A solução foi concentrada em vácuo. O sólido esbranquiçado resultante foi dissolvido em MeOH/THF (1: 4, 0,5 mL), NH2OH (50% em água, 24 mg, 0,36 mmol, 10 equiv) e aq. NaOH a 1 N (0,072 mL, 2 equiv). O pH da reação foi medido como ~11. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (Coluna: XBridge RP C18 OBD, 5 Μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/0,05% ácido fórmico; Fase Móvel B: MeCN/0,05% ácido fórmico; Taxa de Fluxo: 23 mL/min; Gradiente: 5% B a 35% B em 6,6 min, manter 0,9 min; Detector, UV 254, 220 nm) para dar o composto de título como um sólido esbranquiçado (1,8 mg, 15% de rendimento). MS: (ES, m/z): 346[M+H]+. Tabela-8: Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o método do Exemplo 14. Exemplo 15-Preparação de 1-(8-(hidroxicarbamoil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4-carbonil)-6-azaespiro[2,5]octano-6- carboxilato terc-butil Etapa 1: 4-(6-(terc-butoxicarbonil)-6-azaespiro[2,5]octano-1- carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila
[00220] Em um frasco de 1 dracma, foi colocado 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila (32 mg, 0,072 mmol, 1 equiv), ácido 5-(terct-butoxicarbonil)-5-azaespiro[2,5]octano-1- carboxílico (22,1 mg, 0,086 mmol, 1,2 equiv) e dicloroetano (1 mL). Seguiu-se a adição de Et3N (18,2 mg, 0,18 mmol, 2,50 equiv) e DMC (14,6 mg, 0,086 mmol, 1,2 equiv) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A reação foi em seguida extinta por adição de água (1 mL). A solução resultante foi extraída com CH2Cl2 (2 x 2 mL). A camada orgânica foi concentrada sob vácuo para proporcionar o composto de título como um óleo amarelo (24 mg, 34% de rendimento) que foi utilizado sem purificação adicional. MS: (ES, m/z): 445[M+H]+. Etapa 2: 1-(8-(hidroxicarbamoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4-carbonil)-6-azaespiro[2,5]octano-6- carboxilato de terc-butila
[00221] 4-(6-(terc-Butoxicarbonil)-6-azaespiro[2,5]octano-1- carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila (24 mg, 0,053 mmol, 1 equiv) em MeOH/THF (1: 4, 0,5 mL), NH2OH (50% em água, 35 mg, 0,53 mmol, 10 equiv) e aq. NaOH a 1 N (0,106 mL, 2 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por Prep- HPLC (Coluna: XBridge RP C18 OBD, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/0,05% ácido fórmico; Fase Móvel B: MeCN/0,05% ácido fórmico; Taxa de Fluxo: 23 mL/min; Gradiente: 25% B a 65% B em 6,6 min, manter 0,9 min; Detector, UV 254, 220 nm) para dar o composto de título como um sólido esbranquiçado (2,4 mg, 10% de rendimento). MS: (ES, m/z): 446[M+H]+. Exemplo 16-Preparação de (R)-N-hidróxi-2-metil-4-(1- metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-Carboxamida Etapa 1: (R)-3-bromo-4-(((2-hidroxipropil) amino) metil) benzoato
[00222] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, colocou-se uma solução de 3-bromo-4-(bromometil) benzoato de metila (7 g, 22,73 mmol, 1 equiv) em MeCN (80 mL), carbonato de potássio (4,69 g, 33,93 Mmol, 1,50 equiv) e (2R)-1-aminopropan-2-ol (1,7 g, 22,63 mmol, 1 equiv). A mistura resultante foi agitada por 3 h à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (80 mL) e a solução resultante foi lavada com água (3 x 30 mL). A fase orgânica foi concentrada sob vácuo para dar o composto de título como um sólido esbranquiçado (3 g) que foi utilizado sem purificação adicional. MS: (ES, m/z): 302[M+H]+. Etapa 2: (R)-2-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxilato de metila
[00223] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, colocou-se uma solução de (R)-3-bromo-4-(((2-hidroxipropil) amino) metil) benzoato de metila (2,75 g, 9,10 mmol, 1 equiv) em isopropanol (32 mL), carbonato de potássio (2,53 g, 18,31 mmol, 2 equiv) e CuI (520 mg, 2,73 mmol, 0,30 equiv). A solução resultante foi agitada durante 21 h a 110°C em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi diluído com EtOAc (100 mL). A mistura resultante foi lavada com água (3 x 150 mL) e a fase orgânica foi concentrada, depois o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (CH2Cl2/ MeOH, 99: 1) para se obter o composto de título sob a forma de um óleo castanho (1,1 g, 55% de rendimento). MS: (ES, m/z): 222[M+H]+. Etapa 3: (R)-2-metil-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila
[00224] Em um frasco de 8 mL, colocou-se ácido 1- metilciclobutano-1-carboxílico (52 mg, 0,46 mmol, 1 equiv), DMF (4 mL), HATU (205 mg, 0,54 mmol, 1,20 equiv), (R)-2-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila (100 mg, 0,45 mmol, 1 equiv) e DIEA (174 mg, 1,35 mmol, 3 equiv). A mistura resul-tante foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente e depois diluída com água (20 mL). A solução resultante foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter pet, 1:3) para se obter o composto de título sob a forma de um óleo amarelo (88 mg, 61% de rendimento). MS: (ES, m/z): 318[M+H]+. Etapa 4: (R)-N-Hidróxi-2-metil-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida
[00225] Em um frasco de 8 mL, foram colocados (R)-2-metil-4-(1- metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina- 8-carboxilato de metila (88 mg, 0,28 mmol, 1 equiv) e THF/MeOH (4: 1, 2 mL). Seguiu-se a adição de NH2OH (50% em água, 0,55 mL, 30 equiv) e aq. NaOH a 1 N (0,55 mL, 2 equiv). A solução resultante foi agitada por 3 h em temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (Column XBridge XP C18 OBD, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/0,05% TFA; Fase Móvel B: MeCN/0,05% TFA; Taxa de Fluxo: 0,7 mL/Min; Gradiente: 5% B a 40% B em 7 min; Detector, UV 254 nm) para dar o composto de título como um sólido esbranquiçado (53 mg, 60% de rendimento). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,17 (br, 1H), 7,39-7,37 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 4,82-4,60 (m, 1H), 4,49-4,21 (m, 2H), 4,11-4,00 (s, 1H), 3,51-3,36 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,95-1,75 (m, 3H), 1,57-1,54 (m, 1H), 1,33 (m, 6H). MS: (ES, m/z): 319 [M+H]+. Tabela 9: Preparou-se o seguinte composto de acordo com o método do Exemplo 16, utilizando (2S)-1-aminopropan-2-ol. Exemplo 17-Preparação de (R)-4-formil-N-hidróxi-2-metil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida Etapa 1: (R)-4-formil-2-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila
[00226] Em um frasco de 8 mL, colocou-se (R)-2-metil-2,3,4,5-tetra- hidro-1,4-benzoxazepina-8-carboxilato de metila (80 mg, 0,36 mmol, 1 equiv) e formiato de etila (2 mL, 1 equiv). A solução resultante foi submetida a refluxo durante 16 h em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para dar o composto de título sob a forma de um óleo amarelo claro que foi utilizado sem purificação adicional. MS: (ES, m/z): 250[M+H]+. Etapa 2: (R)-4-formil-N-hidróxi-2-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida
[00227] Em um frasco de 8 mL, colocou-se (R)-4-formil-2-metil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila (100 mg, 0,40 mmol , 1 equiv) em THF/MeOH (4: 1, 2 mL). Para a solução acima foi adicionado aq. NaOH a 1 N (0,8 mL, 0,80 mmol, 2 equiv) e NH2OH (50% em água, 0,8 mL, 0,80 mmol, 30 equiv). A solução resultante foi agitada por 3 h em temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (Coluna: Waters XBridge XP C18 OBD, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/0,05% TFA; Fase Móvel B: MeCN; Taxa de Fluxo: 0,7 mL/min; Gradiente: 5% de B a 53% de B em 7 minutos; Detector, UV 254 nm) para dar o composto de título como um sólido castanho (7,5 mg, rendimento de 7%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,18 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,437,32 (m, 3H), 4,73-4,67 (m, 1H), 4,32-4,28 (d, J =14,4 Hz, 1H), 4,063,81 (m, 2H), 3,49-3,40 (m, 1H), 1,28-1,26 (m, 3H). MS: (ES, m/z): 251 [M+H]+. Tabela-10: Preparou-se o seguinte composto de acordo com o método do Exemplo 17, utilizando (S)-2-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4- benzoxazepina-8-carboxilato de metila. Exemplo 18-Preparação de (R)-4-acetil-N-hidróxi-2-metil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida Etapa 1: (R)-4-acetil-2-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila
[00228] Em um frasco de 8 mL, colocou-se uma solução de (R)-2- metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzoxazepina-8-carboxilato de metila (80 mg, 0,36 mmol, 1 equiv) em CH2Cl2 (2 mL) e trietilamina (110 mg, 1,09 mmol, 3 equiv). Seguiu-se a adição de uma solução de cloreto de acetil (31 mg, 0,39 mmol, 1,10 equiv) em CH2Cl2 (0,5 mL) gota a gota com agitação a 0°C. A solução resultante foi agitada du rante 18 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo para dar o composto de título como um óleo verde que foi utilizado sem purificação adicional. MS: (ES, m/z): 264[M+H]+. Etapa 2: (R)-4-Acetil-N-hidróxi-2-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida
[00229] Em um frasco de 8 mL, colocou-se uma solução de (R)-4- acetil-2-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila (90 mg , 0,34 mmol, 1 equiv) em THF/MeOH (4: 1, 2 mL). aq. NaOH a 1 N (0,68 mL, 2 equiv) e NH2OH (50% em água, 0,67 mL, 30 equiv) foram adicionados. A solução resultante foi agitada por 14 h em temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por Prep- HPLC (Coluna: Sunfire Prep C18 OBD, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/0,05% TFA; Fase móvel B: MeCN; Taxa de Fluxo: 25 mL/min; Gradiente: 4% B a 18% B em 6 min; Detector, UV 254, 220 nm) para proporcionar o composto de título como um óleo verde (12,5 mg, 10% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,18-11,16 (br, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,42-7,25 (m, 3H), 4,76-4,68 (m, 1H), 4,53-4,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,12-3,86 (m, 2H), 3,42-3,41 (m, 1H), 2,01-1,98 (d, J = 12,8 Hz, 3H), 1,31-1,25 (m, 3H). MS: (ES, m/z): 265 [M+H]+. Tabela 11: Preparou-se o seguinte composto de acordo com o método do Exemplo 18, utilizando (S)-2-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4- benzoxazepina-8-carboxilato de metila. Exemplo 19-Preparação de (R)-N-hidróxi-2-isopropil-4-(tetra-hidro- 2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxamida Etapa 1: (R)-3-bromo-4-(((2-hidróxi-3-metilbutil) amino) metil) ben- zoato de metila
[00230] Em um frasco de fundo redondo de 500 ml, colocou-se (R)- 1-amino-3-metilbutan-2-ol (6,41 g, 62,13 mmol, 2 equiv), MeCN (100 mL) e K2CO3 (6,44 g, 46,60 mmol, 1,5 equiv). Seguiu-se a adição de 3- bromo-4-(bromometil) benzoato de metila (9,52 g, 30,91 mmol, 1 equiv) em vários lotes. A solução resultante foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (200 mL) e lavado com H2O (2 x 100 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtO- Ac/éter pet., 3: 2) para dar o composto de título como um sólido amarelo (6,48 g, rendimento de 63%). MS: (ES, m/z): 330[M+H]+. Etapa 2: (R)-2-isopropil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxilato de metila
[00231] Em um reactor de tanque de pressão de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, colocou-se o (R)-3- bromo-4-((2-hidróxi-3-metilbutil) amino) metil) benzoato de metila (4,91 g , 14,87 mmol, 1 equiv), isopropanol (50 mL), K2CO3 (3,09 g, 22,36 mmol, 1,5 equiv) e CuI (1,42 g, 7,46 mmol, 0,5 equiv). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 110°C em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (200 mL) e lavado com H2O (3 x 100 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi puri-ficado por cromatografia C18 (MeCN/H2O+ 0,05% TFA, 1: 3) para dar o sal TFA do composto de título como um sólido verde (1,5 g, rendimento de 40%). MS: (ES, m/z): 250[M+H]+. Etapa 3: (R)-2-isopropil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila
[00232] Em um frasco de 8 mL, foram colocados (R)-2-isopropil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila • TFA (100 mg, 0,40 mmol, 1 Equiv) e DMF (10 mL). Isto foi seguido pela adição de ácido tetra-hidro-2H-piran-4-carboxílico (62,4 mg, 0,48 mmol, 1,2 equiv), HATU (183 mg, 0,76 mmol, 1,2 equiv) e DIEA (155 mg, 1,20 mmol, 3 equiv) A 0 °C. A mistura resultante foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente e depois diluída com EtOAc (50 mL). A mistura resultante foi lavada com H2O (5x50 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para se obter o composto de título sob a forma de óleo amarelo (150 mg) que foi utilizado sem purificação adicional. MS: (ES, m/z): 362[M+H]+. Etapa 4: (R)-N-hidróxi-2-isopropil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4- carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida
[00233] Em um frasco de 8 mL, foi colocada (R)-2-isopropil-4-(tetra- hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxilato de metila (150 mg, 0,42 mmol, 1 equiv) e THF/MeOH (4:1, 1,5 mL). Então NH2OH (50% em água, 0,84 mL, 12,73 mmol, 30 equiv) e aq. NaOH a 1 N (0,84 mL, 0,82 mmol, 2 equiv) foram adicionados ao mesmo tempo. A solução resultante foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (Coluna: Sunfire Prep C18 OBD, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/0,05% ácido fórmico; Fase móvel B: MeCN; Taxa de Fluxo: 25 mL/min; Gradiente: 10% B a 30% B em 8 min; Detector, UV 254, 220 nm) para dar o composto de título como um sólido amarelo (21,6 mg, 13% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,20 (br, 1H), 7,52-7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44-7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,397,36 (m, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 4,92-4,88 (d, J = 16,4 Hz, 0,5H), 4,804,76 (d, J = 14,8 Hz, 0,4H), 4,61-4,57 (d, J = 16,0 Hz, 0,5H), 4,40-4,36 (d, J =15,2 Hz, 0,4H), 4,15-4,12 (d, J = 11,6 Hz, 0,5H), 3,99-3,96 (d, J = 11,6 Hz, 0,5H), 3,80-3,78 (m, 2H), 3,70-3,68 (m, 1H), 3,54-3,48 (m, 1H), 3,41-3,32 (m, 2H), 2,98 (m, 0,5H), 2,88-2,86 (m, 0,4H), 1,98-1,86 (m, 1H), 1,57-1,48 (m, 2H), 1,41-1,33 (m, 1H), 1,22-1,19 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 1,08-1,02 (m, 6H). MS: (ES, m/z): 363 [M+H]+. Tabela 12: O composto seguinte foi preparado de acordo com o método do Exemplo 19. Exemplo 20-Preparação de (R)-4-formil-N-hidróxi-2-isopropil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida Etapa 1: (R)-4-formil-2-isopropil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila
[00234] Em um frasco de 8 mL, colocou-se (R)-2-isopropil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila^TFA (80 mg, 0,32 mmol, 1 Equiv) e formiato de etila (1,5 mL). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 60°C em um banho de óleo . A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para dar o composto de título como óleo amarelo (90 mg) que foi utilizado sem purificação adicional. MS: (ES, m/z): 278[M+H]+. Etapa 2: (R)-4-Formil-N-hidróxi-2-isopropil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida
[00235] Em um frasco de 8 mL, colocou-se (R)-4-formil-2-isopropil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila (89 mg, 0,32 mmol , 1 equiv) em THF/MeOH (4: 1, 1,5 mL). Então NH2OH (50% em água, 0,64 mL, 9,70 mmol, 30 equiv) e aq. NaOH a 1 N (0,64 mL, 0,65 mmol, 2 equiv) foram adicionados ao mesmo tempo. A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (Coluna: Sunfire Prep C18 OBD, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/0,05% ácido fórmico; Fase móvel B: MeCN; Taxa de Fluxo: 25 mL/min; Gradiente: 5% B a 36% B em 7 min; Detector, UV 254, 220 nm) para dar o composto de título como um sólido branco (11,3 mg, 11% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,20 (br, 1H), 8,20 (s, 4H), 8,06 (s, 0,6H), 7,45-7,32 (m, 3H), 4,81-4,72 (m, 1H), 4,54-4,50 (d, J = 16,0 Hz, 0,4H), 4,30-4,27 (d, J = 14,8 Hz, 0,6H), 4,09-4,05 (d, J = 13,2 Hz, 0,4H), 3,90-3,83 (m, 0,6H), 3,61-3,49 (m, 1,5H), 3,43-3,37 (m, 0,5H), 1,95-1,88 (m, 1H), 1,09-1,03 (m, 6H). MS: (ES, m/z): 279 [M+H]+. Exemplo 21-Preparação de (R)-N-hidróxi-2-(metoximetil)-4-(tetra- hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida Etapa 1: (R)-3-bromo-4-(((2-hidróxi-3-metoxipropil) amino) metil) benzoato de metila
[00236] Em um frasco de fundo redondo de 500 ml, foi colocada uma solução de (R)-1-amino-3-metoxipropan-2-ol (5,7 g, 54,22 mmol, 1,1 equiv) em MeCN (150 mL) e K2CO3 (10 g, 72,46 mmol, 1,5 equiv). Seguiu-se a adição de uma solução de 3-bromo-4-(bromometil) ben- zoato de metila (15,2 g, 49,36 mmol, 1 equiv) em MeCN (100 mL) gota a gota com agitação à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com H2O (100 mL) e extraído com EtOAc (3 x 100 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O (2 x 100 mL) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter pet., 1: 4) para dar o composto de título como um sólido amarelo (6,4 g, 39% de rendimento). MS: (ES, m/z): 332[M+H]+. Etapa 2: (R)-2-(metoximetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila
[00237] Em um reator de tanque de pressão de 150 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, colocou-se uma solução de (R)-3-bromo-4-(((2-hidróxi-3-metoxipropil) amino) metil) ben- zoato de metila (6,4 g, 19,27 mmol, 1 equiv) em isopropanol (130 mL), K2CO3 (4,01 g, 29,06 mmol, 1,5 equiv) e CuI (1,47 g, 7,74 mmol, 0,4 equiv). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 110°C em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com H2O (100 mL) e extraído com CH2Cl2 (3 x 100 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O (2 x 100 mL) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia C18 (MeCN/H2O+0,05% de TFA, 88:12) para dar o sal de TFA do composto de título sob a forma de um sólido amarelo (3,5 g, rendimento de 50%). MS: (ES, m/z): 252[M+H]+. Etapa 3: (R)-2-(metoximetil)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila
[00238] Em um frasco de 8 mL, colocou-se uma solução de (R)-2- (metoximetil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila • TFA (100 mg , 0,27 mmol, 1 equiv) em DMF (2 mL) e HATU (125 mg, 0,33 mmol, 1,20 equiv). Seguiu-se a adição de uma solução de ácido tetra-hidro-2H-piran-4-carboxílico (43 mg, 0,33 mmol, 1,2 equiv) em DMF (0,5 mL) gota a gota com agitação a 0°C. A isto adicionou-se DIEA (106 mg, 0,82 mmol, 3 equiv) a 0°C. A mistura resultante foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente e depois diluída com H2O (10 mL). A solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O (2 x 20 mL) e salmoura (20 mL), depois seca sobre Na2SO4 anidro, fltrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtO- Ac/éter pet., 2: 1) para dar o composto de título como um óleo incolor (94 mg, 94% de rendimento). MS: (ES, m/z): 364[M+H]+. Etapa 4: (R)-N-Hidróxi-2-(metoximetil)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4- carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida
[00239] Em um frasco de 8 mL, colocou-se uma solução de (R)-2- (metoximetil)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][ 1,4]oxazepina-8-carboxilato (94 mg, 0,26 mmol, 1 equiv) em THF/MeOH (4:1, 3 mL). Então 1 N NaOH aq. (0,52 mL, 2,00 equiv) e NH2OH (50% em H2O, 0,51 mL, 30 equiv) foram adicionados simultaneamente. A solução resultante foi agitada por 3 h em temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por HPLC Prep (Coluna: XBridge RP C18 OBD, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/0,05% ácido fórmico; Fase móvel B: MeCN; Taxa de Fluxo: 23 mL/min; Gradiente: 5% B a 30% B em 7 min; Detector, UV 254 nm) para dar o composto de título como um sólido branco (27,7 mg, 29% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,15 (br, 1H), 9,08 (br, 1H), 7,53-7,29 (m, 3H), 4,91-4,43 (m, 2H), 4,18-4,01 (m, 1H), 3,98-3,93 (m, 1H), 3,80-3,49 (m, 5H), 3,40-3,32 (m, 5H), 2,98-2,85 (m, 1H), 1,571,41 (m, 3H), 1,30-1,27 (m, 1H). MS: (ES, m/z): 365 [M+H]+. Tabela-13: Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o método do Exemplo 21, utilizando (S)-1-amino-3-metoxipropan-2-ol, quando apropriado. Exemplo 22-Preparação de (R)-4-formil-N-hidróxi-2-(metoximetil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida Etapa 1: (R)-4-formil-2-(metoximetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila
[00240] (R)-2-(metoximetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila^TFA (100 mg, 0,27 mmol, 1 equiv) foi dissolvido em CH2Cl2 (2 mL) e Et3N (28 mg, 0,27 mmol, 1 equiv) foi adicionado. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo e o formiato de etila (2,5 mL) foram adicionados a um tubo vedado de 10 mL. A solução resultante foi agitada durante 18 h a 60°C em um banho de óleo. A mistura foi concent rada sob vácuo para dar o composto de título sob a forma de um óleo amarelo claro (70 mg), que foi utilizado sem purificação adicional. MS: (ES, m/z): 280[M+H]+. Etapa 2: (R)-4-Formil-N-hidróxi-2-(metoximetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida
[00241] Em um frasco de 8 mL, colocou-se uma solução de (R)-4- formil-2-(metoximetil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxilato de metila (70 mg, 0,25 mmol, 1 equiv) em THF/MeOH (4: 1, 2 mL). Então NaOH aq. a 1 N (0,50 mL, 2 equiv) e NH2O (50% em H2O, 0,50 mL, 30 equiv) foram adicionados simultaneamente. A solução resultante foi agitada por 3 h em temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (Coluna: XBridge RP C18 OBD, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/ácido fórmico a 0,05%; Fase móvel B: MeCN; Taxa de Fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 5% B a 15% B em 7 min; Detector, UV 254, 220 nm) para dar o composto de título como um sólido castanho (7,5 mg, 11% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,13 (br, 1H), 9,05-9,04 (br, 1H), 8,20-8,04 (d, 1H), 7,45-7,33 (m, 3H), 4,78-4,73 (m, 1H), 4,55-4,31 (m, 1H), 4,093,83 (m, 2H), 3,61-3,43 (m, 3H), 3,34-3,33 (d, 3H). MS: (ES, m/z): 281 [M+H]+. Tabela 14: Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o método do Exemplo 22, utilizando (S)-2-(metoximetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila (TFA) . Exemplo 23-Preparação de (R)-N-hidróxi-2-fenil-4-(tetra-hidro-2H- piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxamida Etapa 1: (R)-3-bromo-4-(((2-hidróxi-2-feniletil) amino) metil) benzo- ato de metila
[00242] Em um frasco de fundo redondo de 500 ml, colocou-se uma solução de (R)-2-amino-1-feniletano-1-ol (10 g, 72,90 mmol, 1,5 equiv) em MeCN (100 mL), depois K2CO3 (8,7 g, 62,49 mmol, 1,3 equiv). Isto foi seguido pela adição lenta de uma solução de 3-bromo-4- (bromometil) benzoato de metila (15 g, 48,71 mmol, 1 equiv) em MeCN (120 mL). A mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada no vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (350 mL) e lavado com H2O (3 x 100 mL). A camada orgânica foi concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter pet., 1: 3) para proporcionar o composto de título como um sólido amarelo (9,7 g, rendimento de 57%). MS: (ES, m/z): 364[M+H]+. Etapa 2: (R)-2-fenil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxilato de metila
[00243] Em um tubo vedado de 100 mL, foi colocada uma solução de (R)-3-bromo-4-(((2-hidróxi-2-feniletil) amino) metil) benzoato de me- tila (4,0 g, 10,98 mmol, 1 equiv) em isopropanol (80 mL), então K2CO3 (3,1 g, 22,43 mmol, 2 equiv). Isto foi seguido pela adição de CuI (630 mg, 3,31 mmol, 0,3 equiv). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 110°C em um banho de óleo. Os sólidos foram filtrados para fora e o filtrado foi concentrado no vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (300 mL) e lavado com H2O (3 x 150 mL). A camada orgânica foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF e purificado por cromatografia C18 (MeCN/H2O+0,05% de TFA, 5% a 20% em 15 min) para proporcionar o sal de TFA do composto de título como um sólido branco (1,9 g, rendimento de 61%). MS: (ES, m/z): 284[M+H]+. Etapa 3: (R)-2-fenil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila
[00244] Em um frasco de 8 mL, foi colocada uma solução de (R)-2- fenil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de meti- la^TFA (100 mg, 0,77 Mmol, 1 equivalente) em DMF (2,0 mL), depois adicionaram-se HATU (114,8 mg, 0,30 mmol, 1,2 equiv) e ácido tetra- hidro-2H-piran-4-carboxílico (39,3 mg, 0,10 mmol, 1,2 equiv). A isto adicionou-se DIEA (97,2 mg, 0,75 mmol, 3 equiv) a 0°C. A mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi diluída com EtOAc (20 mL) e lavada com H2O (3 x 15 mL). A camada orgânica foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter pet., 3: 2) para dar o composto de título como um óleo incolor (90 mg, 30% de rendimento). MS: (ES, m/z): 396[M+H]+. Etapa-4: (R)-N-Hidróxi-2-fenil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida
[00245] Em um frasco de 8 mL, colocou-se uma solução de (R)-2- fenil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1, 4]oxazepina-8-carboxilato de metila (90 mg, 0,23 mmol, 1 equiv) em THF/MeOH (4: 1, 2 mL), depois aq. NaOH aq. a 1 N (0,48 mL, 2 equiv) e NH2OH (50% em H2O, 0,48 mL, 30 equiv) foram adicionados simultaneamente. A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatu- ra ambiente. O produto em bruto foi purificado por HPLC Prep (Coluna: XBridge RP C18 OBD, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/0,1% ácido fórmico; Fase móvel B: MeCN; Taxa de Fluxo: 25 mL/min; Gradiente: 30% B a 70% B em 7 min; Detector, UV 254, 220 nm) para dar o composto de título como um sólido branco (60,9 mg, 67% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,16 (s,1H), 9,02 (s,1H), 7,61-7,35 (m,8H), 5,15-5,03 (m,1H), 4,95-4,90 (m,1H), 4,744,48 (m,1H), 4,29-4,08 (m,1H), 3,94-3,66 (m,3H), 3,45-3,32 (m,2H), 3,27-2,87 (m,1H), 1,54-1,49 (m,4H). MS: (ES, m/z): 397 [M+H]+. Tabela 15: Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o método do Exemplo 23. Exemplo 24-Preparação de (R) -4-formil-N-hidróxi-2-fenil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida Etapa 1: (R)-4-formil-2-fenil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila
[00246] Em um frasco de 8 mL, colocou-se uma solução de (R)-2- fenil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de meti- la^TFA (110 mg, 1,48 mmol, 1 equivalente) em CH2Cl2 (2,0 mL). Se- guiu-se a adição de Et3N (27,6 mg, 1 equiv). A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Em seguida, adicionou-se formiato de etila (3,0 mL). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter pet., 3: 1) para se obter o composto de título sob a forma de um óleo amarelo (140 mg, rendimento de 30%). MS: (ES, m/z): 312[M+H]+. Etapa 2: (R)-4-Formil-N-hidróxi-2-isopropil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida
[00247] Em um frasco de 8 mL, colocou-se uma solução de (R)-4- formil-2-fenil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila (140 mg , 0,45 mmol, 1 equiv) Em THF/MeOH (4: 1, 2,5 mL), depois] NaOH aq. a 1 N (0,48 mL, 2 equiv) e NH2OH (50% em H2O, 0, 88 mL, 30 equiv) foram adicionados simultaneamente. A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por HPLC Prep (Coluna: XBridge RP C18 OBD, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/0,1% ácido fórmico; Fase móvel B: MeCN; Taxa de Fluxo: 25 mL/min; Gradiente: 30% B a 70% B em 7 min; Detector, UV 254, 220 nm) para dar o composto de título como um sólido branco (60,9 mg, 67% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,14 (br, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,27-8,15 (m, 1H), 7,57-7,38 (m, 8H), 4,99-4,86 (m, 2H), 4,66-4,37 (m, 1H), 4,33-4,02 (m, 1H), 3,81-3,57 (m, 1H). MS: (ES, m/z): 313 [M+H]+. Exemplo 25-Preparação de (S)-N-hidróxi-2-fenil-4-(tetra-hidro-2H- piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxamida Etapa 1: (S)-3-bromo-4-(((2-hidróxi-2-feniletil)amino)metil)benzoato de metila
[00248] Em um frasco de fundo redondo de 500 ml, colocou-se uma solução de (S)-2-amino-1-feniletano-1-ol (10 g, 72,90 mmol, 1,5 equiv) em MeCN (150 mL), depois K2CO3 (8,7 g, 62,49 mmol, 1,3 equiv) foi adicionado. Isto foi seguido pela adição lenta de uma solução de 3- bromo-4-(bromometil) benzoato de metila (15 g, 48,71 mmol, 1 equiv) em MeCN (100 mL). A mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada no vácuo. A solução foi diluída com H2O (200 mL) e extraída com EtOAc (3 x 200 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O (2 x 200 mL) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter pet., 1:2) para dar o composto de título como um sólido branco (7,9 g, 45% de rendimento). MS: (ES, m/z): 364[M+H]+. Etapa 2: (S)-2-fenil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxilato de metila
[00249] Em um tubo vedado de 100 mL, foi colocada uma solução de (S)-3-bromo-4-(((2-hidróxi-2-feniletil) amino) metil) benzoato de me- tila (7,9 g, 21,69 mmol, 1 equiv) em isopropanol (180 mL), então K2CO3 (4,49 g, 32,54 mmol, 1,5 equiv) foi adicionado. Seguiu-se a adição de CuI (1,24 g, 6,53 mmol, 0,3 equiv). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 110°C em um banho de óleo. A reação foi concentrada sob vácuo e diluída com H2O (150 mL) e extraída com CH2Cl2 (3 x 100 mL). A camada orgânica foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter pet., 1: 1) para dar o composto de título sob a forma de um óleo castanho (2,9 g, 47% de rendimento). MS: (ES, m/z): 284[M+H]+. Etapa 3: (S)-2-fenil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila
[00250] Em um frasco de 8 mL, uma solução de (S)-2-fenil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila (100 mg, 0,35 mmol, 1 equiv) em DMF (2,0 mL), HATU (161 mg, 0,42 mmol, 1,2 equiv) e ácido tetra-hidro-2H-piran-4-carboxílico (46 mg, 0,35 mmol, 1 equiv) e DIEA (136 mg, 1,05 mmol, 3 equiv) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi diluída com H2O (10 mL) e extraída com EtOAc (3 x 10 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O (3 x 10 mL) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia em sílica-gel (EtOAc/éter pet., 1: 3) para dar o composto de título como um óleo amarelo (100 mg, rendimento de 72%). MS: (ES, m/z): 396[M+H]+. Etapa 4: (S)-N-Hidróxi-2-fenil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida
[00251] Em um frasco de 8 mL, colocou-se uma solução de (S)-2- fenil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1, 4]oxazepina-8-carboxilato de metila (100 mg, 0,25 mmol, 1 equiv) em THF/MeOH (4: 1, 2 mL), depois NaOH aq. a 1 N (0,42 mL, 2 equiv) e NH2OH (50% em H2O, 0,42 mL, 30 equiv) foram adicionados simulta-neamente. A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (Coluna: XBridge RP C18 OBD, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/ácido fórmico a 0,05%; Fase móvel B: MeCN; Taxa de Fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 30% B a 70% B em 10 min; Detector, UV 254 nm) para proporcionar o composto de título como um sólido branco (54,3 mg, 54% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,16 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,61-7,52 (m, 2H), 7,51-7,32 (m, 6H), 5,15-5,03 (m, 1H), 4,95-4,86 (m, 1H), 4,81-4,46 (m, 1H), 4,33-4,06 (m, 1H), 3,98-3,89 (m, 0,5H), 3,88-3,77 (m, 2H), 3,76-3,66 (m, 0,5H), 3,48-3,35 (m, 2H), 3,13-2,98 (m, 0,5H), 2,97-2,84 (m, 0,5H), 1,65-1,37 (m, 3H),1,31-1,20 (m, 1H). MS: (ES, m/z): 397 [M+H]+. Tabela 16: Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o método do Exemplo 25. Exemplo 26-Preparação de (S)-4-formil-N-hidróxi-2-fenil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida Etapa 1: (S)-4-formil-2-fenil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila
[00252] Em um frasco de 8 mL, foi colocado (S)-2-fenil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila (100 mg, 0,35 mmol, 1 equiv) e formiato de etila (3 mL). A solução resultante foi agi-tada durante a noite a 61 °C em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia em sílica-gel (EtOAc/éter pet., 1:3) para se obter o composto de título sob a forma de um óleo amarelo (50 mg, 46% de rendimento). MS: (ES, m/z): 312[M+H]+. Etapa 2: (S)-4-Formil-N-hidróxi-2-fenil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida
[00253] Em um frasco de 8 mL, colocou-se uma solução de (S)-4- formil-2-fenil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila (50 mg , 0,16 mmol, 1 equiv) em THF/MeOH (4: 1, 1,5 mL), depois NaOH aq. a 1 N (0,32 mL, 2 equiv) e NH2OH (50% em H2O, 0,31 mL, 30 equiv) foram adicionados simultaneamente. A solução resultan- te foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por HPLC Prep (Coluna: XBridge RP C18 OBD, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/0,1% ácido fórmico; Fase móvel B: MeCN; Taxa de Fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 30% B a 70% B em 10 min; Detector, UV 254, 220 nm) para proporcionar o composto de título como um sólido branco (3,8 mg, 8% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,38-10,89 (br, 1H), 9,23-8,89 (br, 1H), 8,278,13 (m, 1H), 7,57-7,49 (m, 3H), 7,48-7,38 (m, 5H), 5,01-4,86 (m, 2H), 4,66-4,33 (m, 1H), 4,23-4,03 (m, 1H), 3,81-3,58 (m, 1H). MS: (ES, m/z): 313 [M+H]+. Exemplo 27-Preparação de N8-hidróxi-N2N2-dimetil-4-(tetra-hidro- 2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-2,8- dicarboxamida Etapa 1: (3-(dimetilamino)-2-hidróxi-3-oxopropil) carbamato de terc-butila
[00254] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL, foram colocadas uma solução de ácido 3-((terc-butoxicarbonil) amino)-2- hidroxipropanoico (1 g, 4,87 mmol, 1 equiv) em CH2Cl2 (24 mL), clori- drato de dimetilamina (800 mg, 9,81 mmol, 2 equiv) e 4- dimetilaminopiridina (1,49 g, 12,21 mmol, 2,5 equivalentes). Seguiu-se a adição de uma solução de N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida (1,51 g, 7,33 mmol, 1,5 equiv) em CH2Cl2 (5 mL) gota a gota à temperatura ambiente e a solução resultante foi agitada a esta temperatura durante 3 dias. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi novamente dissolvido com Et2O (20 mL). O sólido precipitado foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi novamente dissolvido com EtOAc (20 mL) e a mistura resultante foi lavada com NH4Cl (3 x 10 mL) aq. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada, e o solvente foi removido in vacuo para proporcionar o composto de título como óleo castanho (800 mg em bruto), que foi utilizado sem purificação adicional. Etapa 2: 3-Amino-2-hidróxi-N, N-dimetilpropanamida
[00255] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL, colocou-se uma solução de terc-butil (3-(dimetilamino)-2-hidróxi-3-oxopropil) carbamato (800 mg, 3,44 mmol, 1 equiv) em CH2Cl2 (8 mL). Seguiu-se a adição de TFA (3 mL) gota a gota com agitação a 0 °C. A so lução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi novamente dissolvido com H2O (2 mL). Foi adicionado NaOH 2N aquoso para ajustar o valor de pH para 7 e a mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido com EtOAc (20 mL) e o sólido foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob vácuo para proporcionar o composto de título sob a forma de um óleo amarelo claro (500 mg em bruto), o qual foi utilizado sem purificação adicional. Etapa 3: 3-bromo-4-(((3-(dimetilamino)-2-hidróxi-3-oxopropil) amino) metil) benzoato de metila
[00256] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL, foi colocada uma solução de 3-amino-2-hidróxi-N, N-dimetilpropanamida (500 mg, 3,78 mmol, 2 equiv) em MeCN (8 mL) e K2CO3 (389 mg, 2,82 mmol, 1,5 equiv). Seguiu-se a adição de uma solução de 3-bromo-4- (bromometil) benzoato de metila (618 mg, 2,01 mmol, 1 equiv) em MeCN (5 mL) gota a gota à temperatura ambiente e a solução resultante foi agitada a esta temperatura Por 24 h. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi novamente dissolvido com H2O (10 mL). A so-lução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL) e a camada orgânica foi lavada com H2O (2 x 10 mL). O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (MeOH/CH2Cl2, 1:13) para dar o composto de título como um sólido esbranquiçado (80 mg, rendimento de 11%). MS: (ES, m/z): 359[M+H]+. Etapa 4: 2-(dimetilcarbamoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila
[00257] Em um tubo vedado de 8 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma mistura de 3-bromo-4- (((3-(dimetilamino)-2-hidróxi-3-oxopropil) amino) metil) benzoato (80 mg, 0,22 mmol, 1 equiv) em isopropanol (4 mL), K2CO3 (46 mg, 0,33 mmol, 1,5 equiv) e CuI (13 mg, 0,07 mmol, 0,3 equiv). A solução resultante foi agitada a 120°C durante 17 h. Após arrefe cimento até à temperatura ambiente, a mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Foi adicionada água e a solução resultante foi extraída com CH2Cl2 (3 x 10 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O (2 x 10 mL), seca sobre Na 2SO4 anidro, e filtrada. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (MeOH/CH2Cl2, 1:13) para se obter o composto de título sob a forma de um óleo incolor (30 mg, 48% de rendimento). MS: (ES, m/z): 279[M+H]+. Etapa 5: 2-(dimetilcarbamoil)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila
[00258] Em um frasco de 8 mL, foram colocadas uma solução de ácido oxano-4-carboxílico (13 mg, 0,10 mmol, 1 equiv) em DMF (1,5 mL) e HATU (45 mg, 0,12 mmol, 1,2 equiv). Isto foi seguido pela adição de uma solução de 2-(dimetilcarbamoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila (30 mg, 0,11 mmol, 1,00 equiv) em DMF (0,5 mL) e DIEA (38 mg, 0,29 mmol, 3 equiv). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 17 h. Foi adicionada água e a solução resultante foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O (2 x 10 mL) e salmoura (2 x 10 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, e filtrada. O solvente foi re-movido in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica- gel (EtOAc/éter pet., 1: 3) para dar o composto de título como um óleo amarelo (15 mg, 36% de rendimento). MS: (ES, m/z): 391[M+H]+. Etapa 6: N8-Hidróxi-N2N2-dimetil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4- carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-2,8- dicarboxamida
[00259] Em um frasco de 8 mL, foram colocadas uma solução de 2- (dimetilcarbamoil)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila (15 mg, 0,04 mmol, 1 equiv) em THF/MeOH (4: 1, 1,5 mL), depois NH2OH (50% na água, 0,1 mL, 30 equiv) e 1 N NaOH aq. (0,1 mL, 2 equiv) foram adicionados simultaneamente. A solução resultante foi agitada durante 2 h à tem-peratura ambiente e o produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (Coluna: Sunfire Prep C18 OBD, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/0,05% TFA; Fase móvel B : MeCN; Taxa de Fluxo: 25 mL/min; Gradiente: 5% B a 30% B em 8 min; Detector, UV 254, 220 nm) para dar o composto de título como um óleo castanho (3,7 mg, rendimento de 25%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,41-11,11 (br, 1H), 7,61-7,42 (m, 1H), 7,40-7,32 (m, 2H), 5,01-4,91 (m, 1H), 4,89-4,72 (m, 1H), 4,69-4,42 (m, 1H), 4,19-4,16 (m, 1H), 4,02-3,99 (m, 1H) , 3,823,75 (m, 3H), 3,41-3,30 (m, 2H), 3,12-3,05 (m, 3H), 2,92-2,86 (m, 3H), 1,61-1,24 (m, 4H). MS: (ES, m/z): 392[M+H]+. Exemplo 28-Preparação de N-hidróxi-3,3-dimetil-4-(1- metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida Etapa 1: 3-bromo-4-[[(1-hidróxi-2-metilpropan-2- il)amino]metil]benzoato de metila
[00260] Em um frasco de fundo redondo de 500 ml, foi colocada uma solução de 2-amino-2-metilpropan-1-ol (11,52 g, 129,24 mmol, 2 equiv) em MeCN (150 mL), K2CO3 (13,40 g, 97,10 mmol, 1,5 equiv). Seguiu-se a adição de uma solução de 3-bromo-4-(bromometil) ben- zoato de metila (20 g, 64,94 mmol, 1 equiv) em MeCN (50 mL) gota a gota com agitação à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 16 h à temperatura ambiente, em seguida, concentrada no vácuo. O resíduo foi diluído com H2O (200 mL). A solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 200 mL) e as camadas orgânicas combinadas, lavadas com H2O (3 x 200 mL) e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter pet., 1: 4) para dar o composto de título como um sólido esbranquiçado (8,7 g, 42% de rendimento). MS: (ES, m/z): 316[M+H]+. Etapa 2: 3,3-dimetil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxilato de metila
[00261] Em um reator de tanque de pressão de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 3-bromo-4-[[(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il) ami- no]metil]benzoato de metila (8,7 g, 27,52 mmol, 1 equiv) em isopropanol (150 mL), K2CO3 (5,7 g, 41,30 mmol, 1,5 equiv) e CuI (1,57 g, 8,26 mmol, 0,3 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 110°C em um banho de óleo, depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com H2O (200 mL). A solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 200 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (3 x 200 mL) e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter pet., 1:2) para dar o composto de título como um óleo verde (3,9 g, rendimento de 60%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 7,63-7,60 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 7,54-7,52 (s, 1H), 7,25-7,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,94-3,89 (m, 5H), 1,23 (s, 6H). MS: (ES, m/z): 236 [M+H]+. Etapa 3: 3,3-dimetil-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila
[00262] Em um frasco de 8 mL, foi colocada uma solução de 3,3- dimetil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de meti- la (200 mg, 0,85 mmol, 1 equiv) em THF (3 mL) e piridina (336 mg, 4,25 mmol, 5 equiv). Seguiu-se a adição de uma solução de cloreto de 1-metilciclobutano-1-carbonil (120 mg, 0,91 mmol, 1 equiv) Em THF (1 mL) gota a gota com agitação. A solução resultante foi agitada por 17 h à temperatura ambiente, em seguida, concentrada no vácuo. O resíduo foi diluído com H2O (10 mL). A solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (3 x 10 mL) e concentradas. O resíduo foi purificado por cro- matografia em sílica-gel (EtOAc/éter pet., 1: 3) para dar o composto de título como um óleo amarelo (54 mg, 19% de rendimento). MS: (ES, m/z): 332[M+H]+. Etapa 4: N-hidróxi-3,3-dimetil-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida
[00263] Em um tubo vedado de 8 mL, colocou-se uma solução de 3,3-dimetil-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila (54 mg, 0,16 mmol, 1 equiv) em THF/MeOH (4: 1, 2 mL). Seguiu-se a adição de NH2OH (50% em água, 0,33 mL, 30 equiv). Para isso foi adicionado NaOH a 1 N (0,33 mL, 2 equiv) aq. A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por Prep- HPLC (Coluna: XBridge C18 OBD, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/0,05% TFA; Fase Móvel B: MeCN; Taxa de Fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 15% B a 41% B em 10 min; Detector, UV 254, 220 nm) para proporcionar o composto de título como um sólido rosa claro (13 mg, 24% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,13 (s, 1H), 7,26-7,19 (m, 3H), 4,51-4,22 (m, 4H),2,13-2,10 (s, 2H), 1,881,83 (s, 3H), 1,51-1,45 (m, 7H), 1,34 (s, 1H). MS: (ES, m/z): 333 [M+H]+. Exemplo 29-Preparação de 4-acetil-N-hidróxi-3,3-dimetil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida Etapa 1: 4-acetil-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetra hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila
[00264] Em um frasco de 8 mL, foi colocada uma solução de 3,3- dimetil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de meti- la (100 mg, 0,43 mmol, 1 equiv) em CH2Cl2 (2 mL) e Et3N (172 mg, 1,70 mmol, 4 equiv). Seguiu-se a adição de uma solução de cloreto de acetil (37 mg, 0,47 mmol, 1,1 equiv) em CH2Cl2 (0,5 mL) gota a gota com agitação a 0°C. A solução resultante foi agitad a durante 18 h à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (30 mL) e lavado com H2O (3 x 20 mL). A camada or-gânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer o composto de título como um óleo verde (80 mg) que foi utilizado sem purificação adicional. MS: (ES, m/z): 278[M+H]+. Etapa 2: 4-Acetil-N-hidróxi-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida
[00265] Em um frasco de 8 mL, foi colocada uma solução de 4- acetil-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxilato de metila (171 mg, 0,62 mmol, 1 equiv) em THF/MeOH (4: 1, 2,5 mL), seguido por NaOH a 1 N (1,23 mL, 2 equiv) aq e NH2OH (50% em H2O, 1,22 mL, 30 equiv). A solução resultante foi agitada por 3 h em temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (Coluna: XBridge RP C18 OBD, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/0,05% TFA; Fase móvel B: MeCN; Taxa de Fluxo: 25 mL/min; Gradiente : 4% B a 23% B em 6 min; Detector, UV 254, 220 nm) para proporcionar o composto de título como um sólido castanho (41 mg, rendimento de 24%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,13 (br, 1H), 9,01 (br, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,17 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,44 (s, 6H). MS: (ES, m/z): 279 [M+H]+. Exemplo 30-Preparação de N-hidróxi-4-(tetra-hidro-2H-piran-4- carbonil)-4,5-di-hidro-2H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-3,1'- ciclopropano ]-8-carboxamida Etapa 1: 3-bromo-4-(((1-(hidroximetil) ciclopropil)amino)metil) ben- zoato de metila
[00266] Em um frasco de fundo redondo de 500 ml, foi colocado cloridrato de (1-aminociclopropil) metanol (6 g, 48,55 mmol, 2 equiv), K2CO3 (11 g, 79,59 mmol, 3,5 equiv) em MeCN (120 mL). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 min. Seguiu-se a adição de uma solução de 3-bromo-4-(bromometil) benzoato de metila (15 g, 48,71 mmol, 1 equiv) em MeCN (150 mL) gota a gota com agitação a 0°C durante 2 h. A solução resultante foi agitada d urante a noite à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter pet., 1:3) para se obter o composto de título sob a forma de um óleo amarelo (7 g, 46% de rendimento). MS: (ES, m/z): 314,316[M+H]+. Etapa 2: 4,5-di-hidro-2H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-3,1'- ciclopropano]-8-carboxilato de metila
[00267] Em um tubo vedado de 40 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, colocou-se uma solução de 3-bromo-4- (((1-(hidroximetil) ciclopropil) amino) metil) benzoato de metila (1,5 g, 4,77 mmol , 1 equiv), CuI (273 mg, 1,43 mmol, 0,3 equiv), K2CO3 (992 mg, 7,18 mmol, 1,5 equiv) em isopropanol (28 mL). A solução resultante foi agitada durante a noite a 110°C em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi diluído com CH2Cl2 (150 mL). Os sólidos foram filtrados para fora e o filtrado foi concentrado no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia C18 (MeCN/H2O 0,05% de TFA, 1: 4) para dar o composto de título como um sólido amarelo (0,8 g, rendimento de 72%). MS: (ES, m/z): 234[M+H]+. Etapa 3: 4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-4,5-di-hidro-2H- espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-3,1'-ciclopropano]-8-carboxilato de metila
[00268] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, colocou-se uma solução de 4,5-di-hidro-2H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-3,1'- ciclopropano]-8-carboxilato de metila (130 Mg, 0,56 mmol, 1 equiv) em CH2Cl2 (10 mL) e piridina (1 mL). A mistura foi agitada durante 1 h seguida pela adição de cloreto de oxano-4-carbonil (400 mg, 2,69 mmol, 4,83 equiv). A mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter pet., 1: 1) para dar o composto de título como um sólido amarelo (60 mg, rendimento de 31%). MS: (ES, m/z): 346[M+H]+. Etapa 4: N-Hidróxi-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-4,5-di-hidro- 2H-espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-3,1'-ciclopropano]-8- carboxamida
[00269] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, colocou-se 4- (tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-4,5-di-hidro-2H- espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-3, 1’-ciclopropano]-8-carboxilato de meti- la (60 mg, 0,17 mmol, 1 equiv), NH2OH (50% em água, 0,50 mL, 44,56 equiv), NaOH a 1 N (1,5 mL, 8,82 equiv) aq. e THF/MeOH (4: 1, 3 mL). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (Coluna: XBridge RP C18 OBD, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/ácido fórmico a 0,05%; Fase móvel B: MeCN; Taxa de Fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 12% B a 34% B em 9 min; Detector, UV 254 nm) para dar o composto de título como um sólido branco (21,5 mg, rendimento de 32%). 1H- RMN (300 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,18 (br, 1H), 7,57-7,29 (m, 3H), 4,61 (s, 2H), 3,82-3,76 (m, 4H), 3,57-3,24 (m, 2H), 3,23-2,75 (m, 1H), 1,48-0,85 (m, 8H). MS: (ES, m/z): 347 [M+H]+. Exemplo 31-Preparação de (R)-4-acetil-N-hidróxi-3-isopropil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida Etapa 1: (R)-3-bromo-4-(((1-hidróxi-3-metilbutan-2-il) amino) metil) benzoato de metila
[00270] Em um frasco de fundo redondo de 1 L, foi colocada uma solução de (R)-2-amino-3-metilbutan-1-ol (23,33 g, 226,15 mmol, 2 equiv) em MeCN (300 mL). Seguiu-se a adição de uma solução de 3- bromo-4-(bromometil) benzoato de metila (35 g, 113,65 mmol, 1 equiv) em MeCN (200 mL) gota a gota com agitação. A solução resultante foi agitada por 15 h à temperatura ambiente, em seguida, concentrada no vácuo. O resíduo foi diluído com H2O (300 mL), extraído com EtOAc (3 x 200 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter pet., 1: 4) para dar o composto de título como um sólido esbranquiçado (22 g, rendimento de 59%). MS: (ES, m/z): 330[M+H]+. Etapa 2: (R)-3-isopropil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxilato de metila
[00271] Em um reactor de tanque de pressão de 500 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de (R)-3-bromo-4-(((1-hidróxi-3-metilbutan-2-il) amino) Metil) benzoato (13 g, 39,37 mmol, 1 equiv) em isopropanol (260 mL), K2CO3 (8,16 g, 59,13 mmol, 1,5 equiv) e CuI (2,25 g, 11,84 mmol, 0,3 equiv). A mistura resultante foi agitada durante 24 h a 110°C em um banho de óleo e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com H2O (300 mL), extraído com CH2Cl2 (3 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (3 x 300 mL) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter de petróleo, 1: 1) para se obter o composto de título sob a forma de um óleo amarelo (4,9 mg, 50% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 7,66-7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,307,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,52-4,22 (m, 1H), 4,07-3,94 (m, 2H), 3,943,84 (m, 3H), 3,81-3,62 (m, 1H), 1,92-1,72 (m, 1H) 1,09-0,91 (m, 6H). MS: (ES, m/z): 250 [M+H]+. Etapa 3: (R)-4-acetil-3-isopropil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f][1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila
[00272] Em um frasco de 8 mL, foram colocadas uma solução de (R)-3-isopropil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f][1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila (150 mg, 0,60 mmol, 1 equiv) em CH2Cl2 (3 mL) e Et3N (243 mg, 2,40 mmol, 4 equiv). Seguiu-se a adição de uma solução de cloreto de acetil (52 mg, 0,66 mmol, 1,1 equiv) em CH2Cl2 (0,5 mL) gota a gota com agitação a 0°C. A solução resultante foi a gitada durante 18 h à temperatura ambiente e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (30 mL), lavado com H2O (3 x 20 mL), seco so-bre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado para obter o composto do título sob a forma de um óleo amarelo (120 mg, 68% de rendimento). MS: (ES, m/z): 292 [M+H]+. Etapa 4: (R)-4-Acetil-N-hidróxi-3-isopropil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f][1,4] oxazepina-8-carboxamida
[00273] Em um frasco de 8 mL, foi colocada uma solução de (R)-4- acetil-3-isopropil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f][1,4] oxazepina-8- carboxilato de metila (120 mg, 0,41 mmol, 1 equiv) Em THF/MeOH (4: 1, 2 mL), seguido da adição de aq. 1N NaOH (0,82 mL, 2 equiv) e NH2OH (50% in H2O, 0,82 mL, 30 equiv). A solução resultante foi agitada por 3 h em temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (Column Sunfire Prep C18 OBD, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/0,05% TFA; Fase Móvel B: MeCN; Caudal: 25 mL/min; Gradiente: 5% B a 40% B em 7 minutos; Detector, UV 254, 220 nm) para proporcionar o composto do título como um sólido es-branquiçado (81 mg, 67% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) Δ(ppm): 11,14 (br, 1H), 7,37-7,19 (m, 3H), 4,95-4,90 (d, J = 15,0 Hz, 0,3H), 4,80-4,75 (d, J = 15,0 Hz, 0,6H), 4,58-4,47 (m, 1,4H), 4,364,22 (m, 2H), 3,88-3,81 (m, 0,7H), 2,08-2,01 (m, 1H), 1,95-1,83 (m, 3H), 1-0,98 (m, 6H). MS: (ES, m/z): 293 [M+H]+. Tabela 17: Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o método do Exemplo 31, utilizando (S)-2-amino-3-metilbutan-1-ol. Exemplo 32-Preparação de (R)-N-hidróxi-3-isopropil-4-(1- metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f][1,4] oxa- zepina-8-carboxamida Etapa 1: (R)-3-isopropil-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila
[00274] Em um frasco de 8 mL, foram colocadas uma solução de (R)-3-isopropil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila (100 mg, 0,40 mmol, 1 equiv) em DMF (2 mL), HATU (184 mg, 0,48 mmol, 1,20 equiv.), ácido 1-metilciclobutano-1-carboxílico (46 mg, 0,40 mmol, 1 equiv.) e DIEA (156 mg, 1,21 mmol, 3 equiv). A solução resultante foi agitada por 19 h em temperatura ambiente. A reação foi diluída com H2O (10 mL) e extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (3 x 10 mL) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/pet. éter, 1: 4) para dar o composto do título como um óleo castanho (75 mg, 54% de rendimento). MS: (ES, m/z): 346 [M+H]+. Etapa 2: (R)-N-hidróxi-3-isopropil-4-(1-metilciclobutano-1- carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8- carboxamida
[00275] Em um frasco de 8 mL, foi colocado em uma solução de (R)-3-isopropil-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo [f][1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila (75 mg, 0,22 mmol, 1 equiv.) Em THF/MeOH (4: 1, 2 mL), seguido da adição de NH2OH (50% na água, 0,43 mL, 30 equiv) e aq. 1N NaOH (0,44 mL, 2 equiv). A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (Column Sunfire Prep C18 OBD, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/0,05% TFA; Fase Móvel B: MeCN; Caudal: 25 mL/min; Gradiente: 5% B a 70% B em 7 minutos; Detector, UV 254, 220 nm) para proporcionar o composto do título como um sólido rosa (45 mg, 60% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,39-10,80 (br, 1H), 7,40-7,09 (m, 3H), 4,80-4,63 (m, 1H), 4,41-4,29 (m, 2H), 4,25-4,15 (m, 1H), 2,352,22 (m, 1H), 1,98-1,60 (m, 5H), 1,57-1,43 (m, 1H), 1,39-1,21 (m, 3H), 1,08-0,72 (m, 6H). MS: (ES, m/z): 347 [M+H]+. Tabela-18: Prepararam-se os seguintes compostos de acordo com o método do Exemplo 32, utilizando (S)-3-isopropil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila. Exemplo 33-Preparação de (R)-4-formil-N-hidróxi-3-metil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo [f][1,4] oxazepina-8-carboxamida Etapa-1: (R)-3-bromo-4-(((1-hidroxipropan-2-il) amino) metil) ben- zoato de metila
[00276] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, foi colocado (R)-2-aminopropan-1-ol (3,64 g, 48,46 mmol, 1 equiv), MeCN (120 mL), K2CO3 (10,05 g, 72,72 mmol, 1,5 equiv) e 3-bromo-4-(bromometil) benzoato de metila (15 g, 48,71 mmol, 1 equiv). A solução resultante foi agitada por 3 h em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e diluída com água (200 mL). A solução resul-tante foi extraída com EtOAc (2 x 300 mL), seca e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtO- Ac/éter de petróleo, 1:5) para dar o composto de título como um sólido branco (6,5 g, 44% de rendimento). MS: (ES, m/z): 302 [M+H]+. Etapa-2:(R)-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxilato de metila
[00277] Em um reator de tanque de pressão de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado (R)-3- bromo-4-((1-hidroxipropan-2-il) amino) metil) benzoato de metila (4 g, 13,24 mmol, 1 equiv), isopropanol (80 mL), K2CO3 (2,67 g, 19,32 mmol, 1,5 equiv) e CuI (760 mg, 3,99 mmol, 0,3 equiv). A solução re- sultante foi agitada durante 16 h a 110°C em um ban ho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e diluída com água (200 mL). A solução resultante foi extraída com CH2Cl2 (2 x 200 mL), seco e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter de petróleo, 1:2) para se obter o composto de título sob a forma de um óleo amarelo (2,1 mg, 72% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 9,30-9,15 (br, 1H), 7,74-7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62-7,57 (m, 2H), 4,47-4,36 (m, 3H), 3,85-3,79 (s, 3H), 3,77-3,75 (m, 2H), 1,23-1,22 (d, J = 6,0 Hz, 2H). MS: (ES, m/z): 222 [M+H]+. Etapa-3:(R)-4-formil-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila
[00278] Em um frasco de 8 mL, foi colocado (R)-3-metil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo [f][1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila (94 mg, 0,42 mmol, 1 equiv) e formiato de etila (2 mL, 1 equiv.). A solução resultante foi agitada durante 20 h a 57°C em um banho de ó leo. A mistura foi concentrada sob vácuo para dar o composto de título sob a forma de um óleo amarelo (100 mg) que foi utilizado sem purificação adicional. MS: (ES, m/z): 250 [M+H]+. Etapa-4: (R)-4-Formil-N-hidróxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f][1,4] oxazepina-8-carboxamida
[00279] Em um frasco de 8 mL, foi colocado (R)-4-formil-3-metil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila (100 mg, 0,40 mmol, 1 equiv.) e THF/MeOH (4: 1, 2,5 mL). Para isso foi adi- cionado 1N NaOH aq. (0,8 mL, 2 equiv) e NH2OH (50% in H2O, 0,8 mL, 30 equiv). A solução resultante foi agitada por 3 h em temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (Column Sunfire Prep C18 OBD, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/0,05% TFA; Fase Móvel B: MeCN; Caudal: 0,7 mL/min; Gradiente: 5% B a 24% B em 6 minutos; Detector, UV 254, 220 nm) para proporcionar o composto do título como um sólido esbranquiçado (66 mg, 45% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,14 (br, 1H), 8,15-8,13 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,34-7,21 (m, 3H), 4,91-4,79 (q, 1H), 4,68-4,43 (m, 2H), 4,39-4,11 (m, 3H), 1,23-1,09 (m, 3H). MS: (ES, m/z): 251 [M+H]+. Exemplo 34-Preparação de(R)-N-hidróxi-3-metil-4-(1- metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f][1,4] oxa- zepina-8-carboxamida Etapa-1: (R)-3-metil-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo [f][1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila
[00280] Em um frasco de 20 mL, foi colocado uma solução de (R)- 3-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila (100 mg, 0,45 mmol, 1 equiv) em DMF (13 mL), ácido 1- metilciclobutano-1-carboxílico (80 mg, 0,70 mmol, 1,2 equiv), HATU (150 mg, 0,39 mmol, 1,2 equiv) e DIEA (150 mg, 1,16 mmol, 3 equiv). A solução resultante foi agitada por 10 h em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter de petróleo, 1:5) para se obter o composto de título sob a forma de um óleo amarelo claro (80 mg, 56% de rendimento). MS: (ES, m/z): 318 [M+H]+. Etapa-2: (R)-N-hidróxi-3-metil-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxamida
[00281] Em um frasco de fundo redondo de 10 mL, foi colocado uma solução de (R)-3-metil-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo [f][1, 4] oxazepina-8-carboxilato de metila (80 mg, 0,25 mmol, 1 equiv.) Em THF/MeOH (4: 1, 2,5 mL). Isto foi seguido pela adição de 1 N NaOH aq. (0,50 mL, 2 equiv) e NH2OH (50% em água, 0,50 mL, 30 equiv). A solução resultante foi agitada por 3 h em temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por Prep- HPLC (Column Sunfire Prep C18 OBD, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/0,05% TFA; Fase Móvel B: MeCN; Caudal: 0,7 mL/min; Gradiente: 12% B a 47% B em 12 minutos; Detector, UV 254, 220 nm) para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo claro (41 mg, 51% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,13 (br, 1H), 9,01 (br, 1H), 7,32-7,18 (m, 3H), 4,85-4,68 (m, 1,5 H), 4,41-4,37 (m, 0,5H), 4,28-4,06 (m, 3H), 2,50-2,43 (m, 0,6 H), 2,32-2,25 (m, 1 H), 1,96-1,73 (m, 3H), 1,59-1,47 (m, 1H), 1,34 (s, 1,4 H), 1,27 (s, 1,5 H), 1,21-1,20 (m, 1,4 H), 1-0,99 (m, 1,5 H). MS: (ES, m/z): 319 [M+H]+. Exemplo 35-Preparação de (R)-4-acetil-N-hidróxi-3-metil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo [f][1,4] oxazepina-8-carboxamida Etapa-1:(R)-4-acetil-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila
[00282] Em um frasco de 8 mL, foram colocadas uma solução de (R)-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila (80 mg, 0,24 mmol, 1 equiv) em CH2Cl2 (2 mL) e Et3N (96 mg, 0,95 mmol, 4 equiv), seguido da adição de uma solução de cloreto de acetil (20 mg, 0,25 mmol, 1,1 equiv) em CH2Cl2 (1 mL) gota a gota a 0°C. A solução resultante foi agitada durante 18 h à temperatura ambi-ente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para dar o composto de título sob a forma de um óleo castanho (60 mg) que foi utilizado sem purificação adicional. MS: (ES, m/z): 264 [M+H]+. Etapa-2: (R)-4-Acetil-N-hidróxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f][1,4] oxazepina-8-carboxamida
[00283] Em um frasco de 8 mL, foi colocada uma solução de (R)-4- acetil-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f][1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila (60 mg, 0,23 mmol, 1 equiv) Em THF/MeOH (4:1, 1,5 mL), seguido da adição de 1 N NaOH aq. (0,45 mL, 2 equiv) e NH2OH (50% em água, 0,44 mL, 30 equiv). A solução resultante foi agitada por 14 h em temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por Prep- HPLC (Column Sunfire Prep C18 OBD, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/0,05% TFA; Fase Móvel B: MeCN; Caudal: 25 mL/min; Gradiente: 4% B a 18% B em 6 minutos; Detector, UV 254, 220 nm) para proporcionar o composto do título como um óleo castanho (12 mg, 20% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,17 (br, 1H), 9 (s, 1H), 7,32-7,16 (m, 4H), 4,96-4,79 (m, 2H), 4,53-4,42 (m, 1H), 4,36-4,12 (m, 3H), 2,03 (s, 1H), 1,20 (s, 2H), 1,21-1,19 (m, 1H), 1,18-1,08 (m, 2H). MS: (ES, m/z): 265 [M+H]+. Exemplo 36-Preparação de (S)-N-hidróxi-3-metil-4-(4-metiltetra- hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxaze- pina-8-carboxamida o etapa 1 etapa 2 Etapa-1: (S)-3-bromo-4-(((1-hidroxipropan-2-il) amino) metil) ben- zoato de metila
[00284] Em um frasco de fundo redondo de 500 ml, foi colocado uma solução de 3-bromo-4-(bromometil) benzoato de metila (10 g, 32,47 mmol, 1 equiv.) Em THF (150 mL), (S)-2-aminopropan-1-ol (2,4 g, 31,95 mmol, 1 equiv) e K2CO3 (6,7 g, 1,5 equiv). A solução resultante foi agitada por 3 h à temperatura ambiente, em seguida, concentrada no vácuo. O resíduo foi lavado com EtOAc/éter de petróleo (1:10, 20 mL) para se obter o composto do título sob a forma de um sólido esbranquiçado (5 g, 51% de rendimento). MS: (ES, m/z): 302 [M+H]+. Etapa-2:(S)-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxilato de metila
[00285] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado uma solução de (S)-3-bromo-4-(((1-hidroxipropan-2-il) amino) metil) benzoato de metila (3,2 g, 10,59 mmol, 1 equiv.) Em isopropanol (35 mL), K2CO3 (2,20 g, 15,92 mmol, 1,5 equiv) e CuI (610 mg, 3,20 mmol, 0,3 equiv.). A solução resultante foi agitada durante 19 h a 110°C em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo, diluída com EtOAc (300 mL) e lavada com H2O (3 x 100 mL). A fase orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter de petróleo, 1: 4) para dar o composto do título sob a forma de um óleo amarelo claro (1 g, 43% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 7,57-7,50 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,35-7,29 (m, 1H), 4,27-4,19 (m, 1H), 3,99-3,81 (m, 5H), 3,37-3,21 (m, 2H), 3,17-3,10 (s, 1H), 1,05-0,94 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS: (ES, m/z): 222 [M+H]+. Etapa-3: (S)-3-metil-4-(4-metiltetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila
[00286] Em um frasco de 8 mL, foi colocado (S)-3-metil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila (100 mg, 0,45 mmol, 1 equiv) em DMF (2,0 mL), HATU (205 mg, 0,54 mmol, 1,2 equiv.), ácido 4-metiltetra-hidro-2H-piran-4-carboxílico (77,8 mg, 0,54 mmol, 1,2 equiv.) e DIEA (174 mg, 1,35 mmol, 3 equiv). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistu- ra foi diluída com H2O (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O (3 x 20 mL), seca sobre Na2SO4 anidra, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia em sílica-gel (EtOAc/éter de petróleo, 2: 3) para dar o composto do título sob a forma de um óleo laranja (52 mg, 33% de rendimento). MS: (ES, m/z): 348 [M+H]+. Etapa-4 (S)-N-Hidróxi-3-metil-4-(4-metiltetra-hidro-2H-piran-4- carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8- carboxamida
[00287] Em um frasco de 8 mL, foi colocado (S)-3-metil-4-(4- metiltetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de etila (52 mg, 0,15 mmol, 1 equiv.) Em THF/MeOH (4: 1, 2,0 mL). Então 1 N NaOH aq. (0,3 mL, 2 equiv) e NH2OH (50% em H2O, 0,3 mL, 30 equiv.) foram adicionados simultaneamente. A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (Column Sunfire C18, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/0,05% TFA; Fase Móvel B: MeCN; Caudal: 25 mL/min; Gradiente: 5% B a 35% B em 8 minutos; Detector, UV 254, 220 nm) para proporcionar o composto do título como um sólido laranja (20,7 mg, 30% de rendimento). 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,13 (s, 1H), 9,02-8,93 (br, 1H), 7,31-7,25 (s, 2H), 7,21-7,17 (s, 1H), 4,80-4,87 (m, 3H), 4,25-4,10 (m, 2H), 3,59-3,55 (m, 2H), 3,41-3,36 (m, 2H), 1,96-1,93 (d, 2H), 1,47-1,35 (m, 2H), 1,210 (s, 3H), 1,11 (s, 3H). MS: (ES, m/z): 349 [M+H]+. Tabela-19: Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o método do Exemplo 36, com estas modificações: (1) Na Etapa 3, o solvente pode ser DMF, DMA ou CH2Cl2; (2) Na Etapa 3, a base pode ser DIEA ou Et3N; (3) Na etapa 4, a coluna Prep-HPLC pode ser Sunfire C18, 5 μm, 19 x 150 mm usando TFA, ácido fórmico ou NH4HCO3 como o aditivo para a água da fase móvel A; ou a coluna XBridge RP C18 OBD, 5 Μm, 19 x 150 mm utilizando TFA, ácido fórmico ou NH4HCO3 como o aditivo para a água da Fase Móvel A. Exemplo 37-Preparação de (S)-N-hidróxi-3-metil-4-((R)-tetra-hidro- 2H-piran-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8- carboxamida e (S)-N-hidróxi-3-metil-4-((S)-tetra-hidro-2H-piran-3- carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8- carboxamida Etapa-1: (S)-3-metil-4-((R)-tetra-hidro-2H-piran-3-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila e (S)-3- metil-4-((S)-tetra-hidro-2H-piran-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila
[00288] Em um frasco de 8 mL, foram colocadas uma solução de ácido tetra-hidro-2H-pirano-3-carboxílico (106 mg, 0,81 mmol, 1 equiv) em DMF (3 mL), HATU (371 mg, 0,98 mmol, 1,2 equiv) (S)-3-metil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila (180 mg, 0,81 mmol, 1 equiv.) e DIEA (315 mg, 2,44 mmol, 3 equiv). A solu- ção resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi então extinta pela adição de H2O (5 mL) e extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (2 x 10 mL), seco sobre Na2SO4anidra, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter de petróleo, 1: 1). A mistura do produto foi separada por Chiral-Prep-HPLC (Coluna Chiralpak IB, 5 μm, 2 x 25cm; Fase móvel A: hexanos; Fase móvel B: EtOH; Gradiente: 40% B durante 22 min; Detector, UV 254, 220 nm) para proporcionar os compostos do título como sólidos esbranquiçados (primeiro isômero de eluição: 60 mg, 22% de rendimento; segundo isômero de eluição: 86 mg, 32% de rendimento). MS: (ES, m/z): 334 [M+H]+. Etapa-2: (S)-N-Hidróxi-3-metil-4-((R)-tetra-hidro-2H-piran-3- carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8- carboxamida e (S)-N-hidróxi-3-metil-4-((S)-tetra-hidro-2H-piran-3- carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f][1,4] oxazepina-8- carboxamida
[00289] Em frascos de 8 mL, foram colocados cada um dos isôme- ros separados da Etapa 1 (60 mg, 0,18 mmol e 86 mg, 0,26 mmol, 1 equiv.) Em THF/MeOH (4; 1, 2 mL). Então 1 N NaOH aq. (2 equiv) e NH2OH (50% em H2O, 30 equiv.) foram adicionados simultaneamente. A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. Os produtos em bruto foram purificados por Prep-HPLC (Coluna: Xbridge RP C18 OBD, 5 Μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/ácido fórmico a 0,05%; Fase móvel B: MeCN; Caudal: 25 mL/min; Gradiente: 5% B a 40% B em 7 min; Detector, UV 254, 220 nm) para proporcionar os compostos do título como sólidos esbranquiçados. O produto da reação com o primeiro isômero de eluição da Etapa 1: (30,3 mg, 50% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,16 (br s, 1H), 7,50-7,10 (m, 3H), 4,96-4,72 (m, 2H), 4,56-4,41 (m, 1H), 4,32-4,15 (m, 2H), 3,92-3,75 (m, 2H), 3,37-3,31 (m, 1H), 3,27-3,16 (m, 1H), 2,952,75 (m, 1H), 1,90-1,52 (m, 2H), 1,42-1,32 (m, 2H), 1,25-1,18 (m, 1H), 1,13-0,95 (m, 2H). MS: (ES, m/z): 335 [M+H]+. O produto da reação com o segundo isômero de eluição da Etapa 1: (31,3 mg, 36% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,17 (br s, 1H), 7,46-7,13 (m, 3H), 4,96-4,84 (m, 1H), 4,85-4,76 (m, 0,5H), 4,71-4,65 (m, 0,5H), 4,51-4,44 (m, 1H), 4,33-4,15 (m, 2H), 3,85-3,71 (m, 1,5H), 3,42-3,35 (m, 0,5H), 3,30-3,07 (m, 2H), 2,87-2,65 (m, 1H), 1,97-1,76 (m, 1H), 1,70-1,34 (m, 3H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 1,4H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 1,6H). MS: (ES, m/z): 335 [M+H]+. Tabela-20: Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o método do Exemplo 37, com estas modificações: (1) Na etapa 1, o solvente da reação pode ser DMF ou CH2Cl2; (2) Na etapa 1, a separação quiral pode ser realizada por HPLC Prep utilizando a coluna Chi- ralpak IB, 5μm, 2 x 25cm ou a coluna Chiralpak IC, 5μm, 2 x 25cm; por Prep-SFC usando a coluna Chiralpak AS-H, 5μm, 5x25cm; Fase móvel: 50% de CO2, 50% de MeOH; Detector, UV 220 nm; ou por pré- TLC de sílica-gel (EtOAc/éter de petróleo, 1: 1); (3) Na etapa 2, a coluna Prep-HPLC pode ser XBridge RP C18 OBD, 5 Μm, 19 x 150 mm usando ácido fórmico como o aditivo para a água da Fase Móvel A; ou a coluna Sunfire C18, 5 Μm, 19 x 150 mm usando NH4HCO3 como o aditivo para a água da Fase Móvel A. Exemplo 38-Preparação de (S)-4-(1-acetilpiperidina-4-carbonil)-N- hidróxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8- carboxamida Etapa-1: (S)-4-(1-(terc-butoxicarbonil) piperidina-4-carbonil)-3- metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila
[00290] Em um frasco de 8 mL, foi colocado ácido 1-(terc- butoxicarbonil) piperidina-4-carboxílico (311 mg, 1,36 mmol, 1,2 equiv). Em seguida, HATU (516 mg, 1,36 mmol, 1,2 equiv), (S)-3-metil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila (250 mg, 1,13 mmol, 1 equiv.) Em DMF (0,5 mL) e DIEA (438 mg, 3,39 mmol, 3 equiv) foram adicionados com agitação a 0°C. A solu ção resultante foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente. A reação foi diluída com H2O (30 mL) e extraída com EtOAc (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sequencialmente com H2O (3 x 20 mL) e salmoura (2 x 20 mL), seca sobre Na 2SO4anidra, filtrada e concentrada sob vácuo para obter o composto do título sob a forma de um sólido castanho (400 mg, 82% de rendimento). MS : (ES, m/z): 433 [M+H]+. Etapa-2: (S)-3-metil-4-(piperidina-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila
[00291] Em um frasco de 8 mL, foi colocado (S)-4-(1-(terc- butoxicarbonil) piperidina-4-carbonil)-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1, 4] oxazepina-8-carboxilato de metila (400 mg, 0,92 mmol, 1 equiv) em CH2Cl2 (1,5 mL). Seguiu-se a adição de TFA (1,5 mL) gota a gota com agitação a 0°C. A solução resultante foi a gitada durante 5 h à temperatura ambiente, depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em H2O (30 mL) e o pH foi ajustado para 9 com 1N NaOH aq. A solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sequencialmente com H2O (2 x 20 mL) e salmoura (2 x 20 mL), seca sobre Na 2SO4anidra, filtrada e concentrada sob vácuo para obter o composto do título sob a forma de um sólido castanho (290 mg, 94% de rendimento). MS: (ES, m/z): 333 [M+H]+. Etapa-3: (S)-4-(1-acetilpiperidina-4-carbonil)-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila
[00292] Em um frasco de 8 mL, foi colocada uma solução de (S)-3- metil-4-(piperidina-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxaze- pina-8-carboxilato de metila (100 mg, 0,30 mmol, 1 equiv) em CH2Cl2 (2 mL). Para isso foi adicionado Et3N (121 mg, 1,20 mmol, 4 equiv) e uma solução de cloreto de acetila (26 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv) em CH2Cl2 (0,5 mL) gota a gota com agitação a 0°C. A solução resultante foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente, depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (30 mL) e lavado com H2O (3 x 30 mL). A fase orgânica foi seca sobre MgSO4anidro, filtrado e concentrado sob vácuo para obter o composto do título sob a forma de um sólido castanho (100 mg, 89% de rendimento). MS: (ES, m/z): 375 [M+H]+. Etapa-4: (S)-4-(1-Acetilpiperidina-4-carbonil)-N-hidróxi-3-metil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxamida
[00293] Em um frasco de 8 mL, foi colocada uma solução de (S)-4- (1-acetilpiperidina-4-carbonil)-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila (100 mg, 0,27 mmol, 1 equiv.) Em THF/MeOH (4: 1, 2 mL), depois 1 N NaOH aq. (0,53 mL, 2 equiv) e aq. NH2OH (50% em H2O, 0,53 mL, 30 equiv) foram adicionados simultaneamente. A solução resultante foi agitada por 3 h em temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (Column: Sunfire C18, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/0,05% TFA; Fase Móvel B: MeCN; Caudal: 25 mL/min; Gradiente: 5% B a 40% B em 8 minutos; Detector, UV 254, 220 nm) para proporcionar o composto do título como um sólido esbranquiçado (36,7 mg, 28% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,15 (br s, 1H), 9,18-8,62 (m, 1H), 7,44-7,16 (m, 3H), 4,92-4,76 (m, 2H), 4,49-4,45 (m, 1H), 4,344,14 (m, 3H), 3,82-3,61 (m, 1H), 3,11-3,09 (m, 1H), 2,88-2,79 (m, 1H), 2,60-2,57 (m, 1H), 1,97-1,91 (m, 3H), 1,64-1,56 (m, 2H), 1,40-1,29 (m, 1H), 1,24-1,03 (m, 3H), 0,92 (m, 1H). MS: (ES, m/z): 376 [M+H]+. Tabela-21: Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o método do Exemplo 38. Exemplo 39-Preparação de (S)-4-(1-formilpiperidina-4-carbonil)-N- hidróxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8- carboxamida Etapa-1: (S)-4-(1-acetilpiperidina-4-carbonil)-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila
[00294] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL, foi colocado (S)- 3-metil-4-(piperidina-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxa- zepina-8-carboxilato de metila (170 mg, 0,51 mmol, 1 equiv.) em for- miato de etila (10 mL). A solução resultante foi agitada durante 20 h a 60°C em um banho de óleo, depois concentrada sob vá cuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (20 mL) e lavado com H2O (2 x 20 mL), seco sobre Na 2SO4anidra, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (MeOH/CH2Cl2, 1:20) para se obter o composto do título sob a forma de um óleo incolor (79 mg, 43% de rendimento). MS: (ES, m/z): 361 [M+H]+. Etapa-2: (S)-4-(1-Formilpiperidina-4-carbonil)-N-hidróxi-3-metil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxamida
[00295] Em um frasco de 8 mL, foi colocada uma solução de (S)-4- (1-formilpiperidina-4-carbonil)-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila (79 mg, 0,22 mmol, 1 equiv.) Em THF/MeOH (4: 1, 2 mL), depois NH2OH aq. (50% em H2O, 0,43 mL, 30 equiv.) e 1 N NaOH aq. (0,44 mL, 2 equiv) foram adicionados simultaneamente. A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (Column: Sunfire C18, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/0,05% ácido fórmico; Fase Móvel B: MeCN; Caudal: 25 mL/min; Gradiente: 5% B a 23% B em 7 minutos; Detector, UV 254, 220 nm) para proporcionar o composto do título como um sólido rosa claro (11,2 mg, 14% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,15 (br s, 1H), 9,09 (br s, 1H), 7,94-7,88 (m, 1H), 7,44-7,16 (m, 3H), 4,93-4,71 (m, 2H), 4,50-4,46 (m, 1H), 4,30-4,14 (m, 3H), 3,75-3,54 (m, 1H), 3,13-3,10 (m, 1H), 2,92-2,70 (m, 2H), 1,79-1,61 (m, 2H), 1,45-1,30 (m, 1H), 1,27-1,20 (m, 4H). MS: (ES, m/z): 362 [M+H]+. Exemplo 40-Preparação de (S)-N-hidróxi-4-(3-(metoximetil) oxeta- no-3-carbonil)-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina- 8-carboxamida Etapa-1: (S)-4-(1-(hidroximetil)ciclobutano-1-carbonil)-3-metil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila
[00296] Em um frasco de 10 mL, foram colocadas uma solução de ácido 3-(hidroximetil) oxetano-3-carboxílico (36 mg, 0,27 mmol, 1 equiv) em DMF (2 mL), HATU (155 mg, 0,41 mmol, 1,50 equiv) (S)-3- metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de meti- la (60 mg, 0,27 mmol, 1 equiv) e DIEA (175 mg, 1,35 mmol, 5 equiv) a 0°C. A solução resultante foi agitada durante a noi te à temperatura ambiente. A reação foi então extinta pela adição de H2O (5 mL). A solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sequencialmente com H2O (10 mL) e salmoura (10 mL), seca sobre Na 2SO4anidra, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter de petróleo, 2: 1) para se obter o composto de título sob a forma de um óleo amarelo (50 mg, 55% de rendimento). MS: (ES, m/z): 336 [M+H]+. Etapa-2: (S)-4-(1-(metoximetil)ciclobutano-1-carbonil)-3-metil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila
[00297] Em um frasco de 10 mL, foram colocadas uma solução de (S)-4-(1-(hidroximetil) ciclobutano-1-carbonil)-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila (40 mg, 0,12 mmol, 1 equiv.) em THF (1 mL). Seguiu-se a adição de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 7 mg, 0,17 mmol, 1,5 equiv) em porções a 0°C. A isto adicionou-se iodometano (27 mg, 0,19 mmol, 1,6 equiv) gota a gota com agitação a 0°C. A solução re sultante foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente. A reação foi então extinta pela adição de NH4Cl aq. (2 mL). A solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sequencialmente com H2O (10 mL) e salmoura (10 mL), seca sobre Na2SO4anidra, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter de petróleo, 1:1) para se obter o composto de título sob a forma de um óleo amarelo (25 mg, 60% de rendimento). MS: (ES, m/z): 350 [M+H]+. Etapa-3: (S)-N-Hidróxi-4-(3-(metoximetil) oxetano-3-carbonil)-3- metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxamida
[00298] Em um frasco de 10 mL, foi colocada uma solução de (S)-4- (1-metoximetil)ciclobutano-1-carbonil)-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila (25 mg, 0,07 mmol, 1 equiv.) em THF/MeOH (4: 1, 2 mL), 1 N NaOH aq. (0,14 mL, 2 equiv) e NH2O (50% em H2O, 0,14 mL, 30 equiv.) foram adicionados simultaneamente. A solução resultante foi agitada por 1 h em temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (Column: Sunfire C18, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/0,05% ácido fórmico; Fase Móvel B: MeCN; Caudal: 25 mL/min; Gradiente: 8% B a 60% B em 8 minutos; Detector, UV 254, 220 nm) para proporcionar o composto do título como um sólido esbranquiçado (7,8 mg, 31% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,15 (br s, 1H), 9,03 (br s, 1H), 7,36-7,24 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 4,86 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 4,80-4,70 (m, 1H), 4,70-4,59 (m, 1H), 4,49-4,32 (m, 3H), 4,294,19 (m, 1H), 4,10 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,95-3,71 (m, 2H), 3,66-3,48 (m, 1H), 3,26 (s, 1,5H), 3,16 (s, 1H), 1,24 (d, J = 6,0 Hz, 1,5H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 1,5H). MS: (ES, m/z): 351 [M+H]+. Exemplo 41-Preparação de (S)-4-formil-N-hidróxi-3-metil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo [f][1,4] oxazepina-8-carboxamida Etapa-1:(S)-4-formil-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila
[00299] Em um frasco de 8 mL, foi colocado (S)-3-metil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo [f][1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila (100 mg, 0,45 mmol, 1 equiv) e formiato de etila (2 mL, 1 equiv.). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 57°C em um banh o de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para dar o composto de título sob a forma de óleo amarelo claro que foi utilizado sem purificação. MS: (ES, m/z): 250 [M+H]+. Etapa-2: (S)-4-Formil-N-hidróxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f][1,4] oxazepina-8-carboxamida
[00300] Em um frasco de 8 mL, foi colocado (S)-4-formil-3-metil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila (100 mg, 0,40 mmol, 1 equiv) em THF/MeOH (4:1, 2,5 mL). Para isso foi adicionado 1N NaOH (0,8 mL, 2 equiv) e NH2OH (50% in H2O, 0,8 mL, 30 equiv). A solução resultante foi agitada por 3 h em temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (Column: Xbridge XP C18, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/0,05% TFA; Fase Móvel B: MeCN; Caudal: 0,7 mL/min; Gradiente: 5% B a 46% B em 7 minutos; Detector, UV 254, 220 nm) para proporcionar o composto do título como um sólido esbranquiçado (50,6 mg, 35% de rendi-mento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,15 (br s, 1H), 9,00 (br s, 1H), 8,15-8,13 (d, J =7,5 Hz, 1H), 7,35-7,22 (m, 3H), 4,91-4,79 (q, 1H), 4,69-4,10 (m, 4H), 1,23-1,09 (m, 3H). MS: (ES, m/z): 251 [M+H]+. Exemplo 42-Preparação de (S)-4-acetil-N-hidróxi-3-metil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo [f][1,4] oxazepina-8-carboxamida Etapa-1:(S)-4-acetil-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila
[00301] Em um frasco de 8 mL, foi colocado uma solução de (S)-3- metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de meti- la (80 mg, 0,36 mmol, 1 equiv) em CH2Cl2 (2 mL) e Et3N (110 mg, 1,09 mmol, 3 equiv). Seguiu-se a adição de cloreto de acetila (31 mg, 0,39 mmol, 1,1 equiv) a 0°C. A solução resultante foi ag itada durante 18 h à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo para dar o composto do título como óleo castanho (90 mg), que foi utilizado sem purificação adicional. MS: (ES, m/z): 264 [M+H]+. Etapa-2: (S)-4-Acetil-N-hidróxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f][1,4] oxazepina-8-carboxamida
[00302] Em um frasco de 8 mL, foi colocado uma solução (S)-4- acetil-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila (90 mg, 0,34 mmol, 1 equiv) em THF/MeOH (4:1, 2 mL). Então 1 N NaOH aq. (0,68 mL, 2 equiv) e NH2OH (50% em água, 0,67 mL, 30 equiv.) foram adicionados simultaneamente. A solução resultante foi agitada por 14 h em temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (Column: Sunfire C18, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/0,05% TFA; Fase Móvel B: MeCN; Caudal: 25 mL/min; Gradiente: 4% B a 18% B em 6 minutos; Detector, UV 254, 220 nm) para proporcionar o composto do título como um sólido es-branquiçado (12,3 mg, 10% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,15 (br s, 1H), 9,00 (br s, 1H), 8,15-8,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,35-7,22 (m, 3H), 4,91-4,79 (q, 1H), 4,69-4,10 (m, 4H), 1,23-1,09 (m, 3H). MS: (ES, m/z): 265 [M+H]+. Tabela-22: Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o método do Exemplo 42. Exemplo 43-Preparação de (S)-N-hidróxi-4-(4-(metoximetil) tetra- hidro-2H-piran-4-carbonil)-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxamida Etapa-1: (S)-4-(1-(metoximetil)ciclobutano-1-carbonil)-3-metil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila
[00303] Em um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 25 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado uma solução de ácido 4-(metoximetil) tetra-hidro-2H-piran-4- carboxílico (100 mg, 0,57 mmol, 1,3 Equiv) em CH2Cl2 (5 mL) e DMF cat. (1 gota). Seguiu-se a adição de cloreto de oxalil (110 mg, 0,87 mmol, 1,9 equiv) gota a gota com agitação a 0°C. A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (2 mL) para formar a Solução A. Em outro frasco de 8 mL, foram colocadas uma solução de (S)-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila (100 mg, 0,45 mmol, 1 equiv) em CH2Cl2 (4 mL) e Et3N (136 mg, 1,34 mmol, 3 equiv). Seguiu-se a adição gota a gota da solução A com agitação a 0°C. A solução resultante foi agitada po r 14 h em temperatura ambiente. A mistura resultante foi então diluída com CH2Cl2 (20 mL) e lavada com H2O (2 x 15 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidra e concentrada sob vácuo para proporcionar o composto do título como óleo castanho claro (160 mg, 94% de rendimento). MS: (ES, m/z): 378 [M+H]+. Etapa-2: (S)-N-Hidróxi-4-(4-(metoximetil) tetra-hidro-2H-piran-4- carbonil)-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8- carboxamida
[00304] Em um frasco de 8 mL, foi colocado uma solução de (S)-4- (1-(metoximetil)ciclo-hexano-1-carbonil)-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila (100 mg, 0,26 mmol, 1 equiv.) em THF/MeOH (4: 1, 2,5 mL). Em seguida NH2OH (50% in H2O, 0,5 mL, 30 equiv) e 1 N NaOH aq. (0,53 mL, 2 equiv) foram adicionados simultaneamente. A solução resultante foi agitada por 3 h em temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (Column: Gemini-NX C18 110Â, AXIA Packed, 5 μm, 21,2 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/0,05% ácido fórmico; Fase Móvel B: MeCN; Caudal: 20 mL/min; Gradiente: 5% B a 52% B em 8 minutos; Detector, UV 254, 220 nm) para proporcionar o composto do título como um sólido esbranquiçado (8,8 mg, 9% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,13 (br s, 1H), 8,98 (br s, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,16 (s, 1H), 4,89-4,76 (m, 2H), 4,63-4,57 (m, 1H), 4,21-4,09 (m, 2H), 3,59-3,44 (m, 4H), 3,42-3,23 (m, 2H), 3,19-3,02 (m, 3H), 2,00-1,96 (m, 2H), 1,51-1,45 (m, 2H), 1,08-1,07 (d, J = 2,6 Hz, 3H). MS: (ES, m/z): 379 [M+H]+. Tabela 23: Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o método do Exemplo 43, com estas modificações: Na etapa 2, a coluna Prep-HPLC pode ser XBridge RP C18 OBD, 5 μm, 19 x 150 mm ou a coluna Sunfire C18, 5 μm, 19 x 150 mm, usando fórmico como aditivo para a água da Fase Móvel A. Exemplo 44-Preparação de (R)- N-hidróxi-4-(tetra-hidro-2H-piran-4- carbonil)-3-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [1,4]oxazepina-8-carboxamida Etapa-1: (R)-3-bromo-4-(((1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2- il)amino)metil)benzoato de metila
[00305] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foram colocadas uma solução de 3-bromo-4-(bromometil) benzoato de metila (1,13 g, 3,67 mmol, 1 equiv) em MeCN/H2O (1: 1, 10 mL) e cloridrato de (2R)- 2-amino-3,3,3-trifluoropropan-1-ol (600 mg, 3,62 mmol, 1 equiv.). Seguiu-se a adição de uma solução de K2CO3 (1,5 g, 10,87 mmol, 3 equiv) em H2O (4 mL) gota a gota com agitação à temperatura ambien-te. A solução resultante foi agitada por 72 h à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por pré- TLC (EtOAc/éter de petróleo, 1: 3) para dar o composto do título como um sólido esbranquiçado (200 mg). MS: (ES, m/z): 356 [M+H]+. Etapa-2:(R)-3-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila
[00306] Em um tubo selado de 25 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocadas uma solução de (R)-3- bromo-4-(((1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il) amino) metil) benzoato de metila (200 mg, 0,56 mmol, 1 equiv.) em isopropanol (10 mL), K2CO3 (117 mg, 0,85 mmol, 1,5 equiv) e CuI (43 mg, 0,23 mmol, 0,4 equiv.). A solução resultante foi agitada durante 19 h a 110°C em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com H2O (20 mL), e foi extraído com CH2Cl2 (3 x 20 mL). A fase orgânica foi lavada com H2O (2 x 20 mL) e concentrada sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter de petróleo, 3:10) para dar o composto do título como um óleo verde (170 mg). MS: (ES, m/z): 276 [M+H]+. Etapa-3: (R)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-3-(trifluorometil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila
[00307] Em um frasco de 8 mL, foram colocados (R)-3- (trifluorometil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de metilao (25 mg, 0,09 mmol, 1 Equiv), CH2Cl2 (1,5 mL), Et3N (28 mg, 0,28 mmol, 3 equiv) e cloreto de tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil (16 mg, 0,11 mmol, 1,2 equiv). A solução resultante foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por Prep- TLC (EtOAc/éter de petróleo, 1: 1) para dar o composto em título como óleo amarelo (35 mg, 99% de rendimento). MS: (ES, m/z): 388 [M+H]+. Etapa-4: (R)-N-Hidróxi-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-3- (trifluorometil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8- Carboxamida
[00308] Em um frasco de 8 mL, foram colocados (R)-4-(tetra-hidro- 2H-piran-4-carbonil)-3-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila (35 mg, 0,09 mmol, 1 equiv.) e THF/MeOH (4: 1, 1,5 mL). Então NH2OH (50% em água, 0,18 mL, 30 equiv) e 1 N NaOH aq. (0,18 mL, 2 equiv) foram adicionados ao mesmo tempo. A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (Column: Xbridge XP C18, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/0,05% ácido fórmico; Fase Móvel B: MeCN; Caudal: 25 mL/min; Gradiente: 5% B a 45% B em 7 minutos; Detector, UV 254, 220 nm) para proporcionar o composto do título como um sólido esbranquiçado (15,4 mg, 44% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,15 (br s, 1H), 9,06 (br s, 1H), 7,49-7,23 (m, 3H), 5,70-5,50 (m, 1H), 5,11-5,04 (m, 1,7H), 4,88-4,76 (m, 1H), 4,60-4,53 (m, 1,3H), 3,90-3,61 (m, 2H), 3,483,39 (m, 1,3H), 3,16-3,05 (m, 0,7H), 2,99-2,90 (m, 1H), 1,75-1,48 (m, 2H), 1,37-1,20 (m, 2H). MS: (ES, m/z): 389 [M+H]+. Exemplo 45-Preparação de (R)-N-hidróxi-4-(oxetano-3-carbonil)-3- (trifluorometil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8- carboxamida Etapa 1: (R)-4-(oxetano-3-carbonil)-3-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila
[00309] Em um frasco de 10 mL (frasco A) purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocadas uma solução de ácido ciclobutanocarboxílico (25 mg, 0,25 mmol, 1 equiv) em CH2Cl2 (5 mL), depois foi adicionado cloreto de oxalil (13,1 mg, 0,5 equiv) a 0°C e foi agitado à temperatura ambiente durante 2 h. No frasco B foi adi-cionado (R)-3-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepi- na-8-carboxilato de metila (30 mg, 0,11 mmol, 1 equiv) e Et3N (50 mg, 0,49 mmol, 6 equiv), depois a solução do frasco A foi transferida para o frasco B gota a gota. A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente, em seguida, concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter de petróleo,1: 1) para dar o composto do título como um óleo amarelo (25 mg, 28% de rendimento). MS: (ES, m/z): 360 [M+H]+. Etapa-2: (R)-N-Hidróxi-4-(oxetano-3-carbonil)-3-(trifluorometil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxamida
[00310] Em um frasco de 10-mL, foram colocados (R)-4-(oxetano-3- carbonil)-3-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8- carboxilato de metila (35 mg, 0,09 mmol, 1 equiv.) e THF/MeOH (4:1, 3 mL). Então NH2OH (50% em água, 0,14 mL, 30 equiv) e 1 N NaOH aq. (0,14 mL, 2 equiv) foram adicionados ao mesmo tempo. A solução re-sultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (Coluna: Sunfire Prep C18 OBD, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/0,05% ácido fórmico; Fase móvel B: MeCN; Caudal: 20 mL/min; Gradiente: 5% B a 68% B em 10 min; Detector, UV 254, 220 nm) para dar o composto do título como um óleo castanho (12,3 mg, 49% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,21 (br s, 1H), 9,06 (br s, 1H), 7,37-7,36 (m, 1H), 7,35-7,34 (m, 1H), 7,18-7,16 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,71- 4,68 (m, 1H), 4,60-4,56 (m, 1H), 4,46-4,44 (m, 1H), 4,02-3,96 (m, 1H), 3,78-3,74 (m, 1H), 3,46 (s, 3H). MS: (ES, m/z): 361 [M+H]+. Exemplo 46-Preparação de (S)-3-etil-N-hidróxi-4-(tetra-hidro-2H- piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8- carboxamida Etapa-1: (S)-3-bromo-4-(((1-hidroxipropan-2-il) amino) metil) ben- zoato de metila
[00311] Em um frasco de fundo redondo de 500 mL, foi colocado uma solução de (2S)-2-aminobutan-1-ol (7 g, 78,53 mmol, 1,8 equiv) em MeCN (150 mL), K2CO3 (9 g, 65,22 mmol, 1,5 equiv) e uma solução de 3-bromo-4-(bromometil) benzoato de metila (13,5 g, 43,84 mmol, 1 equiv) em MeCN (100 mL). A mistura resultante foi agitada por 14 h à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com H2O (200 mL) e extraído com EtOAc (2 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (2 x 200 mL) e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter de petróleo, 1:9) para dar o composto do título como um sólido esbranquiçado (6,9 g, 50% de rendimento). MS: (ES, m/z): 316 [M+H]+. Etapa-2: (S)-3-etil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8- carboxilato de metila
[00312] Em um reator de tanque de pressão de 150 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de (S)-3-bromo-4-(((1-hidroxibutan-2-il) amino) metil) benzoato de metila (6,9 g, 21,82 mmol, 1 equiv.) em isopropanol (130 mL), K2CO3 (5,14 g, 37,25 mmol, 1,7 equiv.) e CuI (2,08 g, 10,95 mmol, 0,5 equiv). A mistura resultante foi agitada durante 20 h a 110°C em um banho de óleo, depois foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com H2O (1 mL) e extraído com CH2Cl2 (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (3 x 100 mL) e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica- gel (EtOAc/éter de petróleo, 1:3) para dar o composto do título como um óleo verde (2,1 g), o qual foi utilizado sem purificação adicional. MS: (ES, m/z): 236 [M+H]+. Etapa-3: (S)-3-etil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila
[00313] Em um frasco de 8 mL, foi colocado uma solução de ácido oxano-4-carboxílico (56 mg, 0,43 mmol, 1 equiv.) em DMF (2,5 mL), HATU (120 mg, 0,32 mmol, 1,2 equiv), metil (S)-3-etil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila (100 mg, 0,43 mmol, 1 equiv) e DIEA (164 mg, 1,27 mmol, 3 equiv). A solução resultante foi agitada durante 20 h à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com H2O (10 mL) e extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (2 x 10 mL) e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia em sílica-gel (EtOAc/éter de petróleo,1: 2) para dar o composto do título como um óleo amarelo (100 mg, 68% de rendimento). MS: (ES, m/z): 348 [M+H]+. Etapa-4: (S)-3-Etil-N-hidróxi-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida
[00314] Em um frasco de 8 mL, foram colocados (S)-3-etil-4-(tetra- hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxilato de metila (100 mg, 0,29 mmol, 1 equiv.) e THF/MeOH (4: 1, 2mL). Então NH2OH (50% em água, 0,57 mL, 30 equiv) e 1 N NaOH aq. (0,58 mL, 2 equiv) foram adicionados ao mesmo tempo. A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (Column: Xbridge Prep C18 OBD, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/0,05% ácido fórmico; Fase Móvel B: MeCN; Caudal: 30 mL/min; Gradiente: 15% B a 60% B em 12 minutos; Detector, UV 254, 220 nm) para proporcionar o composto do título como um sólido esbranquiçado (25,5 mg, 25% de ren-dimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,19 (s, 1H), 7,437,17 (m, 3H), 4,91-4,87 (m, 0,3H), 4,78-4,75 (m, 1,7H), 4,39-4,18 (m, 3H), 3,85 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,41-3,36 (m, 1H) , 3,14-3,13 (m, 1H) , 2,93-2,89 (m, 0,3H) , 2,87-2,75 (m, 0,7H), 1,67-1,82 (m, 0,2H), 1,631,62 (m, 1,8H), 1,60-1,25 (m, 3H), 0,96 (m, 1H), 0,85-0,83 (m, 2H), 0,77-0,71 (m, 1H). MS: (ES, m/z): 349 [M+H]+. Exemplo 47-Preparação de (S)-3-etil-N-hidróxi-4-(tetra-hidro-2H- piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8- carboxamida Etapa-1: (S)-3-bromo-4-(((1-hidróxi-3-metoxipropano-2-il) amino) metil) benzoato de metila
[00315] Em um frasco de fundo redondo de 500-mL, foi colocado de (2S)-2-amino-3-metoxipropan-1-ol (8,5 g, 27,60 mmol, 1 equiv), uma solução de K2CO3 (20,0 g, 144,71 mmol, 5 equiv.) em MeCN (150 mL). Seguiu-se a adição de uma solução de 3-bromo-4- (bromometil) benzoato de metila (15,0 g, 105,93 mmol, 2 equiv.) em MeCN (100 mL) gota a gota com agitação a 0°C. A sol ução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter de petróleo, 1: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (6,5 mg, 71% de rendimento). MS: (ES, m/z): 332, 334 [M+H]+. Etapa-2: (R)-3-(metoximetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila
[00316] Em um tubo selado de 120 mL, foi colocado uma solução de (S)-3-bromo-4-(((1-hidróxi-3-metoxipropan-2-il) amino) metil) ben- zoato de metila (5,0 g, 15,05 mmol, 1 equiv.) em isopropanol (120 mL), K2CO3 (3,13 g, 22,48 mmol, 1,5 equiv) e CuI (0,86 g, 4,52 mmol, 0,3 equiv). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 110°C em um banho de óleo, depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter de petróleo,1: 1) para dar o composto do título como um óleo verde (1 mg, 26% de rendimento). MS: (ES, m/z): 252 [M+H]+. Etapa-3: (R)-3-(metoximetil)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila
[00317] Em um frasco de fundo redondo de 10-mL, foi colocado uma solução de ácido oxano-4-carboxílico (120 mg, 0,92 mmol, 1,5 equiv) em DMF (3 mL), DMTMM (332 mg, 1,20 mmol, 2 equiv) e (R)-3- (metoximetil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila (150 mg, 0,60 mmol, 1 equiv.). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por Flash-Prep-HPLC (Fase Móvel A: Água/0,05% TFA, Fase Móvel B: MeCN; Caudal: 45 mL/min; Gradiente: 5% B a 50% B em 25 min; Detector: 220, 254 nm) para obter o composto do título sob a forma de um óleo incolor (60 mg, 28% de rendimento). MS: (ES, m/z): 364 [M+H]+. Etapa-4: (R)-N-Hidróxi-3-(metoximetil)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4- carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida
[00318] Em um frasco de 8-mL, foram colocados (R)-3- (metoximetil)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila (60 mg, 0,17 mmol, 1 equiv) e THF/MeOH (3:1, 4 mL). Então NH2OH (50% em água, 1,0 mL, 100 equiv) e 1 N NaOH aq. (1,0 mL, 6 equiv) foram adicionados ao mesmo tempo. A solução resultante foi agitada por 1 h em temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/ácido fórmico a 0,05%; Fase móvel B: MeCN; Caudal: 20 mL/min; Gradiente: 12% B a 34% B em 9 min; Detector, UV 254, 220 nm) para dar o composto do título como um sólido branco (22,7 mg, 34% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,15 (br s, 1H), 7,40-7,20 (m, 3H), 4,98-4,83 (m, 2H), 4,51-4,27 (m, 3H), 3,853,29 (m, 7H), 3,28-3,12 (m, 2H), 3,01-2,80 (m ,1H), 1,72-0,80 (m, 4H). MS: (ES, m/z): 365 [M+H]+. Tabela-24: O seguinte composto foi preparado de acordo com o método do Exemplo 47, utilizando cloridrato de (2R)-2-amino-3- metoxipropan-1-ol na Etapa 1. Exemplo 48-Preparação de (S)-3-benzil-N-hidróxi-4-(tetra-hidro- 2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8- carboxamida Etapa-1: (S)-3-bromo-4-(((1-hidróxi-3-fenilpropano-2-il) amino) me- til) benzoato de metila
[00319] Em um frasco de cintilação de 40-mL foi colocado (S)-2- amino-3-fenilpropan-1-ol (271 mg, 1,79 mmol, 1,30 equiv), K2CO3 (572 mg, 4,14 mmol, 3,00 equiv.) e MeCN (15 ml). A suspensão resultante foi arrefecida a 0°C em um banho de gelo-água. Em s eguida, adicionou-se gota a gota uma solução de 3-bromo-4-(bromometil) benzoato de metila (425 mg, 1,380 mmol, 1,00 equiv) em MeCN (3 mL) durante 10 minutos enquanto se mantinha a temperatura interna a 0°C. O banho de gelo foi removido e a pasta resultante foi deixada a aquecer lentamente até à temperatura ambiente. A agitação continuou a temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover a maior parte da MeCN. A mistura concentrada foi partilhada entre EtOAc (10 mL) e H2O (5 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (5 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para se obter o composto do título sob a forma de um óleo amarelo (628 mg), o qual foi utilizado sem purificação adicional. MS: (ES, m/z): 379 [M+H]+. Etapa-2: (S)-3-benzil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxilato de metila
[00320] Em um frasco de cintilação de 40-mL foi colocado cloridrato de (S)-3-bromo-4-(((1-hidróxi-3-fenilpropan-2-il) amino) metil) benzoato de metila (522 mg, 1,39 mmol, 1 equiv) em isopropanol (5 mL). K2CO3 (381 mg, 2,76 mmol, 2 equivalentes) seguido de CuI (52,6 mg, 0,276 mmol, 0,2 equiv). A solução resultante foi aquecida a refluxo durante 18 h. A mistura resultante foi filtrada através de uma almofada de celite e lavada com isopropanol (10 mL). O filtrado foi reduzido em volume para ~ 5 mL e foi adicionado gota a gota HCl 10N (1,1 equiv), com agitação, ao filtrado. A suspensão resultante foi arrefecida em um banho de gelo durante 30 min antes de ser filtrada para proporcionar o composto do título como o sal de HCl como um sólido amarelo (252 mg, 49,3% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 7,687,77 (m, 1H), 7,58-7,66 (m, 1H), 7,54 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,23-7,45 (m, 4H), 4,36-4,58 (m, 2H), 4,26 (br d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,74-4,05 (m, 4H), 3,42 (s, 1H), 3,07-3,27 (m, 2H), 2,90 (br dd, J = 13,6, 9,2 Hz, 1H), 1,03 (d, J = 6,2 Hz, 1H). MS: (ES, m/z): 298 [M+H]+. Etapa-3: (S)-3-benzil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila
[00321] Em um frasco de 4-mL foi colocado cloridrato de (S)-3- benzil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de me- tila (50 mg, 0,150 mmol, 1 equiv), Et3N (0,063 ml, 0,449 mmol, 3 equiv.), ácido tetra-hidro-2H-piran-4-carboxílico (23,4 mg, 0,180 mmol, 1,2 equiv) e dicloroetano (3 mL). Em seguida, foi adicionado DMC (30,4 mg, 0,180 mmol, 1,2 equiv) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi lavada com 1N NaOH aq. (1 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até à secura para obter o composto do título (61,4 mg, 99% de rendimento). MS: (ES, m/z): 410 [M+H]+. Etapa-4: (S)-3-Benzil-N-hidróxi-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida
[00322] Em um frasco de 4-ml foi colocada (S)-3-benzil-4-(tetra- hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina- 8-carboxilato de metila (61,4 mg, 0,150 mmol, 1 equiv), NH2OH (50% em água, 0,198 ml, 3 mmol, 20 equiv.) e 1 N NaOH aq. (0,3 ml, 0,3 mmol, 2 equiv) em uma solução de THF/MeOH (4: 1, 1,5 mL). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por Preparação-HPLC (Coluna: Xbridge Prep C18 OBD, 5 μm, 19 x 50 mm; Fase Móvel A: Água/0,1% ácido fórmico; Fase Móvel B: MeCN/0,1% de ácido fórmi- co; Caudal: 23 mL/min; Gradiente: 0% B a 35% B em 8 min; Detector, UV 254, 220 nm) para dar o composto do título (16 mg, 26% de rendimento). MS: (ES, m/z): 411 [M+H]+. Exemplo 49-Preparação de N-hidróxi-4-(tetra-hidro-2H-piran-4- carbonil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f][1,4] oxazepina-8-carboxamida Etapa-1: 3-bromo-4-(((2-hidróxi-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il) etil) amino) metil) benzoato de metila
[00323] Em um frasco de cintilação de 40-mL foi colocado 2-amino- 2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il) etanol (102 mg, 0,705 mmol, 1,3 equiv), K2CO3 (225 mg, 1,63 mmol, 3 equiv) e MeCN (10 mL). A suspensão resultante foi arrefecida a 0°C em um banho de gelo -água. Em seguida, adicionou-se gota a gota uma solução de 3-bromo-4-(bromometil) benzoato de metila (167 mg, 0,542 mmol, 1 equiv) em MeCN (3 mL) durante 10 min enquanto se mantinha a temperatura interna a 0°C. O banho de gelo foi removido e a pasta resultante foi deixada a aquecer lentamente até à temperatura ambiente. A agitação continuou a temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover a maior parte da MeCN. A mistura concentrada foi partilhada entre EtOAc (10 mL) e H2O (5 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (5 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para se obter o composto do título sob a forma de um óleo amarelo pálido (265 mg), o qual foi utilizado sem purificação adicional. MS: (ES, m/z): 373 [M+H]+. Etapa-2: 3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila
[00324] Em um frasco de cintilação de 40-mL foi colocado 3-bromo- 4-(((2-hidróxi-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il) etil) amino) metil) benzoato de metila (202 mg, 0,542 mmol, 1 equiv) em isopropanol (5 mL). K2CO3 (150 mg, 1,08 mmol, 2 equivalentes) seguido de CuI (20,6 mg, 0,108 mmol, 0,2 equiv). A solução resultante foi aquecida a refluxo durante 18 h. A mistura resultante foi filtrada através de uma almofada de celite e lavada com isopropanol (10 mL). O filtrado foi reduzido em volume para ~ 5 mL e foi adicionado gota a gota 10N de HCl (1,1 equiv), com agitação, ao filtrado. A suspensão resultante foi arrefecida em um banho de gelo durante 30 minutos antes de ser filtrada para proporcio- nar o composto do título como o sal de HCl como um sólido amarelo (63,3 mg, 36% de rendimento). MS: (ES, m/z): 292 [M+H]+. Etapa-3: 4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-3-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila
[00325] Em um frasco de 4-mL foi colocado cloridrato de 3-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8- carboxilato de metila (20 mg, 0,061 mmol, 1 equiv.), Et3N (0,024 ml, 0,183 mmol, 3 equiv.), ácido tetra-hidro-2H-piran-4-carboxílico (9,5 mg, 0,073 mmol, 1,2 equiv) e dicloroetano (3 mL). Em seguida, foi adicio-nado DMC (12,3 mg, 0,073 mmol, 1,2 equiv) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi lavada com 1N NaOH aq. (1 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até à secura para obter o composto do título (24,6 mg, 99% de rendimento). MS: (ES, m/z): 404 [M+H]+. Etapa-4: N-Hidróxi-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-3-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8- carboxamida
[00326] Em um frasco de 4-ml foi colocado 4-(tetra-hidro-2H-piran- 4-carbonil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [ 1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila (24,6 mg, 0,061 mmol, 1 equiv), NH2OH (50% em água, 0,198 ml, 3 mmol, 49 equiv) e 1 N NaOH aq. (0,3 ml, 0,3 mmol, 4,92 equiv) em uma solução de THF/MeOH (4: 1, 1,5 mL). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por Pre- paração-HPLC (Coluna: Xbridge Prep C18 OBD, 5 μm, 19 x 50 mm; Fase Móvel A: Água/0,1% ácido fórmico; Fase Móvel B: MeCN/0,1% de ácido fórmico; Caudal: 23 mL/min; Gradiente: 0% B a 35% B em 8 min; Detector, UV 254, 220 nm) para dar o composto do título (16 mg, 26% de rendimento). MS: (ES, m/z): 405 [M+H]+. Exemplo 50-Preparação de (R)-N-hidróxi-5-isopropil-4-(tetra-hidro- 2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxamida Etapa-1: (2-(5-bromo-2-isobutirilfenóxi)etil)carbamato de terc- Butila
[00327] Em um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 100mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado 1-(4-bromo-2-hidroxifenil)-2-metilpropan-1-ona (5 g, 20,57 mmol, 1 equiv) em DMF (30 mL), K2CO3 (9,2 g, 66,57 mmol, 3 equiv.), iodeto de potássio (3,7 g, 1 equiv.) e N-(2-bromoetil) carbamato de terc-butila (6 g, 26,77 mmol, 1,2 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 50°C em um banho de óleo. A re ação foi então extinta pela adição de H2O (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na anidra2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter de petróleo, 1:5) para dar o composto do título como um sólido amarelo (3,5 mg, 44% de rendimento). MS: (ES, m/z): 286 [M-Boc+H]+. Etapa-2: 8-Bromo-5-isopropil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina
[00328] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foi colocado (2- (5-bromo-2-isobutirilfenóxi) etil) carbamato de terc-butila (3 g, 7,77 mmol, 1 equiv) em CH2Cl2 (10 mL) e TFA (2 mL). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente, em seguida, concentrada no vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (20 mL). O valor de pH da solução foi ajustado para 7 com solução saturada de acetato de sódio e depois concentrado sob vácuo. Ao resíduo foi adicionado MeOH (50 mL) e Na (CN) BH3 (2,6 g, 41,37 mmol, 3 equiv). A mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, em seguida, con-centrada no vácuo. H2O (50 mL) e a solução foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4anidra, filtrada e concentrada sob vácuo para obter o composto do título sob a forma de um óleo amarelo (3,5 g, 87% de rendimento). MS: (ES, m/z): 270 [M+H]+. Etapa-3: 8-bromo-5-isopropil-2,3-di-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina- 4(5H)-carboxilato de terc-butila
[00329] Em um frasco de fundo redondo de 100-mL, foi colocado 8- bromo-5-isopropil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina (3,5 g, 12,95 mmol, 1 equiv) em CH2Cl2 (30 mL), Et3N (4 g, 39,53 mmol, 3 equiv) e dicarbonato de di-terc-butil (5,5 g, 25,20 mmol, 2 equiv). A so-lução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi então extinta pela adição de H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4anidra, filtrada e concen-trada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica- gel (EtOAc/éter de petróleo, 1:5) para dar o composto do título como um sólido esbranquiçado (2 g, 42% de rendimento). MS: (ES, m/z): 370 [M+H]+. Etapa-4: 4-(terc-butil) 8-Metil (R)-5-isopropil-2,3-di-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-4,8 (5H)-dicarboxilato e 4-(terc-butil) 8-Metil (S)-5- isopropil-2,3-di-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-4,8 (5H)- dicarboxilato
[00330] Em um reator de tanque de pressão de 100 mL, foi colocado 8-bromo-5-(propan-2-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzoxazepina-4- carboxilato de terc-butila (1 g, 2,70 mmol, 1 equiv.) em MeOH (60 mL), Et3N (820 mg, 8,10 mmol, 3 equiv) e Pd (dppf) Cl2 (330 mg, 0,15 equiv). À mistura reacional acima foi introduzido CO (g) (60 atm). A mistura resultante foi agitada durante a noite à 130°C, em seguida, concentrada no vácuo. A reação foi então extinta pela adição de H2O (30 mL) e extraída com EtOAc (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4anidra, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter de petróleo, 1:5) para proporcionar os compostos do título como uma mistura racêmica. O racemato foi então purificado por Prep-SFC (Coluna: Phenomenex Lux Celulose-4, 5 μm, 50 x 250 mm; Fase móvel A: 85% de CO2, 15% de MeOH; Caudal: 150 mL/min; Detector, UV 220 nm) para proporcionar os isômeros individuais como sólidos brancos (primeiro isômero de eluição: 200 mg, 21% de rendimento, segundo isômero de eluição: 300 mg, 32% de rendimento). MS: (ES, m/z): 350 [M+H]+. Etapa-5: (R)-5-isopropil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxilato de metila
[00331] Em um frasco de fundo redondo de 50-mL, foi colocado o primeiro isômero de eluição a partir da Etapa 4 (4-(terc-butil) 8-Metil (R)-5-isopropil-2,3-di-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-4,8 (5H)- dicarboxilato de metila) (200 mg, 0,57 mmol, 1 equiv.), CH2Cl2 (8 mL) e TFA (2 mL). A solução resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente, depois concentrada sob vácuo para dar o composto do título como o sal de TFA como óleo amarelo (200 mg), que foi utilizado sem purificação adicional. MS: (ES, m/z): 250 [M+H]+. Etapa-6: (R)-5-isopropil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila
[00332] Em um frasco de fundo redondo de 10-mL, foi colocado (R)- 5-isopropil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila (TFA) (100 mg, 0,40 mmol, 1 equivalente), CH2Cl2 (2 mL), Et3N (100 mg, 0,99 mmol, 4 equiv) e cloreto de oxano-4-carbonil (83 mg, 0,56 mmol, 2 equiv). A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A reação foi então extinta com H2O (30 mL) e extraído com CH2Cl2 (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4anidra, filtrada e concentrada sob vácuo para obter o composto do título sob a forma de um óleo amarelo (100 mg, 69% de rendimento). MS: (ES, m/z): 362 [M+H]+. Etapa-7: (R)-N-Hidróxi-5-isopropil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4- carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida
[00333] Em um frasco de fundo redondo de 10-mL, foi colocado (R)- 5-isopropil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila (100 mg, 0,28 mmol, 1 equiv), MeOH/THF (1: 4, 2 mL), NH2OH (50% em água, 1,4 g, 60 equiv), 1 N NaOH aq. (0,6 mL, 2 equiv). A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (Coluna: Sunfire C18 OBD, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/ácido fórmico a 0,05%; Fase móvel B: MeCN; Caudal: 25 mL/min; Gradiente: 15% B a 39% B em 6 min; Detector, UV 254, 220 nm) para dar o composto do título como um sólido branco (21,2 mg, 19% de rendimento). 1H-RMN (DMSO, 300 MHz) Δ (ppm): 11,20 (s, 1H), 7,51-7,22 (m, 3H), 5,14-5,11 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,62-4,58 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 4,43-4,39 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,12-3,66 (m, 3H), 3,63-3,27 (m, 3H), 3,21-2,91 (m, 1H), 2,50-2,49 (m, 1H), 1,65-1,18 (m, 4H), 0,93-0,82 (m, 3H), 0,67-0,60 (m, 3H). MS: (ES, m/z): 363 [M +H]+. Tabela 25: O composto seguinte foi preparado de acordo com o método do Exemplo 50, utilizando o segundo isômero de eluição do produto da Etapa 4 na Etapa 5. Example 51 - Preparação de (R)-N-hidróxi-5-isopropil-4-(oxetano- 3-carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxamida Etapa-1: (R)-5-isopropil-4-(oxetano-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila
[00334] Em um frasco de fundo redondo de 10-mL, foi colocado o produto do Exemplo 45 da Etapa 5 ((R)-5-isopropil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila (TFA) (50 mg, 0,20 mmol, 1 equiv.) em DMF (3 mL), DIEA (103 mg, 0,80 mmol, 4 equiv), HATU (115 mg, 0,30 mmol, 1,5 equiv) e ácido oxetano-3- carboxílico (24 mg, 0,24 mmol, 1,2 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi então extinta com H2O (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4anidra, filtrada e concentrada sob vácuo para obter o composto do título sob a forma de um óleo amarelo (60 mg, 90% de rendimento). MS: (ES, m/z): 334 [M+H]+. Etapa-2: (R)-N-Hidróxi-5-isopropil-4-(oxetano-3-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo [f][1,4] oxazepina-8-carboxamida
[00335] Em um frasco de fundo redondo de 10-mL, foi colocado (R)- 5-isopropil-4-(oxetano-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila (60 mg, 0,18 mmol, 1 equiv), MeOH/THF (1: 4, 1 mL), NH2OH (50% em água, 711 mg, 60 equiv), 1 N NaOH aq. (0,4 mL, 2 equiv). A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (Coluna: Sunfire C18 OBD, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/ácido fórmico a 0,05%; Fase móvel B: MeCN; Caudal: 25 mL/min; Gradiente: 5% B a 60% B em 8 min; Detector, UV 254, 220 nm) para dar o composto do título como um sólido branco (6,6 mg, 11% de rendimento). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz) Δ (ppm): 11,20 (br s, 1H), 9,06-9,05 (br s, 1H), 7,40-7,28 (m, 3H), 5,15-5,12 (d, J = 11,2 Hz, 0,5H), 4,90-4,87 (m, 0,5H), 4,76-4,55 (m, 4H), 4,49-4,15 (m, 3H), 3,92-3,89 (d, J = 10,8 Hz, 0,5H), 3,62-3,37 (m, 2,5H), 0,88-0,86 (m,3H), 0,64-0,60 (t, J = 7 Hz, 3H). MS: (ES, m/z): 335 [M+H]+. Tabela-26: O composto seguinte foi preparado de acordo com o método do Exemplo 51, utilizando o segundo isômero de eluição do produto do Exemplo 45 na Etapa 4. Exemplo 52-Preparação d e (R)-N-hidróxi-5-metil-4-(1- metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxa- zepina-8-carboxamida Etapa-1: (2-(2-acetil-5-bromofenóxi) etil) carbamato de terc-butila
[00336] Em um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 500mL, foi colocado 1-(4-bromo-2-hidroxifenil) etan-1-ona (30 g, 139 mmol, 1 equiv.) em DMF (150 mL), K2CO3 (29 g, 209 mmol, 1,5 equiv), iodeto de potássio (23,2 g, 1 equiv.) e N-(2-bromoetil) carbamato de terc-butila (47 g, 209 mmol, 1,5 equiv). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 50°C. Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi extinto com H2O (50 mL) e extraído com EtOAc (5x100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 50 mL), secas sobre Na2SO4anidra, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi triturado com uma solução de EtOAc /éter de petróleo (1:10, 100 mL) para obter o composto do título sob a forma de um sólido esbranqui-çado (42 g, 84% de rendimento). MS: (ES, m/z): 358 [M+H]+. Etapa-2: 8-Bromo-5-metil-2,3-di-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina
[00337] Em um frasco de fundo redondo de 500-mL, foi colocado 2- (2-acetil-5-bromofenóxi) etilcarbamato de terc-butila (23 g, 64,20 mmol, 1 equiv) em CH2Cl2 (100 mL) e TFA (25 mL). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, depois concentrada sob vácuo para dar o composto em título como um sólido amarelo (15,4 g), o qual foi utilizado sem purificação adicional. MS: (ES, m/z): 240 [M+H]+. Etapa-3: 8-Bromo-5-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepi- na
[00338] Em um frasco de fundo redondo de 500-mL, foi colocado uma solução de 8-bromo-5-metil-2,3-di-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina (15,4 g, 64,14 mmol, 1 equiv) em MeOH ( 200 mL). O valor de pH da solução foi ajustado para 7 com NaOAc anidra a 0°C. Então Na (CN) BH3 (18,1 g, 288 mmol, 4,5 equiv) foi adicionado a 0°C . A mistura resultante foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. H2O (50 mL) foi adicionado ao resíduo e os sólidos foram recolhidos por filtração para proporcionar o composto do título como um sólido branco (15 g). MS: (ES, m/z): 242 [M+H]+. Etapa-4: 8-bromo-5-isopropil-2,3-di-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina- 4(5H)-carboxilato de terc-butila
[00339] Em um frasco de fundo redondo de 500-mL, foi colocado 8- bromo-5-metil-2,3-di-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-4 (5H)-carboxilato de terc-butila (9 g, 37,17 mmol, 1 equiv.) em CH2Cl2 (80 mL), Et3N (11,25 g, 111 mmol, 3 equiv) e dicarbonato de di-terc-butil (12,1 g, 55,44 mmol, 1,5 equiv). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente, em seguida, concentrada no vácuo. O produto em bruto foi purificado por Flash-Prep-HPLC (Coluna: sílica-gel; Fase Móvel A: éter de petróleo, Fase Móvel B: EtOAc; Gradiente: 0% B a 10% B em 50 min; Detector: 254 nm) a dá o composto do título como um sólido branco (11 g, 86% de rendimento). MS: (ES, m/z): 342 [M+H]+. Etapa-5: 4-(terc-Butil) 8-etil (R)-5-metil-2,3-di- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4,8(5H)-dicarboxilato e 4-(terc-butil) 8- etil (S)-5-metil-2,3-di-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4,8(5H)- dicarboxilato
[00340] Em um tubo selado de 50 mL, foi colocado 8-bromo-5-metil- 2,3-di-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-4 (5H)-carboxilato de terc-butila (2,5 g, 7,33 mmol, 1 equiv.) em EtOH (25 mL), Et3N (2,22 g, 22 mmol, 3 equiv) e Pd (dppf) Cl2 (0,534 g, 0,73 mmol, 0,1 equiv). À mistura rea- cional acima foi introduzido CO (g) (60 atm). A mistura resultante foi agitada durante a noite à 120°C, em seguida, concen trada no vácuo. O produto em bruto foi purificado por Flash-Prep-HPLC (Coluna: sílica- gel; Fase Móvel A: éter de petróleo, fase móvel B: EtOAc; Gradiente: 0% B a 10% B em 30 min; Detector: 254 nm) a fornecer os compostos do título como uma mistura racêmica. O racemato foi então purificado por Prep-SFC (Coluna: (R,R) WHELK-01 Kromasila, 10 μm, 21,1 x 250 mm; Fase móvel A: 75% de CO2, 25% de isopropanol (0,2% de N, N- dietilanilina); Caudal: 45 mL/min; Detector, UV 254 nm) para proporcionar os isômeros individuais como um óleo amarelo claro (primeiro isômero de eluição: 540 mg, 21,9% de rendimento, segundo isômero de eluição: 680 mg, 27,7% de rendimento). MS: (ES, m/z): 336 [M+H]+. Etapa-6: (R)-5-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8- carboxilato de etila
[00341] Em um frasco de fundo redondo de 25-mL, foi colocado o primeiro isômero de eluição a partir da Etapa 5 (4-(terc-butil) 8-etil (R)- 5-metil-2,3-di-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-4,8 (5H)-dicarboxilato) (540 mg, 1,61 mmol, 1 equivalente), CH2Cl2 (5 mL) e TFA (2 mL). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente, em seguida, concentrada no vácuo. O produto em bruto foi purificado por Flash- Prep-HPLC (Coluna: sílica-gel C18; Fase Móvel A: H2O/0,05% TFA, Fase Móvel B: MeCN; Gradiente: 5% B a 50% B em 30 min; Detector: 254 nm) para fornecer o composto do título como um sólido branco (450 mg), que foi utilizado sem purificação adicional. MS: (ES, m/z): 236 [M+H]+. Etapa-7: (R)-5-metil-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de etila
[00342] Em um frasco de fundo redondo de 50-mL, foi colocado (R)- 5-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de eti- la (100 mg, 0,43 mmol, 1 equiv), DMF (2 mL), HATU (194 mg, 0,51 mmol, 1,2 equiv.), DIEA (165 mg, 1,28 mmol, 3 equiv) e ácido 1- metilciclobutano-1-carboxílico (48,6 mg, 0,43 mmol, 1 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi então extinta com H2O (2 mL) e extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 5 mL), secas sobre Na2SO4anidra, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por Flash-Prep-HPLC (Coluna: sílica-gel C18; Fase Móvel A: éter de petróleo, Fase Móvel B: EtOAc; Gradiente: 0% B a 30% B em 25 min; Detector: 254 nm) a dá o composto do título como um óleo amarelo (90 g, 64% de rendimento). MS: (ES, m/z): 332 [M+H]+. Etapa-8: (R)-N-Hidróxi-5-metil-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida
[00343] Em um frasco de fundo redondo de 25-mL, foi colocado (R)- 5-metil-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de etila (90 mg, 0,27 mmol, 1 equiv), MeOH/THF (1: 4, 1,5 mL), NH2OH (50% em água, 1,077 g, 16,2 mmol, 60 equiv), 1N NaOH aq. (0,54 mL, 2 equiv). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 5 hora. O valor de pH da solução foi ajustado para 6 com HCl 6N a 0°C. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (Coluna: Sunfire C18 OBD, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/0,05% de ácido fórmico; Fase móvel B: MeCN; Caudal: 25 mL/min; Gradiente: 10% B a 40% B em 12 min; Detector, UV 254 nm) para proporcionar o composto do título como um sólido branco (44,8 mg, 52% de rendimento). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz) Δ (ppm): 11,15 (br s, 1H), 9,04 (br s, 1H), 7,42-7,32 (m, 3H), 5,72-4,84 (m, 1H), 4,60-4,38 (m, 1H), 3,83-3,56 (m, 2H), 2,40-2,23 (m, 2H), 1,92-1,76 (m, 3H), 1,61-1,20 (m, 7H). MS: (ES, m/z): 319 [M+H]+. Tabela-27: O composto seguinte foi preparado de acordo com o méto- do do Exemplo 52. Tabela-28: O composl to seguinte foi preparado de acordo com o méto- do do Exemplo 52, utilizando o segundo isômero de eluição do produto do Exemplo 5. Exemplo 53 Preparação de (S)-N-hidróxi-4-(3-(metoximetil) oxeta- no-3-carbonil)-5-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina- 8-carboxamida Etapa-1: (S)-4-(3-(hidroximetil)oxetano-3-carbonil)-5-metil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de etila
[00344] Em um frasco de fundo redondo de 25-mL, foi colocado (S)- 5-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de eti- la (a partir do segundo isômero de eluição de Exemplo 47 Etapa 5) (150 mg, 0,64 mmol, 1 equiv.) em DMF (5 mL), HATU (269 mg, 0,71 mmol, 1,5 equiv), DIEA (413 mg, 3,20 mmol, 5 equiv) e 3-(hidroximetil) ácido oxetano-3-carboxílico (84 mg, 0,64 mmol, 1 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A rea-ção foi então extinta com água e extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 5 mL), secas sobre Na2SO4anidra, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter de petróleo,1: 4) para dar o composto do título como um óleo amarelo (160 mg, 72% de rendimento). MS: (ES, m/z): 350 [M+H]+. Etapa-2: (S)-4-(3-(metoximetil)oxetano-3-carbonil)-5-metil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de etila
[00345] Em um frasco de fundo redondo de 8-mL, foi colocado (S)- 4-(3-(hidroximetil) oxetano-3-carbonil)-5-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de etila (100 mg, 0,29 mmol, 1 equiv), THF (2 mL) e hidreto de sódio (17,2 mg, 0,72 mmol, 2,5 equiv). Após agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente, foi adicionado iodometano (65 mg, 0,46 mmol, 1,6 equiv). A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A reação foi então extinta com NH4Cl aq. a 0°C. O produto em bruto foi purificado por Flash- Prep-HPLC (Coluna: sílica-gel C18; Fase Móvel A: H2O/0,05% TFA, Fase Móvel B: MeCN; Gradiente: 0% B a 50% B em 30 min; Detector: 254 nm) para dar o composto em título como um sólido branco (80 mg, 83% de rendimento). MS: (ES, m/z): 364 [M+H]+. Etapa-3: (S)-N-Hidróxi-4-(3-(metoximetil) oxetano-3-carbonil)-5- metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxamida
[00346] Em um frasco de fundo redondo de 25-mL, foi colocado (S)- 4-(3-(metoximetil) oxetano-3-carbonil)-5-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1 4] oxazepina-8-carboxilato de etila (80 mg, 0,24 mmol, 1 equiv.) em DMA (1 mL), cloroformato de isopropila (36,5 mg, 1 equiv), 4- metilmorfolina (30,2 mg, 0,30 mmol, 1 equiv), NH2OH • HCl (20,6 mg, 1 equiv.). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (Co- lumn: Xbridge Prep C18 OBD, 5 μm, 19 x 50 mm; Fase Móvel A: Água/0,05% ácido fórmico; Fase Móvel B: MeCN; Caudal: 23 mL/min; Gradiente: 5% B a 48% B em 7 minutos; Detector, UV 254, 220 nm) para proporcionar o composto do título como um sólido esbranquiçado (5,9 mg, 7% de rendimento). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz) Δ (ppm): 11,18 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 7,43-7,32 (m, 3H), 5,72-5,70 (m, 0,6H), 4,74-4,31 (m, 6H), 3,88-3,69 (m, 3,4H), 3,40-3,05 (m, 4H), 1,50-1,48 (d, 3H). MS: (ES, m/z): 351 [M+H]+. Exemplo 54T-Preparação de (S)-N-hidróxi-5-metil-4-((S)-3- metiltetra-hidrofurano-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxamida e (S)-N-hidróxi-5-metil-4-((R)-3- metiltetra-hidrofurano-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxamida Etapa-1: (S)-5-metil-4-((S)-tetra-hidro-2H-piran-3-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de etila (S)-5- metil-4-((R)-tetra-hidro-2H-piran-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de etila
[00347] Em um frasco de fundo redondo de 8-mL, foi colocado (S)- 5-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de eti- la (do segundo isômero de eluição de Exemplo 47 Etapa 5) (200 mg, 0,85 mmol, 1 equiv.) em DMF (4 mL), HATU (388 mg, 1,02 mmol, 1,2 equiv), DIEA (330 mg, 2,55 mmol, 3 equiv) e ácido de oxano-3- carboxílico (166 mg, 1,28 mmol, 1,5 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi então temperada com água lentamente. A solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 5 mL), secas sobre Na2SO4anidra, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter de petróleo, 1: 3) para dar a mistura racêmica dos compostos do título sob a forma de um óleo amarelo (150 mg). O racemato foi separado por Chiral-Prep-HPLC (Coluna Chiralpak IC, 5 μm, 2 x 25cm; Fase móvel A: hexanos; Fase móvel B: EtOH; Gradien-te: 30% B durante 21 min; Caudal: 20 mL/min; Detector, UV 254, 220 nm) para dar os isômeros individuais dos compostos do título como óleos amarelos (primeiro isômero de eluição: 20 mg, 7% de rendimento, segundo isômero de eluição: 20 mg, 7% de rendimento). MS: (ES, m/z): 348 [M+H]+. Etapa-2: (S)-N-Hidróxi-5-metil-4-((S)-3-metiltetra-hidrofurano-3- carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8- carboxamida e (S)-N-hidróxi-5-metil-4-((R)-3-metiltetra- hidrofurano-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepi- na-8-carboxamida
[00348] Em frascos de 8-mL, foram colocados cada um dos isôme- ros separados da Etapa 1 (20 mg, 0,06 mmol e 20 mg, 0,06 mmol, 1 equiv) em THF/MeOH (4; 1, 1 mL). Então 1N NaOH aq. (0,12 mL, 2 equiv) e NH2OH (50% em H2O, 475 mg, 3,6 mmol, 60 equiv.) foram adicionados. A solução resultante foi agitada por 1 h em temperatura ambiente. O valor de pH das soluções foi ajustado para 6 com 6N HCl a 0°C. Os sólidos foram filtrados. Os produtos em b ruto foram purifica- dos por Flash-Prep-HPLC (Coluna: sílica-gel C18, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/ácido fórmico a 0,1%; Fase móvel B: MeCN; Caudal: 0,7 mL/min; Gradiente: 5% B a 60% B em 7 min; Detector, UV 254, 220 nm) para dar os compostos do título como sólidos esbranqui-çados. O produto da reação com o primeiro isômero de eluição da Erapa 1: (7,8 mg, 41% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,15 (br s, 1H), 9,05-9,04 (br s, 1H), 7,56-7,29 (m, 3H), 5,715,31 (m, 1H), 4,52-4,02 (m, 2H), 4,07-3,24 (m, 6H), 2,97-2,83 (m, 1H), 1,97-1,44 (m, 7H). MS: (ES, m/z): 335 [M+H]+. O produto da reação com o segundo isômero de eluição da Etapa 1: (12 mg, 66% de rendi-mento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,15 (br s, 1H), 9,05 (br s, 1H), 7,53-7,29 (m, 3H), 5,72-5,40 (m, 1H), 4,53-4,02 (m, 2H), 3,89-3,23 (m, 6H), 3,11-2,80 (m, 1H), 1,89-1,43 (m, 7H). MS: (ES, m/z): 335 [M+H]+. Tabela-29: Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o método do Exemplo 54. Exemplo 55-Preparação de (S) -N-hidróxi-4-(4-(metoximetil) tetra- hidro-2H-piran-4-carbonil)-5-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxamida Etapa-1: (S)-4-(4-(metoximetil) tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-5- metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de etila
[00349] Em um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 50-mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado ácido 1-(metoximetil) ciclo-hexano-1-carboxílico (147 mg, 0,85 mmol, 2 equiv), CH2Cl2 (2 mL), DMF (1 gota), depois foi adicionado cloreto de oxalil (2 mL) a 0°C e foi agitado durante 2 h à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado para dar o cloreto de 1- (metoximetil) ciclo-hexanocarbonila. Em outro frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 50-mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado 4-dimetilaminopiridina (51,7 mg, 0,85 mmol, 1 equiv), Et3N (172 mg, 1,70 mmol, 4 equivalentes), (S)-5-metil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de etila (a partir do segundo isômero de eluição de Exemplo 47 Etapa 5) (100 mg, 0,43 mmol, 1 equiv) e CH2Cl2 (2 mL). Em seguida, uma solução de cloreto de 1-(metoximetil) ciclo-hexanocarbonila em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionada gota a gota a 0 °C. A solução resultante foi agitada durante mais 4 h à temperatura ambiente, depois concentrada sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por Flash-Prep-HPLC (Coluna: sílica- gel C18; Fase Móvel A: éter de petróleo, Fase Móvel B: EtOAc; Gradiente: 0% B a 20% B em 30 min; Detector: 254 nm) a dá o composto do título como um óleo amarelo (90 g, 54% de rendimento). MS: (ES, m/z): 392 [M+H]+. Etapa-2: (S)-N-Hidróxi-4-(4-(metoximetil)tetra-hidro-2H-piran-4- carbonil)-5-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxamida
[00350] Em um frasco de fundo redondo de 25-mL, foi colocado (S)- 4-(4-(metoximetil) tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-5-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de etila (90 mg, 0,23 mmol, 1 equiv), THF/MeOH (4: 1,,5 mL), NH2OH (50% em água, 910 mg, 13,8 mmol, 60 equiv), 1N NaOH aq. (0,46 mL,0,46 mmol, 2 equiv). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora. O valor de pH da solução foi ajustado para 6 com HCl 6N a 0°C. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (Coluna: Gemini-NX C18 110A, AXIA Packed, 5 μm, 21,2 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/0,05% de ácido fórmico; Fase móvel B: MeCN; Caudal: 20 mL/min; Gradiente: 5% B a 57% B em 8 min; Detector, UV 254, 220 nm) para dar o composto do título como um sólido branco (19,7 mg, 23% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,17 (s, 1H), 9,02 (br s,1H), 7,42-7,30 (m, 3H), 5,58-5,56 (m, 1H), 4,40-4,31 (m,2H), 3,75-3,53 (m, 5H), 3,46-3,29 (m, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,70-1,96 (m, 2H), 1,62-1,55 (m, 5H). MS: (ES, m/z): 379 [M+H]+. Exemplo 56-Preparação de (R)-N-hidróxi-5-metil-4-(1- metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f][1,4] oxa- zepina-7-carboxamida Etapa-1: (2-(2-acetil-4-bromofenóxi)etil)carbamato de terc-butila
[00351] Em um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 500mL, foi colocado uma solução de 1-(5-bromo-2-hidroxifenil) etan-1-ona (30 g, 139,51 mmol, 1 equiv), K2CO3 (29 g, 209,83 mmol, 3 equiv), io- deto de potássio (23,2 g, 1 equiv.) e N-(2-bromoetil) carbamato de terc-butila (37,5 g, 167,34 mmol, 1,2 equiv.) em DMF (150 mL). A solução resultante foi agitada durante a noite a 50°C e m um banho de óleo. A mistura reacional foi arrefecida a 0°C e te mperada com H2O (50 mL). A solução resultante foi extraída com CH2Cl2 (2 x 100 mL), lavada com salmoura (5x100 mL) e seca sobre Na 2SO4anidra. Os sólidos foram filtrados para fora e o filtrado foi concentrado no vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (Gradiente 0-50% de EtOAc/éter de petróleo durante 50 min) para dar o composto do título como um sólido amarelo claro (39g, 78% de rendimento). MS: (ES, m/z): 358 [M+H]+. Etapa-2: 7-Bromo-5-metil-2,3-di-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina
[00352] Em um frasco de fundo redondo de 500-mL, foi colocado N- [2-(2-acetil-4-bromofenóxi) etil] carbamato de terc-butila (20 g, 55,83 mmol, 1 equiv), CH2Cl2 (100 mL) e TFA (20 mL). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo para dar o composto de título sob a forma de um sólido vermelho (20 g) que foi utilizado sem purificação adicio-nal. MS: (ES, m/z): 240 [M+H]+. Etapa-3: 7-Bromo-5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzoxazepina
[00353] Em um frasco de fundo redondo de 500-mL, foi colocado uma solução de 7-bromo-5-metil-2,3-di-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina (10 g, 38,74 mmol, 1 equiv) em MeOH ( 100 mL), o valor de pH da solução foi ajustado para 7 com acetato de sódio anidro a 0°C. Então Na (CN) BH3 (7,9 g, 113,52 mmol, 3 equiv) foi adicionado a 0°C . A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e foram adicionados 20 mL de água. Os sólidos foram recolhidos por filtração para proporcionar o composto do título como um sólido branco (7 g, 75% de rendimento) que foi utilizado sem purificação adicional. MS: (ES, m/z): 242 [M+H]+. Etapa-4: 7-bromo-5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzoxazepina-4- carboxilato de terc-butila
[00354] Em um frasco de fundo redondo de 50-mL, foi colocado 7- bromo-5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzoxazepina (2 g, 8,26 mmol, 1 equiv), CH2Cl2 (20 mL), Et3N (2,51 g, 24,80 mmol, 3 equiv), dicarbonato de di-terc-butil (2,71 g, 12,42 mmol, 1,5 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (Gradiente 0-30% de EtOAc/éter de petróleo durante 20 min) para dar o composto do título como um óleo amarelo claro (2,4g, 85% de rendimento). MS: (ES, m/z): 342 [M+H]+. Etapa-5: 4-(terc-Butil) 7-etil (R)-5-metil-2,3-di- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4,7(5H)-dicarboxilato
[00355] Em um reator de tanque de pressão de 50-mL, foi colocado 7-bromo-5-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-benzoxazepina-4-carboxilato de terc-butila (2,4 g, 7,01 mmol, 1 equiv), etanol (40 mL), Et3N (2,1 g, 20,75 mmol, 3 equiv) e Pd (dppf) Cl2 (515,1 mg, 0,70 mmol, 0,1 equiv). Foi introduzido CO (g) (60 atm) e a solução resultante foi agitada durante a noite a 120°C. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob vácuo e purificado por cromatografia em sílica-gel (Gradiente 0-10% de EtOAc/éter de petróleo durante 30 min) para proporcionar a mistura racêmica dos compostos do título, que foram separados por Preparação-SFC (Column Chiralpak IC OBD, 5μm, 5 x 250 mm; Fase móvel: 75% de CO2, 25% de isopropanol; Caudal: 170 mL/min; Detector, UV 254, 220 nm) para dar os isômeros individuais dos compostos do título sob a forma de óleos amarelo claro (primeiro isômero de elui- ção: 440 mg, 19% de rendimento, segundo isômero de eluição: 500 mg, 21% de rendimento). MS: (ES, m/z): 336 [M+H]+. Etapa-6: (R)-5-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-7- carboxilato de etila
[00356] Em um frasco de fundo redondo de 50-mL, foi colocado o primeiro isômero de eluição a partir da Etapa 5 (4-(terc-butil) 7-etil (R)- 5-metil-2,3-di-hidrobenzo [f][1,4] oxazepina-4,7 (5H)-dicarboxilato) (440 mg, 1,31 mmol, 1 equiv), CH2Cl2 (5 mL) e TFA (2 mL). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente concentrada no vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (Gradiente 10-50% de EtOAc/éter de petróleo durante 30 min) para dar o composto do título como um óleo amarelo claro (300g, 97% de rendimento). MS: (ES, m/z): 236 [M+H]+. Etapa-7:(R)-5-metil-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-7-carboxilato de etila
[00357] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foi colocado ácido 1-metilciclobutano-1-carboxílico (48,6 mg, 0,43 mmol, 1 equiv), DMF (2 mL), (R)-5-metil-2,3, 4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-7- carboxilato de etila (100 mg, 0,43 mmol, 1 equiv), HATU (194,4 mg, 0,51 mmol, 1,2 equiv) e DIEA (165,2 mg, 1,28 mmol, 3 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi então extinta com H2O (2 mL) e extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 5 mL), secas sobre Na2SO4anidra, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (Gradiente 0-30% de EtOAc/éter de petróleo durante 25 min) para dar os compostos do título sob a forma de um óleo amarelo (80 mg, 57% de rendimento). MS: (ES, m/z): 332 [M+H]+. Etapa-8: (R)-N-hidróxi-5-metil-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-7-carboxamida
[00358] Em um frasco de fundo redondo de 8-mL, foi colocado (R)- 5-metil-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f][1,4] oxazepina-7-carboxilato de etila (40 mg, 0,12 mmol, 1 equiv) e THF/MeOH (4: 1, 1,5 mL). Isto foi seguido pela adição de 1 N NaOH aq. (0,24 mL, 2 equiv) e NH2OH (50% em água, 478 mg, 60 equiv). A solução resultante foi agitada durante 2,5 h à temperatura ambiente. O valor de pH da solução foi ajustado para 6 com 6N HCl. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (Coluna: Sunfire Prep C18 OBD, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/TFA a 0,05%; Fase móvel B: MeCN; Caudal: 25 mL/min; Gradiente: 5% B a 35% B em 7 min; Detector, UV 254, 220 nm) para dar o composto do título como um sólido branco (11 mg, 22% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,22-11,10 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,58-7,56 (d, 1H), 7-6,92 (d, 2H), 5,73-5,70 (d,2H), 4,94-4,83 (d, 1H), 4,67-4,60 (d, 1H), 4,40-4,37 (d, 2H), 3,86-3,57 (m, 2H), 2,40-2,24 (m, 2H), 1,92-1,78 (m, 3H), 1,631,1,45 (m, 4H), 1,36-1,33 (m, 3H). MS: (ES, m/z): 319 [M+H]+. Tabela-30: Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o método do Exemplo 56. Tabela-31: Os compostos seguintes foram preparados de acordo com o método do Exemplo 56, utilizando o segundo isômero de eluição do produto do Exemplo 5. Exemplo 57-Preparação de (2R, 5R)-N-Hidróxi-4-(tetra-hidro-2H- piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metanobenzo [f] [1, 4] oxa- zepina-8-carboxamida Etapa-1: 7-hidróxi-4-oxo-4H-cromeno-2-carboxilato de etila
[00359] Em um frasco de fundo redondo de 1000-mL, foi colocado etanol (300 mL). Isto foi seguido pela adição de sódio (18 g, 783 mmol, 6 equiv), em porções e agitada à temperatura ambiente até o sódio ser completamente dissolvido. A isto foi adicionado, em porções, 1-(2,4-di- hidroxifenil) etan-1-ona (20 g, 131 mmol, 1 equiv). À mistura foi adicionado oxalato de dietil (56 g, 383 mmol, 3 equiv) gota a gota com agitação. A solução resultante foi agitada durante 2 h a 85°C em um banho de óleo. Em seguida foi adicionado 6N HCl (aq.) à temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada durante 10 min. A mistura resul-tante foi extraída com CH2Cl2 (3 x 150 mL), seca sobre MgSO4anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em etanol (200 mL). Para a solução foi adicionado HCl conc. (6 mL). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 85°C em um ban ho de óleo. O produto foi precipitado pela adição de EtOAc (50 mL). Os sólidos foram recolhidos por filtração para dar o composto do título sob a forma de um sólido amarelo claro (21 g, 68% de rendimento). MS: (ES, m/z): 235 [M+H]+. Etapa-2:7-hidróxi-4-oxocroman-2-carboxilato de etila
[00360] Em um reator de tanque de pressão de 1000-mL (10 atm), foi colocado uma solução de 7-hidróxi-4-oxo-4H-cromeno-2-carboxilato de etila (10 g, 42,7 mmol, 1 equiv) em etanol (600 mL) e níquel Raney (2 g). Foi introduzido hidrogênio e a solução resultante foi agitada durante a noite a 80°C em um banho de óleo. Os sólido s foram filtrados. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e purificada por croma- tografia em sílica-gel (EtOAc/éter de petróleo, 1: 3) para dar o composto do título como um sólido branco (6 g, 59% de rendimento). MS: (ES, m/z): 237 [M+H]+. Etapa-3:Ácido 7-hidróxi-4-oxocroman-2-carboxílico
[00361] Em um frasco de fundo redondo de 250-mL, foi colocada uma solução de 7-hidróxi-4-oxocroman-2-carboxilato de etila (12 g, 50,8 mmol, 1 equiv) em THF (50 mL). Seguiu-se a adição de uma solução de NaOH (6,1 g, 152 mmol, 3 equiv) em água (50 mL) gota a gota com agitação. A solução resultante foi agitada por 4 h em temperatura ambiente. O valor de pH da solução foi ajustado para 1 com 3N HCl. A solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL), seca sobre Na2SO4anidra e concentrada sob vácuo para dar o composto do título sob a forma de um sólido amarelo claro (10,5 g, 99% de rendimento). MS: (ES, m/z): 209 [M+H]+. Etapa-4: N-Benzil-7-hidróxi-4-oxocroman-2-carboxamida
[00362] Em um frasco de fundo redondo de 250-mL, foi colocado uma solução de ácido 7-hidróxi-4-oxocromano-2-carboxílico (10,5 g, 50 mmol, 1 equiv.) em DMF (90 mL). Isto foi seguido pela adição de HATU (23 g, 60 mmol, 1,2 equiv), em porções. A isto adicionou-se fe- nilmetamina (5,9 g, 55 mmol, 1,1 equiv) e DIEA (19,5 g, 150 mmol, 3 equiv) gota a gota com agitação. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi em seguida extinta por adição de água (300 mL). A solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 400 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4,anidra concentrada sob vácuo e purificada por cromato- grafia em sílica-gel (EtOAc/éter de petróleo, 2: 1) para dar o composto do título como um sólido branco (11 g, 73% de rendimento). MS: (ES, m/z): 298 [M+H]+. Etapa-5: 4-Benzil-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5- metanobenzo[f][1,4]oxazepin-8-ol
[00363] Em um frasco de fundo redondo de 500-mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado uma solução de solução de hidreto de bis (2-metoxietóxi) alumínio de sódio (RedAl®) (14,6 g, 51 mmol, 3 equiv, 70% em tolueno). Isto foi seguido pela adição de uma solução de N-benzil-7-hidróxi-4-oxocromano-2- carboxamida (5 g, 17 mmol, 1 equiv.) Em THF (100 mL) gota a gota com agitação a 0°C. A solução resultante foi agitad a durante 4 h a 70°C em um banho de óleo. A reação foi então extinta pela adição de solução aquosa saturada de tetra-hidrato de tartarato de sódio e potássio (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4anidra, concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter de petróleo, 1: 2) para dar o composto do título como um sólido amarelo claro (1 g, 22% de rendimento). MS: (ES, m/z): 268 [M+H]+. Etapa-6: trifluorometanossulfonato de 4-Benzil-2,3,4,5-tetra-hidro- 2,5-metanobenzo[f][1,4]oxazepin-8-ila
[00364] Em um frasco de fundo redondo de 100-mL, foram colocadas uma solução de 4-benzil-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metanobenzo [f] [1,4] oxazepin-8-ol (1,5 g, 5,61 mmol, 1 equiv.) em CH2Cl2 (50 mL) e trietilamina (1,1 g, 10,89 mmol, 2 equiv). Seguiu-se a adição de trifluo- rometanossulfonato de (trifluorometano) sulfonil (2,4 g, 8,51 mmol, 1,5 equiv) gota a gota com agitação a 0°C. A solução re sultante foi agitada durante 2 h a 0°C. A reação foi então extinta pela adição de água (20 mL). A mistura resultante foi lavada com água (2 x 30 mL), seca sobre MgSO4anidro, concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter de petróleo, 1: 5) para se obter o composto do título sob a forma de um óleo amarelo claro (1,2 g, 54% de rendi-mento). MS: (ES, m/z): 400 [M+H]+. Etapa-7: (2R,5R)-4-benzil-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5- metanobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de etila e (2S,5S)-4- benzil-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metanobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxilato de etila
[00365] Em um reator de tanque de pressão de 250-mL (50 atm) purgado e mantido com uma atmosfera de monóxido de carbono, foram colocadas uma mistura de 4-benzil-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5- metanobenzo [f] [1,4] oxazepin-8-il trifluorometanossulfonato (2,2 g, 5,51 mmol, 1 equiv) em etanol (180 mL), trietilamina (1,7 g, 16,80 mmol, 3 equiv) e Pd (dppf) Cl2<H2Cl2 (0,45 g, 0,1 equiv). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 120°C em u m banho de óleo. Os sólidos foram filtrados. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL), lavado com água (2 x 100 mL), seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtO- Ac/éter de petróleo, 1: 5) para proporcionar uma mistura racêmica dos compostos do título sob a forma de um óleo amarelo claro (1,2 g, 67% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 7,55-7,42 (m, 2H), 7,36-7,24 (m, 5H), 6,94-6,81 (m, 1H), 4,93-4,82 (m, 1H), 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,99-3,83 (m, 1H), 3,66-3,55 (m, 1H), 3,50-3,30 (m, 2H), 2,70-2,55 (m, 1H), 2,35-2,11 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS: (ES, m/z): 324 [M+H]+.
[00366] 800 mg da mistura racêmica foram separados por pré-SFC (Coluna: Chiralpak AD-H, 5 μm, 5x25cm; Fase móvel A: CO2Fase móvel B: MeOH (0,2% N, NDietilanilina); Caudal: 150 mL/min; Detector, UV 254 nm) para proporcionar os isômeros individuais dos compostos do título sob a forma de óleos amarelo claro (primeiro isômero de elui- ção: 360 mg, segundo isômero de eluição: 430 mg). MS: (ES, m/z): 324 [M+H]+. Etapa-8: (2R,5R)-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5- metanobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de etila
[00367] Em um frasco de fundo redondo de 25-mL purgado e mantido com uma atmosfera de hidrogênio, foi colocado uma solução do primeiro isômero de eluição da Etapa 7 (2R, 5R)-4-benzil-2,3,4,5-tetra- hidro-2,5-metanobenzo [f][1,4] oxazepina-8-carboxilato de etila) (80 mg, 0,25 mmol, 1 equiv) em MeOH (5 mL) e paládio sobre carbono. Foi introduzido hidrogênio e a solução resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para dar o composto do título sob a forma de um óleo amarelo claro (50 mg, 87% de rendimento). MS: (ES, m/z): 234 [M+H]+. Etapa-9: (2R,5R)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidro-2,5-metanobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de etila
[00368] Em um frasco de 8-mL, foram colocadas uma solução de ácido oxano-4-carboxílico (28 mg, 0,22 mmol, 1 equiv.) em DMF (2 mL), HATU (98 mg, 0,26 mmol, 1,2 equiv), etil (2R 5R)-2,3,4,5-tetra- hidro-2,5-metanobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de etila (50 mg, 0,21 mmol, 1 equiv) e DIEA (89 mg, 0,69 mmol, 3 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi então extinta com água (5 mL) e extraída com EtOAc (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4anidra, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter de petróleo,2: 1) para dar o composto do título como um óleo amarelo claro (45 mg, 61% de rendimento). MS: (ES, m/z): 346 [M+H]+. Etapa-10: (2R,5R)-N-Hidróxi-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metanobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxamida
[00369] Em um frasco de 8-mL, foi colocado uma solução de (2R, 5R)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5- metanobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de etila (45 mg, 0,13 mmol, 1 equiv) em THF/MeOH (4: 1, 1 mL). A. 1 N NaOH (0,26 mL, 2 equiv) e NH2OH (50% em água, 0,24 mL, 30 equiv.) foram adicionados simultaneamente. A solução resultante foi agitada durante 2 h à tem- peratura ambiente. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (Column: Xbridge Prep C18 OBD, 5 μm, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: Água/0,1% ácido fórmico; Fase Móvel B: MeCN; Gradiente: 5% B a 26% B em 8 minutos; Detector, UV 254, 220 nm) para dar o composto do título como um sólido esbranquiçado (7,8 mg, 18% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,05 (br s, 1H), 9,01 (br s, 1H), 7,45-7,28 (m, 1H), 7,26-7,00 (m, 2H), 5,38-4,97 (m, 2H), 3,93-3,74 (m, 3H), 3,62-3,36 (m, 2H), 3,29-2,91 (m, 2H), 2,32-1,99 (m, 2H), 1,711,13 (m, 4H). MS: (ES, m/z): 333 [M+H]+. Parei pag 217 Tabela-32: O composto seguinte foi preparado de acordo com o método do Exemplo 57, utilizando o segundo isômero de eluição do produto do Exemplo 7. Exemplo 58-Preparação de 4-(ciclo-hexanocarbonil)-N-hidróxi- 2,3,4,5-tetra-hidropirido [2,3-f][1,4] oxazepina-8-carboxamida Etapa-1: 5-bromo-6-iodopiridina-3-carboxilato de metila
[00370] Em um frasco de fundo redondo de 1000-mL, foi colocado 5-bromo-6-cloropiridina-3-carboxilato de metila (11 g, 43,92 mmol, 1 equiv), MeCN (330 mL), iodeto de trimetilsilil (8,767 g, 1 equiv) e iodeto de sódio (19,7 g, 3 equiv). A mistura resultante foi agitada durante 4 h a 25°C e depois concentrada. O resíduo foi diluído com H2O (300 mL). O valor de pH da solução foi ajustado para 7 com 2N NaOH. Os sólidos foram recolhidos por filtração para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (16 g) que foi utilizado sem purificação adicional. MS: (ES, m/z): 250 [M+H]+. Etapa-2: 5-bromo-6-metilpiridina-3-carboxilato de metila
[00371] Em um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 250mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado 5-bromo-6-iodopiridina-3-carboxilato de metila (6 g, 17,55 mmol, 1 equiv), 1,4-dioxano (60 mL), trimetil-1,3,5,2,4,6- trioxatriborinano (15 mL, 50% em THF, 3 equiv), Pd (dppf) Cl2<H2Cl2 (1,44 g, 0,1 equiv) e carbonato de potássio (7,34 g, 53,10 mmol, 3 equiv). A solução resultante foi agitada durante 72 h a 75°C em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi diluído com EtOAc (100 mL), lavado com salmoura (3 x 30 mL), seco sobre Na2SO4anidra, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter de petróleo, 1:10) para dar o composto do título como um sólido esbranquiçado (3 g, 74% de rendimento). MS: (ES, m/z): 230 [M+H]+. Etapa-3: 5-bromo-6-(bromometil)piridina-3-carboxilato de metila
[00372] Em um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 250mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado 5-bromo-6-metilpiridina-3-carboxilato de metila (3 g, 13,04 mmol, 1 equiv), CCl4 (60 mL), NBS (2,435 g, 13,68 mmol, 1,05 equiv) e peróxido de benzoil (158 mg, 0,62 mmol, 0,05 equiv). A mistura resultante foi agitada durante 16 h a 80°C em um banho d e óleo. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado e diluído com EtOAc (150 mL), lavado com salmoura (3 x 50 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4anidra, filtrada e concentrada para obter o composto do título sob a forma de um óleo castanho (2,5 g) que foi utilizado sem purificação adicional. MS: (ES, m/z): 310 [M+H]+. Etapa-4 5-bromo-6-[[(2-hidroxietil)amino]metil]piridina-3- carboxilato de metila
[00373] Em um frasco de fundo redondo de 250-mL, foi colocado MeCN (50 mL), 2-aminoetano-1-ol (990 mg, 16,21 mmol, 2 equiv) e carbonato de potássio (2,26 g, 16,32 mmol, 2 equiv). Seguiu-se a adição de uma solução de 5-bromo-6-(bromometil) piridina-3-carboxilato de metila (2,5 g, 4,86 mmol, 1 equiv 60%) em MeCN (20 mL) gota a gota com agitação a 0°C. A solução resultante foi a gitada durante mais 2 h a 0°C. Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (CH2Cl2/ MeOH, 20: 1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,7 g, 50% de rendimento). MS: (ES, m/z): 289 [M+H]+. Etapa-5: 5-bromo-6-(((terc-butoxicarbonil)(2- hidroxietil)amino)metil)nicotinato de metila
[00374] Em um frasco de fundo redondo de 25-mL, foi colocado 5- bromo-6-[[(2-hidroxietil) amino] metil] piridina-3-carboxilato de metila (500 mg, 1,73 mmol, 1 equiv), THF (10 mL), dicarbonato de di-terc- butil (416 mg, 1,91 mmol, 1,10 equiv) e Et3N (350 mg, 3,47 mmol, 2 equiv). A mistura resultante foi agitada durante 1 h a 25°C e depois concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter de petróleo,1: 3) para dar o composto do título como um óleo verde (0,55 mg, 82% de rendimento). MS: (ES, m/z): 389 [M+H]+. Etapa-6: 4-(terc-Butil) 8-metil 2,3-di-hidropirido[2,3- f][1,4]oxazepina-4,8(5H)-dicarboxilato
[00375] Em um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 100mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado Pd (OAc)2 (87 mg, 0,39 mmol, 0,05 equiv), Johnphos (0,184 g, 0,08 equiv.), Cs2CO3 (3,784 g, 11,61 mmol, 1,5 equiv) e 1,4-dioxano (30 mL). Isto foi seguido pela adição de uma solução de 5-bromo-6- (((terc-butoxicarbonil) (2-hidroxietil) amino) metil) nicotinato (3 g, 7,71 mmol, 1 equiv) em 1,4-dioxano (20 mL). A mistura resultante foi agita- da durante 16 h a 95°C em um banho de óleo. A mistu ra reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com EtOAc (50 mL) e H2O (50 mL). A solução resultante foi lavada com salmoura (3 x 50 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4anidra, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (CH2Cl2/MeOH, 20: 1) para dar o composto do título sob a forma de um sólido laranja (1,2 g, 50% de rendimento). MS: (ES, m/z): 309 [M+H]+. Etapa-7: 2,3,4,5-tetra-hidropirido[2,3-f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila
[00376] Em um frasco de fundo redondo de 100-mL, foi colocado 4- (terc-butil) 8-metil 2,3-di-hidropirido [2,3-f] [1,4] oxazepina-4,8 (5H)- dicarboxilato (1,2 g, 3,89 mmol, 1 equiv), CH2Cl2 (40 mL) e TFA (5 mL). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 25°C. O valor de pH da solução foi ajustado para 7-8 com bicarbonato de sódio. A solução orgânica foi seca sobre Na2SO4anidra, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (CH2Cl2/MeOH, 10:1) para dar o composto do título sob a forma de um sólido laranja (0,6 g, 74% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 8,88 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,12-4,08 (t, 2H), 3,94 ( s, 3H), 3,30-3,17 (t, 2H). MS: (ES, m/z): 209 [M+H]+. Etapa-8: 4-(ciclo-hexanocarbonil)-2,3,4,5-tetra-hidropirido[2,3- f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila
[00377] Em um frasco de fundo redondo de 25-mL, foi colocado 2,3,4,5-tetra-hidropirido [2,3-f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila (50 mg, 0,24 mmol, 1 equiv) CH2Cl2 (2 mL), cloreto de ciclo- hexanocarbonil (38 mg, 0,26 mmol, 1,1 equiv) e Et3N (72 mg, 0,71 mmol, 3 equiv). A mistura resultante foi agitada durante 1 h a 25°C e concentrada. O resíduo foi diluído com água (10 mL) e extraído com CH2Cl2 (3 x 10 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter de petróleo,1:3) para dar o composto do título como um óleo amarelo claro (60 mg, 78% de rendimento). MS: (ES, m/z): 319 [M+H]+. Etapa-9: 4-(Ciclo-hexanocarbonil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidropirido[2,3-f][1,4]oxazepina-8-carboxamida
[00378] Em um frasco de fundo redondo de 10-mL, foi colocado 4- (ciclo-hexanocarbonil)-2,3,4,5-tetra-hidropirido [2,3-f] [1,4] oxazepina- 8-carboxilato de metila (68 mg, 0,21 mmol, 1 equiv), THF/MeOH (4: 1, 2,5 mL), 1 N NaOH aq. (0,428 mL, 2 equiv) e NH2OH (50% em água, 0,212 mL, 30 equiv). A solução resultante foi agitada durante 1 h a 25°C. O valor de pH da solução foi ajustado para 6 com 1N HCl. O produto em bruto foi purificado por Preparação-HPLC (Coluna: HSS C18 OBD, 1,8 μm, 2,1 x 50 mm; Fase Móvel A: Água/0,05% TFA; Fase Móvel B: MeCN/0,05% TFA; Caudal: 0,7 mL/min; Gradiente: 5% B a 95% B em 2 minutos, mantenha 0,6 min; Detector: UV 254, 220 nm) para dar o composto do título como um sólido esbranquiçado (47 mg, 70% de rendimento). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,34 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 4,84 (d, 2H), 4,64 (t, 1H), 4,54 (t, 1H), 3,88 (m, 2H), 2,62 (s, 1H), 1,52 (s, 4H), 1,37 (s, 1H), 1,06-1,26 (m, 5H). MS: (ES, m/z): 320 [M+H]+. Exemplo 59-Preparação de 4-(ciclo-hexanocarbonil)-N-hidróxi- 2,3,4,5-tetra-hidropirido [3,2-f][1,4] oxazepina-8-carboxamida Etapa-1: 2-(Metoxicarbonil)-5-metilpiridina 1-óxido
[00379] Em um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 3L, foi colocado 5-metilpicolinato de metila (43,7 g, 289 mmol, 1 equiv) e CH2Cl2 (1L). Seguiu-se a adição de ácido 3-clorobenzeno-1- carboperoxoico (106 g, 614 mmol, 2 equiv) em vários lotes a 0°C. A mistura resultante foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. A reação foi então extinta com Na2SO3 sat. aq. (500 mL) e extraída com CH2Cl2 (3 x 100 mL) As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução NaHCO3 sat.aq. (400 mL), seca sobre Na2SO4anidra, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto em bruto foi recristalizado de éter de petróleo: CH2Cl2 (20: 1) para obter o composto do título sob a forma de um sólido amarelo (40 g, 83% de rendi- mento). MS: (ES, m/z): 168 [M+H]+. Etapa-2: 6-cloro-5-metilpiridina-2-carboxilato de metila
[00380] Em um frasco de fundo redondo de 100-mL, foi colocado 2 (metoxicarbonil)-5-metilpiridina 1-óxido (10 g, 59,82 mmol, 1 equiv) e clorofórmio (50 mL), seguido da adição de tricloreto de fosforo (42,2 mL, 9 equiv) gota a gota com agitação. A solução resultante foi agitada durante a noite a 80°C em um banho de óleo. A mistu ra resultante foi concentrada sob vácuo e depois temperada com água (20 mL). O valor de pH da solução foi ajustado para 7 com K2CO3 (10% em água) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (3 x 20 mL), secas sobre Na2SO4anidra, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente 0-10% de MeOH/CH2Cl2) para obter o composto do título sob a forma de um sólido amarelo (7 g, 57% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 7,96-8,02 (m, 2H), 3,88 (s, 1H),2,41-2,51 (m, 3H). MS: (ES, m/z): 186 [M+H]+. Etapa-3: 5-(bromometil)-6-cloropiridina-2-carboxilato de metila
[00381] Em um frasco de fundo redondo de 100-mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado 6-cloro-5- metilpiridina-2-carboxilato de metila (4,2 g, 22,63 mmol, 1 equiv), peró- xido de benzoil (549,9 mg, 2,27 mmol, 0,1 equiv), NBS (4,04 g, 22,70 mmol, 1 equiv.) e CCl4 (35 mL). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 80°C em um banho de óleo. A reação foi concentrada sob vácuo e temperada com água (20 mL), depois extraída com EtOAc (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (3 x 20 mL), secas sobre Na2SO4anidra, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente 0-10% de MeOH/CH2Cl2) para obter o composto do título sob a forma de um sólido amarelo (2,5 g, 38% de rendimento). MS: (ES, m/z): 265 [M+H]+. Etapa-4: 6-cloro-5-(((2-hidroxietil)amino)metil)picolinato de metila
[00382] Em um frasco de fundo redondo de 50-mL, foi colocado uma solução de 2-aminoetano-1-ol (1,4 g, 22,89 mmol, 2 equiv) em MeCN (20 mL) e K2CO3 (4,74 g, 34,03 mmol, 3 equiv). Seguiu-se a adição de uma solução de 5-(bromometil)-6-cloropiridina-2-carboxilato de metila (3 g, 11,34 mmol, 1 equiv) em MeCN (10 mL) gota a gota com agitação. A mistura resultante foi agitada por 1 h em temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente 0-10% de MeOH/CH2Cl2) para obter o composto do título sob a forma de um sólido amarelo (1,5 g, 49% de rendimento). MS: (ES, m/z): 245 [M+H]+. Etapa-5: 2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de isopropila
[00383] Em tubo selado de 20-mL, foi colocado 6-cloro-5-(((2- hidroxietil) amino) metil) picolinato de metila (1 g, 4,09 mmol, 1 equiv), K2CO3 (1,103 g, 7,98 mmol, 2 equiv), isopropanol (10 mL) e CuI (156 mg, 0,82 mmol, 0,2 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 110°C em um banho de óleo. A reação foi então extinta com água (10 mL) e extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (3 x 10 mL), secas sobre Na2SO4anidra, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purifica-do por cromatografia em sílica-gel (Gradiente 0-10% de MeOH/CH2Cl2) para dar o composto do título como um sólido verde (148 mg, 14% de rendimento). MS: (ES, m/z): 237 [M+H]+. Etapa-6: 4-(ciclo-hexanocarbonil)-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de isopropila
[00384] Em um frasco de fundo redondo de 10-mL, foi colocado 2,3,4,5-tetra-hidropirido [3,2-f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de isopro- pila (38 mg, 0,16 mmol, 1 equiv.), cloreto de ciclo-hexanocarbonil (24,88 mg, 0,17 mmol, 1,05 equiv), CH2Cl2 (10 mL) e Et3N (18 mg, 0,18 mmol, 1,1 equiv). A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 0°C. A reação foi então extinta com água (10 mL) e extraída com EtO- Ac (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (3 x 20 mL), secas sobre Na2SO4anidra, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (Gradiente 0-10% de MeOH/CH2Cl2) para dar o composto do título como um sólido branco (20 mg, 32% de rendimento). MS: (ES, m/z): 347 [M+H]+. Etapa-7: 4-(Ciclo-hexanocarbonil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidropirido[3,2-f][1,4]oxazepina-8-carboxamida
[00385] Em um frasco de 8-mL, foi colocado uma solução de 4- (ciclo-hexanocarbonil)-2,3,4,5-tetra-hidropirido [3,2-f] [1,4] oxazepina- 8-carboxilato de isopropila (18 mg, 0,05 mmol, 1 equiv) em THF/MeOH (2 mL, 4: 1), NH2OH (50% em água, 604 mg, 9,15 mmol, 176 equiv), 1N NaOH aq. (0,104 mL, 2 equiv). A mistura resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente, depois arrefecida até 0°C e o valor de pH da solução foi ajustado para 6 com 6N HCl. O produto em bruto foi purificado por Preparação-HPLC (Coluna: HSS C18 OBD, 1,8 μm, 2,1 x 50 mm; Fase Móvel A: Água/0,05% TFA; Fase Móvel B: MeCN/0,05% TFA; Caudal: 0,7 mL/min; Gradiente: 5% B a 95% B em 2 minutos, mantenha 0,6 min; Detector: UV 254, 220 nm) para dar o composto do título como um sólido rosa (8 mg, 37% de rendimento). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,21 (s, 1H), 8,96-9,02 (br s, 1H), 8,03-8,05 (d, J = 8 Hz,1H), 7,64-7,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,60-7,66 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 16 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,65 (s, 1H) , 4,36-4,39 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,84-3,94 (d, J = 8 HZ, 2H), 2,61-2,67 (m, 1H), 1,60-1,65 (m, 4H), 1,04-1,38 (m, 6H). MS: (ES, m/z): 320 [M+H]+. Exemplo 60-Preparação de N-hidróxi-8-(tetra-hidro-2H-piran-4- carbonil)-6,7,8,9-tetra-hidropirazino [2,3-f] [1,4] oxazepina-3- carboxamida Etapa-1: 2-(Benzil((3,5-dicloropirazin-2-il)metil)amino)etan-1-ol
[00386] Em um frasco de fundo redondo de 500-mL, foi colocado 3,5-dicloropirazina-2-carbaldeído (8 g, 45,20 mmol, 1 equiv), 2- (benzilamino) etan-1-ol (6,85 g, 45,32 mmol, 1 equiv.), ácido acético (13 mL) e THF (200 mL). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. A isto adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (19,25 g, 2 equiv) em porções a 0°C. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi então extinta com H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 50 mL), secas sobre Na2SO4anidra, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter de petróleo, 4: 1) para dar o composto do título como um óleo vermelho (6,71 g, 48% de rendimento). MS: (ES, m/z): 312 [M+H]+. Etapa-2: 8-Benzil-3-cloro-6,7,8,9-tetra-hidropirazino[2,3- f][1,4]oxazepina
[00387] Em um frasco de fundo redondo de 250-mL, foi colocado 2 (benzil ((3,5-dicloropirazin-2-il) metil) amino) etan-1-ol (6,7 g, 21,46 mmol, 1 equiv) em THF ( 200 mL). Isto foi seguido pela adição de t- BuOK (2,88 g, 1,2 equiv) em porções a 0°C. A soluçã o resultante foi agitada durante 3 h a 0°C em um banho de gelo. A re ação foi então extinta H2O (30 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 50 mL), secas sobre Na2SO4anidra, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter de petróleo, 1:3) para dar o composto do título como um óleo castanho (3,2 g, 54% de rendimento). MS: (ES, m/z): 276 [M+H]+. Etapa-3: 8-benzil-6,7,8,9-tetra-hidropirazino[2,3-f][1,4]oxazepina-3- carboxilato de metila
[00388] Em um reator de tanque de pressão de 20-mL, foi colocado 8-benzil-3-cloro-6,7,8,9-tetra-hidropirazino [2,3-f] [1,4] oxazepina (2 g, 7,25 mmol, 1 equiv) em MeOH (10 mL), Et3N (2,2 g, 21,74 mmol, 3 equiv) e Pd (dppf) Cl2 (520 mg, 0,71 mmol, 0,1 equiv). Para o CO (g) acima (30 atm) foi introduzido em. A solução resultante foi agitada durante a noite a 90°C em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/éter de petróleo,1: 2) para dar o composto do título como um óleo amarelo (1,7mg,78% de rendimento). MS: (ES, m/z): 300 [M+H]+. Etapa-4: 6,7,8,9-tetra-hidropirazino[2,3-f][1,4]oxazepina-3- carboxilato de metila
[00389] Em um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 250mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado 8-benzil-6,7,8,9-tetra-hidropirazino [2,3-f] [1,4] oxazepina-3- carboxilato de etila (800 mg, 2,67 mmol, 1 equiv) em 1,2-dicloroetano (30 mL). Isto foi seguido pela adição lenta de cloro (1-cloroetóxi) metanona (800 mg, 5,60 mmol, 2,09 equiv) a 0°C ao longo de 10 min. A solução resultante foi agitada durante 4 h a 80°C em um banho de óleo. A mistura foi concentrada sob vácuo. Em seguida, a isto foi adicionado MeOH (50 mL). A solução resultante foi agitada durante 1 h a 80°C em um banho de óleo. Os sólidos foram coletados por filtração. O produto em bruto foi purificado por recristalização a partir de MeOH para dar o composto do título como um sólido branco (500 mg, 89% de rendimento). MS: (ES, m/z): 210 [M+H]+. Etapa-5: 8-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-6,7,8,9-tetra- hidropirazino[2,3-f][1,4]oxazepina-3-carboxilato de metila
[00390] Em um frasco de 8-mL, foi colocado 6,7,8,9-tetra- hidropirazino [2,3-f] [1,4] oxazepina-3-carboxilato de metila (100 mg, 0,48 mmol, 1 equiv), Et3N (144,8 mg, 1,43 mmol, 2,98 equiv), CH2Cl2 (2 mL). A isto adicionou-se cloreto de oxano-4-carbonil (141,6 mg) gota a gota com agitação a 0°C. A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtO- Ac/éter de petróleo, 1:3) para dar o composto do título como um sólido verde (80 mg, 52% de rendimento). MS: (ES, m/z): 322 [M+H]+. Etapa-6: N-Hidróxi-8-(tetra-hidro-2H-piran-4-carboni)-6,7,8,9-tetra- hidropirazino[2,3-f][1,4]oxazepina-3-carboxamida
[00391] Em um frasco de 8-mL, foi colocado 8-(tetra-hidro-2H-piran- 4-carbonil)-6,7,8,9-tetra-hidropirazino [2,3-f] [1,4] oxazepina-3- carboxilato de metila (80 mg, 0,25 mmol, 1 equiv), THF/MeOH (4: 1, 1,5 mL), NH2OH (50% em água, 1,97 g, 29,85 mmol, 120 equiv), 1N NaOH aq. (0,50 mL, 0,50 mmol, 2 equiv). A solução resultante foi agitada por 1 h em temperatura ambiente. O valor de pH da solução foi ajustado para 6 com HCl 6N a 0°C. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (Coluna: Xbridge Prep C18 OBD, 5 μm, 19 x 50 mm; Fase Móvel A: Água/0,05% de ácido fórmico; Fase móvel B: MeCN; Caudal: 0,7 mL/min; Gradiente: 5% B a 20% B em 7 min; Detector, UV 254, 220 nm) para dar o composto do título como um sólido branco (34 mg, 38% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,45 (br s, 1H), 9,19 (br s,1H) ,8,71-8,68 (m, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,63-4,57 (m, 2H), 4,03-4,00 (m, 1H), 3,93-3,90 (m, 1H), 3,84-3,77 (m, 2H), 3,41-3,31 (m, 1H), 3,28-3,25 (m, 1H), 2,99-2,82 (m, 1H), 1,56-1,45 (m, 3H), 1,28-1,25 (m, 1H). MS: (ES, m/z): 323 [M+H]+. Tabela-33: O composto seguinte foi preparado de acordo com o método do Exemplo 60. Exemplo 61-Preparação de N-hidróxi-4-(4-metoxibenzoil)-2-oxo- 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo [e] [1,4] diazepina-7-carboxamida Etapa-1: 3-(((2-metóxi-2-oxoetil)amino)metil)-4-nitrobenzoato de metila
[00392] Em um frasco de fundo redondo de 250-mL que foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados 2- aminoacetato de metila (12 g, 135 mmol, 1,5 equiv), 3-(bromometil)-4- nitrobenzoato de metila (12 g, 26 mmol, 1 equivalente), DIEA (32 mL, 3 equiv) e DMF (120 mL). A solução resultante foi agitada por 12 h em temperatura ambiente. A reação foi temperada por meio da adição de água. A solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (Gradiente 1:10 a 1: 1 EtOAc/hexanos) para dar o composto do título como um sólido amarelo (4,9 g, 66% de rendimento). MS: (ES, m/z): 283 [M+H]+. Etapa-2: 3-(((terc-butoxicarbonil)(2-metóxi-2-oxoetil)amino)metil)- 4-nitrobenzoato de metila
[00393] Em um frasco de fundo redondo de 100-mL, foram colocados 3-((2-metóxi-2-oxoetil) amino) metil)-4-nitrobenzoato de metila (4,7 g, 16,8 mmol, 1 equiv), CH2Cl2 (100 mL), dicarbonato de di-terc-butil (4,4 g, 20,2 mmol, 1,2 equiv) e 4-dimetilaminopiridina (82 mg, 0,67 mmol, 0,04 equiv). A solução resultante foi agitada por 4 h em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (Gradiente 1:10 a 1: 1 EtOAc/éter de petróleo) para dar o composto do título como um óleo amarelo (2,8 g, 44% de rendimento). MS: (ES, m/z): 283 [M- Boc+H]+. Etapa-3: 4-amino-3-(((terc-butoxicarbonil)(2-metóxi-2- oxoetil)amino)metil)benzoato de metila
[00394] Em um frasco de fundo redondo de 100-mL, foram colocados 3-(((terc-butoxicarbonil) (2-metóxi-2-oxoetil) amino) metil)-4- nitrobenzoato (2,8 g, 7,3 mmol, 1 equiv), MeOH (30 mL) e paládio em carbono (280 mg). A solução resultante foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente sob um frasco H2. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título sob a forma de um óleo castanho (1,9 g, 74% de rendimento). MS: (ES, m/z): 253 [M-Boc+H]+. Etapa-4: 4-(terc-Butil) 7-metil 2-oxo-1,2,3,5-tetra-hidro-4H- benzo[e][1,4]diazepina-4,7-dicarboxilato
[00395] Em um frasco de fundo redondo de 250-mL que foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados 4- amino-3-(((terc-butoxicarbonil) (2-metóxi-2-oxoetil) amino) metil) ben- zoatode metil (1,9 g, 7,5 mmol, 1 equiv), THF (100 mL) e hidreto de sódio (239 mg, 10 mmol, 1,3 equiv). A solução resultante foi agitada por 4 h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em água/gelo e extraída com EtOAc (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4anidra, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto em bruto foi recristalizado a partir de éter dietílico para dar o composto do título como um sólido branco (0,5 g, 21% de rendimento). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) Δ(ppm): 10,34-10,41 (m, 1H), 7,76-7,79 (m, 2H), 7,177,20 (m, 1H), 4,27-4,53 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,20 (s, 6H). Etapa-5: 2-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-7- carboxilato de metila
[00396] Em um frasco de fundo redondo de 500-mL que foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados 4- (terc-butil) 7-metil-2-oxo-1,2,3,5-tetra-hidro-4H-benzo[e] [1,4] diazepi- na-4,7-dicarboxilato (12 g, 37 mmol, 1 equiv) e HCl 4N em dioxano (360 mL). A solução resultante foi agitada por 6 h em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e lavada com éter dietílico (300 mL) para dar o composto do título como o sal de HCl como um sólido branco (9,5 g, 99% de rendimento). MS: (ES, m/z): 221 [M+H]+. Etapa-6: 4-(4-metoxibenzoil)-2-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H- benzo[e][1,4]diazepina-7-carboxilato de metila.
[00397] A uma solução de ácido 4-metoxibenzoico (20 mg, 0,136 mmol, 1 equiv.) em 1,2-dicloroetano (1,4 mL) foram adicionados DMC (27,7 mg, 0,164 mmol, 1,2 equiv), DIEA (60 μL, 0,341 mmol, 2,5 equiv) e cloridrato de 2-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo [e] [1,4] diazepina-7- carboxilato de metila (35 mg, 0,136 mmol, 1 equiv). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura rea- cional foi dividida entre CH2Cl2 e água. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4anidra. A solução foi filtrada, e concentrada. Este material em bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (Gradiente 20-80% EtOAc/hexanos) para dar o composto do título como um sólido branco (29,7 mg, 62% de rendimento). MS: (ES, m/z): 355 [M+H]+. Etapa-7: N-Hidróxi-4-(4-metoxibenzoil)-2-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro- 1H-benzo[e][1,4]diazepina-7-carboxamida
[00398] Para uma solução de 4-(4-metoxibenzoil)-2-oxo-2,3,4,5- tetra-hidro-1H-benzo [e] [1,4] diazepina-7-carboxilato de metila (29 mg, 0,082 mmol, 1 equiv) em MeOH/THF (1: 4, 1,6 mL) foram adicionados NH2OH (50% em H2O, 200 ΜL, 3,27 mmol, 40 equiv.) e 2N NaOH aq. (82 μL, 0,164 mmol, 2 equiv). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. NH2OH adicional (50% em H2O, 90 μL) e Foi adicionado 2N NaOH aq. (90 μL) e a reação foi agitada a 30°C durante 2 dias. A reação foi acidificada com 2N HCl. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por Preparação-HPLC (Coluna XBridge RP C18 OBD, 5 μM, 19 x 50 mm; Fase Móvel A: água/ácido fórmico a 0,1%; Fase Móvel B: MeCN/0,1% de ácido fórmico; Caudal: 20 mL/min; Gradiente: 5% B a 70% B em 7 min; Detector: UV 254, 220 nm) para dar o composto do título como um sólido branco (4,9 mg, 17% de rendimento). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) Δ(ppm): 11,10 (br s, 1H), 10,40 (br s, 1H), 9,02 (br s, 1H), 7,76 (br s, 1H), 7,56-7,66 (m, 1H), 7,31 (br d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,95 (br d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,28 (br s, 2H), 3,76 (s, 3H). MS: (ES, m/z): 356 [M+H]+. Tabela-34: O composto seguinte foi preparado de acordo com o método do Exemplo 61. Exemplo 62-Preparação de 4-Ciclo-hexanocarbonil-N-hidróxi-2- oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-1,4-benzodiazepina-7-carboxamida Etapa-1: 4-(ciclo-hexanocarbonil)-2-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H- benzo[e][1,4]diazepina-7-carboxilato de metila
[00399] A uma solução de 2-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo [e] [1,4] diazepina-7-carboxilato de metila (62,5 mg, 0,284 mmol, 1 equiv) em DMF (1,5 mL) foi adicionado ácido ciclo-hexanocarboxílico (38,2 mg, 0,298 mmol, 1,05 equiv.), DIEA (149 μL, 0,851 mmol, 3 equiv) e HBTU (124 mg, 0,326 mmol, 1,1 equiv). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Foi adicionada água e o precipitado que se formou foi coletado por filtração para dar o composto do título (94 mg) que foi utilizado sem purificação adicional. MS: (ES, m/z): 331 [M+H]+. Etapa-2: 4-Ciclo-hexanocarbonil-N-hidróxi-2-oxo-2,3,4,5-tetra- hidro-1H-1,4-benzodiazepina-7-carboxamida
[00400] Para uma solução de 4-(ciclo-hexanocarbonil)-2-oxo- 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo [e] [1,4] diazepina-7-carboxilato de metila (94 mg, 0,285 mmol) em MeOH (750 ΜL) e THF (3 mL) foi adicionado NH2OH (50% em H2O, 1,48 mL, 24,2 mmol, 85 equiv) e 2N NaOH aq. (285 μL, 0,569 mmol, 2 equiv). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e foi purificada diretamente por Preparação-HPLC (Coluna XBridge RP C18 OBD, 5 μM, 19 x 50 mm; Fase Móvel A: Água/Ácido Fórmico a 0,1%; Fase Móvel B: MeCN/0,1 % de Ácido Fórmico: Caudal: 20 mL/min; Gradiente: 2% B a 50% B em 7 min; Detector: UV 254, 220 nm) para dar o composto do título (1,7 mg, 2% de rendimento em 2 etapas). MS: (ES, m/z): 332 [M+H]+. Exemplo 63-Preparação de 4-(ciclo-hexanocarbonil)-N-hidróxi- 2,3,4,5-tetra-hidropirido [3,2-f][1,4] oxazepina-8-carboxamida Etapa-1: 4-(ciclo-hexanocarbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila
[00401] Para reação 2 mL o frasco foi carregado com 2,3,4,5-tetra- hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila (0,2 M em 1,2- dicloroetano, 150 μL, 30 μmol) e ácido ciclo-hexanocarboxílico (0,2 M em N, N-dimetilacetamida/10% Et3N, 165 μL, 33 μmol). Uma solução de DMC (0,2M in 1,2-dicloroetano, 165 ΜL, 33 Μmol) e o frasco foi selado e agitado a temperatura ambiente durante a noite. A mistura rea- cional foi diluída com salmoura (500 ΜL) e extraída com EtOAc (2 x 600 ΜL). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas até à secura sob pressão reduzida. Etapa-2: 4-(Ciclo-hexanocarbonil)-N-hidróxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida
[00402] Foi adicionado solvente misto de THF/MeOH (3: 1, 180 ΜL) ao frasco de m4-(ciclo-hexanocarbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de etila e foi agitada a 50°C durante 15 minutos para dissolver o resíduo. NH2OH (50% em água, 125 ΜL) foi adicionado seguido por 1N NaOH aq. (85 ΜL) e o frasco foi selado e agitado a temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em DMSO (500 μL) e depois purificado por HPLC para produzir o composto do título (1,9 mg, 30% de rendimento). MS: (ES, m/z): 319 [M+H]+. Tabela-35: Os seguintes compostos foram preparados pelo método de síntese paralelo do Exemplo 63. Exemplo 64-Preparação de 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo [f] [1,4] oxaze- pina-7-carboxilato de metila Etapa-1: 4-bromo-3-(bromometil)benzoato de metila
[00403] Adicionou-se 4-bromo-3-metilbenzoato de metila (11,4 g, 0,05 mol) a tetracloreto de carbono (80 mL) em um frasco de fundo redondo de 3 ml de 3 ml de 250 mL. À solução resultante foram adicionados sucessivamente e em porções individuais, N- bromossuccinimida (9,3 g, 0,053 mol) e peróxido de dibenzoil (0,6 g, 5% molar). A suspensão resultante foi então aquecida a refluxo durante 4 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura rea- cional foi filtrada e o bolo de filtração lavado com algumas porções de tetracloreto de carbono. O filtrado foi então removido sob pressão reduzida, e o semissólido resultante foi repartido entre EtOAc e uma so-lução % saturada de carbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e então seca sobre sulfato de magnésio. A solução foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida, proporcionando 15,5 g de um sólido esbranquiçado, que foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0% a 6% de EtO- Ac/hexanos) para dar o composto do título (9,5 g, 61% de rendimento). Etapa-2: 4-bromo-3-(((2-hidroxietil)amino)metil)benzoato de metila
[00404] Adicionou-se etanolamina (7,7 mL, 0,125 mol) a acetonitrila (80 mL) em um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 500 mL. À solução transparente resultante adicionou-se carbonato de potássio em pó (3,5 g, 0,025 mol) em uma única porção, lavando com mais acetonitrila (10 mL). A suspensão resultante foi arrefecida em um banho de gelo-acetona. Com a ajuda de um banho ultrassônico, foi dis-solvido 4-bromo-3-(bromometil) benzoato de metila (7,7 g, 0,025 mol) em acetonitrila (100 mL) e transferido para um funil de adição. Esta solução foi adicionada durante 1 h à suspensão de agitação, temperatura que permaneceu abaixo de 0°C em todo. Após a a dição estar completa, a mistura reacional foi agitada durante 3 h à temperatura do gelo, antes de se deixar aquecer até 10°C. A mistura reacional inteira foi evaporada, e o resíduo resultante foi repartido entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com água três vezes, e depois uma vez com salmoura. Após a secagem sobre o sulfato de magnésio e a filtração, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter um óleo límpido, que solidificou após a posição. Este foi colocado sob alto vácuo para obter o composto do título (5,8 g, 80% de rendimento), o qual foi utilizado sem purificação adicional. Etapa-3: 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-7-carboxilato de metila
[00405] 4-bromo-3-(((2-hidroxietil) amino) metil) benzoato de metila (1,0 g, 0,0035 mol), carbonato de potássio (1,0 g, 0,007 mol) e iodeto de cobre (I) (0,13 g, 20% molar) foram colocados em um tubo de micro-ondas de 80 mL juntamente com uma barra de agitação magnéti-ca. Adicionou-se previamente 2-propanol desgaseificado (25 mL) e a suspensão resultante foi aquecida a 125°C durante 2 ,5 h. Este processo foi repetido duas vezes mais. As três reações foram combinadas, a suspensão foi filtrada e o bolo de filtração lavado com mais 2-propanol. O filtrado foi pré absorvido diretamente sobre sílica-gel e foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0% a 10% de EtOH+ 5% de NH4OH/CH2Cl2) para fornecer um óleo esverdeado (1,4 g). Este material foi ainda purificado por cromatografia em sílica-gel (60% a 100% de EtOAc+5% de Et3N/hexanos) para obter o composto do título sob a forma de um óleo âmbar (1,0 g, 46% de rendimento). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) Δ(ppm): 7,81-7,87 (m, 2 H), 7,00-7,06 (m, 1 H), 4,05-4,11 (m, 2 H), 3,99 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,20-3,26 (m, 2 H). MS: (APCI, m/z): 208 [M+H]+. Exemplo 65-Ensaio in vitro de histona desacetilase
[00406] O ensaio enzimático HDAC6 foi realizado utilizando o ensaio de mudança de mobilidade eletroforética. A proteína HDAC6 re- combinante humana de comprimento total foi expressa em sistema baculoviral e purificada por cromatografia de afinidade. As reações en- zimáticas foram montadas em placas de 384 poços em um volume total de 25 μL em um tampão de reação que compõe: HEPES de 100 mM, pH 7,5, KCl 25 mM, albumina de soro bovino a 0,1%, Triton X-100 a 0,01%, DMSO a 1% (dos compostos) 2 ΜM do substrato peptídico marcado de forma fluorescente e enzima. A enzima foi adicionada a uma concentração final de 1 nM. O substrato peptídico RHKK (Ac)- NH2 foi utilizado. Os compostos foram testados em 12 concentrações espaçadas por intervalos de diluição de 3x. As amostras de controle negativo (0%-inibição na ausência de inibidor) e amostras de controle positivo (100% de inibição) foram montadas em repetições de quatro em cada placa de ensaio. As reações foram incubadas a 25°C e extintas pela adição de 45 μL de tampão de terminação (HEPES 100 mM, pH 7,5, Triton X-100 a 0,01%, SDS a 0,05%).
[00407] As placas de ensaio terminadas foram analisadas no instrumento de eletroforese microfluídica LabChip® 3000 (Perkin El- mer/Caliper Life Sciences). A intensidade de fluorescência do produto desacetilado separado por eletroforese e peptídeo substrato foi medida. A atividade em cada amostra foi determinada como a relação de produto a soma (PSR): P/(S+P), onde P é a altura do pico do peptídeo do produto e S é a altura do pico do peptídeo do substrato. Percentagem de inibição (Pinh) é determinada usando a seguinte equação:
[00408] PInh = (PSR0%-PSRInh)/(PSR0%-PSR100%) * 100, onde PSRInh é a relação da soma do produto na presença de inibidor, PSR0% é a relação média da soma de produto na ausência do inibidor e PSR100% é a relação média de soma de produto em amostras de controle de inibição de 100%. Os valores IC50 dos inibidores foram determinados ajustando as curvas de % de inibição com o modelo de dose-resposta de 4 parâmetros usando o software XLfit 4.
[00409] Conforme estabelecido na Tabela 36, abaixo, os valores IC50 são definidos da seguinte forma: IC50 < 0,1 μM (+++);IC50 > 0,1 μM e < 0,5 μM (++);IC50 >0,5 μM (+). Tabela-36: Valores de Concentração Inibitória (IC50) para compostos representativos contra HDAC6.
Equivalentes
[00410] Embora a presente descrição tenha sido descrita em conjunto com as modalidades específicas apresentadas acima, muitas alternativas, modificações e outras variações delas serão evidentes para os versados na técnica. Todas essas alternativas, modificações e variações destinam-se a entrar no sentido e no âmbito da presente descrição.

Claims (10)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I: ou um sal, farmaceuticamente aceitável, ou um isômero do mesmo, em que: X1 é independentemente CR1R2, NR3, O ou C=O; X2 e X4 são, cada um, independentemente CR1R2, C=O, S(O) ou SO2; X3 é CR1’R2’; em que X4, X2 e X1 não são todos simultaneamente CR1R2; Y1 e Y4 não estão ligados a -C(O)NHOH e são, cada um, independentemente N ou CR1; Y2 e Y3 são, cada um, independentemente N ou CR1 quando não ligados a -C(O)NHOH, e Y2 e Y3 são C quando ligados a - C(O)NHOH; L é -C(O) -, -C(O)(CR1R2)m - ou -C(O)(CR1R2)mO-, em que L está ligado ao nitrogênio do anel através do grupo carbonila; R é selecionado do grupo consistindo em -H, -C1-C6 alquila, -C2-C6 alquenila, -C4-C8 cicloalquenila, -C2-C6 alquinila, -C3-C8 cicloalquila, -C5-C12 espirociclo, heterociclila, espiro-heterociclila, arila e heteroarila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S, P e O, desde que R não seja ligado a L por um átomo de nitrogênio; R1 e R2 são, independentemente, em cada ocorrência, selecionados do grupo consistindo em -H, -R3, -R4, -C1-C6 alquila, -C2- C6 alquenila, -C3-C8cicloalquenila, -C2-C6alquinila, -C3-C8cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S, P e O, -OH, halogênio, -NO2, -CN, -NHC1-C6 alquila, -N(CI-C6 alquila)2, - S(O)2N(C1-C6 alquila)2, -N(C1-C6 alquila)S(O)2R5, -S(O)2(C1-C6alquila), -(C1-C6 alquila)S(O)2R5, -C(O)C1-C6 alquila, -CO2C1-C6 alquila, -N(C1- C6 alquila)S(O)2C1-C6alquila, e (CHR5)nNR3R4; ou R1 e R2 podem se combinar com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar um espirociclila, espiro-heterociclila ou um espirocicloalquenila; ou R1 e R2, quando em átomos adjacentes, podem se combinar com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados para formar um heterociclila, cicloalquila, arila, heteroarila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S, P e O ou cicloalquenila; ou R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, podem se combinar com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte; R1’ e R2’ são, independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo consistindo em -H, -C1-C6 alquila, -C2-C6 alquenila, -C3-C8 cicloalquenila, -C2-C6 alquinila, -C3-C8 cicloalquila, heterociclila, -OH, halogênio, -NO2, -CN, -NHC1-C6 alquila, -N(C1-C6 alquila)2, -S(O)2N(C1-C6 alquila)2, -N(C1-C6 alquila)S(O)2R5, -S(O)2(C1- C6 alquila), -(C1-C6 alquila)S(O)2R5, -C(O)C1-C6 alquila, -CO2C1-C6 alquila, -N(C1-C6 alquila)S(O)2C1-C6 alquila e (CHR5)nNR3R4; ou R1’ e R2’ podem se combinar com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar um espirociclila, espiro-heterociclila ou um espirocicloalquenila; ou R1’ e R2’ podem se combinar com R1 ou R2 em átomos adjacentes para formar um heterociclila, cicloalquila, arila, heteroarila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S, P e O ou cicloalquenila; ou R1’ e R2’ podem se combinar com R1 ou R2 em átomos não adjacentes, para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte; R3 e R4 são, independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo consistindo em -H, -C1-C6 alquila, -C2-C6 alquenila, -C3-C8 cicloalquenila, -C2-C6 alquinila, -C3-C8 cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S, P e O, -S(O)2N(C1- C6 alquila)2, -S(O)2(C1-C6 alquila), -(C1-C6 alquila)S(O)2R5, -C(O)C1-C6 alquila, -CO2C1-C6alquila, e -(CHR5)nN(C1-C6alquila)2; R5 é, independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo consistindo em -H,-C1-C6 alquila, -C2-C6 alquenila, -C3-C8 cicloalquenila, -C2-C6 alquinila, -C3-C8 cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S, P e O, -OH, halogênio, -NO2, -CN, - NH(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquila)2, -S(O)2NH(C1-C6 alquila), - S(O)2N(C1-C6 alquila)2, -S(O)2C1-C6 alquila , -C(O)C1-C6 alquila, - CO2C1-C6 alquila, -N(C1-C6 alquila)SO2C1-C6 alquila, -S(O)(C1-C6 alquila), -S(O)N(C1-C6alquila)2, -N(C1-C6alquila)S(O)(C1-C6alquila) e - (CH2)nN(C1-C6 alquila)2; cada n é, independentemente e em cada ocorrência, um número inteiro de 0 a 6; e cada m é, independentemente e em cada ocorrência, um número inteiro de 1 a 6; e desde que, quando X2 e X4 forem ambos C=O, X1 não é NR3.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: X1 é O; X2 e X4 são, cada um, independentemente CR1R2, C=O, S(O) ou SO2; X3 é CR1’R2’; Y1 e Y4 não estão ligados a -C(O)NHOH e são, cada um, independentemente N ou CR1; Y2 e Y3 são, cada um, independentemente N ou CR1 quando não ligados a -C(O)NHOH, e Y2 e Y3 são C quando ligados a - C(O)NHOH; L é -C(O) -, -C(O)(CR1R2)m - ou -C(O)(CR1R2)mO-, em que L está ligado ao nitrogênio do anel através do grupo carbonila; R é independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, -C1-C6 alquila, -C2-C6 alquenila, -C4-C8 cicloalquenila, -C2-C6 alquinila, -C3-C8 cicloalquila, -C5-C12 espirociclo, heterociclila, espiro- heterociclila, arila e heteroarila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S, P e O, desde que R não seja ligado a L por um átomo de nitrogênio; R1 e R2 são, independentemente, em cada ocorrência, selecionados do grupo consistindo em -H, -R3, -R4, -C1-C6 alquila, -C2C6 alquenila, -C3-C8 cicloalquenila, -C2-C6 alquinila, -C3-C8 cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S, P e O, -OH, halogênio, -NO2, -CN, - NHC1-C6 alquila, -N(C1-C6 alquila)2, -S(O)2N(C1-C6 alquila)2, -N(C1-C6 alquila)S(O)2R5, -S(O)2(C1-C6 alquila), -(C1-C6 alquila)S(O)2R5, - C(O)C1-C6 alquila, -CO2C1-C6 alquila, -N(C1-C6 alquila)S(O)2C1-C6 alquila, e (CHR5)nNR3R4; ou R1 e R2 podem se combinar com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar um espirociclila, espiro-heterociclila ou um espirocicloalquenila; ou R1 e R2, quando em átomos adjacentes, podem se combinar com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados para formar uma heterociclila, cicloalquila, arila, heteroarila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S, P e O ou cicloalquenila; ou R1 e R2, quando em átomos não adjacentes, podem se combinar com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados para formar uma cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte; R1’ e R2’ são, independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo consistindo em -H, -C1-C6 alquila, -C2-C6 alquenila, -C3-C8 cicloalquenila, -C2-C6 alquinila, -C3-C8 cicloalquila, heterociclila, -OH, halogênio, -NO2, -CN, -NHC1-C6 alquila, -N(C1-C6 alquila)2, -S(O)2N(C1-C6 alquila)2, -N(C1-C6 alquila)S(O)2R5, -S(O)2(C1- C6 alquila), -(C1-C6 alquila)S(O)2R5, -C(O)C1-C6 alquila, -CO2C1-C6 alquila, -N(C1-C6 alquila)S(O)2C1-C6 alquila e (CHR5)nNR3R4; ou R1’ e R2’ podem se combinar com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar um espirociclila, espiro-heterociclila ou um espirocicloalquenila; ou R1’ e R2’ podem se combinar com R1 ou R2 em átomos adjacentes para formar um heterociclila, cicloalquila, arila, heteroarila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S, P e O ou cicloalquenila; ou R1’ e R2’ podem se combinar com R1 ou R2 em átomos não adjacentes, para formar um cicloalquila ou heterocicloalquila em ponte; R3 e R4 são, independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo consistindo em -H, -C1-C6 alquila, -C2-C6 alquenila, -C3-C8 cicloalquenila, -C2-C6 alquinila, -C3-C8 cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S, P e O, -S(O)2N(C1- C6 alquila)2, -S(O)2(Ci-Cβ alquila), -(Ci-Cθ alquila)S(O)2R5, -C(O)Ci-Cβ alquila, -CO2C1-C6 alquila, e -(CHR5)nN(Ci-Cβalquila)2; R5 é, independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo consistindo em -H,-Ci-C6 alquila, -C2-C6 alquenila, -C3-C8 cicloalquenila, -C2-C6 alquinila, -C3-C8 cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila contendo de i a 5 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S, P e O, -OH, halogênio, -NO2, -CN, - NH(Ci-C6 alquila), -N(Ci-C6 alquila)2, -S(O)2NH(Ci-C6 alquila), - S(O)2N(Ci-C6 alquila)2, -S(O)2Ci-C6 alquila , -C(O)Ci-C6 alquila, - CO2Ci-C6 alquila, -N(Ci-C6 alquila)SO2Ci-C6 alquila, -S(O)(Ci-C6 alquila), -S(O)N(Ci-C6alquila)2, -N(Ci-C6alquila)S(O)(Ci-C6alquila) e - (CH2)nN(Ci-C6 alquila)2; cada n é, independentemente e em cada ocorrência, um número inteiro de 0 a 6; e cada m é, independentemente e em cada ocorrência, um número inteiro de i a 6.
3. Composto, de acordo com a reivindicação i ou 2, caracterizado pelo fato de que: (i) X4 é CRiR2; e/ou (ii) Yi é CRi, Y2 é C, Y3 é CRi, e Y4 é CRi.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações i a 3, caracterizado pelo fato de que: (i) R1’ é -H ou -Ci-C6 alquila; e R2’ é -H, heterociclila, ou - Ci-C6 alquila; e/ou (ii) X2 é CRiR2; Ri é -H ou -Ci-C6 alquila; e R2 é -H, -R3, arila, ou -Ci-C6 alquila.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações i a 4, caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula IA-i: em que o composto é da Fórmula IA-2: em que o composto é da Fórmula IA-3: em que o composto é da Fórmula IA-4: em que o composto é da Fórmula IA-5: em que o composto é da Fórmula IA-6: em que o composto é da Fórmula IA-7: em que o composto é da Fórmula IA-8: em que o composto é da Fórmula IA-9: em que o composto é da Fórmula IA-10:
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula IB-1: em que o composto é da Fórmula (IB-2): em que o composto é da Fórmula IB-3: em que o composto é da Fórmula (IB-4): em que o composto é da Fórmula IB-5:
7. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: 4-(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-N-hidroxi-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(2-metil-2-(piridin-2-il)propanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(2,6-dimetilbenzoil)-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida N-hidroxi-4-(3-metoxi-2,2-dimetilpropanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carbonil)-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(3-(propilamino)benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(3-(dimetilamino)benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-N-hidroxi-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 7-(8-(hidroxicarbamoil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina- 4-carbonil)-5-oxa-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butila; 5,5-dióxido deterc-butila7-(8-(hidroxicarbamoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-4-carbonil)-5-tia-2-azaespiro[3.4]octano-2- carboxilato de terc-butila; (S)-N-hidroxi-4-(tetra-hidro-2H-piran-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-N-hidroxi-4-(tetra-hidro-2H-piran-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-N-hidroxi-4-(tetra-hidrofuran-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-4-(tetra-hidrofuran-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-benzoil-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxamida; N-hidroxi-4-pivaloil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxamida; 4-acetil-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxamida; 4-formil-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxamida; 3-(8-(hidroxicarbamoil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina- 4-carbonil)-3H-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc-butila; N-hidroxi-4-(8-azaespiro[4.5]decano-2-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 8-(8-(hidroxicarbamoil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina- 4-carbonil)-2-azaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de terc-butila; N-hidroxi-4-(2-azaespiro[4.5]decano-8-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 6-(8-(hidroxicarbamoil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina- 4-carbonil)-2-azaespiro[4.4]nonano-2-carboxilato de terc-butila; N-hidroxi-4-(2-azaespiro[4.4]nonano-6-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(3H-spiro[isobenzofuran-1,4'-piperidina]-3-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 2-(8-(hidroxicarbamoil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina- 4-carbonil)-2H-spiro[benzofuran-3,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc- butila; N-hidroxi-4-(2H-spiro[benzofuran-3,4'-piperidina]-2-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 3-(8-(hidroxicarbamoil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina- 4-carbonil)-2,3-di-hidroespiro[indeno-1,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc-butila; 4-(2,3-di-hidroespiro[indeno-1,4'-piperidina]-3-carbonil)-N-hidroxi- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 9-(8-(hidroxicarbamoil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina- 4-carbonil)-3-azaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de terc-butila; 2-(8-(hidroxicarbamoil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina- 4-carbonil)-8-azaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila; N-hidroxi-4-(3-azaespiro[5.5]undecano-9-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(5-azaespiro[2.5]octano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(5-azaespiro[2.4]heptano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(6-azaespiro[2.5]octano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 1-(8-(hidroxicarbamoil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina- 4-carbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de terc-butila; (R)-N-hidroxi-2-metil-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-4-formil-N-hidroxi-2-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-4-acetil-N-hidroxi-2-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-acetil-N-hidroxi-2-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-2-metil-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-formil-N-hidroxi-2-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-3,3-dimetil-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-acetil-N-hidroxi-3,3-dimetil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-4-acetil-N-hidroxi-3-isopropil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-N-hidroxi-3-isopropil-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-acetil-N-hidroxi-3-isopropil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-3-isopropil-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-4-formil-N-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-N-hidroxi-3-metil-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-4-acetil-N-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-3-metil-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-(1,1-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-carbonil)-N-hidroxi-3- metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-4-(1-metoxiciclopentano-1-carbonil)-3-metil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (3S)-4-(1,1-dioxidotetra-hidrotiofeno-3-carbonil)-N-hidroxi-3- metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-4-(1-metoxiciclobutano-1-carbonil)-3-metil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-3-metil-4-(3-metiloxetano-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-3-metil-4-(oxetano-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-(1,1-dioxidotietano-3-carbonil)-N-hidroxi-3-metil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-4-(1-metoxiciclopropano-1-carbonil)-3-metil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-3-metil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-4-(2-metoxi-2-metilpropanoil)-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-3-metil-4-(4-metiltetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-4-(4-metoxitetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-3-metil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-4-(1-metoxiciclo-hexano-1-carbonil)-3-metil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (3S)-4-(8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carbonil)-N-hidroxi-3-metil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (3S)-4-(2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-N-hidroxi-3- metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-formil-N-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-acetil-N-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-(1-acetilpiperidina-4-carbonil)-N-hidroxi-3-metil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (3S)-4-(1-acetilpirrolidina-3-carbonil)-N-hidroxi-3-metil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-N-hidroxi-5-metil-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-7-carboxamida; (S)-N-hidroxi-5-metil-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-7-carboxamida; (R)-N-hidroxi-5-metil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-7-carboxamida; (S)-N-hidroxi-5-metil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-7-carboxamida; 4-(ciclo-hexanocarbonil)-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra-hidropirido[2,3- f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(ciclo-hexanocarbonil)-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra-hidropirido[3,2- f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(2-(4-metoxifenil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H- benzo[e][1,4]diazepina-7-carboxamida; N-hidroxi-4-(4-metoxibenzoil)-2-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H- benzo[e][1,4]diazepina-7-carboxamida; 4-(ciclo-hexanocarbonil)-N-hidroxi-2-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H- benzo[e][1,4]diazepina-7-carboxamida; 4-(ciclo-hexanocarbonil)-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(4-metoxibenzoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(4-metoxibenzoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-7-carboxamida; N-hidroxi-4-(2-(4-metoxifenil)acetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(2-(4-metoxifenil)acetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-7-carboxamida; N-hidroxi-4-(4-(trifluorometil)benzoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-carbonil)-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(1H-indol-5-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(1-fenilciclopropano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(2-(4-metoxifenoxi)acetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(3-metoxibenzoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(4-(difluorometoxi)benzoil)-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(4-fenoxibenzoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-carbonil)-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(2,4-dimetoxibenzoil)-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(benzofuran-5-carbonil)-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(4-morfolinobenzoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(ciclopropanocarbonil)-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(ciclobutanocarbonil)-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(1-metilciclo-hexano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(2-fenilbutanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(2-ciclo-hexil-2-fenilacetil)-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trieno-7-carbonil)-N-hidroxi-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-4-(2-fenilpropanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-N-hidroxi-4-(2-fenilpropanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(3-fenilpropanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)acetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(2-(1,1-dioxidotiomorfolino)propanoil)-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(2-(4-(trifluorometil)fenil)acetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(2-(2-fenoxifenil)acetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(2-(3-clorofenoxi)acetil)-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(4,4,4-trifluorobutanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(ciclopentanocarbonil)-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-isobutiril-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxamida; N-hidroxi-4-(2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)acetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(2-(2-metiltiazol-4-il)acetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(2-(1,1-dioxidotiomorfolino)acetil)-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(2-morfolinoacetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(2-metoxi-2-fenilacetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(2-(4-fluorofenil)propanoil)-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(2,3-di-hidro-1H-indeno-2-carbonil)-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(3-fenilbutanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(2-fenoxipropanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(1-acetilpiperidina-3-carbonil)-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(2-fenoxibutanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(2-fenilciclopropano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(2-(2-oxo-3-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il)acetil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(2-isobutoxiacetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(4,4-difluorociclo-hexano-1-carbonil)-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(N-metil-N-(metilsulfonil)glicil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-(2,2-dimetilciclopropano-1-carbonil)-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(3,3-difluorociclobutano-1-carbonil)-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(2-ciclopropilacetil)-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(3-hidroxipropanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(1-hidroxiciclopropano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetil)-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(2-(3-metoxifenil)-2-metilpropanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropanoil)-N-hidroxi-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(2-ciclo-hexil-2-metilpropanoil)-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-2-metilpropanoil)-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(2-([1,1'-bifenil]-4-il)-2-metilpropanoil)-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(2-metil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)propanoil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(2-metil-2-(naftalen-2-il)propanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(2-(2-metoxifenil)-2-metilpropanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(2-metil-2-(piridin-3-il)propanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropanoil)-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(2-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilpropanoil)-N- hidroxi-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(2-metil-2-(tiofen-2-il)propanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(3-(4-metoxifenil)-2-fenilpropanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(2-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)-2-fenilacetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(2-fenil-2-(1H-tetrazol-1-il)acetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(2-fenil-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)oxi)acetil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(2-hidroxi-3-metil-2-fenilbutanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-fenilacetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(2-fenil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)acetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(2-(terc-butoxi)-2-fenilacetil)-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(2-fenil-2-(1H-pirazol-1-il)acetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(2-metoxi-2-fenilpropanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(2-fenoxi-2-fenilacetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(2-(2-oxopiperidin-1-il)-2-fenilacetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(2-metil-2-fenilpropanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(2-(4-isobutoxifenil)-2-metilpropanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(1,1-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-carbonil)-N-hidroxi- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(4-metoxiciclo-hexano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(1-(piridin-2-il)ciclopropano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(4-feniltetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(2-(piridin-3-il)propanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(4-metoxi-2-(piridin-2-il)butanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(3,3-difluorociclopentano-1-carbonil)-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(1-metilciclopropano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(1-(metoximetil)ciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(1-((1H-imidazol-1-il)metil)ciclopropano-1-carbonil)-N-hidroxi- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(1-(metoximetil)ciclopropano-1-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(2-metil-3-fenilpropanoil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(1-acetilpirrolidina-3-carbonil)-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(1-metilciclopentano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(1-(2-(trifluorometil)fenil)ciclopropano-1-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(1-(3-(trifluorometil)fenil)ciclopropano-1-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(tetra-hidrofuran-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(1-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropano-1-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(1-fenilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(1-benzilciclopropano-1-carbonil)-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(1-metoxiciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(1-(fenilsulfonil)ciclopropano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1-carbonil)-N-hidroxi-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(1-(4-clorofenil)ciclopropano-1-carbonil)-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(1-(4-metoxifenil)ciclopropano-1-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(1-(3-clorofenil)ciclopropano-1-carbonil)-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(1-(2-clorofenil)ciclopropano-1-carbonil)-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(1-(3-metoxifenil)ciclopropano-1-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(1-(piridin-4-il)ciclopropano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(1-(pirazin-2-il)ciclopropano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(1-fenoxiciclopropano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(1-((1H-pirazol-1-il)metil)ciclopropano-1-carbonil)-N-hidroxi- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(1-(tiofen-2-il)ciclopropano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(oxetano-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(3-metiloxetano-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-8-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-6,7,8,9-tetra- hidropirazino[2,3-f][1,4]oxazepina-3-carboxamida; 8-(ciclo-hexanocarbonil)-N-hidroxi-6,7,8,9-tetra-hidropirazino[2,3- f][1,4]oxazepina-3-carboxamida; (R)-N-hidroxi-2-isopropil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-N-hidroxi-2-isopropil-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-4-formil-N-hidroxi-2-isopropil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-N-hidroxi-2-(metoximetil)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-N-hidroxi-2-(metoximetil)-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-4-formil-N-hidroxi-2-(metoximetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-2-(metoximetil)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-2-(metoximetil)-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-formil-N-hidroxi-2-(metoximetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-N-hidroxi-2-fenil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-N-hidroxi-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2-fenil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-4-formil-N-hidroxi-2-fenil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-2-fenil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2-fenil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-formil-N-hidroxi-2-fenil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-N-hidroxi-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-3-(trifluorometil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-N-hidroxi-4-(oxetano-3-carbonil)-3-(trifluorometil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-4,5-di-hidro-2H- espiro[benzo[f][1,4]oxazepina-3,1'-ciclopropano]-8-carboxamida; (S)-3-etil-N-hidroxi-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-3-isopropil-4-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-3-isopropil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-4-((1s,4R)-4-metoxiciclo-hexano-1-carbonil)-3- metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-4-((1r,4S)-4-metoxiciclo-hexano-1-carbonil)-3-metil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-(1-formilpiperidina-4-carbonil)-N-hidroxi-3-metil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-4-(3-(metoximetil)oxetano-3-carbonil)-3-metil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-3-metil-4-((R)-tetra-hidro-2H-piran-3-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-3-metil-4-((S)-tetra-hidro-2H-piran-3-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-3-metil-4-((R)-tetra-hidrofuran-3-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-3-metil-4-((S)-tetra-hidrofuran-3-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-3-metil-4-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-4-(4-(metoximetil)tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-3- metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-(3-etiloxetano-3-carbonil)-N-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-(3-(4-fluorofenoxi)propanoil)-N-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-3-metil-4-((1s,4R)-4-(trifluorometoxi)ciclo-hexano-1- carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-3-metil-4-((1r,4S)-4-(trifluorometoxi)ciclo-hexano-1- carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-4-((1s,3R)-3-metoxiciclobutano-1-carbonil)-3-metil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-4-((1r,3S)-3-metoxiciclobutano-1-carbonil)-3-metil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-(3-(benziloxi)ciclobutano-1-carbonil)-N-hidroxi-3-metil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (3S)-N-hidroxi-3-metil-4-(2-(tetra-hidrofuran-2-il)acetil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-(ciclo-hexanocarbonil)-N-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-4-(3-metoxipropanoil)-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-(4-fluorobenzoil)-N-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-3-metil-4-propionil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-(ciclopropanocarbonil)-N-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-(ciclobutanocarbonil)-N-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-(ciclopentanocarbonil)-N-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-4-isobutiril-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-4-(3-hidroxi-3-metilbutanoil)-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoil)-3-metil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-4-(3-metoxi-3-metilbutanoil)-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-N-hidroxi-3-metil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (3S)-N-hidroxi-3-metil-4-(oxepano-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-3-metil-4-((S)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-2- carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-3-metil-4-((R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-2- carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (3S)-N-hidroxi-4-(2-isopropiltetra-hidrofuran-3-carbonil)-3-metil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (3S)-4-(5,5-dimetiltetra-hidrofuran-2-carbonil)-N-hidroxi-3-metil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (3S)-N-hidroxi-3-metil-4-(2-metiltetra-hidrofuran-2-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (3S)-4-((2R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-N-hidroxi-3- metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (3S)-4-((2S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-N-hidroxi-3- metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-4-(1-(metoximetil)ciclobutano-1-carbonil)-3-metil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-3-metil-4-(3-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)oxi)propanoil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxamida; (S)-N-hidroxi-4-(1-(metoximetil)ciclopropano-1-carbonil)-3-metil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-3-metil-4-((1r,3S)-3-fenoxiciclobutano-1-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-3-metil-4-((1s,3R)-3-fenoxiciclobutano-1-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-3-metil-4-((2R,3S)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3- carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-3-metil-4-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-4-((2S,4S)-2-isopropiltetra-hidro-2H-piran-4- carbonil)-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxamida; (S)-4-benzoil-N-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropanoil)-N-hidroxi-3-metil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-(3-(4-fluorofenil)-2,2-dimetilpropanoil)-N-hidroxi-3-metil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-((S)-2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-N-hidroxi-3- metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-((R)-2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-N-hidroxi-3- metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-N-hidroxi-3-(metoximetil)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-3-(metoximetil)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(1-metoxiciclopropano-1-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(4-metiltetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(3-etiloxetano-3-carbonil)-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(1-metil-1H-pirrol-2-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(1-metil-1H-indol-2-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)acetil)-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; 4-(3,5-bis(trifluorometil)benzoil)-N-hidroxi-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(1-metil-1H-pirazol-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(2-mesitilacetil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N8-hidroxi-N2,N2-dimetil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-2,8-dicarboxamida; (R)-N-hidroxi-5-isopropil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-N-hidroxi-5-isopropil-4-(oxetano-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-5-isopropil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-5-isopropil-4-(oxetano-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-N-hidroxi-5-metil-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-N-hidroxi-5-metil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-5-metil-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-5-metil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-5-metil-4-(4-metiltetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-5-metil-4-(3-metiloxetano-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-5-metil-4-(oxetano-3-carbonil)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-4-(3-(metoximetil)oxetano-3-carbonil)-5-metil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-5-metil-4-((S)-tetra-hidro-2H-piran-3-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-5-metil-4-((R)-tetra-hidro-2H-piran-3-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-5-metil-4-((S)-tetra-hidrofuran-3-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-5-metil-4-((R)-tetra-hidrofuran-3-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-4-((1s,4R)-4-metoxiciclo-hexano-1-carbonil)-5- metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-4-((1r,4S)-4-metoxiciclo-hexano-1-carbonil)-5-metil- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-5-metil-4-((R)-3-metiltetra-hidrofuran-3-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-5-metil-4-((S)-3-metiltetra-hidrofuran-3-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-5-metil-4-((R)-3-metiltetra-hidro-2H-piran-3- carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-5-metil-4-((S)-3-metiltetra-hidro-2H-piran-3- carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-4-(4-(metoximetil)tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-5- metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (2R,5R)-N-hidroxi-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidro-2,5-metanobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (2S,5S)-N-hidroxi-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidro-2,5-metanobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-3-metil-4-(2-metil-2-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)propanoil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-3-metil-4-(2-metil-2-(piridin-3-il)propanoil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-(1H-benzo[d]imidazol-2-carbonil)-N-hidroxi-3-metil-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-3-metil-4-((S)-tetra-hidro-2H-piran-2-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-3-metil-4-((R)-tetra-hidro-2H-piran-2-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-3-metil-4-((R)-3-metiltetra-hidrofuran-3-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-3-metil-4-((S)-3-metiltetra-hidrofuran-3-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-hidroxi-4-(1-metilciclobutano-1-carbonil)-2-oxo-2,3,4,5-tetra- hidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-7-carboxamida; (S)-3-benzil-N-hidroxi-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5- tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; e N-hidroxi-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-3-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (R)-N-hidroxi-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-3- ((trifluorometoxi)metil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxamida; (R)-N-hidroxi-4-(4-metiltetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)-3- ((trifluorometoxi)metil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxamida; (3S)-N-hidroxi-3,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (3S)-N-hidroxi-3,5-dimetil-4-(4-metiltetra-hidro-2H-piran-4- carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-6-fluoro-N-hidroxi-3-metil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida; e (S)-6-fluoro-N-hidroxi-3-metil-4-(4-metiltetra-hidro-2H-piran-4- carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o composto é (S)-N-hidroxi-3-metil-4-(4-metiltetra- hidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]oxazepina-8- carboxamida.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
10. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou de uma composição como definida na reivindicação 9, caracterizado pelo fato de ser para preparação de uma composição ou medicamento para o tratamento de uma doença neurodegenerativa, distúrbio neurológico ou doença neurológica; preferivelmente em que a doença neurodegenerativa, distúrbio neurológico ou doença neurológica é esclerose lateral amiotrófica.
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