[go: up one dir, main page]

BG63380B1 - 4-заместени пиперидинови аналози и използването им като селективни антагонисти на рецепторния подвид nмdа - Google Patents

4-заместени пиперидинови аналози и използването им като селективни антагонисти на рецепторния подвид nмdа Download PDF

Info

Publication number
BG63380B1
BG63380B1 BG102562A BG10256298A BG63380B1 BG 63380 B1 BG63380 B1 BG 63380B1 BG 102562 A BG102562 A BG 102562A BG 10256298 A BG10256298 A BG 10256298A BG 63380 B1 BG63380 B1 BG 63380B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
hydroxy
piperidine
ethyl
lower alkyl
group
Prior art date
Application number
BG102562A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102562A (bg
Inventor
Christopher BIGGE
Sui Cai
Eckard Weber
Richard Woodward
John Keana
Nancy LAN
Anthony GUZIKOWSKI
Zhang-Lin Zhou
Po-Wai Yuen
Original Assignee
Warner-Lambert Company Llc
Cocensys, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company Llc, Cocensys, Inc. filed Critical Warner-Lambert Company Llc
Publication of BG102562A publication Critical patent/BG102562A/bg
Publication of BG63380B1 publication Critical patent/BG63380B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до 4-заместени пиперидинови аналози, до фармацевтични състави, които ги съдържат, и до метод за приложението им като селективноактивни антагонисти на N-метил-D-аспартатни (NMDA) рецепторни подвидове при лечението на удар, церебрална исхемия, травма на централната нервна система, хипогликемия, психоза, потиснатост, мигренни главоболия, глаукома, CMV-възпаление на ретината, загуба на слуха, предизвикана от аминогликозидни антибиотици, конвулсии, хронична болка, опиатна зависимост, незадържане на урина или невродегенеративни заболявания като латиризъм, болестта на Alzheimer, на Паркинсон и на Huntington.

Description

Изобретението се отнася до 4-заместени пиперидинови аналози, включващи хидроксипиперидинови и тетрахидропиридинови аналози. Аналозите са селективно активни като антагонисти на 1\1-метил-О-аспартатни (NMDA) рецепторни подвидове. Изобретението също е насочено към използването на 4-заместени пиперидинови аналози като неврозащитни агенти за лечение на такива състояния като удар, церебрална исхемия, травма на централната нервна система, хипогликемия, потиснатост, психоза, глаукома, цитомегаловирусно възпаление на ретината, незадържане на урина, загуба на слух7предизвикана от аминогликозидни антибиотици, конвулсии, мигренно главоболие, хронична болка, опиятна поносимост или отказ от наркотици, или невродегенеративни заболявания, такива като латиризъм, болест на Alzheimer, паркинсонизъм и болест на Huntington.
Ниво на техниката?свързано с изобретението
Крайна възбуда чрез невропредаватели може да причини дегенерация и смърт на неврони. Вярва се, че тази дегенерация в частност се постига чрез усилените токсични действия на възбуждащите глутаматни и аспартатни аминокиселини (ЕАА) при М-метил-Dаспартатния (NMDA) рецептор. Това усилено токсично i
действие се счита отговорно за загубата на неврони при цереброваскуларни заболявания, такива като церебрална исхемия или церебрален инфаркт, получаващ се от редица състояния, такива като тромбоемболичен или хеморагичен удар, церебрален спазъм на кръвоносни съдове, хипоглеке-мия, спиране на сърцето, епилептично състояние, перинатално задушаване, аноксия, такава като удавяне, белодробна операция и церебрална травма, както и латиризъм, болест на Alzheimer, болест на Parkinson и болест на Huntington.
Известни са различни класове заместени пиперидинови аналози. Например, ЕР 0648744 обширно разкрива фенилалканолни деривати,описани с формулата:
където R е водород, хидрокси или арил низша алкилокси група; Х е водород; Y е хидроксилна група или водород; или и двата радикала X u Y. взети заедно.са кислород; Z е арил низша алкилова група; m е цяло число от 1 до 4. фенилалканолните производни от тази публикация са отбелязани като NMDA рецепторни антагонисти, които са полезни при намаляване на токсичното увреждане на централните неврони и могат да бъдат използвани за лечение на исхемия, удар или хипоксия. Тази публикация не разкрива или не предлага 4-заместените пиперидинови аналози от това изобретение или тяхното използване като селективни NMDA рецепторни подвидови антагонисти. Други пиперидинови производни, притежаващи арил алканолна функционалност ? са описани в РСТ международна публикация Ns WO 93/11107 (за лечение на хипоксия и исхемия, международна публикация N° WO94/10166 ( за лечение на удар, адукция, болка, епилепсия, психоза, травматично мозъчно увреждане и дегенеративни заболявания на централната нервна система, ЕР 0398578 (за лечение на удар или дегенеративни заболявания на CNS, болест на Alzheimer, болест на Parkinson и болест на Huntington) и РСТ международна публикация Ns WO 93/02052 (за Лечение на удар, травматично увреждане на мозъка и гръбначния мозък, и невродегенеративни заболявания). Подобно на ЕР 0648744, всяка от тези публикации изисква пиперидинови производни , притежаващи алкилхидрокси група или алфакето група към ариловата група на N-1 заместителя. 4заместените пиперидинови аналози от това изобретение се различават по вид от пиперидиновите производни на тези публикации.
ЕР 0445701 обширно разкрива тетрахидропиридинови производни;описани с формулата
където Аг е фенилова или тиенилова група, която може да притежава еднакви или различни един или два заместители ? избрани от групата ? включваща низша алкилова група, низша алкокси/група, халоген, заместена или незаместена фенилова група, трифлуорметилова и хидрокси/група; η е цяло число от 2 до 6; R е хидрокситрупа или група с формулата:
R2R3N(CO)p(NR1)q- или където R1 е водород или низша алкилова група; всеки от радикалите R2 u R3 е водород или низша алкилова група или взети заедно със съседния азотен атом могат да образуват 5- или 6- членна хетероциклична група, която може да бъде кондензирана с бензенов пръстен, където хетероцикличната група може да бъде еднаква или различна,като притежава 1 до 3 заместители^избрани от групата ? включваща низш алкил, халоген, оксо-^трупа, пиримидин и заместена или незаместена фенилова група; R4 е NH, О или единична връзка; всеки от радикалите X1 и X2 е водород, низш алкил, халоген или хидроксилна група; всяко от означенията р и q е цяло число 0 или 1, с изключение на това?че р е 0, когато q е 1. Споменато е, че тези тетрахидропиридини притежават висок афинитет и специфичност спрямо σ рецептори и така могат да бъдат ефективни за лечение на депресия, мания и остра и хронична шизофрения и церебрално исхемично заболяване. Тук не се разкрива или не се предлага селективност на NMDA рецепторен подвид.
FR 2681319 разкрива 1-(фенокси-алкил) пиперидинови производни?обстойно представени с формулата:
където R! u R2 са независимо избрани от водород, халоген, метокси или трифлуорметилова група, η е 3 или 4 и Υ е -СН2,-СН2СН2-, -ОСН2- или -СН2О-. В публикацията се отбелязва, че тези пиперидинови производни са полезни за лечение на церебрални заболявания, деменция или други невродегенеративни заболявания. 4-заместените i
пиперидинови аналози от това изобретение или тяхното използване като селективни NMDA рецепторни подвидови антагонисти не е разкрито или предложено.
РСТ международна публикация № WO 94/18172 обширно разкрива имидазолбензенови съединения?представени с формулата
— N Q където R1, R2 u R3 са независимо избрани от водород, халоген, нитро, цианова, амино, алкилова, ацилова, фенилова или алкокси/група; R4 е водород, алкилова ил1/г циклоалкилова група; Z е -СН2-, -СН(ОН)- или -СО-; пръстенът (а) е пиперидилов или 1-пиперазинилов; А е водород, хидрокси или алкилова група; и В е циклоалкилова, циклоапкилалкилова, ацилова, арилова, аралкилова, хетероарилова или хетероарилапкилова група. Споменато е, че имидазолилбензеновото съединение е полезно като NMDA антагонист и инхибитор на смъртта на черепна нервна клетка. Обаче не се разкрива селективност на NMDA рецепторен подвид.
РСТ международна публикация № WO 92/02502 обширно разкрива N-хидроксикарбил 4-заместени пиперидини, описани с формулата
в която
R е C^s алкил (фенил) р, С2.8 алкенил (фенил) р, С2.8 алкинил (фенил) р, С3_8 циклоалкил;
р е 0 до 2;
η е 0 до 6;
А е връзка, кислород, сяра или NR1;
R1 е водород, С^д алкил или фенилС^д алкил;
т е 0 до 3 и
Аг е арилова или хетероарилова група, всяка от които може да бъде заместена по желание; и техни соли. Тази публикация илюстрира 4-арилоксиалкилови пиперидини. Споменава се, че заместените пиперидини са калциеви блокерни средства, които се очаква да бъдат полезни при лечението на потиснатост, исхемия включваща удар, мигрена, епилепсия, травматично увреждане на главата, AIDS-свързана деменция, невродегенеративни заболявания и пристрастяване към лекарства. Публикацията не разкрива или не предлага специалните 4заместени пиперидинови аналози от това изобретение или тяхното използване като селективни NMDA рецепторни подвидови антагонисти за лечението на заболявания, отзивчиви спрямо тях.
В международната публикация РСТ WO 93/15052 се описват съединения.за които е споменато, че са калциеви антагонистични средства.общо представени с формулата:
(CH2)nA(CH2)mAr
R i и техните соли, където W е -СН2-, връзка, О или S; к е О или когато W представлява -СН2- ? к може също да бъде 2, в който случай прекъснатите линии представляват единични връзки;
Re С1-8 апкил(фенил)р, С2-8 алкенил(фенил)р, С2-8 алкинил(фенил)р, СЗ-8 циклоалкилова или С1-8 алкилСЗ-8 I циклоалкилова група, или R може също да представлява водород,когато к е 2; реОдо 2^ j η е 0 до 6;
i : m е 0 до 6; и
А е връзка, -СН=СН-, -С=С-, кислород , сяра или NR1;
R1 е водород, С1-8 алкилова или фенилС1-4 алкилова група; и
Аг е арилова или хетероарилова група, всяка от които може да бъде по желание заместена; при условие че: | когато W е връзка^страничната верига е а към пръстена на азотния атом; когато W е СН2, к е нула, страничната ; верига е на 3- или 4-позиция на пиперидиновия пръстен и А е връзка, кислород, сяра или NR1; тогава Аг е арилова група,заместена с фенокси^група или заместена фенокси група или е трициклична хетероарилова група, както е определено по-долу; и когато W е СН2 и к е 2 страничната верига -(CH2)n А(СН2)т Аг не е а към азотния атом. Тази публикация пояснява с примери предимно 2 и 3 заместени пйперидини. В допълнение, специалната група на 3 и 4 заместени пиперидини; описани в реферата7 изискват А да бъде -СН=СН- или -С^С-. Тази публикация не разкрива и не предлага 4-заместените пиперидинови аналози от това изобретение.Също, това не е предложение за използване на 4-заместени пиперидинови аналози като селективни антагонисти на рецепторния подвид NMDA. Европейско патентно описание № 235463 обширно разкрива калциеви антагонисти?представени с формулата
Arx I р-(0) η
R
където:
р е нула, едно или две;
А е водород, —0—R1, —ОК, —CNR’P?
II ο
··' , -CHjOR1, —CHjKpJp?;
m е 0 до 6 включително;
он
I
Q е -СН-, -СН2- или н
d и и са избрани от нула или едно и точковите линии представляват двойни връзки, които могат да се образуват съвместно с валенцията на въглерода;
Ar, D u R са избрани от групата?включваща
R
и в допълнение, може да притежава значенията:
X
циклоалкилова или низша алкилова група, и
D може да притежава допълнително значенията:
или AiXCH^^,
X, Y и Z са избрани от групата^включваща водород, низша алкилова група, халоген,
-CHjCOOM,
R’ 0 R1 0
/ II / II
—SO,N , -NSCLCH, , —NC—N —NC—OR: ; В е избрано
\ 1, 1 \ I
R: R1 R R: R1
0 II 0 II 0 1 II
отО, St -1-, - II S—, —N— И 1 II . -N-C-O-R1 ;
II 1,
0 R
ζ е едно или нула при условието, че ζ не може да бъде нула, като в същото време η е нула, когато един от следните случаи, като D е фенилова или заместена фенилова група:
(A)d е водород, (A)d е цианова група, (A)d е аминокарбонилова група, или двойна връзка ^образувана между α въглерода и въглерода от централния хетероцикличен аминов пръстен; R1 е избран от водород, низша алкилова, фенилова и фенил низша алкилова група;
R2 е избран от низша алкилова, фенилова и фенил низша алкилова група; М е фармацефтично приемлив метален йон и техни фармацефтично приемливи соли, включващи кисели адитивни соли, кватернерни соли и техни хидрати и алкохолати. Тази публикация разкрива, че такива съединения могат да бъдат полезни, като коронарни съдоразширяващи средства, антихипертензивни, антиаритмични, антиалергични, антихистамични и антисекреторни средства. Тук не се предлагат или разкриват 4-заместените пиперидини от това изобретение или тяхното използване като NMDA рецепторни подвидови антагонисти.
US патент № 5202346 обширно разкрива съединение^, представено с формулата
където R1 е апкилсулфонамидна група с 1 до 6 въглеродни атоми, арилсулфонамидна група с 6 до 10 въглеродни атоми, -NO2, -CN, 1-имидазолил или 1,2,4-триазол-1-ил; Y е он
R2 е водород, когато η е 0, иначе той е водород или -ОН; п е едно от целите числа 0, 1,2, 3, 4, 5 или 6; А е където R3 е алкилсулфонамидна група с 1 до 6 въглеродни атоми, арилсулфонамидна група с 6 до 10 въглеродни атоми, -NO2, -CN, 1-имидазолил или 1,2,4-триазол-1-ил.
Споменава се, че тези съединения са антиаритмични агенти от клас III. JP 61-115068 разкрива 4бензилпиперидинилпропоксианилинови производни, като
2-(3-(4-бензил-1-пиперидинил) пропокси) анилин, също споменато, че може да бъде антиаритмично средство, както и че притежава локално анестизиращо действие. Не се споменава, че са направени NMDA антагонисти^ позволяващи селективни подвидови рецепторни антагонисти.
US патент № 5036077 обширно разкрива пиперидинови производни,описани с формулата
3
н където Аг представлява фенилова група,заместена с R2, R3 u R4 или c нафт-1-ил или нафт-2-илова група, заместена или незаместена с 1 или 2 халогенни атоми; X представлява кислороден атом или серен атом; R, представлява Н или халогенен атом; R2 представлява халогенен атом, трифлуорметилова група, фенилова група, която е незаместена или заместена с 1 до 3 халогенни атоми, фенокси група, която е незаместена или заместена с 1 до 3 халогенни атоми, или СГС4 алкилова група и заместители с бензилова група на пиперидиновия радикал на 2,3 или 4 позиция. Споменава се също, че пиперидините са полезни като антимикробни агенти, но тук не се разкрива или предлага лечение на заболявания отговарящи на селективни NMDA рецепторни подвидови антагонисти.
Европейско патентно описание N° 649838 обширно разкрива цикпизирани амини^описани с формулата (СН2)р у—(CH2)mY—Аг 'А\ χΝ—(СН2)п
X- (CH2)q/ където азотните хетероцикли могат да бъдат 3-8 членни пръстени и заместени на 2 - 4 позиции. Аг или Аг’ са по избор моно-или дизаместена фенилова група. Споменава се, че съединенията са полезни за лечение на аритмия и тахикардия. Но тук не се разкрива или предлага лечение на заболявания?отговарящи на селективни NMDA рецепторни подвидови антагонисти.
DE патентно описание № 4410822 обширно разкрива циклизирани амини^описани с формулата
в която
R1 е Ph, пиридин и други хетероцикли;
Z е О, S, SO и SO2 ;
X е (CH2)m CR2R3 -(СН2)р и (СН2)т - CHR2 - (CH2)g CHR3(CH2)p;
т, р и g е 0 - 3;
R2 и R3 е Н, OH 1-4С алкил или 1-4С алкокси група;
В е CHR4 или NR4 ;
R4 е Н, 1-6С алкил,или фенил, бензилова, бензоилова, ахидроксибензилова или пиридинова група.
Споменава се, че съединенията се използват при лечението и терапията на заболявания, които са свързани с промяна на функцията на АМРА рецепторния комплекс. Но тук не се разкрива или предлага лечение на заболявания?отговарящи на селективни NMDA рецепторни подвидови антагонисти.
US патент № 4942169 обширно разкрива заместени пиперидини^описани с формулата
в която R? е заместена или незаместена Ph или хетероцикли;
X означава група с формула? включваща -(СН2)П-, -О(СН2)П-, -S(CH2)n- и -NH(CH2)n-;
η е 1-7;
пръстенът А означава група с формула
или
R2 означава Н, низша алкилова група, заместена или незаместена бензилова, бензоилова, пиридилова, 2хидроксиетилова и пиридилметилова група.
Споменава се, че съединенията притежават антиацетилхолинестеразни активности. Но тук не се разкрива или предлага лечение на заболявания, отговарящи на селективни NMDA рецепторни подвидови антагонисти.
В US 5169855 обширно са описани дизаместени пиперидинови етерни производни;които се използват като антипсихозни агенти селективни за сигма рецептори. Подобно, в международна публикация РСТ WO 92/18127 и международна публикация РСТ WO 91/06297 обширно са описани N-фталимидоалкилови пиперидини ,които са полезни като като антипсихозни агенти и които са селективни за сигма рецептори. Обаче, 4-заместените пиперидинови аналози от изобретението не са описани в тази публикация и там не се споменава за NMDA рецепторна активност.
Многобройни публикации описват допълнително пиперидинови производни, заместени на 4 и 3 позиция? които се използват при разнобразни лечения. Такива публикации включват, например, US 3255196 ( 3 и 4 заместени пиперидини;които са активни вещества против кашлица и притежават аналгетични, антиеметични и местни упойващи свойства); US 5202346 (4-заместени пиперидини,които са антиаритмични вещества клас III); международна публикация РСТ WO 88/02365 (3 и 4заместени пиперидини?които могат да бъдат полезни за лечение на психични заболявания придружени от цереброваскуларно заболяване); BE 860701 (4-заместени пиперидини? които се използват като съдоразширяващи вещества и Jb-адренергични инхибитори); JP 04-312572 (415 заместени пиперидини, като 4-(4-(14,Nдиметиламинокарбонил) фенилметил) пиперидин за лечение на церебрална исхемия); JP 61-227565 (4-заместени пиперидинови производни за лечение на заболявания 7 изискващи изолирането на серотонин); ЕР 0449186 (4-заместени N-аралкилови пиперидини, които са селективни сигма рецепторни антагонисти за лечение на физиологично или лекарствено предизвикани психоза или дйкинезия); и DE 2939292 (4-заместени пиперидини, използвани като антиалергични и антивъзпалителни агенти).Тези публикации не разкриват или предлагат 4заместените пиперидинови аналози от настоящото изобретение или тяхното използване като селективни NMDA рецепторни подвидови антагонисти. Стимулиращи аминокиселинни рецепторни антагонисти, « които блокират NMDA рецептори?са познати като полезни при лечение на заболявания. NMDA рецептори са * непосредствено включени в явлението усилена * токсичност, което може да бъде критичен определител на последицата от няколко неврологични заболявания. Известни заболявания могат да бъдат отговорни за блокиране на NMDA рецептора 7 включително остра церебрална исхемия (удар или церебрална травма, например), мускулен спазъм, конвулсивни заболявания, невропатично страдание и потиснатост, и могат да бъдат значителен причинен фактор при хронични невродегенеративни заболявания такива като болест на Parkinson [Т. Klockgether, L.Turski, Ann. Neurol. 34, 585-593 (1993)], вирусна човешка имунна недостатъчност (HIV), свързана с невронно поражение, амиотрофична латерална склероза (ALS), болест на Alzheimer [Р.Т. Francis, N.R. Sims, A.W. Procter, D.M. Bowen, J. Neurochem. 60 (5), 1589-1604 (1993)] и болест на Huntington. [ S. Lipton, TINS 16 (12), 527532 (1993); S.A. Lipton, P.A. Rosenberg, New Eng. J. Med. 330 (9), 613-622 (1994); и C.F. Bigge, Biochem. Pharmacol. 45, 1547-1561 (1993) и публикациицитирани там]. NMDA рецепторни антагонисти могат също да бъдат използвани за предотвратяване поносимостта спрямо опиатна анапгезия или да подпомогнат контрола при отказване от привикване към лекарства (Eur. Pat. Appl. 488.959А).
Отделяне чрез клониране на първата нуклонова група в ядрото на NMDA рецептора NMDAR1 (NR1) в лабораторията на Nakanishi осигурява първоначалния вид на молекулната структура на NMDA рецептора [Nature 354, 31 - 37 ( 1991 )]. Там са няколко други структурно свързани подвида (NMDAR2A през NMDAR2D) , което свързване NR1 в хетеромерни комплекти образува функционалния йон на комплексното средство на рецептора [Annu. Rev. Neurosci. 17, 31 - 108 ( 1994 )]. Молекулната хетерогенност на NMDA рецепторите се подразбира като бъдеща възможност за вещества от подраздел на селективната фармакология.
Много от качествата на природните NMDA рецептори се подразбират от рекомбинантни хомомерни NR1 рецептори. Тези качества се променят чрез подвидовете NR2.Рекомбинантните NMDA рецептори 7 извлечени в незрели яйца на Xenopus?ca изучени чрез регистрираща напрежението клема като еволюционно и регионално отделяне на mRNAs енкодиращи NMDA рецепторни подвидове. Електрофизиологични проби са използвани.за да се охарактеризират действията на съединенията при NMDA рецептори7отделени в незрели яйца на Xenopus. Съединенията са изследвани при три подвидови комбинации на NMDA рецептори на клониран плъх, съответстващи на четири предполагаеми NMDA рецепторни подвидове [Moriyoshi, et al. Nature 1991,354, 31 - 37; ;Monyer et al, Science 1992, 256, 1217 - 1221; Kutsuwada et al, Nature 1992, 358, 36 - 41; Sugihara et al, Biochem. Biophys Res. Commun. 1992,185, 826- 832].
Цел на изобретението е да осигури нови 4 - заместени пиперидинови аналози, които функционират като подвид селективни NMDA рецепторни антагонисти.
По-нататъшна цел на изобретението е да осигури фармацевтичен съставхъдържащ ефективно количество от г 4 - заместени пиперидинови аналози за лечение на ~ j цереброваскуларни заболявания, отговарящи на i
селективната блокада на NMDA рецепторни подвидове.
Друга цел на изобретението е да осигури метод за лечение на заболявания^отговарящи на подвида - селективни NMDA рецепторни антагонисти при животни чрез прилагане на фармацевтично ефективно количество от 4 - заместени I пиперидинови аналози.
i
СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
I ί
5 Изобретението се отнася до нови 4-заместени пиперидинови аналози,представени с формулата (I)
или тяхна фармацевтично приемлива сол, където
Аг1 и Аг2 са независимо избрани от арилова или хетероарилова група, една от които може да бъде независимо заместена с водород, хидрокси^трупа, алкилова група, халоген, нитро, цианова, карбоксалдехидна, алдехид оксимна, низша алкокси карбонилметилова, хидрокси низша алкилова, амино j карбонилметилова, хидразинкарбонилметилова, ацетамидна, арилова, аралкилова, амино, халогенирана | алкилова група, низша алкил аминова група или низша
Ϊ алкоксц/група;
ζ е единична или двойна връзка;
X е -(CHR3)m - , О, S или NR4 , където R3 е независимо избран от водород, хидрокси или низша алкилова група^ притежаваща 1 до 6 въглеродни атоми, R4 е водород или низша алкилова група, притежаваща 1 до 6 въглеродни j атома и m е 0, 1 или 2, при условие, че когато ζ е двойна
I j връзка^тогава X не е О или NR4 ;
j R1 е водород или хидрокси/група;
| всеки R2 е независимо избран от водород, хидрокси или низша алкилова група 7 притежаваща 1 до 6 въглеродни атома;
η е 0, 1,2, 3 или 4;
Υ е О, S, NR4 или единична връзка; и
R5 е водород или хидрокси/група, когато ζ е единична i
j връзка
I 2 | за предпочитане е предвидено, че: (i) R не може да бъде j хидрокси група в позиция алфа към Ar2; (ii) ако X е единична j връзка, ζ е двойна връзка или R5 е хидрокси/Група и Аг2 е фенилова група, тогава Y не може да бъде О; (iii) ако Y е О, и е 3 или 4, R2 е изключително водород, ζ е единична връзка, R1 и R5 са водород и Аг2 е фенилова група или халоген, метокси група или трифлуорметил заместена фенилова група, тогава X не може да бъде метиленова или етиленова група; (iv) ако X е -(CHR3)m - , m е 2 и R3 е изключително водород, тогава Аг1 не може да бъде заместена имидазолилова група; (v) ако Y е Ο, η е 2, 3 или 4, R2 е водород или хидрокси/група, ζ е единична връзка, R1 и R5 са водород, и Аг2 е фенилова група или NO2, CN, 1имидазоилова група, или 1, 2, 4-триазол-1-ил заместена фенилова група, тогава X не може да бъде метиленова, хидроксиметиленова група или О; (vi) ако Y е О или S, R1 и R5 са водород, и R2 е хидрокси^група, тогава X не е метиленова група или единична връзка; или (vii) ако Y е единична връзка, R2 е изключително водород и Аг2 е фенилова група, тогава един от двата радикала R1 или R5 трябва да бъде хидрокси/група.
Съединенията от настоящето иобретение могат да съществуват като оптични изомери и изобретените съединения включват както рацемичните смеси на такива оптични изомери/гака и индивидуалните енантиомери.
Примери на фармацевтично приемливи присъединителни соли включват неорганични и органични кисели присъединителни соли такива като хидрохлорид, хидробромид, фосфат, сулфат, лактат, тартарат, малеат, фумарат, сол на бадемената киселина, оксалат и ацетат.
Халоген е флуор, хлор, бром или йод; предпочитат се флуорни, хлорни и бромни групи.
Алкил означава права или разклонена верига с от един до шест въглеродни атоми или циклична алкилова група с от три до седем въглеродни атоми включват , но не се ограничават до метилова, етилова .пропилова, изопропилова, бутилова, изобутилова, t-бутилова, пентилова, хексилова, циклопропилова, циклобутилова, цикпопентилова и цикпохексилова група.
Арил означава моноцикпична или бициклична карбоксилна ароматна пръстенна система^които могат да бъдат заместени или незаместени, например, не се ограничават до фенилова , нафтилова или друга подобна група.
Хетероар означава моноцикпична или бициклична карбоксилна ароматна пръстенна система; заместена с един или повече хетероатоми, които могат да бъдат еднакви или различни, бензо[Ь]тиенилова, дифенилдисулфидна, изобензофуранилова, и включват, например, тиенилова, [2,3[Ь]тиенилова, нафто фурилова, пиранилова, феноксантинилова, хроменилова,
2Н-пиролилова, ксантенилова, имидазол илова, пиразолилова, пиридилова, пиразинилова, индолизинилова, пиридазинилова, пиримидинилова, изоиндолилова, ЗН-индолилова, инолилова, индазолилова, пуринилова, 4Н-хинолизинилова, изохинолилова, хинолилова, фталзинилова, нафтхиридинилова, хинозалинилова, цинолинилова, птеридинилова, 5аНкарбозолилова, фенантридинилова, фенантролинилова, фенотиазинилова, карбозолилова, акриндинилова, феназинилова, изоксазолилова,
Ь-карболинилова, перимидинилова, изотиазолилова, фуразанилова, феноксазинилова, хиноксалинилова, 2,3диоксохиноксалинилова, бензмидазолилова, 2оксобензимидазолилова, 2-оксиндолилова и 2тиоксобензимидазолова, пиразол [3,4-d] пиримидинилова, 4-хидроксипиразол [3,4-d] пиримидинилова и 2метилбензимидазолилова групи.
Аралкил означава всяка ОТ алкиловите групи, определени тук,заместени с всяка от ариловите групи, както са определени тук.
Халогенирани алкилови средства^сяко с алкиловите групи7 определени тук,заместени с една или повече халогенни групи,както е определено тук.
Низш алкил амин означава всяка от алкиловите групи, определени тук,заместени с аминотрупа.
Низш алкокси означава алкокси^група, съдържащо, алкилова група, както е определено тук.
Настоящето изобретение също се отнася до фармацевтичен състав , съдържащ съединението; определено с формула 1,в количество,ефективно да лекува цереброваскуларни заболявания , отговарящи на селективната блокада на NMDA рецепторни подвидове и фармацевтично приемлив носител. Примерни заболявания, отговарящи на такова лечениевключват церебрална исхемия, причинена от церебрална травма, удар, хипогликемия, сърдечна атака и операция ; потиснатост, психози и шизофрения ; глаукома; цитомегаловирусно възпаление на ретината; загуба на слух, предизвикана от аминогликозидни антибиотици; незадържане на урина; опиатна поносимост или отказ от наркотици и хронични невродегенеративни заболявания , такива като аминотрофична латерална склероза, болест
на Alzheimer, паркинсонизъм и болест на Huntington.фармацевтичният състав от изобретението може също да бъде използван като анапгетик за лечението на епилепсия или мигренни главоболия.
По-нататък изобретението се отнася до метод за лечение на заболявания^отговарящи на селективната блокада на Nметил - D - аспартатни рецепторни подвидове при животни страдащи от тях, който включва прилагане в единична дозова форма най-малко на едно съединение7представено с формула (I):
R’\
N-(CHR2)n-Y-Ar2 (I) или негова фармацевтично приемлива сол;където
Аг1 и Аг2 са независимо избрани от арилова или хетероарилова група, една от които може да бъде независимо заместена с водород, хидрокси група, алкилова група, халоген, нитро, цианова, карбоксапдехидна, алдехид оксимна, низша алкокси карбонилметилова, хидрокси низша алкилова, амино карбонил метилова, хидразинкарбонилметилова, ацетамидна, арилова, аралкилова, амино, халогенирана алкилова група, низша алкил аминова група или низша алкокси/група;
ζ е единична или двойна връзка;
X е -(CHR3)m- , О, S или NR4 , където R3 е независимо избран от водород, хидрокси или низша алкилова група7 притежаваща 1 до 6 въглеродни атоми, R4 е водород или низша алкилова група ? притежаваща 1 до 6 въглеродни атома и m е 0, 1 или 2, при условие, че когато ζ е двойна връзка^тогава X не е О или NR4 ;
R1 е водород или хидрокси/група;
всеки R2 е независимо избран от водород, хидрокси или низша алкилова група, притежаваща 1 до 6 въглеродни t атома;
η е 0, 1,2, 3 или 4;
Υ е О, S, NR4 или единична връзка; и
R5 е водород или хидрокси/група, когато ζ е единична връзка.
Кратко описание на фигурите
Фигури 1 и 2 са лентови графики f илюстриращи обема на среден инфаркт в кората на главния мозък и подкорието при in vivo прилагане на съединения от това изобретение спрямо гризачи.
Подробно описание на изобретението
Новите 4-заместени пиперидинови аналози от това изобретение са представени чрез преди това определена формула (I). Обикновено, Y е О или единична връзка. За предпочитане R1 или R5 е хидроксилна група. В допълнение, Аг2 за предпочитане е хетероарилна група, например, бензимидазол-2-он, индол-2-он или хиноксалин-
2,3-дионова група.
Предпочитани случаи от новите 4-заместени пиперидинови аналози от това изобретение са представени чрез формула (ΙΙ-ΧΙ). В частност първият случай е представен чрез формула (II), както следва:
(II) или тяхна фармацевтично приемлива сол.където:
Аг1 и Аг2 са независими един от друг, същите както е определено преди това за формула (I);
ζ е единична или двойна връзка;
X е -(CHR3)m- , О, S или NR4 , където R3 е независимо избран от водород, хидрокси или низша алкилова група^ притежаваща 1 до 6 въглеродни атоми, R4 е водород или низша алкилова група Г/ притежаваща 1 до 6 въглеродни атома и m е 0, 1 или 2, при условие, че когато ζ е двойна връзка, тогава X не е О или NR4 ;
R1 е водород или хидроксигрупа;
всеки R2 е независимо избран от водород, хидрокси или низша алкилова група.притежаваща 1 до 6 въглеродни атома;
η е 0, 1,2; 3 или 4; и
Υ е О, S, NR4 или единична връзка за предпочитане е предвидено, че: (i) R2 не може да бъде хидрокси/група в позиция алфа към Ar2; (ii) ако X е единична връзка, ζ е двойна връзка и Аг2 е фенилова група, тогава Υ не може да бъде О; (iii) ако Y е Ο, η е 3 или 4, R2 е изключително водород, R1 е водород и Аг2 е фенилова група или халоген, метокси/трупа или трифлуорметил заместена фенилова група, тогава X не може да бъде метиленова или етиленова група; (iv) ако X е -(CHR3)m- , m е 2 и R3 е изключително водород, тогава Аг1 не може да бъде заместена имидазолилова група; (ν) ако Υ е Ο, η е 2, 3 или 4, R2 е водород или хидрокси/група, R1 е водород и Аг2 е фенилова група или ΝΟ2, CN, 1-имидазоилова група, или 1, 2, 4триазол-1-ил заместена фенилова група, тогава X не може да бъде метиленова, хидроксиметиленова група или О; (vi) ако Y е О или S, R1 е водород и R2 е хидрокси/група, тогава X не е метиленова група или единична връзка; или (vii) ако Y е единична връзка, R2 е изключително водород и Аг2 е фенилова група, тогава R1 трябва да бъде хидрокси/група.
Друг случай от новите 4-заместени пиперидини от това изобретение е представен с формула (III), както следва:
R\
Ϊ 3 2 2 (111)
Аг - CHR —ξ N-(CHR )n-Y-Ar или тяхна фармацевтично приемлива сол, където:
Аг1 и Аг2 са независими един от друг, същите както е определено преди това за формула (I);
R1 е водород или хидрокси/група;
всеки R2 и R3 са независимо избрани от водород, хидрокси или низша алкилова група,притежаваща 1 до 6 въглеродни атома;
η е 0, 1,2, 3 или 4; и
Υ е О, S, NR4 или единична връзка за предпочитане е предвидено, че: (i) R2 не може да бъде хидроксиртрупа в позиция алфа към Ar2; (ii) ако Y е Ο, η е 3 или 4, R2 е изключително водород, R1 е водород и Аг2 е фенилова група или халоген, метоксихтрупа или трифлуорметил заместена фенилова група, тогава X не може да бъде метиленова или етиленова група; (iii) ако Y е Ο, η е 2, 3 или 4, R2 е водород или хидроксихгрупа, R1 е водород и Аг2 е фенилова група или NO2, CN, 1-имидазоилова група, или 1, 2, 4-триазол-1 -ил заместена фенилова група, тогава R3 не може да бъде водород; (iv) ако Y е О или S, R1 е водород и R2 е хидроксихгрупа, тогава R3 не може да бъде водород; или (ν) ако Υ е единична връзка, R2 е изключително водород и Аг2 е фенилова група, тогава R1 трябва да бъде хидро кси-трупа.
Допълнителен случай на новите 4-заместени пиперидини от това изобретение е представен с формула (IV), както следва:
или тяхна фармацевтично приемлива сол, където:
Аг1 и Аг2 са независими един от друг, същите както е определено преди това за формула (I);
R1 е водород или хидроксихрупа;
всеки R2 е независимо избран от водород, хидрокси или низша алкилова група, притежаваща 1 до 6 въглеродни атома;
η е 1,2, 3 или 4; и
Υ е О, S, NR4 или единична връзка за предпочитане е предвидено, че: (i) R2 не може да бъде хидрокси/група в позиция алфа към Аг2; или (ii) ако Y е единична връзка О или S, тогава R2 не е хидрокси/група.
Друг случай от изобретението е представен с формула (V):
(V) или негова фармацевтично приемлива сол, където:
Аг1 и Аг2 са независими един от друг, същите както е определено преди това за формула (I);
всеки R2 и R3 са независимо избрани от водород, хидрокси или низша алкилова група^притежаваща 1 до 6 въглеродни атома;
η е 0, 1,2, 3 или 4; и
Υ е О, S, NR4 или е единична връзка, за предпочитане е предвидено, че R2 не може да бъде хидрокси група в позиция алфа към Аг2.
Друг случай от изобретението е представен с формула (VI):
или негова фармацевтично приемлива сол, където:
Аг1 и Аг2 са независими един от друг, същите както е определено преди това за формула (I);
всеки R2 е независимо избран от водород, хидрокси или низша алкилова група?притежаваща 1 до 6 въглеродни атома;
η е 0,1,2, 3 или 4; и
Q е О, S, NR4 или е единична връзка.
Друг случай от изобретението е представен с формула (VII):
(VII) | или негова фармацевтично приемлива сол, където:
I
Аг1 и Ar2 са независими един от друг, същите както е определено за формула (I);
всеки R2 е независимо избран от водород, хидрокси или низша алкилова група ? притежаваща 1 до 6 въглеродни атома;
η е 0, 1,2, 3 или 4; и
Q е О, S, NR4 или е единична връзка.
Друг случай от изобретението е представен с формула (VIII):
R (VIII) или негова фармацевтично приемлива сол, където:
η е 0,1,2, 3 или 4;
R5 е водород или хидрокси/група;
R е водород, хидроксихгрупа, алкилова група, халоген, нитро, цианова, карбоксапдехидна, алдехид оксимна, низша алкокси карбонилметилова, хидрокси низша алкилова, аминокарбонилметилова, хидразинкарбонилметилова, ацетамидна, арилова, аралкилова, аминова, халогенирана алкилова група, низша алкиламинова група или низша алкокси/Група;
всеки R2 е независимо избран от водород, хидрокси/група или низша алкилова група^притежаваща 1 до 6 въглеродни атоми;
X е -(CHR3)m- О, S или NR4;
Y е О, S, NR4 или е единична връзка;
R3 е независимо избран от водород, хидроксихгрупа или низша алкилова група, притежаваща 1 до 6 въглеродни атоми, R4 е водород или низша алкилова група^ притежаваща 1 до 6 въглеродни атоми и m е 0,1 или 2; и R5 е водород или хидрокси група.
Друг случай от изобретението е представен с формула (IX):
R
R1
или негова фармацевтично приемлива сол, където:
η е 0, 1,2, 3 или 4;
R5 е водород или хидроксигрупа;
R е водород, хидроксигрупа, алкилова група, халоген, нитро, цианова, карбоксалдехидна, алдехид оксимна, низша алкокси карбонилметилова, хидрокси низша алкилова, аминокарбонилметилова, хидразинкарбонилметилова, ацетамидна, арилова, арапкилова, аминова, халогенирана алкилова група, низша апкиламинова група или низша алкоксигрупа;
всеки R2 е независимо избран от водород, хидроксигрупа или низша алкилова група?притежаваща 1 до 6 въглеродни атоми;
Υ е О, S, NR4 или е единична връзка;
Ζ е О или S;
R5 е водород или хидроксигрупа;
X е -(CHR3)m- О, S или NR4 където всеки R3 е независимо избран от водород, хидрокси/група или низша алкилова група, притежаваща 1 до 6 въглеродни атоми, R4 е водород или низша алкилова група?притежаваща 1 до 6 въглеродни атоми и m е 0, 1 или 2; и
R' е независимо избран от водород или алкилова група. Друг случай от изобретението е представен с формула (X):
или негова фармацевтично приемлива сол, където:
η е 0, 1,2, 3 или 4;
R5 е водород или хидроксигрупа;
R е водород, хидроксихтрупа, алкилова група, халоген, нитро, цианова, карбоксалдехидна, алдехид оксимна, низша алкокси карбонилметилова, хидрокси низша алкилова, аминокарбонилметилова, хидразинкарбонилметилова, ацетамидна, арилова, аралкилова, аминова, халогенирана алкилова група, низша алкиламинова група или низша алкокситрупа;
всеки R2 е независимо избран от водород, хидрокси^група или низша алкилова група;притежаваща 1 до 6 въглеродни атоми;
Υ е О, S, NR4 или е единична връзка;
Ζ е О или S;
X е -(CHR3)m- О, S или NR4, където всеки R3 е независимо избран от водород, хидроксихгрупа или низша алкилова група, притежаваща 1 до 6 въглеродни атоми, R4 е водород или низша алкилова група;притежаваща 1 до 6 въглеродни атоми и теО, 1 или 2;
R5 е водород или хидрокси/група; и
R' е водород или алкилова група.
Друг случай от изобретението е представен с формула (XI):
или негова фармацевтично приемлива сол, където:
η е 0, 1,2, 3 или 4;
Аг2 е същияТуКакто е определено преди това за формула (I); всеки R2 е независимо избран от водород, хидрокси/група или низша алкилова група, притежаваща 1 до 6 въглеродни атоми;
X е -(CHR3)m- О, S или NR4, където всеки R3 е независимо избран от водород, хидрокси/група или низша алкилова група, притежаваща 1 до 6 въглеродни атоми, R4 е водород или низша алкилова група?притежаваща 1 до 6 въглеродни атоми и m е 0, 1 или 2;
Y е О, S, NR4 или е единична връзка; и
R5 е водород или хидрокси/група.
Примерни предпочитани съединения с формула (I) включват, без ограничение:
4-фенокси-1-[(4-флуорфенокси) пропил] пиперидин;
-(3-феноксипропил)-4-фенилпиперидин;
1-(2-феноксиетил)-4-фенилпиперидин;
1-(4-феноксибутил)-4-фенилпиперидин;
-(4-(3-(трифлуорметил) фенокси)бутил)-4-фенилпиперидин;
1-(2-(4-аминофенокси) етил)-4-бензилпиперидин;
3-((2-(4-бензилпиперидин-1-ил) етил) окси) бензалдехид;
3- ((2-(4-бензилпиперидин-1-ил) етил) окси) бензалдехид оксим;
4- бензил-1 -(2-(3-(етоксикарбонилметил)-фенокси) етил) пиперидин;
4-бензил-1 -(2-(3-(2-хидроксиетил)фенокси)етил) пиперидин;
1-(2-(3-(аминокарбонилметил) фенокси) етил)-4- бензилпиперидин;
4-бензил-1-(2-(3-(хидразинкарбонилметил)-фенокси)етил) пиперидин;
4-бензил-1-(1-метил-2-феноксиетил) пиперидин; 4-(4-хлорбензил)-1 -(2-(4-флуорфенокси)-етил) пиперидин; 4-(4-хлорбензил)-1-(2-(4-хлорфеноксиетил)-пиперидин;
-(2-(4-аминофенокси) етил)-4-(4-хлорбензил)-пиперидин; 4-(4-хлорбензил)-1 -(2-(3-(2-хидроксиетил) фенокси)-етил) пиперидин;
4-(4-флуорбензил)-1-(2-(4-флуорфенокси)етил)-пиперидин; 4-(4-флуорбензил)-1 -(2-(4-хлорфенокси)-етил) пиперидин;
-(2-(4-флуорфенокси) етил)-4-(4-метоксибензил)пиперидин;
-(2-(4-флуорфенокси) етил)-4-(4-нитробензил)-пиперидин; 4-бензил-1 -(1 -метил-3-феноксипропил) пиперидин;
1-(2-феноксиетил)-4-фенил пиперидин; 3-хидрокси-1-(2-феноксиетил)-4-(3-трифлуорметилфенил) пиперидин;
3- хидрокси-1-(3-феноксипропил)-4-(3-трифлуорметилфенил) пиперидин;
4- бензил-1-[2-(6-хинолинокси) етил)] пиперидин;
4-бензил-1-[2-(8-хинолинокси) етил)] пиперидин; 4-бензил-1-[2-(2-амино-3-нитрофенокси) етил] пиперидин; 4-бензил-1-[2-(2,3-диаминофенокси) етил] пиперидин;
4-бензил-1-[2-(2,3-диоксохиноксалин-5-окси)-етил] пиперидин;
4-бензил-1 -[2-(2-оксобензимидазол-4-окси)-етил] пиперидин;
4-бензил-1 -[2-(4-амино-3-нитрофенокси)-етил] пиперидин;
4-бензил-1 -[2-(3,4-диаминофенокси)-етил] пиперидин;
4-бензил-1-[2-(2,3-диоксохиноксалин-6-окси)-етил] пиперидин;
4-бензиЛг1-[2-(2-оксобензимидазол-5-окси)-етил] пиперидин;
4-бензил-1 -[2-(2-аминофенокси)-етил] пиперидин;
4-бензил-1 -[2-(3-аминофенокси)-етил] пиперидин;
_4-бензил-1-[2-(4-аминофенокси)-етил] пиперидин;
4-[2-(4-бензилпиперидинетокси)хиназолин;
4-[2-(4-бензилпиперидин)етокси]пиразол-[3,4-с1]пиримидин;
1-[2-(4-бензилпиперидин)етил]4-хидроксипиразол-[3,4сЦпиримидин;
4-бензил-1-[2-(2-метоксифенокси) етил] пиперидин;
4-бензил-1-[2-(3-метоксифенокси) етил] пиперидин;
4-бензил-1-[2-(4-метоксифенокси) етил] пиперидин;
4-бензил-1 -[2-(3,4-бисацетамидофенокси) етил]-пиперидин;
4-бензил-1-[2-(2-метилбензимидазол-6-окси)етил] пиперидин;
4-бензил-1-[2-(2-метилбензимидазол-5-окси)етил] пиперидин;
4-бензил-1 -[2-(3-трифлуорметилфенокси)-етил] пиперидин; 4-(4-хлорбензил)-1 -[2-(2-нитрофенокси)-етил] пиперидин; 4-(4-хлорбензил)-1 -[2-(2-аминофенокси)-етил] пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1-[2-(2-амино-3-нитрофенокси)-етил] пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1-[2-(2,3-диаминофенокси)етил] пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1-[2-(2-оксобензимидазол-4-окси)етил]пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1 -[2-(4-амино-3-нитрофенокси)-етил] пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1-[2-(3,4-диаминофенокси)етил] пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1-[2-(2-оксобензимидазол-5-окси)-етил] пиперидин;
4-(4-флуорбензил)-1 -[2-(2-оксобензимидазол-5-окси)-етил] ]
| пиперидин;
4-(4-хлорфенил)-4-хидрокси-1 -(З-фенилпропил)-пиперидин;
j 4-(4-хлорфенил)-4-хидрокси-1 -(4-фенилбутил)-пиперидин;
I З-хидрокси-1 -(4-фенилбутил)-4-(3-трифлуорметилфенил)пиперидин;
4-бензил-4-хидрокси-1 -(2-фенилетил) пиперидин;
1,4-дибензил-4-хидроксипиперидин;
1-бензил-4-(4-флуорбензил)-4-хидроксипиперидин;
s 4-(4-флуорбензил)-1 -[2-(4-флуорфенил)етил]-4| хидроксипиперидин;
!
4-(2-кето-1 -бензимидазолинил)-1 -(3-феноксипропил)| пиперидин;
! 4-бензил-4-хидрокси-1-(2-феноксиетил) пиперидин;
4-бензил-4-хидрокси-1 -(3-фенилпропил) пиперидин;
4-бензил-4-хидрокси-1 -(3-феноксипропил) пиперидин;
4-бензил-1-[(2-хидрокси-4-фенил) бутил] пиперидин;
3-хидрокси-4-(3-трифлуорметилфенил)-1-[3-(3аминофенокси) пропил] пиперидин;
| 3-хидрокси-4-(4-флуорфенил)-1 -[3-(3-амино-1 -нафтилокси) пропил] пиперидин;
i 4-бензил-1-(2-(4-хидроксифенокси) етил) пиперидин;
I 4-(4-хлорбензил)-1-(2-(4-хидроксифенокси) етил) пиперидин;
4-(4-флуорбензил)-1-(2-(4-хидроксифенокси) j етил) пиперидин;
4-(4-хидроксибензил)-1 -(2-(4-флуорфенокси) етил) пиперидин;
4-бензил-1 -(3-(4-хидроксифенил) пропил) пиперидин; 4-(4-хлорбензил)-1 -(3-(4-хидроксифенил) пропил) пиперидин;
4-бензил-1-(2-(4-хидроксифенил) етил) пиперидин; 4-(3-флуорбензил)-1 -(2-(4-хидроксифенокси) етил) пиперидин;
4-(3-флуорбензил)-1-(2-(4-флуорфенокси) етил) пиперидин;
4-(4-метилбензил)-1-(2-(4-хидроксифенокси) етил) j пиперидин;
I i 4-(4-етилбензил)-1-(2-(4-хидроксифенокси) етил) пиперидин;
4-(4-метоксибензил)-1-(2-(4-хидроксифенокси) етил) пиперидин;
4-(3,4-дифлуорбензил)-1-(2-(4-хидроксифенокси) етил) пиперидин;
j 4-(4-флуорбензил)-4-хидрокси-1 -(2-(4-хидроксифенокси) | етил) пиперидин;
| 4-(2-флуорбензил)-1-(2-(4-хидроксифенокси) етил) пиперидин;
4-(4-трифлуорметилбензил)-1-(2-(4-хидроксифенокси) етил) пиперидин;
4-(4-изопропилбензил)-1 -(2-(4-хидроксифенокси) етил) пиперидин;
4-(4-Ьбутилбензил)-1 -(2-(4-хидроксифенокси) етил) j пиперидин;
I !
ί
4-(2-флуор-4-метилбензил)-1 -(2-(4-хидроксифенокси) етил) пиперидин;
4-((5,6,7,8-тетрахидро-2-нафтил) метил)-1 -(2-(4хидроксифенокси) етил) пиперидин;
4-((2-нафтил) метил)-1 -(2-(4-хидроксифенокси) етил) пиперидин;
4-бензил-1-(2-(1\1-метиланилин) етил) пиперидин;
4-бензиЛ-1-(2-(тиофенокси) етил) пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1-(2-(2-хлор-4-(2-хидроксиетил)фенокси) етил) пиперидин;
4-(2,6-дифлуорбензил)-1 -(2-(4-хидроксифенокси) етил) пиперидин;
4-(2-флуор-4-метилбензил)-1-(2-(4-хидрокси-3метилфенокси) етил) пиперидин;
4-бензил-1 -(2-(3,4-метилендиоксифенокси) етил) пиперидин;
4-(2-флуор-4-метилбензил)-1-(2-(3-флуор-4хидроксифенокси) етил) пиперидин;
4-(4-флуорбензил)-1 -(2-(3-флуор-4-хидроксифенокси) етил) пиперидин;
4-(4-метилбензил)-1 -(2-(3-флуор-4-хидроксифенокси) етил) пиперидин;
4-(4-флуорбензил)-1 -(2-(4-хидрокси-3-метилфенокси) етил) пиперидин;
4-(4-метилбензил)-1 -(2-(4хидрокси-3-метилфенокси) етил) пиперидин;
4-хидрокси-4-(4-метилбензил)-1-(2-(4-хидроксифенокси) етил) пиперидин;
4-хидрокси-4-(4-метилбензил)-1-(2-(4-хидрокси-3метилфенокси) етил) пиперидин;
4-бензил-1-(2-(2-хидроксифенокси) етил) пиперидин;
4-бензил-1-(2-(3-хидроксифенокси) етил) пиперидин;
4-(4-флуорбензил)-1-(2-(2-хидроксифенокси)етил) пиперидин;
4-(4-флуорбензил)-1-(2-(3-хидроксифенокси)етил) пиперидин;
4-(4-метилбензил)-1-(2-(2-хидроксифенокси)етил) пиперидин;
4-(4-метилбензил)-1-(2-(3-хидроксифенокси)етил) пиперидин;
4-бензил-1-(2-(М-метил-4-хидроксианилин)етил)пиперидин;
4-бензил-4-хидрокси-1 -(2-(4хидроксифенокси)етил) пиперидин;
4-(4-флуорбензил)-1 -(2-(4хидрокситиофенокси)етил)пиперидин;
4-(4-хидроксифенил)-1-(4-фенилбутил)пиперидин;
4-бензил-1 -(3-(2-оксобензимидазол-5окси)пропил)пиперидин;
4-бензил-1 -(2-(2-тиооксобензимидазол-5окси)етил)пиперидин;
4-бензил-1-(2-(2-иминобензимидазол-5окси)етил)пиперидин;
4-(4-метилбензил)-1-(2-(2-тиооксобензимидазол-5окси)етил)пиперидин;
4-(4-флуорбензил)-1-(2-(2-тиооксобензимидазол-5окси)етил)пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1-(2-(2-тиооксобензимидазол-5окси)етил)пиперидин;
4-бензил-1-(2-(2-оксобензоксазол-5-окси)етил) пиперидин;
4-бензил-1-(2-(2-оксобензоксазол-6-окси)етил) пиперидин;
4-бензил-1-(2-(2-хидроксинафт-6-окси)етил)пиперидин; 4-бензил-1-(2-(3-хидроксинафт-6-окси)етил)пиперидин; 4-(4-флуорбензил)-1-(2-(2-хидроксинафт-6окси)етил)пиперидин;
4-(4-метилбензил)-1-(2-(2-хидроксинафт-6окси)етил)пиперидин;
4-бензил-1 -(2-(3-метил-2-оксобензимидазол-5окси)етил) пиперидин;
4-бензил-1 -(2-(2-оксо-1,3-дихидроиндол-5окси)етил)пиперидин;
4-(4-флуорбензил)-1 -(2-(2-оксо-1,3-дихидроиндол-5окси)етил)пиперидин; и техни фармацевтично приемливи соли.
Изобретението също е насочено към метод за лечение на заболявания 7 отговарящи на селективната блокада на NMDA рецепторни подвидове при животни^ страдащи от тях. Специално предпочитани случаи на 4-заместени пиперидинови аналози за използване при метода от изобретението са представени преди това с определена формула (II-ΧΙ).
Примерни предпочитани съединения на селективни NMDA рецепторни подвидови антагонисти, които могат да бъдат използвани при метода от това изобретение^включват, без ограничение:
-(2-феноксиетил)-4-фенилпиперидин;
-(4-(3-(трифлуорметил) фенокси)бутил)-4-фенилпиперидин; 4-бензил-1 -(2-(4-хлорфенокси)етил) пиперидин;
4-бензил-1 -(2-(4-нитрофенокси)етил) пиперидин;
1-(2-(4-аминофенокси) етил)-4-бензилпиперидин; 4-бензил-1 -(2-(4-цианофенокси)етил) пиперидин;
3-((2-(4-бензилпиперидин-1-ил)етил)окси)бензалдехид;
3- ((2-(4-бензилпиперидин-1-ил)етил)окси)бензалдехид оксим;
4- бензил-1-(2-(3-(етоксикарбонилметил)-фенокси)етил) пиперидин;
4-бензил-1 -(2-(3-(2-хидроксиетил) фенокси)-етил) пиперидин;
1-(2-(3-(аминокарбонилметил) фенокси) етил)-4- бензилпиперидин;
4-бензил-1-(2-(3-(хидразинкарбонилметил)фенокси)-етил) пиперидин;
4-бензил-1-(1-метил-2-феноксиетил) пиперидин;
4-бензил-1-(З-(З-флуорфенокси) пропил)пиперидин;
4-бензил-1 -(4-(3-флуорфенокси) бутил)пиперидин; р
4-(4-хлорбензил)-1-(2-феноксиетил) пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1-(2-(4-флуорфенокси)-етил) пиперидин; р4-(4-хлорбензил)-1 -(2-(4-хлорфеноксиетил)-пиперидин; ρ 4-(4-хлорбензил)-1-(2-(4-нитрофенокси)-етил) пиперидин;
1-(2-(4-аминофенокси) етил)-4-(4-хлорбензил)-пиперидин; 4-бензил-4-хидрокси-1 -(2-фенилетил) пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1-(2-(3-(2-хидроксиетил) фенокси) -етил) пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1-(3-феноксипропил)пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1-(3-(3-флуорфенокси)-пропил) пиперидин;
4-(4-флуорбензил)-1 -(2-(4-флуорфенокси)етил)- пиперидин; 4-(4-флуорбензил)-1-(2-(4-хлорфенокси) етил) пиперидин;
-(2-(4-флуорфенокси) етил)-4-(4-метоксибензил)пиперидин;
1-(2-(4-флуорфенокси) етил)-4-(4-нитробензил)- пиперидин;
4-(4-нитробензил)-1 -(3-феноксипропил) пиперидин;
4-бензил-1 -(1 -метил-3-феноксипропил) пиперидин; 4-(4-хлорфенил)-4-хидрокси-1-(2-феноксиетил)-пиперидин;
1-(2-феноксиетил)-4-фенилпиперидин;
4-(4-хлорфенил)-4-хидрокси-1-(3-феноксипропил) пиперидин;
3-хидрокси-1-(2-феноксиетил)-4-(3-трифлуорметил-фенил) пиперидин;
3- хидрокси-1-(3-феноксипропил)-4-(3-трифлуорметилфенил) пиперидин;
4- бензил-1-[2-(6-хинолинокси) етил)] пиперидин;
4-бензил-1-[2-(8-хинолинокси) етил)] пиперидин; 4-бензил-1-[2-(2-амино-3-нитрофенокси) етил] пиперидин; 4-бензил-1-[2-(2,3-диаминофенокси) етил] пиперидин;
4-бензил-1-[2-(2,3-диоксохиноксалин-5-окси)-етил] пиперидин;
4-бензил-1-[2-(2-оксобензимидазол-4-окси)-етил] пиперидин;
4-бензил-1 -[2-(4-амино-3-нитрофенокси)-етил] пиперидин;
4-бензил-1 -[2-(3,4-диаминофенокси)-етил] пиперидин;
4-бензил-1-[2-(2,3-диоксохиноксалин-6-окси)-етил] пиперидин;
4-бензил-1-[2-(2-оксобензимидазол-5-окси)-етил] пиперидин;
4-бензил-1 -[2-(2-нитрофенокси)-етил] пиперидин;
4-бензил-1 -[2-(2-аминофенокси)-етил] пиперидин;
4-бензил-1 -[2-(3-нитрофенокси)-етил] пиперидин;
4-бензил-1 -[2-(3-аминофенокси)-етил] пиперидин;
4-бензил-1 -[2-(4-нитрофенокси)-етил] пиперидин;
4-бензил-1 -[2-(4-аминофенокси)-етил] пиперидин;
4-[2-(4-бензилпиперидинетокси)хиназолин;
4-[2-(4-бензилпиперидин)етокси]пиразол-[3,4-с1]пиримидин;
1-[2-(4-бензилпиперидин)етил]4-хидроксипиразол-[3,4-с1] пиримидин;
4-бензил-1-[2-(2-метоксифенокси) етил] пиперидин;
4-бензил-1-[2-(3-метоксифенокси) етил] пиперидин;
4-бензил-1
4-бензил-1 [2-(4-метоксифенокси) етил] пиперидин;
[2-(3,4-бисацетамидофенокси) етил]-пиперидин;
4-бензил-1-[2-(2-метилбензимидазол-6-окси)етил] пиперидин;
4-бензил-1-[2-(2-метилбензимидазол-5-окси)етил] пиперидин;
4-бензил-1-[2-(3-трифлуорметилфенокси)-етил] пиперидин; 4-(4-хлорбензил)-1-[2-(2-нитрофенокси)-етил] пиперидин; 4-(4-хлорбензил)-1-[2-(2-аминофенокси)-етил] пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1-[2-(2-амино-3-нитрофенокси)-етил] пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1-[2-(2,3-диаминофенокси)етил] пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1-[2-(2-оксобензимидазол-4-окси)етил]пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1-[2-(4-амино-3-нитрофенокси)-етил] пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1-[2-(3,4-диаминофенокси)етил] пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1-[2-(2-оксобензимидазол-5-окси)-етил] пиперидин;
4-(4-флуорбензил)-1-[2-(2-оксобензимидазол-5-окси)-етил] пиперидин;
4-бензил-1 -(2-фенилетил) пиперидин;
1.4- дибензилпиперидин;
4-(4-хлорфенил)-4-хидрокси-1-(3-фенилпропил)-пиперидин; 4-(4-хлорфенил)-4-хидрокси-1-(4-фенилбутил)-пиперидин;
3- хидрокси-1-(4-фенилбутил)-4-(3-трифлуорметилфенил)пиперидин;
4- бензил-4-хидрокси-1 -(2-фенилетил) пиперидин;
1.4- дибензил-4-хидроксипиперидин;
1-бензил-4-(4-флуорбензил)-4-хидроксипиперидин;
4-(4-флуорбензил)-1-[2-(4-флуорфенил)етил]-4хидроксипиперидин;
4-(2-кето-1 -бензимидазолинил)-1 -(3-феноксипропил)пиперидин;
4-бензил-1 -(2-феноксиетил) пиперидин;
4-бензил-1 -(3-феноксипропил) пиперидин;
4-бензил-1 -(3-фенилпропил) пиперидин;
4-бензил-4-хидрокси-1 -(2-феноксиетил) пиперидин;
4-бензил-1 -[2-хидрокси-3-(1 -нафтилокси) пропил] пиперидин;
4-бензил-4-хидрокси-1 -(3-фенилпропил) пиперидин;
4-бензил-4-хидрокси-1 -(3-феноксипропил) пиперидин;
4-бензил-1-[(2-хидрокси-4-фенил) бутил] пиперидин;
1-(3-феноксипропил)-4-фенилпиперидин;
1-(4-феноксибутил)-4-фенилпиперидин;
4-фенокси-1 -[3-(4-флуорфенокси) пропил] пиперидин;
4-(2-метоксифенокси)-1-(4-фенилбутил)пиперидин;
4-бензил-1-(4-фенилбутил)пиперидин; 4-[(3-трифлуорметилфенил)метил]-1-[2-(3аминофенокси)етил]пиперидин;
4-[(3-трифлуорметил фенил) метил]-1-[3-(3аминофенокси)пропил]пиперидин;
3-хидрокси-4-(3-трифлуорметилфенил)-1-[3-(3аминофенокси)пропил]пиперидин;
3- хидрокси-4-(4-флуорфенил)-1 -[3-(3-амино-1 нафтилокси)пропил]пиперидин;
4- бензил-1 -(2-(4-хидроксифенокси)етил) пиперидин; 4-(4-хлорбензил-1 -(2-(4-хидроксифенокси)етил) пиперидин; 4-(4-флуорбензил-1-(2-(4-хидроксифенокси)етил) пиперидин;
4-(4-хидроксибензил-1-(2-(4-флуорфенокси)етил) пиперидин;
4-бензил-1 -(3-(4-хидроксифенил)пропил) пиперидин;
4-(4-хлорбензил-1 -(3-(4-хидроксифенил)пропил) пиперидин; 4-бензил-1-(2-(4-хидроксифенил)етил) пиперидин;
4-(3-флуорбензил)-1-(2-(4-хидроксифенокси) етил) пиперидин;
4-(3-флуорбензил)-1-(2-(4-флуорфенокси) етил) пиперидин;
4-(4-метилбензил)-1-(2-(4-хидроксифенокси) етил) пиперидин;
4-(4-етилбензил)-1-(2-(4-хидроксифенокси) етил) пиперидин;
4-(4-метоксибензил)-1 -(2-(4-хидроксифенокси) етил) пиперидин;
4-(3,4-дифлуорбензил)-1-(2-(4-хидроксифенокси) етил) пиперидин;
4-(4-флуорбензил)-4-хидрокси-1-(2-(4-хидроксифенокси) етил) пиперидин;
4-(2-флуорбензил)-1 -(2-(4-хидроксифенокси) етил) пиперидин;
4-(4-трифлуорметилбензил)-1 -(2-(4-хидроксифенокси) етил) пиперидин;
4-(4-изопропилбензил)-1 -(2-(4-хидроксифенокси) етил) пиперидин;
4-(4-1:-бутилбензил)-1-(2-(4-хидроксифенокси) етил)
I | пиперидин;
I 4-(2-флуор-4-метилбензил)-1-(2-(4-хидроксифенокси) етил) j пиперидин;
ΐ j 4-((5,6,7,8-тетрахидро-2-нафтил) метил )-1-(2-(4хидроксифенокси) етил) пиперидин;
4-((2-нафтил) метил)-1-(2-(4-хидроксифенокси) етил) пиперидин;
4-бензил-1-(2-(1\1-метиланилин) етил) пиперидин;
4-бензил-1-(2-(тиофенокси) етил) пиперидин;
j 4-(4-хлорбензил)-1 -(2-(2-хлор-4-(2-хидроксиетил)фенокси) ; етил) пиперидин;
j 4-(2,6-дифлуорбензил)-1-(2-(4-хидроксифенокси) етил) | пиперидин;
4-(2-флуор-4-метилбензил)-1-(2-(4-хидрокси-3метилфенокси) етил) пиперидин;
4-бензил-1 -(2-(3,4-метилендиоксифенокси) етил) пиперидин;
4-(2-флуор-4-метилбензил)-1 -(2-(3-флуор-4| хидроксифенокси) етил) пиперидин;
!
j 4-(4-флуорбензил)-1-(2-(3-флуор-4-хидроксифенокси) етил) i пиперидин;
I 4-(4-метилбензил)-1-(2-(3-флуор-4-хидроксифенокси) етил) пиперидин;
4-(4-флуорбензил)-1 -(2-(4-хидрокси-3-метилфенокси) етил) пиперидин;
4-(4-метилбензил)-1 -(2-(4хидрокси-3-метилфенокси) етил) пиперидин;
i ?
I
I j
ί
4-хидрокси-4-(4-метилбензил)-1 -(2-(4-хидроксифенокси) етил) пиперидин;
4-хидрокси-4-(4-метилбензил)-1-(2-(4-хидрокси-3метилфенокси) етил) пиперидин;
4-бензил-1-(2-(2-хидроксифенокси) етил) пиперидин;
4-бензил-1-(2-(3-хидроксифенокси) етил) пиперидин;
j 4-(4-флуорбензил)-1 -(2-(2-хидроксифенокси)етил) | пиперидин;
4-(4-флуорбензил)-1 -(2-(3-хидроксифенокси)етил)
I пиперидин;
4-(4-метилбензил)-1 -(2-(2-хидроксифенокси)етил) пиперидин;
4-(4-метилбензил)-1 -(2-(3-хидроксифенокси)етил) пиперидин;
4-бензил-1 -(2-(1\1-метил-4-хидроксианилин)етил)пиперидин;« j 4-бензил-4-хидрокси-1 -(2-(4| хидроксифенокси)етил)пиперидин;
ί 4-(4-флуорбензил)-1-(2-(4I хидрокситиофенокси)етил)пиперидин;
4-(4-хидроксифенил)-1 -(4-фенилбутил)пиперидин; 4-бензил-1-(3-(2-оксобензимидазол-5окси)пропил)пиперидин;
4-бензил-1-(2-(2-тиооксобензимидазол-5окси)етил)пиперидин;
Ϊ ' 4-бензил-1-(2-(2-иминобензимидазол-5| окси)етил)пиперидин;
j 4-(4-метилбензил)-1 -(2-(2-тиооксобензимидазол-5| окси)етил)пиперидин;
? 4-(4-флуорбензил)-1 -(2-(2-тиооксобензимидазол-5окси)етил)пиперидин;
4-(4-хлорбензил)-1-(2-(2-тиооксобензимидазол-5окси)етил)пиперидин;
4-бензил-1-(2-(2-оксобензоксазол-5-окси)етил)пиперидин; 4-бензил-1-(2-(2-оксобензоксазол-6-окси)етил)пиперидин; 4-бензил-1-(2-(2-хидроксинафт-6-окси)етил)пиперидин; 4-бензил-1-(2-(3-хидроксинафт-6-окси)етил)пиперидин;
4-(4-флуорбензил)-1 -(2-(2-хидроксинафт-6окси)етил)пиперидин;
4- (4- м ети л бен з и л) -1 - (2- (2-хи д р о кс и н афт-6~ окси)етил)пиперидин;
4-бензил-1-(2-(3-метил-2-оксобензимидазол-5окси)етил)пиперидин;
4-бензил-1 -(2-(2-оксо-1,3-дихидроиндол-5окси)етил)пиперидин;
4-(4-флуорбензил)-1 -(2-(2-оксо-1,3-дихидроиндол-5окси)етил)пиперидин; и техни фармацевтично приемливи соли.
Съединенията от изобретението могат да бъдат получениу<ато се използват методи, добре известни на квалифициран специалист от областта. Примерни реакционни схеми I, II и III илюстрират методите за получаване на съединенията от изобретението. Изходните материали?използвани в схеми I, II и lll.ca лесно достъпни или могат да бъдат получени по известни методи:
i
Схема i
База: Δ
L-(CH2)n-Y-Ar2
L = отцепваща се група
R2 и R5 = H или ОН, но и двата радикала R1 и R5 не са ОН
Схема II
NaCNBH3
THF
R
(CH2)„-Y- Ar
Me (CHz)n-Y-Ar2
Μθ or
База: Δ
L b(CH2)„-Y-Ar2
I Me
I
Схема III
Ο
V^(CH2)n-Y-Ar2
(CH2)n-Y-Ar2
Съединенията от настоящото изобретение са полезни при | лечение или предотвратяване изгубване на неврони, j невродегенеративни заболявания и хронична болка. Те | също са полезни като антиконвулсанти и за възбуждане на
I анестезия, както и за лечение на епилепсия и психоза.
Терапевтичните и странични профили на ефекта на подвида - селективни NMDA рецепторни антагонисти и агонисти могат да бъдат маркирани различно от повечето неподвидове - селективни NMDA рецепторни инхибитори. Предполага се, че подвидовите селективни аналози от ΐ настоящото изобретение проявяват малко или не проявяват неблагоприятни ефекти, причинени от неспецифично свързване с други рецептори, в частност i ΐ РСР и глутаматни свързващи сайтове? присъединени с
NMDA рецептор. В допълнение, селективността за различни NMDA рецепторни подвидове ще намали страничните ефекти, такива като успокояване, които са разпространени при неподвидовите селективни NMDA рецепторни антагонисти. Съединенията от настоящото изобретение са ефективни при лечение или предотвратяване неблагоприятните последствия от хиперактивността на стимулиращите аминокиселини, например, тези^които са включени в NMDA рецепторната система, чрез предотвратяване на лиганд - екранираните катионни средства от отваряне и допускане на краен прилив на Са++ в неврони, както се случва по време на исхемия .
Невродегенеративни заболявания, които могат да бъдат лекувани със съединенията от настоящото изобретение^ включват тези^избрани от групата?съдържаща болест на Alzheimer, амиотрофична латерална склероза, болест на Huntington , болест на Rarkinson и синдром на Down . Съединенията от настоящото изобретение намират специално приложение при лечението или предотвратяването на загуба на неврони 7 свързана с множество удари, които водят до възникване на деменция. След като пациентът бъде диагностициран като страдащ от удар, съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат прилагани ? за да подобрят непосредствената исхемия и предотвратят по-нататъшни невронни увреждания, които могат да се случат от рецидивиращи удари.
Освен това, съединенията от настоящото изобретение са способни да хибридизират кръвномозъчната бариера, която ги прави специално полезни за лечение или предотвратяване на състояния; обхващащи централната нервна система.
Съединенията от изобретението намират специално приложение при лечение или предотвратяване на неблагоприятни неврологични последствия при хирургията. Например, хирургичен коронарен байпас изисква използването на апаратури сърце - бял дроб, които е възможно да въведат въздушни мехурчета в циркулаторната система, които могат да се настанят в мозъка. Присъствието на такива въздушни мехурчета отнема кислорода от невронната тъкан, което резултира в аноксия и исхемия. Преди или след хирургична намеса прилагането на съединенията от настоящото изобретение лекува или предотвратява настъпилата исхемия. В предпочитан случай, съединенията от изобретението се прилагат спрямо пациенти 7 подложени на сърдечнобелодробна байпасна операция или хирургично премахване на атероматозни плаки от сънна артерия. Съединенията от настоящото изобретение също намират приложение при лечение или предотвратяване на хронична болка. Такава хронична болка може да бъде причинена при операция, травма, главоболие, артрит, болка от смъртоносен карцином или дегенеративни заболявания. Съединенията от настоящото изобретение също намират специално приложение при лечението на фантомна болка ,. която се причинява при ампутация на крайник. В допълнение към лечението на болка, съединенията от изобретението, също се предполага, че са полезни при предизвикване на анестезия, една от двете обща или локална анестезия, например, по време на; операция.
Селективните NMDA рецепторни подвидови антагонисти, агонисти и модулатори могат да бъдат изследвани in vivo за антиконвулсна активност след интраперитонеално или венозно инжектиране . като се използват редица антиконвулсни тестове при мишка ( модел на звуковогенен припадък в DBA-2 мишка, припадъци, предизвикани от пентилен тетразол в мишки, тест за максимален електрошоков'припадък (MES) или смърт? предизвикана от NMDA ). Съединенията също могат да бъдат изследвани с тестове за лекарствено разграничаване при мишки; тренирани да разграничават РСР от физиологичен разтвор. Очаква се, че много от съединенията от настоящото изобретение няма да се въвеждат в употреба спрямо РСР при всяка доза. В допълнение, също се очаква, че никое от съединенията няма да предизвика режим на възбуждане при тестове за двигателна активност в гризачите. Очаква се такива резултати да внушат, че селективните NMDA рецепторни подвидови антагонисти и агонисти от настоящото изобретение не показват РСР подобен режим на странични ефекти, които са разпространени при NMDA блокерни средства7такива като МК -801 и РСР, или при конкурентни NMDA антагонисти7 такива като CGS 19755.
Подвидът - селективни NMDA рецепторни антагонисти и агонисти се очаква да показва потенциална активност in vivo след интраперитоне^ално или венозно инжектиране, внушавайки, че тези съединения могат да проникнат в кръвномозъчната бариера.
Повишени нива на глутамат се свързват с глаукома. В допълнение, описано е, че справянето с глаукома, поспециално защита на ретинален нервен възел от клетки, може да бъде осъществена чрез прилагане спрямо пациента на съединение7способно да намали повишената токсичност 7 предизвикана от глутамат, в концентрация^ ефективна да намали повишената токсичност. Виж WO94/13275. Така, съединенията от настоящото изобретение, които се очаква да проникнат в кръвномозъчната бариера , също се очаква да бъдат полезни при лечението на глаукома. За предпочитане, изобретението е насочено към лечението на пациенти, които притежават първично отворена глаукома, хронично отворена глаукома, псевдо-обелване, или други видове глаукома или очно налягане. За предпочитане съединенията се прилагат продължителен период (например, най-малко шест месеца и за предпочитане наймалко една година), като през целия период на приложение се наблюдават промените на вътреочното налягане на пациентите.Съединенията от настоящото изобретение също са полезни при лечение на цитомегаловирусен ретинит,по-специално в комбинация с антивирусни агенти.Цитомегаловирусът засяга нервния възел на клетъчния слой,което може да бъде резултат от по-високи глутаматни нива. Така NMDA рецепторни антагонисти могат да блокират ретината чрез блокиране токсичния ефект на високи глутаматни нива.
Аминогликозидни антибиотици се използват успешно при лечението на сериозни грам-отрицателни бактерийни инфекции.Обаче, продължително лечение с тези антибиотици ще доведе до разграждане на сетивни слухови клетки на вътрешното ухо и следователно ще предизвика постоянна загуба на слух. В неотдавнашна студия на Basile, et al. (Nature Medicine, 2: 1338 - 1344, 1996) се отбелязва че аминогликозидите произвеждат полиаминоподобни 7 усилващи глутаматната повишена токсичност чрез тяхното взаимодействие с NMDA рецептор. Така, съединенията от настоящото изобретение с активност на NMDA рецепторен антагонист ще бъдат полезни при предотвратяване загубата на слух^ предизвикана от аминогликозидни антибиотици чрез предотвратяване на тяхното взаимодействие с рецептора. Съединенията от настоящото изобретение са полезни при лечение на главоболие, в частност, мигренни главоболия. По време на мигренна атака, сетивно смущение с единични промени на мозъчнокръвнйя поток ще доведе до развитие на характерната мигренна аура. Докато този единичен феномен се имитира при експериментални животни с кортикално разпространяваща се депресия (CSD) на Leao, A. A.P.J., Neurophysiol. 7: 359 - 390 ( 1944 ), CSD се счита важен феномен в патофизиологията на мигрена с аура ( Tepley et al., In: Biomagnetism, eds. S. .Williamson, L.Kaufmann, pp. 327 - 330, Plenum Press, New York ( 1990 )). CSD е свързана c разпространението ( 2~6 mm/s) на преходни промени в електрическата активност, която се свързва с недостига на йон homoestatis в мозъка, изтичане на стимулиращи аминокиселини от невроните и увеличена метаболитна енергия (Lauritzen, М., Acta Neurol. Scand. 76 (Suppl. 113 ) : 4 - 40 ( 1987 )).Демонстрирано е, че стимулирането на CSD в разнообразни животни, включително хора, включва освобождаването на глутамат и може да бъде предизвикано чрез NMDA (Curtis et al., Nature 191 :1010-1011 (1961); and Lauritzen et al., Brain Res. 475: 317 - 327 ( 1988 )). Подвидът селективни NMDA антагонисти е терапевтично полезен за мигренно главоболие, защото от тях се очакват ниски странични ефекти, способност да хибридизират кръвномозъчната бариера и постоянна биологична годност.
Активността на пикочния мехур се контролира чрез парасимпатични предганглионарни неврони в сакралния гръбначен мозък (DeGroat et al.,J. Auton. Nerv. Sys. 3:135160(1981)). При хората е показано, че по-високата гъстота на NMDA рецепторите в гръбначния мозък са локализирани при сакралното ниво, включващо тези области ? които по предположение съдържат парасимпатични предганглионарни неврони (Shaw et al.,
Brain Research 539: 164-168 (1991)). Понеже NMDA рецепторите са стимулиращи по природа, фармакологичната блокада на тези рецептори забавя активността на пикочния мехур. Показано е, че неконкурентния NMDA рецепторен антагонист МК801 увеличава честотата на уриниране при плъх (Vera and Nadelhaft, Neuroscience Letters 134: 135-138 (1991)). B допълнение, конкурентните NMDA рецепторни антагонисти също показват, че произвеждат доза зависима от инхибирането на пикочния мехур и от уретрапна сфинктерна активност (US 5192751). Така се предугажда, че подвидът-селективни NMDA рецепторни антагонисти ще бъде ефективен при лечението на незадържане на урина осъществено чрез тяхното модулиране върху активността на рецепторното средство. Неконкурентният NMDA рецепторен антагонист МК801 показва, че е ефективен при редица животински модели на потиснатосткоито са много предвидими от човешката потиснатост. (Clineschmidt, B.V. et al., Drug Dev. Res. 2: 147-163 (1982)). В допълнение, NMDA рецепторните глицинови сайтови антагонисти са показани като ефективни при плъх, правещи възможен стряскащ тест (Anthony, E.W., Eur. J. Pharmacol. 250: 317-324 (1993))^ както и няколко други животински анксиолитични модели (Winslow, J. et al , Eur. J. Pharmacol. 190:11-22 (1990) ; Dunn, R. et al., Eur. J. Pharmacol. 214 : 207 - 214 ( 1992 ) ; and Kehne, J. H. etal, Eur. J. Pharmacol. 192: 282 (1981 )).
Глицин сайтови антагонисти, (+) НА - 966 и 5, 7 дихлоркиноренова киселина са създадени за селективно неутрализиране на d - амфетамин ? предизвикващ стимулиране , когато се инжектира в ядра на плъх в полегнало положение, но не и в ивичесто тяло ( Huston, Р.Н. et al., Br. J.Pharmacol . 103: 2037 - 2044 ( 1991 )). Интересно, (+) HA - 966 също е създаден да блокира РСР и МК801 - да предизвиква режимно събуждане (Bristow, I. J. et al., Br. J. Pharmacol. 108 : 1156 - 1163 ( 1993 )).Тези изводи подсказват , че се използва потенциала на NMDA рецепторни модулаторни средства, но не блокерни средства, като атипични невролептици.
Показано е, че при животински модел на Паркинсонова болест - МРР+ или метамфетамина - предизвикал увреждане на допаминергични неврони - може да бъде инхибиран посредством NMDA рецепторни антагонисти (Rojas et al., Drug Dev. Res. 29: 222 - 226 (1993 ): and Sonsalla et al. Science 243 : 398 - 400 ( 1989 )). В допълнение, NMDA рецепторни антагонисти показват, че инхибират халоперидола-предизвикап каталепсия ( Schmidt, W.J. et al., Amino Acids 1: 225-237(1991)), увеличават активността на моноамини при изтощени гризачи (Carlson et al., Trends Neurosci. 13:272-176 (1990)) и увеличават хомолатерално въртене след едностранно по същество nigra увреждане при плъхове (Snell, L. D. et al., 'J. Pharmacol. Exp. Ther. 235: 50-57 (1985)). Това са също експериментални животински модели на Паркинсоново заболяване. В студии за животни, антипаркинсоновиягагент амантадин и мемантин показва подобна антипаркинсонова активност в животни при плазмени нива на хронично оловно отравяне спрямо NMDA рецепторен антагонизъм. (Danysz, W. et al., J. Neural Trans. 7: 155-166, (1994)). Така възможно е тези антипаркинсонови агенти да действат терапевтично посредством антагонизма NMDA рецептора. Затова, балансът на NMDA рецепторната активност може би е важен за регулацията на извън пирамидалната функция 7 свързваща появяването на паркинсоновите симптоми.
Добре известно е, че използване на опиати, например морфин в медицинската област е;за да се облекчи болка. (Както се използва тук, терминът опиати е предназначен да означи всеки приготвен или всяко производно на опиум и по-специално естествено съдържащи ги алкалоиди , от които тук са около 20, например морфин, носкапин, кодеин, папаверин и тебаин и техни производни). За нещастие, с продължителна употреба, тялото е създава поносимост към опиата, и така за продължително облекчаване пациентът трябва да бъде подлаган на прогресивно по-големи дози. Поносимостта се подобрява както след остро, така и след хронично морфиново прилагане ( Kornetsky et al., Science 162:10111012 (1968); Way et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 167: 1-8 (1969); Huidobro et al., J. Pharmacol. Exp Ther. 198: 318329(1976); Lutfy etal., J. Pharmacol. Exp Ther. 256: 575580 (1991)). Това само по себе си може да бъде пагубно-за здравето на пациентите. Освен това, може да се случи време ?когато поносимостта е по същество завършила и свойствата на лекарството7убиващи болката?не са за подълго време ефективни. Допълнително, прилагането на повисоки дози морфин може да доведе до дихателна депресия , причиняваща спиране дишането на пациента. Търсенето на алтернативни лекарства , за да се получи аналгезия без развитие на поносимостта или на допълнителна терапията да се блокира поносимостта без намеса не аналгезия , е активна област на търсене. Неотдавнашни студии подсказват модулираща роля на рецептора NMDA при морфинова поносимост. (Trujillo et al., Science 251:85-87 (1991); Marek et al., Brain Res. 547: 77-81 (1991); Tiseo etal., J. Pharmacol. Exp Ther. 264:10901096 (1993); Lutfy etal., Brain Res. 616: 83-88 (1993) ; Herman et al., Neuropsychopharmacology 12: 269-294 (1995). Понататьк би трябвало да се отбележи, че NMDA. рецепторни антагонисти са полезни за инхибиране опиатната поносимост и някои от симптомите на отказ от наркотици. Така, настоящето изобретение също е насочено към прилагането на съединенията,описани тук,за инхибиране опиатната поносимост и към лечение или подобрение симптомите на отказ от наркотици чрез блокиране мястото на глициновия съагонист свързано с рецептора NMDA.
Така, настоящото изобретение е насочено към съединения, притежаващи висок афинитет спрямо специалния NMDA рецепторен подвид и нисък афинитет спрямо други сайтове, такива като допамин и други катехинаминови рецептор и. Съгласно настоящото изобретение тези съединения притежават стабилна връзка спрямо специалния подвид NMDA, показана при IC50 на около 100тМ или по-малко в проба свързана с подвид NMDA ( виж таблица 1 ). За предпочитане, съединенията от настоящото изобретение показват селективен подвид IC50 при 10 μΜ или по-малко. Повече се предпочитат съединенията от настоящото изобретение показващи
I селективен подвид IC50 при около 1.0 μΜ или по-малко.
Съставите от обхвата на това изобретение включват всички състави, в които съединенията от настоящото изобретение са включени в количество, което е толкова ефективно, че да се постигне предназначената цел. Индивидуалните нужди варират, но определянето на оптимални граници на ефективни количества от всяко съединение е във възможностите на специалиста от областта.Обикновено, съединенията могат да бъдат прилагани спрямо бозайници, например хора, през устата при доза от 0.0025 до 50 mg /kg, или еквивалентно количество от фармацевтично приемлива сол, на ден на телесно тегло от бозайника , подложен на лечение от заболявания на потиснатост, например, общо заболяване на потиснатост, фобийни заболявания, натрапчиво принудително заболяване, паника и заболявания след травматичен стрес. За предпочитане, около 0.01 до около 10 mg/kg се прилагат през устата за лечение или предотвратяване на такива заболявания или за шизофрения или други психози.За мускулно инжектиране, дозата обикновено е около половината от оралната доза. Например, за лечение или предотвратяване на потиснатост, подходяща мускулна доза е около 0.0025 до около 15 mg/kg , и най-много се предпочита от около 0.01 до около 10 mg/kg.
При метода за лечение или предотвратяване на загуба на неврони при исхемия, мозъчна и гръбначномозъчна травма, хипоксия, хипоглекимия и при операция, за лечение или предотвратяване на глаукома или незадържане на урина, както и за лечение на болеста на Alzheimer, амиотрофична латерална склероза, болеста на Huntington, болеста на Parkinson и синдрома на Down, или при метод за лечение на заболяване ? при което
ΐ патофизиологията на заболяването включва ί
j хиперактивност на стимулиращите аминокиселини или
I NMDA рецепторно йонно средство 5 свързано невротоксично, фармацевтичните състави от изобретението включват съединенията от настоящото изобретение при единично дозово ниво от около 0.01 до около 50 mg/kg телесно тегло, или еквивалентно количество от тяхна фармацевтично приемлива сол, като I се използва един от двата начина, венозно инжектиране или венозна инфузия при режим 1 - 4 пъти дневно. Когато Ι се прилагат за лечение на хронична болка, мигренно ΐ
главоболие, предизвикана анестезия, за лечение или предотвратяване на опиятна поносимост или за лечение при отказ от наркотици, съединенията от изобретението могат да бъдат прилагани при единично дозово ниво от около 0.01 до около 50 mg/kg телесно тегло, или еквивалентно количество от тяхна фармацевтично приемлива сол, при режим 1-4 пъти дневно. Разбира се, че точното ниво за лечение ще зависи от историята на болестта на животното, или човека, който се лекува. Точното ниво за лечение може да бъде определено от един обикновен специалист в областта без експеримент. Единичната орална доза може да включва от около 0.01 до около 50 mg, за предпочитане около 0.01 до около 10 mg от съединението. Единичната доза може да бъде прилагана един или повече пъти дневно като една или повече таблетки^ всяка съдържаща от около 0.01 до около 10, поудобно около 0.25 до 50 mg от съединението или негови сол вати.
В допълнение към прилаганото съединение като обикновен химикал, съединенията от изобретението могат да бъдат прилагани като част от фармацевтичен препарат съдържащ подходящи фармацевтично приемливи носители, вещества, включващи ексципиенти и спомагателни които улесняват техническия процес на усвояване на съединенията в препаратите, които могат да бъдат използвани фармацевтично.За предпочитане, препаратите, по-специално тези препарати, които могат да бъдат прилагани орално и които могат да бъдат използвани за предпочитан начин на прилагане, такъв като таблетки, дражета и капсули и също препарати, които могат да бъдат прилагани ректално, такива като супозитории, както й подходящи разтвори за прилагане чрез инжектиране или орално, съдържат от около 0.01 до 99 %, за предпочитане от около 0.25 до 75% активно съединение (я), заедно с ексципиент.
Също включени вътре в обхвата на настоящото изобретение са нетоксичните фармацевтично приемливи соли на съединенията от настоящото изобретение. Кисели .присъединителни соли се образуват чрез смесване на разтвор на специалния подвид - селективен NMDA рецепторен антагонист или агонист от настоящото изобретение с разтвор на фармацевтично приемлива нетоксична киселина такава като солна киселина, фумарова киселина, мапеинова киселина, сукцинова киселина, оцетна киселина, лимонена киселина, винена киселина, карбонова киселина, фосфорна киселина, оксалова киселина и други подобни.
фармацевтичните състави от изобретението могат да бъдат прилагани спрямо всяко животно, което може да понесе благотворните ефекти на съединенията от изобретението. Голям брой такива животни са бозайници, например, хора, въпреки че изобретението не е предназначено да бъде така ограничено, фармацевтичните състави от настоящото изобретение могат да бъдат прилагани по всякакви начини 7за да се постигне предназначената цел. Например, прилагането може да бъде парентерално, подкожно, венозно, мускулно, интраперитонеално, подкожно или през бузата. Алтернативно, или конкурентно прилагането може да бъде по орален път. Прилаганата доза зависи от възрастта, състоянието и теглото на получателя, вида на конкурентното лечение, честотата на лечение и естеството на желания ефект.
фармацевтичните препарати от настоящото изобретение се произвеждат по известен начин, например чрез средства за конвенционални процеси на смесване, гранулиране, правене на дражета, разтваряне или лиофилизиране. Така, фармацевтични препарати за орално използване могат да бъдат получени чрез смесване на активните съединения с твърди ексципиенти^ по желание смилане на получената смес и обработване сместа на гранули, след добавяне на подходящи спомагателни вещества, ако е желателно или необходимо, за да се получат таблетки или сърцевини на дражета.
Подходящи ексципиенти са, в частност, пълнители такива като захариди, например лактоза или захароза, манитол или сорбитол, целулозни препарати и/или калциеви фосфати, например, трикапциев фосфат или калциев хидроген фосфат, както и свързващи вещества такива като нишестена паста, като се използва, например, царевично нишесте, пшенично нишесте, оризово нишесте, картофено нишесте, желатин, трагант, метил целулоза, хидроксипропил метил целулоза, натриева карбоксиметил целулоза, и/или поливинил пиролидон. Ако е желателно могат да бъдат добавени разпадащи агенти такива като горе споменатите нишестета и също карбоксиметил-нишесте, напречно свързан поливинил пиролидон, агар, или апгинова киселина или нейна сол, като натриев алгинат. Спомагателни вещества включват^ без ограничаване, агенти, регулиращи потока и смазващи вещества, например, силициев двуокис, талк, стеаринова киселина или нейни соли, като магнезиев стеарат или калциев стеарат, и/или полиетилен гликол. Сърцевините на дражетата се осигуряват с подходящи покрития, които ако е желателно, са устойчиви на стомашни сокове. За тази цел, могат да бъдат използвани концентрирани захарни разтвори, които могат по желание да съдържат гума арабика, талк, поливинил пиролидон, полиетилен гликол и/или титанов диоксид, лакови разтвори и подходящи органични разтворители или смеси от разтворители. В начина на получаване на покрития; устойчиви на стомашни сокове, се използват разтвори на подходящи целулозни препарати такива като ацетил-целулозен фталат или хидроксипропметил - целулозен фталат. Могат да бъдат добавени багрила или пигменти към таблетките или покритията на дражетата, например, за идентифициране или при начина за характеризиране на комбинации от дозови активни съединения.
Други фармацевтични препарати, които могат да бъдат използвани орално? включват подходящо твърди капсули, направени от желатин, както и меки затворени капсули? направени от желатин и пластификатор като глицерол или сорбитол. Подходящо твърдите капсули могат да съдържат активното съединение под формата на гранули , което може да бъде смесено с пълнители като лактоза, свързващи вещества като нишестета, и/или смазващи вещества като талк или магнезиев стеарат и, по желание, стабилизатори. При меките капсули активните съединения за предпочитане се разтварят или суспендират в подходящи течности, като масла от растителен или животински произход или течен парафин.В допълнение, могат да бъдат добавени стабилизатори.
Възможни фармацевтични препарати, които могат да бъдат използвани ректално,включват, например, супозитории, които съдържат комбинация от едно или повече активни съединения със супозиторна база. Подходящи супозиторни бази са, например, естествени или синтетични триглицериди, или парафинови въглеводороди. В допълнение, също е възможно да се използват желатинови ректални капсули?които съдържат комбинация от активни съединения с база. Възможни базови материали включват, например, течни триглицериди, полиетилен гликоли или парафинови въглеводороди.
Подходящи формулировки за парентерално приложение включват водни разтвори на активните съединения във водоразтворима форма, например, водоразтворими соли и алкални разтвори. В допълнение, могат да бъдат прилагани суспензии на активните съединения като походящи маслено инжекционни суспензии. Подходящи лиофилни разтворители или ексципиенти включват мастни масла, например, сусамово масло, или синтетични естери на мастна киселина, например, етилов олеат или триглицериди или полиетилен гликол-400 (съединенията са разтворими в PEG-400). Водни инжекционни суспензии могат да съдържат вещества,които увеличават вискозитета на суспензията . включват например, натриева карбоксиметил целулоза, сорбитол, и/или декстран. ПО желание суспензията може също да съдържа стабилизатори.
Характеризирането на свързващите сайтове на подвида NMDA in vitro е трудно поради липсата на селективни лекарствени лиганди. Така, съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат използвани 7 за да се охарактеризират NMDA подвидовете и тяхното разпределение. Специално предпочитани селективни NMDA рецепторни подвидови антагонисти и агонисти от настоящето изобретение, които могат да бъдат използвани за тази цел ? са изотонично радиоактивно белязани производни, например, където един или повече атоми са заместени с ЗН, 11С, 14С, 15N, или 18F.
Електрофизиологични анализи на NMDA рецепторни подвидове
Получаване на RNA. cDNA клонове енкодиращи NF^A,
NR2A, NR2B, NR2C и NR2D NMDA рецепторни подвидове на плъх са осигурени от Dr. Р . Н. Seeburg ( Moriyoshi et al., Nature ( Lfnd.) 354 : 31 - 37 (1991 ); Kutsuwada et al., Nature ( Lond.) 358: 36-41 (1992 ) Monyer et al., Science (Washington, D. C.) 256: 1217- 1221 (1992 ); Ikeda et al., FEBS Lett. 313 : 34 38 ( 1992 ); Ishii et al., J.Biol. Chem. 268: 2836 - 2843 ( 1993) за елементи на тези клонове или техни миши хомолози).Клоновете се трансформират в подходящи бактерии - домакини^които хранят паразити, а плазмидните препарати се произвеждат чрез конвенционални DNA пречистващи техники. Проба от всеки клон се линеализира ( подрежда надлъжно ) чрез ограничаване на ензимното хранене и cRNA се синтезира с ТЗ RNA полимераза. cRNA се разрежда до 400 ng/ml и се съхранява в 1 ml аликвотни части при - 80°С;дсикато се инжектира.
Експресионна система за незряло яйце от Xenopus. Зрели женски Xenopus laevis се опояват ( 20 - 40 минути ); като се използва 0.15 % етилов естер на 3 - аминобензоена киселина ( MS - 222 ) и хирургично се отделят 2-4 яйчникови лобове. Незрели яйца във фази на развитие IV VI (Dumont, J. N., J.Morphol. 136 : 153 - 180 ( 1992 )), се десектират от яйцата все още обградени от обвиващи ги яйчникови тъкани, фоликулно обградени незрели яйца са микроинжектирани със смеси 1:1 на cRNA : NR1A + NR2A, 2В, 2С или 2А; след това се инжектират с ~ 2, 5 или 20 ng RNA енкодиращ всеки рецепторен подвид. NR1A енкодиращ cRNA се инжектира само при ~ 20 ng. Незрелите яйца се съхраняват в среда на Barth; съдържаща ( в mM ): NaCI, 88; KCI, 1; CaCI2, 0.41.; Ca(NO3)2,
0.33; MgSO4, 0.82 ; NaHCO3, 2.4; HEPES 5, pH 7.4, c 0.1 mg/ml гентамицинов сулфат. Докато незрелите яйца са все още обградени от обвиващи ги яйчникови тъкани, средата на Barth се допълва с 0.1 % волски серум. Незрелите яйца се дефоликулизират 1-2 дни ? последвани от обработване чрез инжектирания с колагеназа (0.5 mg/ml Sigma Type I за 0.5-1 часа) (Miledi and Woodward, J. Physiol. (Lond.) 416: 601 - 621 ( 1989 )) и след това съхраняване в серумна свободна среда.
Направени са електрически регистрирания , като се използва конвенционална двуелектродна волтажна клема ( Dagan TEV - 200 ) през периоди?вариращи между 3-21 дни след инжектиране ( Woodward et al., Mol. Pharmacol. 41: 89 - 103 ( 1992 )). Незрели яйца се поставят в 0.1 ml регистрираща камера за непрекъснато обливане ( 5-15 ml min-1) с Ringer разтвор от жаба, съдържащ ( в mM): NaCI, 115; KCI, 2 ; CaCI2, 1.8; HEPES, 5; pH 7.4. Лекарствата се прилагат чрез перфузионна баня. Като се използват незрели яйца , се експресират различни подвидови комбинации на NMDA рецептора, като NMDA потоците се активират чрез съвместно прилагане на глутамат (100 тМ ) и глицин (1 - 100 тМ ). Инхибиторното действие на новите антагонисти се оценява по отговорите .предизвикани от фиксирани концентрации на глутамат и глицин, чрез измерване пониженията в потока . индуциран от прогресивно увеличаващите се концентрации на антагониста.
К^ривите концентрация - инхибиране се получават от уравнение 1.
«/«контрол = 1 /(1 +([антагонист]/10‘р|С5О)п) ур. 1 в което 1Контрол ® потока т предизвикан чрез самите агонисти, plC50 = -log 1С50, 1С50 е концентрацията на антагониста, който създава половината от максималното инхибиране, и η е спиращ фактор. ( De Lean et al., Am. J. Physiol. 235: E97 - 102 ( 1978 )). За незавършени криви, анализът чрез приспособяване е несигурен и IC50 стойностите се изчисляват чрез проста регресия за линейните части на кривите (Origin: Microcal Software) .
Индукция на фокална исхемия
Плъхове се интубират и поддържат под анестезия с 2% халотан. По време на операция телесната температура се поддържа 37.5°С посредством затоплящ тампон и ректална проба j свързана с контролно устройство. Общите каротидни артерии (ССА) се изолират и се поставя около всяка ССА свободна копринена лигатура. Прави се кожен разрез между лявата очна кухина и слуховия канал. Задната част на ябълчната кост се отстранява и се пробива малък отвор (2.0-2.5 mm) към овалния отвор при постоянна иригация с физиологичен разтвор. Външната обвивка на черепния мозък се отваря с микрохирургична кука и мозъкът внимателно се отдръпва назад, за да се открие разклонението на вътрешната каротидна артерия и средната церебрална артерия (МСА). Хомолатералната ССА се лигира и МСА коагулира от нейния генезис към обонятелния тракт. Контралатерапната ССА се запушва с артериална щипка. Всички разрези се зашиват и i.v. линията се свързва към инфузионна помпа за доставяне на съединението от изобретението. Два часа след преграждане на МСА, щипката от контралатерапната ССА се отстранява. Ректалната температура се измерва 2 часа след преграждане на МСА (МСА-О).
Максимален електрошок-предизвикани припадъци. Припадъци се предизвикват чрез прилагане на ток потока (50 mA, 60 импулса/сек, 0.8 сек. ширина на импулса, 1 сек. времетраене, d.c.) на покрити корнеални електрод и, като се използва утройство Ugo Basile ЕСТ (модел 7801). Мишките се ограничават чрез захващане на отпусната кожа върху тяхната гръдна повърхност, електродите се държат леко (без усилия) срещу двете роговици, след това се прилага тока и мишките се наблюдават за период от 30 секунди за явленията - отговор на тонизиращ разтегателен мускул. Тоничен припадък се определя като разтягане на заден крак в повечето от 90 части от повърхността на тялото. Резултатите са обработени по количествен начин.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Примерите, които следват ? са предназначени за илюстрация на някои предпочитани случаи от изобретението, като не се подразбира ограничаване на изобретението.
Пример 1
4-бензил-1-(2-феноксиетил) пиперидин
4-бензилпиперидин се обработва с 1-бром-2-феноксиетан и излишък от калиев карбонат като разтвор в метилетилкетон и се загрява на обратен хладник за 12 часа. Стандартно обработване и хроматографиране водят до получаване на съединението от заглавието.
Пример 2
4-бензил-1-(3-феноксипропил) пиперидин
Разтвор на 4-бензилпиридин и 1-бром-З-феноксипропан в ацетон се разбърква цяла нощ при стайна температура. След отделяне на разтворителя остатъкът се разтваря в етанол и обработва с натриев борохидрид, за да се получи тетрахидропиридиново присъединително съединение (адукт). Редукция на двойната връзка се осъществява в МеОН под водородна атмосфера (50 psi),като се използва 10% Pd-C като катализатор, за да се получи съединението от заглавието.
Пример 3
4-бензил-1 -[2-хидрокси-3-(1 -нафтилокси) пропил] пиперидин он
Смес на 1-нафтилов алкохол, хпорметилоксиран, калиев карбонат и метил етил кетон се загрява на обратен хладник за 5 часа, за да се получи 2-(1-нафтилокси) метилоксиран.
Това междинно съединение се обработва с 4бензилпиперидин, за да се получи съединението от заглавието.
Пример 4 4-бензил-1-[(2-хидрокси-4-фенил) бутил] пиперидин
Разтвор на 4-фенил-1-бутен в хлороформ се обработва с тхлорбензоена киселина и се разбърква в продължение на
1.5 часа. Стандартно обработване и хроматографиране водят до получаване на епоксид. Кондензация на епоксида и 4-бензилпиперидин при загряване на обратен хладник в толуен водят до получаване на съединението от заглавието.
Пример 5
4-фенокси-1-[(4-флуорфенокси) пропил] пиперидин
Смес от 4-феноксипиридин и бензилбромид в ацетон се разбърква цяла нощ при стайна температура. След отделяне на разтворителя остатъкът се разтваря в метанол, охлажда се до -20°С и се обработва на части с борохидрид, и се затопля до 0°С. След стандартно обработване и пречистване полученият тетрахидропиридинов адукт се разтваря в метанол и хидрогенира,като се използва 20% Pd-C като катализатор, | за да се осигури 4-феноксипиперидин. Смес от 4I феноксипиперидин и 1-бром-3-(4-флуорфенокси) пропан в ацетон с излишък от калиев карбонат се загрява на обратен хладник за 12 часа, за да се получи съединението от заглавието.
Пример 6
4-(2-метоксифенокси)-1 -(4-фенилбутил) пиперидин
Разтвор на 4-(2-метоксифенокси) пиридин се обработва с
1-бром-4-фенилбутан в ацетон, за да се получи пиридинова сол. Последователна редукция с натриев борохидрид в етанол и каталитично хидрогениране като се използва 10% ΐ 7
I Pd-C като катализатор в метанол? водят до получаване на ' съединението от заглавието.
i i
I Пример 7
1-(3-феноксипропил)-4-фенилпиперидин
Смес от 3-феноксипропилов бромид (224 mg, 1.04 mmol), 4фенилпиперидин (140 mg, 0.870 mmol) и К2СО3 (264 mg, 1.91 mmol) в 15 ml EtOH се загрява на обратен хладник под N2 за 12 часа. Неорганичната сол се отделя през къса силикагелова колона и се промива с EtOAc (3x15 ml).
Филтратът се изпарява под вакуум, за да се получи остатък, който се пречиства чрез флаш хроматография, за да се получи съединението от заглавието като бледожълто масло (165 mg, 64%): 1Н NMR (CDCI3) 1.90 (m, 4Н), 2.10 (m, 4Н), 2.55 (m, 1Н), 2.70 (bs, 2Н), 3.20 (bs, 2Н), 4.05 ((m, 2Н), 6.92 (m, 4Н), 7.29 (m, 6Н).
Пример 8
1-(2-феноксиетил)-4-фенилпиперидин
Съединението се получава по начин^подобен на пример 7. От 2-феноксиетилтозилат (380 mg, 1.30 mmol) и 4фенилпиперидин (167 mg, 1.04 mmol) се получава амин като бледожълто масло (224 mg, 77%): 1Н NMR (CDCI3) 1.91 (m, 4Н), 2.40 (bs, 2Н),2.60 (m, 1Н), 3.00 (bs, 2Н), 3,25 (bs, 2Н), 4.25 (m, 2Н), 6.94 (m, 4Н), 7.30 (m, 6Н).
Пример 9
1-(4-феноксибутил)-4-фенилпиперидин
Съединението се получава по начин?подобен на пример 7. От 4-феноксибутиловхлорид (256 mg, 1.12 mmol) и 4фенилпиперидин (150 mg, 0.93 mmol) се получава амин като бледожълто масло (втвърдява се след престояване цяла нощ, 196 mg, 68%): 1Н NMR (CDCI3) 1.88 (m, 10Н), 2.10 (m,
1Н), 3.00 (bs, 2Н), 3,20 (bs, 2Н), 4.00 (m, 2Н), 6.91 (m, 4Н), 7.26 (m, 6Н).
Пример 10
1-(4-(3-(трифлуорметил) фенокси) бутил)4-фенилпиперидин хидробромид
CF3
| Съединението се получава по начин7подобен на пример 7.
От 1-бром-4-(3-(трифлуорметил) фенокси) бутан (387 mg, $ | 1.30 mmol) и 4-фенилпиперидин (140 mg, 0.870 mmol) се ! получава амин като бледожълто масло (82 mg, 25%).
Маслото се разтваря в 2 ml EtOH. Към този разтвор се добавят 4 ml 1.2 М НВг в МеОН. Полученият разтвор се оставя да се разбърква при стайна температура за 2 часа. МеОН се изпарява под вакуум до сухо. Към остатъка се > добавя етер (15 ml) и се разбърква цяла нощ. Твърдото
I вещество се събира чрез филтруване и се изсушава, за да се получи продуктът (110 mg, 100%): тт 134 - 136°С; 1Н NMR j (CDCI3) 1.94 (m, 2Н), 2.08 (m, 2Н), 2.22 (bs, 2Н), 2,75-2.86 (m,
I 5Н), 3.10 (m, 2Н), 3.76 (m, 2Н), 4.04 (m, 2Н), 7.10-7.41 (m,
9Н),11.52 (bs, 2Н). Аналитично изчислено за C22H27NBrF3O:
С, 57.65; Н, 5.94; N, 3.06. Получено: С, 57.37; Н, 5.65; N, 3.10.
Пример 11 i 4-бензил-1 -(2-(4-хлорфенокси)етил)| пиперидин хидрохлорид
Съединението се получава по начин7подобен на пример 7. От 4-бензилпиперидин (500 mg, 2.85 mmol, Aldrich) и 2-(4хлорфенокси) етил бромид (704 mg, 2.99 mmol) се получава амин като розово масло, което се втвърдява при развлачване със стъклена пръчка (835 mg, 89%): тт 72 73°С; хидрохлоридната сол се получава по начин,подобен на пример 10 като прахообразно безцветно кристално твърдо вещество, тг. 177- 178°С; 1Н NMR (CDCI3) 1.55-2.17 (m, 5Н), 2.50-2.82 (m, 4Н), 3.20-3.55 (m, 2Н), 3.65 (d, J=12Hz, 2Н), 4.53(t, J=4.2Hz, 2H), 6.80 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.00-7.18 (m, 7H), 12.68 (bs, 1H). Аналитично изчислено за C2oH25CI2NO: C, 65.57; H, 6.88; N, 3.82. Получено: C, 65.45; H, 7.08; N, 3.80.
Пример 12
4-бензил-1 -(2-(4-нитрофенокси) етил)пиперидин хидробромид
Съединението се получава по начин?подобен на пример 10. От 4-бензилпиперидин (1.00д, 5.70 mmol) и 1-бром-2-(4нитрофенокси) етан (1.47 д, 5.98 mmol) се получава съединението от заглавието като безцветно твърдо вещество (1.82 д, 76%); тт 155 - 157°С; 1Н NMR (CDCI3) 1.162.21 (т, 5Н), 2.58-2.89 (т, 4Н), 3.25-3.78 (т, 4Н), 4.74 (t, J=4,2Hz, 2Н), 6.90-7.35 (т, 7Н), 8.20 (d, J-9.0HZ, 2Н). Аналитично изчислено за C20H25BrN2O3: С, 57.01; Н, 5.98; N, 6.65. Получено: С, 57.15; Н, 6.03; N, 6.61.
Пример 13
1-(2-(4-аминофенокси) етил)-4-бензилпиперидин дихидробромид
Ν Λ
Смес от 4-бензил-1-(2-(4-нитрофенокси) етил) пиперидин хидробромид (900 mg, 2.14 mmol) и Pd/C (10%; 100 mg) в МеОН (50 ml) се разклаща под Н2 (20-30 psi, Parr) за 2.25 часа при 25°С. Катализаторът се отделя чрез филтруване (целит). Полученият разтвор се подкислява с разреден разтвор на НВг в МеОН. Ме ОН се отделя под вакуум (ротационен изпарител), за да се получи сироп. Добавя се етер (45 ml) и получената смес се разбърква енергично при 25°С в продължение на 48 часа. Получава се сива суспензия. Твърдото вещество се събира, промива с етер (3x3 ml) и се изсушава под вакуум (0.005 Torr, 56°С), за да се получи бежов прах (606 mg, 60%): т.т. > 130°С; 1Н NMR (DMSO-d6) 1.33-1.88 (m, 5Н), 2.38-2.75 (m, 8Н), 4.25-4.45 (m, 2Н), 7.04-7.38 (m, 9Н), 9.49-10.30 (m, 4Н).
Пример 14
4-бензил-1 -(2-(4-цианофенокси) етил)-пиперидин
CN
Съединението се получава по начин,подобен на пример 7. От 2-(4-циано-фенокси) етил бромид (2.26 д, 10.0 mmol) и 4бензилпиперидин (1.75 д, 10.0 mmol) се получава амин като твърдо вещество (2.2 д, 69%): т.т. 83 - 85°С; 1Н NMR (CDCI3)
1.37 (m, 2Н), 1.60 (m, 1Н), 1.63 (m, 2Н), 2.08 (m, 2Н), 2.53 (d, J=6.6Hz, 2Н), 2.81 (m, 2Н), 3.00 (d, J=10.8Hz, 2H), 4.15 (t, J=4.8Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.15 (m, 5H), 7.55 (d, J=8.7Hz, 2H).
Пример 15
3-((2-(4-бензипиперидин-1-ил) етил) окси)бенз алдехид хидрохл орид
CHO
A) 3-((2-брометил) окси) бензалдехид. Смес от 3хидроксибензапдехид (4.88 д, 40.0 mmol), 1,2-диброметан (75.2 д, 400 mmol) и К2СО3 (13.8 д, 100 mmol) в 50 ml ацетонитрил се оставя да се загрява на обратен хладник под N2 за 2 дни. Неорганичната сол се отделя през къса силикагелова колона и се промива с EtOAc (3x50ml). Изпаряване на разтворителя води до остатък, който се пречиства чрез флаш хроматография, за да се получи продуктът като бледожъпто масло (7.65 g, 84%):1Н NMR (CDCI3) 3.67 (t, J=6.3Hz, 2Н), 4.36 (t, J=6.3Hz, 2Н), 7.20-7.49 (m, 4Н), 9.98 (S, 1Н).
B) 3-((2-брометил) окси) бензалдехид етилен ацетал. Към разтвор на 3((2-брометил) окси) бензалдехид (2.29 д, 10.0 mmol) в 50 ml сух бензен се добавя етиленгликол (1.22 mF, 22.0 mmol) и р-толуенсулфонова киселина (50 mg). Полученият разтвор се оставя да се загрява на обратен хладник за 2 дни. Разтворът се промива с наситен разтвор на NaHCO3 (2x20 ml) и се изсушава над Na2So4. Изпаряване на разтворителя води до продукта под формата на бледожълто масло (2.24 g, 82%):1Н NMR (CDCI3) 3.64 (t, J=6.3Hz, 2Н), 4.03 (m, 2Н), 4.13 (m, 2Н), 4.31 (t, J=6.3Hz, 2H), 5.98(s, 1H), 6.91-7.31 (m, 4H).
C) 3-((2-(4-бензилпиперидин-1-ил) етил) окси) бензалдехид етилен ацетал. Съединението се получава по начин ? подобен на пример 7. От 3-((2-брометил) окси) бензалдехид етилен ацетал (2.24 д, 8.20 mmol) и 4бензилпиперидин (1.75д, 10.0 mmol) се получава амин като безцветно масло (2.9 g, 94%): 1Н NMR (CDCI3) 1.32 (m, 2Н),
1.60 (m, 1Н), 1.62 (d, J=12.9Hz, 2Н), 2.05 (m, 2Н), 2.53 (d, J=6.6Hz, 2Н), 2.78 (m, 2H), 2.96 (d, J=12Hz, 2H), 4.02 (m, 2H),
4.11 (S, 4H), 5.79 (s, 1H), 6.88-7.25 (m, 9H).
D) 3-((2-(4-бензилпиперидин-1-ил) етил) окси) бензалдехид хидрохлорид. Към разтвор на 3-((2-(4бензилпиперидин-1-ил) етил) окси) бензалдехид етилен ацетал (1.1 д, 3.0 mmol) в 10 ml EtOH се добавят 9 ml разтвор на 2N HCI. Полученият разтвор се оставя да се разбърква при 70°С за 3 часа. Разтворът се неутрализираа с наситен разтвор на NaHCO3 до pH 7 и се екстрахира с EtOAc (3x30 ml). Събраните екстракти се изсушават над Na2S04. Изпаряване на разтворителите води до продукт под формата на бледожълто масло (0.87 д, 90%). Към разтвор на това масло (200 mg, 0.62 mmol) в 5 ml МеОН се добавят на капки 3 ml 1М HCI в МеОН. Полученият разтвор се оставя да се разбърква при стайна температура за 10 минути. Изпаряване на разтворителя води до масло,към което се добавят 45 ml етер. Сместа се оставя да се разбърква при стайна температура 2 дни. Твърдото вещество се събира чрез филтруване и се изсушава под вакуум, за да се получи продуктът като твърдо вещество (110 mg, 50%): т.т. 145 - 147°С (разлагане); 1Н NMR (CDCI3)
1.72 (m, 2Н), 1.88 (m, 2Н), 2.06 (m, 2Н), 2.62 (d, J=6.30Hz, 2Н),
2.75 (m, 2Н), 3.41 (s, 2Н), 3.67 (m, 2Н), 4.64 (s, 2Н), 7J 1-7.51 (m, 9H),9.97(s, 1H), 12.71 (s, 1H).
Пример 16
3-((2-(4-бензилпиперидин-1-ил) етил) окси) бензалдехид оксим
Към разтвор на 3-((2-(4-бензилпиперидин-1-ил) етил) окси) бензалдехид (200 mg, 0.620 mmol) в 6 ml 50% воден разтвор на EtOH се добавя разтвор на хидроксиламин хидрохлорид (110 mg, 1.55 mmol) и натриев ацетат (246 mg, 2.77 mmol) в 50% воден разтвор на EtOH (10 ml). Полученият разтвор се оставя да се разбърква при стайна температура за 3 дни. EtOH се изпарява и безцветното твърдо вещество се събира чрез филтруване и се изсушава, за да се получи продуктът (160 mg, 70%): т.т. 141 - 143°С; 1Н NMR (CDCI3) 1.40 (m, 2Н), 1.50 (m, 1Н), 1.64 (m, 2Н), 2.12 (m, 2Н), 2.54 (m, 2Н),
2.85 (s, 2Н), 3.08 (m, 2Н), 4.21 (т, 2Н), 6.88-7.28 (т, 9Н), 8.04 (s, 1Н), 10.00 (bs, 1Н).
Пример 17 4-бензил-1-(2-(3-(етоксикарбонилметил)фенокси) етил) пиперидин
А) Етил 3-хидроксифенилацетат. Към разтвор на 3хидроксифенилоцетна киселина (10 д, 66 mmol) в 200 ml EtOH се добавят 4 ml H2SO4. Полученият разтвор се оставя да се загрява на обратен хладник 3 дни. Разтворителят се изпарява под вакуум, добавя се вода (50 ml) към остатъка и получената смес се екстрахира с EtOAc (3x30 ml). Събраният органичен екстракт се изсушава над Na2SO4.
Разтворителят се изпарява под вакуум, за да се получи продуктът под формата на безцветно масло (11.5 д, 97%): ’н NMR (CDCI3) 1.26 (t, J=7.2Hz, ЗН), 3.57 (s. ЗН), 4.15 (q, J=7.2Hz, 2Н), 6.75 (m, ЗН), 7.16 (m, 1Н).
B) Етил 3-((2-6рометил) окси) фенилацетат. От етил 3хидроксифенилацетат (3.6 д, 20 mmol), 1,2-диброметан (37.6 д, 200 mmol) се получава съединението от заглавието като бледожълто масло (4.68 д, 82%). 1Н NMR (CDCI3) 1.26 (t, J=7.2Hz, ЗН), 3.59 (s, ЗН), 3.63 (t, J=6.3Hz, 2H), 4.14 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.29 (t, J=6.3Hz, 2H), 6.84 (m, 3H), 7.24 (m, 1H).
C) 4-бензил-1 -(2-(3-(етоксикарбонилметил)-фенокси) етил) пиперидин. Съединението се получава по начин, подобен на пример 7. От етил 3-((2-брометил) окси) фенилацетат (2.18 д, 7.60 mmol) и 4-бензилпиперидин (1.58 д, 9.00 mmol) се получава аминът под формата на бледожълто масло (2.32 g, 80%): 1Н NMR (CDCI3) 1.26 (t, J=7.2Hz), 1.45 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.54 (d, J=6.9Hz, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.00 (d, J = 11.4Hz, 2H), 3.64(s, 3H), 6.86 (m, 3H), 7.29 (m, 6H).
Пример 18
4-бензил-1 -(2-(3-(2-хидроксиетил) фенокси) етил) пиперидин гСН2СН2ОН
Към суспензия на литиево-алуминиев хидрид (150 mg, 4.0 mmol) в 10 ml безводен THF се добавя на капки разтвор на 4-бензил-1-(2-(3-(етоксикарбонилметил) фенокси) етил) пиперидин (0.382 д, 1.00 mmol) в 2 ml THF при -78°С.
Получената смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква 12 часа. Последователно се 1 добавят вода (0.2 ml), 15% воден разтвор на NaOH (0.2 ml) и ! вода (1 ml). Безцветното твърдо вещество се отделя чрез филтруване и се промива с EtOAc (3x20 ml), филтратът се | изсушава над Na2SO4. Изпаряването на разтворителите ’ води до остатък, който се пречиства чрез флаш хроматография, за да се получи продуктът от заглавието като безцветно масло (223 mg, 66%): 1Н NMR (CDCI3) 1.37 (m, 2Н), 1.60 (m, 1Н), 1.63 (m, 2Н), 2.05 (m, 2Н), 2.36 (d, J=6.6Hz, 2Н), 2.76 (m, 2Н), 2.82 (m, 2Н), 2.95 (m, ЗН), 3.81 (t, J=6.9Hz, 2H), 4.08 (t, J=6.9Hz, 2H), 6.80 (m, 3H), 7.17-7.29 (m, I 6H).
Пример 19
-(2-(3-(аминокарбонилметил) фенокси) етил)-4-бензилпиперидин ch2conh2
Към разтвор на 4-бензил-1-(2-(3-(етоксикарбонилметил) фенокси) етил) пиперидин (0.382 д, 1.00 mmol) в 5 ml МеОН се добавят 5 ml 30% разтвор на NH4OH. Полученият разтвор се оставя да се разбърква при стайна температура 12 часа. МеОН се изпарява под вакуум и се добавя вода (10 ml). Утаява се безцветно твърдо вещество. Твърдото вещество се събира чрез филтруване и се изсушава под вакуум, за да се получи продуктът от заглавието (218 mg, 62%): т.т. 100 - 101 °C; 1Н NMR (CDCI3)
1.31 (m, 2Н), 1.60 (m, 1 Η), 1.609 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.53 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.80 (t, J=4.8Hz, 2H), 2.95 (d, J = 11.4Hz, 2H), 3.55 (S, 2H), 4.08 (t, J=6Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.82 (m, 2H), 7.13-7.27 (m, 6H).
Пример 20 4-бензил-1-(2-(3-(хидразинкарбонилметил) фенокси) етил) пиперидин ch2conhnh2
Към разтвор на 4-бензил-1-(2-(3-(етоксикарбонилметил) фенокси) етил) пиперидин (0.382 д, 1.00 mmol) в 5 ml МеОН се добавят 5 ml хидразин хидрат. Полученият разтвор се оставя да се разбърква при стайна температура 12 часа. МеОН се изпарява под вакуум и се добавя вода (10 ml). Утаява се безцветно твърдо вещество. Твърдото вещество се събира чрез филтруване и се изсушава под вакуум, за да се получи продуктът от заглавието (240 mg, 65%): т.т. 89 91°С; 1Н NMR (CDCI3) 1.31 (m, 2Н), 1.60 (m, 1Н), 1.62 (m, 2Н), 2.04 (t, J = 11.7Hz, 2H), 2.52 (d, J=6.9Hz, 2H), 2.76 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.95 (d, J = 11.4Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.83 (bs, 2H), 4.08 (t, J=6.3Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.79 (m, 3H), 7.12-7.27 (m, 6H).
Пример 21
4-бензил-1 -(1 -метил-2-феноксиетил)пиперидин хидробромид
А) 1-феноксипропан-2-ол. Към суспензия от литиево алуминиев хидрид (6.0 д, 0.15 mol) в 15 ml THF се добавя на капки разтвор на феноксиацетон (15 д, 0.10 mol) в 5 ml THF при -78°С. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква допълнително 2 часа. Към реакционната смес последователно се добавят вода (6.0 ml), 15% разтвор на NaOH (6.0 ml) и вода (18 ml). Получената смес се екстрахира с EtOAc (15 ml) и етер (2x50 ml). Събраният органичен екстракт се изсушава над Na2SO4. Разтворителят се изпарява под вакуум, за да се получи остатък, който се пречиства чрез дестилация, за да се получи продуктът като безцветно масло (12.5 д, 82%): т.к. 65 - 67°С, 0.06 Torr; 1Н NMR (CDCI3) 1.28 (d, J=7.0Hz, ЗН), 2.35 (bs, 1Н), 3.80 (m, 1 Η), 3.97 (m, 1Η), 4.20 (m, 1Н), 6.93 (m, ЗН),
7.32 (m, 2Н).
B) 1-фенокси-2-тозилпропан. Към разтвор на 1феноксипропан-2-ол (5.0 д, 33mmol) в 20 ml CH2CI2 и 25 ml пиридин на един път при 0°С се добавя тозил хлорид (12.6 д, 66.0 mmol). Полученият разтвор се оставя да се разбърква цяла нощ при стайна температура. Разтворът се налива в лед-вода (100 д) и органичният слой се отделя. Водният слой се екстрахира с СН2С12 (2x50 ml). Събраният органичен слой се промива с 1.0 N HCI (2x50 ml) и 0.1 М разтвор на NaHCO3 (30 ml) и се изсушава. Изпаряване на разтворителя води до остатък, който рекристализира от СН2С12 / хексани, за да се получи продуктът като безцветно твърдо вещество (7.5 д, 74%): т.т. 92-94°С; 1Н NMR (CDCI3)
1.42 (d, J=9.6Hz, ЗН), 2.44 (s, ЗН), 3*90 (m, 1Н), 4.04 (m, 1Н),
4.83 (m, 1Н), 6.68 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.94 (m, 1H), 7.33 (m, 4H),
7.79 (d, J=8.1Hz, 2H).
C) 4-бензил-1-(1-метил-2-феноксиетил) пиперидин хидробромид. Съединенито се получава по начин^подобен на пример 10. От 1 -фенокси-2-тозил пропан (550 mg, 1.80 mmol) и 4-бензилпиперидин (263 mg, 1.50 mmol) се получава хидробромидна сол като твърдо вещество (290 mg, 50%): т.т. 151-153°С; 1Н NMR (CDCI3) 1.60 (m, ЗН), 1.83 (m, 2Н), 2.23 (m, 2Н), 2.65 (m, 2Н), 2.93 (m, 2Н), 3.57 (m, 4Н), 4.24 (m, 1Н), 4.56 (m, 1Н), 6.87-7.27 (m, 10Н), 11.20 (bs, 1Н); Аналитично изчислено за C21H28NBrO: С, 64.60; Н, 7.23; N, 3.59.
Намерено: С, 64.27; Н, 7.37; N, 3.58.
Пример 22
4-бензил-1 -(З-(З-флуорфенокси) пропил)пиперидин хидробромид.
Съединенито се получава по начин^подобен на пример 10. От 4-бензилпиперидин (500 mg, 2.85 mmol) и 1-бром-3-(3флуорфенокси) пропан (697 mg, 2.99 mmol) се получава хидробромидна сол като безцветен прах (838 mg, 72%): т.т. 155.5-157.5°С; 1Н NMR (CDCI3) 1.60-1.94 (m, ЗН), 2.05-2.25 (m, 2Н), 2.41 - 2.72 (m, 6Н), 3.11 - 3.21 (m, 2Н), 3.63 (d, J=11 Hz, 2H), 4.05 (t, J=5.4Hz, 2H), 6.52 - 6.71 (m, 3H), 7.09 - 7.34 (m, 6H),
11.40 (bs, 1H), Аналитично изчислено за C21H27BrFNO: C, 61.77; H, 6.66; N, 3.43. Намерено: C, 61.86; H, 6.80; N, 3.40.
Пример 23
4-бензил-1 -(4-(3-флуорфенокси) бутил)пиперидин хидробромид.
i
Съединенито се получава по начин;подобен на пример 10. От 4-бензилпиперидин (500 mg, 2.85 mmol) и 1-бром-4-(3флуорфенокси) бутан (1.06 д, 4,28 mmol) се получава хидробромидната сол като безцветен прах (240 mg, 88%): т.т. 124.5-127.5°С; 1Н NMR (CDCI3) 1.70-1.94 (m, 5Н), 2.05-2.23 (m, 4Н), 2.51 - 2.60 (m, 4Н), 2.93 - 3.08 (m, 2Н), 3.60 (d, J=11Hz, 2Н), 3.97 (t, J=5.7Hz, 2H), 6.52 - 6.70 (m, ЗН), 7.12 - 7.30 (m, 6H), 11.35 (bs, 1H), Аналитично изчислено за C22H29BrFNO: С, 62.56; Н, 6.92; Ν, 3.32. Намерено: С, 62.54; Н, 7.15; Ν, 3.42.
Пример 24
4-(4-хлорбензил)-1-(2-феноксиетил)пиперидин хидрохлорид.
Съединенито се получава по начин^подобен на пример 10; От 4-(4-хлорбензил)пиперидин хидрохлорид (500 mg, 2.03 mmol) и 2-феноксиетил тозилат (623 mg, 2.13 mmol) се получава хидрохлоридната сол като безцветен прах (455 д, 62%): т.т. 200-202°С; 1Н NMR (CDCI3) 1.55-1.89 (m, ЗН), 2.06(q, J=12Hz, 2Н), 2.50-2.89 (m, 4Н), 3.20 - 3.55 (m, 2Н), 3.66 (d,
J=12Hz, 2H), 4.54 (bs, 2H), 6.86 (d, J=7.8Hz, 2H), 6.95 - 7.09 (m, 3H), 7.22 - 7.34 (m, 4H), 12.64 (bs, 1H); Аналитично изчислено за C20H25CI2NO: C, 65.57; H, 6.88; N, 3.82. Намерено: C, 65.42; H, 6.65; N,3.57.
Пример 25
4-(4-хлорбензил)-1-(2-(4-флуорфенокси)-етил) пиперидин хидробромид
A) 2-(4-флуорфенокси)етил бромид. От 4-флуорфенол (10.0 д, 89.2 mmol) и 1,2-диброметан (38.4ml, 83.8 д, 446 mmol) се получава безцветна течност (8.90 д, 46%):1Н NMR (CDCI3) 3.62 (t, J=6.3Hz, 2Н), 4.25 (t, J=6.3Hz, 2H), 6.82-6.91 (m, 2H), 6.93 - 7.03 (m, 2H).
B) 4-(4-хлорбензил)-1-(2-(4-флуорфенокси) етил) пиперидин хидробромид. Смес от 4-(4-хлорбензил) пиперидин хидрохлорид (1.00 д, 4.06 mmol), 2-(4флуорфенокси) етил бромид (933 mg, 4.26 mmol) и К2СО3 (1.15 д, 8.32 mmol) в CH3CN (30 ml) се разбърква при загряване на обратен хладник под N2 за 3 дни. Реакционната смес се оставя да се охлади до 25°С. Реакционната смес след това се добавя към 10% HCI (100 ml) и се екстрахира с СНС13 (3x50 ml). Екстрактът се промива с 5% NH4OH (2x50 ml), филтрува се през памук и разтворителят се отделя посредством ротационен изпарител, за да се получи безцветно масло. Продуктът се пречиства хроматографски върху силикагел (2.5 х 30 cm). Елюира се с СНС13 , за да се отделят повечето подвижни нежелателни примеси. Елюира се с 2% EtOH / 99% CHGI3, за да се отдели продуктът. Разтворителят се отделя от получените фракции посредством ротационен изпарител, за да се получи безцветно твърдо вещество. Твърдото вещество се разтваря в затоплен МеОН (10 ml), филтрува се през целит и МеОН се отделя посредством ротационен изпарител, за да се получи безцветно твърдо вещество. Твърдото вещество се изсушава под вакуум (0.005 Torr, 25°С), за да се получи безцветно твърдо вещество (1.23 д,
87%); т.т. 85-87.5°С; 'Н NMR (CDCI3) δ 1.25-1.68 (m. 5Н). 2.04 (t. J=12Hz, 2H), 2.50 (d, J=6.9Hz, 2H), 2.76 (t, J=6.0Hz, 2H), 22.97 (d, J=11Hz, 2H), 4.05 (t. J=6.0Hz, 2H), 6.77-7.00 (m, 4H), 7.06 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.1Hz, 2H);
Хидробромидната сол се получава съгласно следната процедура. Разтвор на свободна основа (1.00 g, 2.87mmol) в МеОН (15ml, получен при загряване ) се обработва с разреден разтвор на НВг в МеОН ? докато аминовият разтвор остане постоянно кисел (pH хартия). Разтворителят се отстранява под вакуум?за да се получи сироп. Сиропът се разбърква интензивно в етер (95ml) в продължение на 18 часа?за да се получи жълта суспензия. Твърдото вещество се събира, промива с етер (3x3ml) и се изсушава под вакуум (О.ООбТогг, 79°С)?за да се получи бледожълт прах (1.14д, 93%): тт, 117.5 - 119.5 °C; 1Н NMR (CDCI3) δ 1.60-1.89 (m, ЗН), 2.08 (q, J=12Hz, 2Н), 2.58 (d, J=6.9Hz, 2H), 2.82 (q, J=11Hz, 2H), 3.27-3.48 (m, 2H), 3.70 (d, J=12Hz, 2H), 4.53 (t, J=3.6Hz, 2H), 6.77-7,10 (m, 6H), 7.23 (d, d=8.4Hz, 2H), 11.48 (bs, 1H).
Аналитична проба се получава чрез кристализация на горния прах от 2- бутанон/етер, като прахообразно кристално твърдо вещество, тт. 117-118°О. Аналитично изчислено за C20H24BrCIFNO: С, 56.03; Н, 5.64; Ν, 3.27.
Намерено: С, 56.14; Н, 5.46; Ν, 3.28.
Пример 26 4-(4-хлорбензил)-1-(2-(4-хлорфеноксиетил)пиперидин хидрохлорид.
CI
Съединенито се получава по начин,подобен на пример 25. От 4-(4-хлорбензил)пиперидин хидрохлорид (500 mg, 2.03 mmol) и 2-(4-хлорфенокси)етил бромид (502 mg, 2.13 mmol) се получава хидрохлоридната сол като безцветен прах (641 д, 81%”): т.т. 167-169°С; 1Н NMR (CDCI3) 1.55-1.89 (m, ЗН), 2.06 (q, J=13Hz, 2Н), 2.50-2.82 (m, 4Н), 3.20 - 3.55 (m, 2Н), 3.65 (d, J=12Hz, 2H), 4.53 (t, J=4.2Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.20 - 7.28 (m, 4H), 12.75 (bs, 1H), Аналитично изчислено за C20H24CI3NO: G, 59.94; H, 6.04; N, 3.49. Намерено: C, 60.05; H, 5.85; N, 3.18.
Пример 27
4-(4-хлорбензил)-1-(2-(4-нитрофенокси)-етил)пиперидин хидробромид.
Съединенито се получава по начин^подобен на пример 25. От 4-(4-хлорбензил)пиперидин хидрохлорид (1.00 д, 4.06 mmol) и 1-бром-2-(4-нитрофенокси)етан (1.05 д, 4.26 mmol) се получава хидробромидната сол като безцветно твърдо вещество (1.27 д, 69%): т.т. 155-158°С; 1Н NMR (CDCI3) 1.55-
2.20 (m, 5Н), 2.52-2.89 (m, 4Н), 3.25 - 3.78 (m, 4Н), 4.74 (t, J=4.5Hz, 2Н), 6.98 (d, J=9.3Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.25 (d, J=7.5Hz, 2H), 8.21 (d, J=8.7Hz, 2H), 11.77 (bs, 1H), Аналитично изчислено за C20H24BrCI N2O3: C, 52.70; H, 5.31; N, 6.15. Намерено: C, 52.82; H, 5.42; N, 6.09.
Пример 28
-(2-(4-аминофенокси) етил)-4-(4-хлорбензил)пиперидин дихидробромид
Смес от 4-(4-хпорбензил)-1-(2-(4-нитрофенокси) етил) пиперидин хидробромид (500 mg, 1.10 mmol) и Pd/C (10%, 50 mg) в MeOH (25 ml) се разклаща под Н2 (20-30 psi, Parr) за 2.25 часа и се обработва, за да се получи бежов прах (350 mg, 63%); т.т. > 130°С; 1Н NMR (DMSO-d6) 1.37-1.88 (m, 5Н),
2.45-3.75 (m, 8Н), 4.30 - 4.42 (m, 2Н), 7.04-7.38 (m, 8Н), 9.35-
10.20 (m, 4Н); HRMS изчислено за C20H25CIN2O: 344.1655. Намерено: 344.1656.
Пример 29
4-(4-хлорбензил)-1 -(2-(3-(2-хидроксиетил) фенокси)етил)-пиперидин сн2сн2он
A) 4-(4-хлорбензил)-1-(2-(3-(етоксикарбонилметил) фенокси) етил) пиперидин. Съединенито се получава по начин^подобен на пример 7. От етил 3-((2-брометил) окси) фенилацетат (2.26 д, 7.80 mmol) и 4-(4-хлорбензил) пиперидин хидрохлорид (2.2 д, 9.0 mmol) се получава аминът като бледожълто масло (1.74 g, 55%): 1Н NMR (CDCI3) δ 1.25(t, J=7.2Hz, ЗН), 1.50 (m, ЗН), 1.61 (m, 2Н), 2.09 (m, 2Н), 2.50 (d, J=6.3Hz, 2H), 2.80 (bs, 2H), 2.99 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 4.13 (m,4H), 6.83 (m, ЗН), 7.08 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.22 (m, 3H).
B) 4-(4-хлорбензил)-1 -(2-(3. (2-хидроксиетил) фенокси) етил) пиперидин. Към суспензия от литиево-алуминиев хидрид (76 mg, 2.0 mmol) в 10 ml безводен THF се добавя на капки разтвор на етил 4-(4-хлорбензил)-1 -(2-(3(етоксикарбонилметил) фенокси) етил) пиперидин (0.435 д,
1.10 mol) в 2 ml THF при -78°С. Получената смес се оставя да се затопли до стайна температура и по-нататък се разбърква 12 часа. Последователно се добавят вода (0.2 ml), 15% воден разтвор на NaOH (0.2 ml) и вода (1 ml). Безцветното твърдо вещество се отделя чрез филтруване и се промива с EtOAc (3x20 ml). Филтратът се изсушава над Na2SO4. Изпаряване на разтворителя води до остатък, който се пречиства чрез флаш хроматография, за да се получи продуктът от заглавието като безцветно масло (310 mg, 76%): 1Н NMR (CDCI3) 1.34 (m, 2Н), 1.63 (m, 4Н), 1.90 (m, 1Н), 2.07 (m, 2Н), 2.43 (m, 2Н), 2.83 (m, ЗН), 2.98 (m, 2Н), 3.39 (m, 2Н), 4.10 (m, 2Н), 6.78 (m, ЗН), 7.25 (m, 5Н).
Пример 30
4-(4-хлорбензил)-1-(3-феноксипропил)пиперидин хидробромид
CI
Съединенигго се получава по начин,подобен на пример 25. От 4-(4-хлорбензил) пиперидин хидрохлорид (1.00 д, 4.06 mmol) и 3-феноксипропил бромид (916 mg, 4.26 mmol, Aldrich) се получава хидробромидната сол като безцветен прах (980 mg, 62%): т.т. 143.5-145.5°С; 1Н NMR (CDCI3) 1.651.89 (m, ЗН), 2.15 (dd, ^=12Hz, J2=13Hz, 2H), 2.39-2.76 (m, 6H),
3.12 - 3.25 (m, 2H), 3.63 (d, J=11Hz, 2H), 4.05 (t, J=5.1Hz, 2H) 6.80-7.10 (m, 5H), 7.21-7.31 (m, 4Hz), 11.32 (bs, 1H).
Аналитично изчислено за C21H27BrCI NO: С, 59.38; Н, 6.41; N,
3.30. Намерено: С, 59.01; Н, 6.41; N, 3.17.
Пример 31
4-(4-хлорбензил)-1 -(З-(З-флуорфенокси) пропил) пиперидин хидробромид
CI
Съединенигго се получава ло начин?подобен на пример 25. От 4-(4-хлорбензил) пиперидин хидрохлорид (500 mg, 2.03 mmol) и 1-бром-3-(3-флуорфенокси) пропан (497 mg, 2.13 mmol) се получава хидробромидната сол като безцветен прах (540 mg, 60%): т.т. 119-122°С; 1Н NMR (CDCI3) 1.68-2.73 (m, 11 Η), 3.10-3.23 (m, 2H), 3.64 (d, J=11 Hz, 2H), 4.05 (t, J=5.1 Hz, 2H), 6.52-6.72 (m, 3H), 7.03-7.33 (m, 5H), 11.42 (bs, 1H). Аналитично изчислено за C21H26CIBrF NO: C, 56.96; H, 5.92; N, 3.16. Намерено: C, 57.08; H, 6.00; N, 3.15.
Пример 32
Сол на 4-(4-хлорбензил)-1-(4-феноксибут-2-ен-1-ил)пиперидин малеинова киселина
А) 1-хлор-4-феноксибут-2-ен Смес от фенол(5.00д,
53.1 mmol), цис - 1,4-дихлор-2-бутен (27.9ml, 33.2д, 266тто1), К2СО3 (7.71 д, 55.8тто1, ) в DMF (30ml) се разбърква при 120°С под N2 . След 24 часа TLC (10% СНС13 / 90% хексани ) се отбелязва частична конверсия на фенол спрямо продукт с по-висок Rf. Добавя се кристал от 12 и реакцията се оставя да продължи допълнително 24 часа. Обработва се^за да се получи жълта течност (1.00д, 10%; смес на изомери ( цис и транс ) чрез NMR (приблизително 9:1 съответно): 1Н NMR (CDCI3 , основен изомер) 4.17 (d, J=6.6Hz, 2Н), 4.66 (d, J=4.2Hz, 2Н), 5.82-5.98 (m, 2Н), 6.91-7.05 (m, ЗН), 7.27 - 7.30 (m, 2Н).
В) Сол на 4-(4-хлорбензил)-1-(4-феноксибут-2-ен-1-ил) пиперидин малеинова киселина. Съединението се получава по начин 1 подобен на пример 7. От 4-(4хлорбензил) пипредин хидрохлорид (1.35 д, 5.47 mmol) и 1хлор-4-феноксибут-2-ен (1.00д, 5.47 mmol) се получава бистро янтърно масло (933тд, 48%): 1Н NMR (CDCI3 , основен изомер) 1.22-1.68 (т, 5Н), 1.91 (t, J=8.1Hz, 2Н), 2.50 (d, J=6.Hz, 2Н), 2.95 (d, J = 11Hz, 2H), 3.08 (d, J=6.0Hz, 2H), 4.59 (d, J=5.4Hz, 2H), 5.76-5.92 (m, 2H, раздвояването показва, че двата олефинови протона имат J=12Hz),.6.85 -
7.33 (m, 9Н). Солта на малеиновата киселина се получава съгласно следната процедура. Разтвор на свободната основа (136 mg, 382 mmol) в етер (1ml) се добавя към интензивно разбъркан разтвор на малеинова киселина (250 mg, Aldrich) в етер (10 ml). Образува се масло. Допълнително се добавя етер (общ обем 45 ml) и сместа се разбърква интензивно 24 часа, за да се получи суспензия. Твърдото вещество се събира, промива с етер (6x1 ml) и се изсушава под вакуум (0.005 Torr, 56°С), за да се получи безцветен прах (120 mg, 67%; 90% цис изомер чрез NMR): т.т. 84 - 85.5°С; 1Н NMR (CDCI3) 1.60-1.89 (m, 5Н), 2.48-2.68 (m, 4Н), 3.58 (d, J=12Hz, 2Н), 3.80 (d, 3=7.2 Hz, 2H), 4.59 (d, J=5.4 Hz, 2H), 5.77-5.90 (m, 1H), 6.12-6.24 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.8393
7.36 (m, 10H), 12.33 (bs, 1H). Аналитично изчислено за
C26H30CI NO5: С, 66.16; Н, 6.41; N, 2.97. Намерено: С, 65.93; Н,
6.28; N, 3.21.
Пример 33
4-(4-флуорбензил)-1 -(2-(4-флуорфенокси) етил)пиперидин хидрохлорид
A) N-ацетилизонепекотинова киселина. Изонепекотинова киселина (25.0 д, 0.190 mol) се разтваря^ в оцетен анхидрид (100 ml) и разтворът се разбърква при загряване на обратен хладник 8 часа, след това разтворителят се отделя при понижено налягане и суровото съединение кристализира от МеОН/ етер, за да се получи съединението от заглавието като безцветно твърдо вещество (24.4 д, 74%); т.т. 171°С; 1Н NMR (DMSO-d6) 1.20
1.50 (m, 2Н), 1.65-1.85 (m, 2Н), 1.94 (s, ЗН), 2.35-2.50 (m, 1 Η),
2.64 (t, J=11.7Hz, 1H), 3.04 (t, J=11.7 Hz, 1H), 3.69 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.15 (d, J=13.2 Hz, 1H), 12.2 (bs, 1H).
B) 1\1-ацетилизонипек9тилов хлорид. N- ацетилизонипекГтинова киселина (0.67 g, 3.9 mmol) се добавя към SOCI2 (4.1 ml). Киселият хлорид се утаява от разтвора и се добавя петролев етер (60 ml). Сместа се филтрува и остатъкът се промива няколко пъти с петролев етер, за да се получи съединението от заглавието като безцветно твърдо вещество (0.716 д, 97%): т.т. 133-138°С; 1Н NMR (DMSO-d6) 1.20-1.50 (m, 2Н), 1.65-2.00 (m, 2Н), 1.94 (s, ЗН), 2.30-2.50 (m, 1 Η), 2.64 (t, J=11.4Hz, 1H), 3.04 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 4.14 (d, J=13.2 Hz, 1H).
C) 1-ацетил-4-(4-флуорбензоил) пиперидин. N- ацетилизонипекутил хлорид (2.00 д, 10.5 mmol) бавно се добавя към разбъркана смес от алуминиев трихлорид (2.80 д, 21.1 mmol) във флуорбензен (10 ml). След завършване на добавянето сместа се загрява на обратен хладник 1 час. Сместа се излива върху лед и получените слоеве се отделят. Водният слой се екстрахира с СН2С12 (2x30 ml), събраната органична фаза се изсушава и се концентрира при понижено налягане, за да се получи съединението от заглавието като бледожьлто масло (1.30 g, 50%): 1Н NMR (CDCI3) 1.50-1.70 (m, 1 Η), 1.70-2.00 (m, ЗН), 2.10 (s, ЗН), 2.81 (t, J=12Hz, 1H), 3.15-3.30 (m, 1H), 3.40-3.55 (m, 1H), 3.90 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.57 (d, J=13.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.4 Hz, 2H),
7.97 (dd, J=5.7 u 8.4 Hz, 2H).
D) 4-(4-флуорбензоил) пиперидин хидробромид. Разтвор на 1-ацетил-4-(4-флуор-бензоил) пиперидин (1.20 д, 4.80 mmol) в HCI (6N, 15 ml) се загрява на обратен хладник 2 часа. Охладеният разтвор се прави алкален (NaOH) и след това се екстрахира с бензен (2x40 ml). Събраната органична фаза се промива със солна луга (50 ml), | изсушава се и се концентрира при понижено налягане, i
: Свободният амин се разтваря в НВг (наситен разтвор в j МеОН, 10 ml). Утаената хидробромидна сол се събира, | промива с етер (2x4 ml) и се изсушава под вакуум, за да се получи съединението от заглавието като безцветно твърдо вещество (1.54 д, 98%): т.т. 198°С; 1Н NMR (CD3OD) 1.80-2.00 (m, 2Н), 2.05-2.18 (m, 2Н), 3.12-3.28 (m, 2Н), 3.40-3.50 (m, 2Н), 3.70-3.85 (m, 1 Η), 4.85 (s, 2H), 7.24 (t, J=8.3 Hz, 2H), 8.10 (dd, J=5.7 u 8.7 Hz, 2H).
E) 4-(4-флуорбензил) пиперидин хидробромид. Триетилсилил хидрид (8.40 ml, 53.0 mmol) се добавя на капки към разтвор на 4-(4-флуорбензоил) пиперидин хидробромид (1.52 д, 5.30 mmol) в трифлуороцетна киселина (30 ml). Полученият разтвор се оставя да се разбърква 4 дни при 25°С, след това разтворителят се отделя под вакуум. Органичният остатък се прави алкален с NaOH (10% разтвор) и се екстрахира с EtOAc (3x50 ml). Събраната органична фаза се изсушава и концентрира при понижено налягане. Суровото съединение се разтваря в наситен разтвор на НВг в МеОН (10 ml), 10 минути след това при 25°С разтворът се концентрира при понижено налягане. Суровото съединение се пречиства чрез превръщане в прах с ацетон (10 ml) за 1 час. Твърдото вещество се събира, промива с ацетон (2x4 ml) и се изсушава под вакуум, за да се получи съединението от заглавието като безцветно твърдо веществ (0.65 д, 45%);: т.т. 176 - 180°С; като безцветно твърдо вещество (24.4 д* 74%): т.т. 171°С; 1Н NMR (DMSO-d6) 1.20-1.45 (m, 2Н), 1.57-
1.83 (m, ЗН), 2.47 (s, ЗН), 2.63-2.85 (m, 2Н), 3.10-3.30 (m, 2Н), 7.03-7.35 (m, 4Н), 8.30 (bs, 1 Η), 8.55 (bs, 1 Η).
F) 4-(4-флуорбензил)-1-(2-(4-флуорфенокси) етил) пиперидин хидрохлорид. Съединението се получава по начин, подобен на пример 20. От 4-(4-флуорбензил) пиперидин хидробромид (600 mg, 2.19 mmol) и 2-(4флуорфенокси) етил бромид (504 mg, 2.30 mmol) се получава хидрохлоридната сол като прахообразно безцветно кристално твърдо вещество (315 mg, 40%): т.т. 153 - 154°С; 1Н NMR (CDCI3) 1.55-2.15 (m, 5Н), 2.50-2.83 (m, 4Н), 3.20-3.50 (m, 2Н), 3.66 (d, J = 11Hz, 2Н), 4.42-4.56 (m, 2Н),
6.76-7.12 (m, 8H), 12.62 (bs, 1H). Аналитично изчислено за
C20H24CIF2NO: С, 65.30; Н, 6.58; N, 3.81. Намерено: С, 65.08; Н, 6.79; N, 3.78.
Пример 34
4-(4-флуорбензил)-1 -(2-(4-хлорфенокси) етил) пиперидин хидрохлорид.
CI
Съединението се получава по начин^подобен на пример 25. От 4-(4-флуорбензил) пиперидин хидробромид (600 mg, 2.19 mmol) и 2-(4-хлорфенокси) етил бромид (542 mg,
2.30 mmol) се получава хидрохлоридната сол като прахообразно безцветно кристално твърдо вещество (460 mg, 56%): т.т. 173 - 174°С; 1Н NMR (CDCI3) 1.55-2.15 (m, 5Н), 2.50-2.83 (m, 4Н), 3.20-3.50 (m, 2Н), 3.66 (d, J=11Hz, 2Н),
4.45-4.60 (m, 2Н), 6.80 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.91-7.12 (m, 4H), 7.24 (d, J=8.7 Hz, 2H), 12.60 (bs, 1H). Аналитично изчислено за C20H24CI2FNO: C, 62.51; Η, 6.29; N, 3.64. Намерено: C, 62.53; Η, 6.57; N, 3.63.
Пример 35
-(2-(4-флуорфенокси) етил)-4-(4-метоксибензил)пиперидин хидрохлорид
А) 4-(4-метоксибензил) пиперидин. Съединението се получава съгласно Gray, А. Р.; Village, В. and Heitmeier, D. Е. (US Patent 3632767, 1972) като безцветно кристално твърдо вещество: т.т. 60 - 61 °C (по литературни данни 59 - 61 °C). 1Н NMR (CDCI3) 1.02-1.20 (m, 2Н), 1.42-1.68 (m, 4Н), 2.45 (d,
J=6.6Hz, 2H), 2.54 (d, J=12Hz, 2H), 3.02 (d, J=12Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.1 Hz, 2H).
B) 1 -(2-(4-флуорфенокси) етил)-4-(4-метоксибензил) пиперидин хидрохлорид. Това съединение се получава по начин 7 подобен на пример 25. От 4-(4-метоксибензил) пиперидин (500 mg, 2.44 mmol) и 2-(4-флуорфенокси) етил бромид (561 mg, 2.56 mmol) се получава хидрохлоридната сол като безцветни плочи: т.т. 171 - 172°С; 1Н NMR (CDCI3) 1.55-2.18 (m, 5Н), 2.50-2.82 (m, 4Н), 3.25-3.70 (m, 4Н), 3.77(s, ЗН), 4.50 (t, J=3.6Hz, 2Н), 6.75-7.07 (m, 8Н), 12.56 (bs, 1Н). Аналитично изчислено за C21H27CIFNO2: С, 66.39; Н, 7.16; N, 3.69. Намерено: С, 66.52; Н, 7.29; N, 3.68.
Пример 36
1-(2-(4-флуорфенокси) етил)-4-(4-нитробензил)- + пиперидин хидробромид
А) 4-(2- и 4-нитробензил) пиперидин трифлуорацетамид. Към разбъркания, охладен в ледена баня TFAA (5ml) се добавя на капки през 10 минути 4-бензилпиперидин (2.00д,
11.4 mmol). Допълнително се добавя TFAA (5 ml) и реакционната смес се разбърква 5 минути. Ледената баня се отделя и реакционната смес се оставя да се разбърква допълнително 1 час. Отново се охлажда в ледена баня и на части се добавя твърд KNO3 (1.21 g, 12.0 mmol). Ледената баня се отстранява и се добавя TFA (10 ml). След разбъркване при 25°С за 1 час, реакционната смес се добавя към ледена вода (200 ml), за да се получи лепкава смес. Тази смес се екстрахира с СНС!3 (3x75 ml).
Екстрактът се промива с вода (200 ml), наситен NaHCO3 (200 ml) и вода (200 ml), филтрува се през памук и разтворителят се отделя посредством ротационен изпарител, за да се получи жълто масло (3.6 д). Сместа се разделя хроматографски върху силикагел, за да се получи орто изомера като бледожълто твърдо вещество (371 mg, 11%). т.т. 74.5 - 76.5°С; 1Н NMR (CDCI3) 1.20-1.40 (m, 2Н), 1.712.05 (m, ЗН), 2.68 (t, J=13 Hz, 1H), 2.75-2.95 (m, 2H), 3.05 (t, J! = 13 Hz, J2=14 Hz, 1H) 3.98 (d, J=14 Hz, 1H), 4.54 (d, J=13Hz, 1H), 7.27 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J=7.8 Hz, 1H); и пара изомера като жълто масло (1.03 д, 29%): 1Н NMR (CDCl3) 1.20-1.40 (m, 2Н), 1.71-
1.98 (m, ЗН), 2.60-2.75 (m, ЗН), 3.06 (t, Jn = 13 Hz, J2=14 Hz, 1H)
3.99 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 14Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.17 (d, J=8.1 Hz, 2H);
В) 4-(4-нитробензил) пиперидин хидрохлорид. Към разбъркан разтвор на 4-(4-нитробензил) пиперидин трифлуорацетамид (1.00 д, 3.16 mmol) в 95% EtOH, се добавя разтвор на NaOH (500 mg) във вода (5 ml). Реакционната смес се оставя да се разбърква при 25°С. След 5 минути, реакционната смес се добавя към вода и се екстрахира с СНС13 (3x50 ml). Екстрактът се промива с вода (100 ml), филтрува се през памук и разтворителят се отделя посредством ротационен изпарител, за да се получи жълто масло. Маслото се разтваря в МеОН (5ml) и се добавя концентрирана HCI ; докато аминовият разтвор стане постоянно кисел. Разтворителят се отделя посредством ротационен изпарител и полученото твърдо вещество се изсушава посредством ротационен изпарител при 70°С (750 mg, 92%): т.т. 191 - 194°С; 1Н NMR (D2O) 1.35-1.57 (m, 2Н),
1.78-2.05 (m, ЗН), 2.71 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.94 (t, J=13 Hz, 2H),
3.40 (d, J = 13 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.10 (d, J=8.4Hz,
2H).
C) 1-(2-(4-флуорфенокси) етил)-4-(4-нитробензил) пиперидин хидрохлорид. Това съединение се получава по начин ? подобен на пример 25. От 4-(4-нитробензил) пиперидин хидрохлорид (427 mg, 1.66 mmol) и 2-(4флуорфенокси) етил бромид (381 mg, 1.74 mmol) се получава хидробромидната сол като бледобежов прах: (510mg, 94%): т.т. 147 - 148°С; 1Н NMR (CDCI3) 1.65 - 1.89 (m, ЗН), 2.20 (q, J=12Hz, 2Н), 2.69 -2.90 (m, 4Н), 3.35 - 3.45 (m, 2Н),
3.73 (d, J = 12Hz, 2H), 4.55 (t, J=3.6Hz, 2H), 6.77 - 7.04 (m, 4H),
7.30 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.16 (d, J=8.4Hz, 2H), 11.75 (bs, 1H). Аналитично изчислено за C20H24BrFN2O3: C, 54.68; H, 5.51; N, 6.38. Намерено: C, 54.67; H, 5.36; N, 6.29.
Прмер 37
4-(4-нитробензил)-1-(3-феноксипропил)пиперидин хидробромид.
Това съединение се получава по начин,подобен на пример
10. От 4-(4-нитробензил) пиперидин хидрохлорид (250 mg, 974 mmol) и 3-феноксипропйл бромид (219 mg, 1.02 mmol) се получава хидробромидната сол като бежов прах: (289mg, 94%): т.т. 148-150°С; 1Н NMR (CDCI3) 1.78 - 2.82 (m, 11 Η), 3.12 - 3.26 (m, 2H), 3.66 (d, J=11Hz, 2H), 4.07 (t, J=5.1Hz, 2H), 6.84 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.96 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.23 - 7.35 (m, 4H), 8.16 (d, J=8.4Hz, 2H), 11.40 (bs, 1H). Аналитично изчислено за
100
C21 H27BrN2O3: C, 57.94; H, 6.25; N, 6.43. Намерено: C, 57.72;
H, 6.11; N,6.15.
Прмер 38
4-(4-хлоранилино)-1-(2-(4-флуорфенокси)етил) пиперидин дихидрохлорид.
н ci
A) 1 -(2-(4-флуорфенокси)етил)-4-пиперидон.
Това съединение се получава по начин7подобен на пример 7. От 4-пиперидон монохидрат хидрохлорид (2.50 д, 16.3 mmol), 2-(4-флуорфенокси)етил бромид (3.74 д,
17.1 mmol) се получава аминът като бледожълта течност , която кристализира при разбъркване (3.39 д, 88%): т.т. 71 73°С; 1Н NMR (CDCI3) 2.48 (t, J=6.0Hz, 4Н), 2.85 - 2.97 (m, 6Н),
4.10 (t, J=5.4Hz, 2H), 6.80 - 7.03 (m, 4H).
В) 4-(4-хлоранилин)-1-(2-(4флуорфенокси)етил)пиперидин дихидрохлорид. Към разбъркан разтвор на 1-(2-(4-флуорфенокси)етил)-4пиперидон (1.00д, 4.21 mmol) в МеОН (10ml) се добавя 4хлоранилин (1.61 g, 12.6тто1) и NaCNBH3 (787тд, 12.6тто1). Полученият разтвор се оставя да се разбърква при 25°С под N2 за пет дни. Подава се кафяв разтвор. Реакционната смес се добавя към 10% HCI (100ml) и се оставя да се разбърква при 25°С в продължение на 20 минути по такъв начин, че да остане излишък от редуциращ агент за разпадане. Получената смес се промива с етер ( 3 х 50ml). Етерът се екстрахира обратно с 10% HCI (25ml). Събраната кисела част се прави алкална (pH 8) с разтвор на NaOH.
101
Алкалният разтвор се екстрахира с етер (3 х 50ml). Етерният екстракт се промива с наситен NaCI (50ml), филтрува се през памук и етерът се отделя посредством ротационен изпарителна да се получи безцветно масло. То се пречиства хроматографеки върху силикагел (2.5 х 30 см). Елюиране с СНС13 отделя нереагиралият4-хлоранилин. Елюиране с 2% EtOH/98% СНС13 води до продукт . под формата на бледо-оранжево твърдо вещество ( 398mg, 27%): тт 66 - 71 °C; Хидрохлоридната сол се получава като бледожълто твърдо вещество (340mg, 72%): тт 199 - 207°С (разлагане);
1Н NMR (DMSO - d6) 1.85 - 2.20 (m, 4Н), 3.00 - 3.80 (m, 7Н), 4.39 (t, J=3.9Hz, 2H), 6.92 - 7.36 (m, 10H), 11.15 и 11.23 (наслагване на фракции bs, 1Н). Аналитично изчислено за C19H24CI3FN2O: С, 54.11; Н, 5.74; N, 6.64. Намерено: С, 54.21’; Н, 5.78; N,6.54.
Прмер39
-(2-(4-флуорфенокси)етил)-4-(Н-(4-флуоранилин)пиперидин хидрохлорид
Това съединение се получава по начин^подобен на пример
38. От 1-(2-(4-флуорфеокси} етил)-4-пиперидон (2.20 д, 9.27 mmol), 4-флуоранилин (3.09 д, 27.8 mmol, Aldrich) и NaCNBH3 (1.15 д, 18.5 mmol) се получава хидрохлоридът като бледобежово твърдо вещество (903 mg, 24%): т.т. 173 178°С (разлагане); 1Н NMR (DMSO-d6) 1.75-2.20 (m, 4Н), 3.003.70 (m, 7Н), 4.39 (bs, 2Н), 6.70-7.20 (m, 9Н), 11.05 (bs, 1Н); 1Н
102
NMR (CD3OD) δ 2.00-2.38 (m, 4H), 3.18-3.80 (m, 7H), 4.39 (t, J=4.5Hz), 6.90 - 7.32 (m, 8H). Аналитично изчислено за C19
H23 CIF2N2O . 0.14 H2O: C, 61.45; Η, 6.32; Ν, 7.54. Намерено: С, 61.10; Η, 5.92; Ν, 7.36.
Прмер 40
4-(№(4-хлоранилин)-1-(3-феноксипропил)пиперидин хидробромид
A) 1-(3-феноксипропил)-4-пиперидон. Това съединение се получава по начин?подобен на пример 7. От 4-пиперидон монохидрат хидрохлорид (3.07 д, 20.0 mmol) и 3феноксипропил бромид (4.52 д, 21.0 mmol) се получава аминът като бледожълта течност (1.48 д, 32%): (разлагане); 1Н NMR (CDCI3) 2.03 (р, J=6.6 Hz, 2Н), 2.46 (t, J=5.7 Hz, 4H), 2.66 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.78 (t, J=6.0 Hz, 4H), 4.06 (t, J=6.0 Hz, 2H), 6.88-6.99 (m, 3H), 7.29 (t, ^=8.1 Hz, J2=7.5 Hz, 2H).
B) 4-(№(4-хлоранилин)-1-(3-феноксипропил) пиперидин хидробромид. Това съединение се получава по начин; подобен на пример 38. От 1-(3-феноксипропил)-4пиперидон (1.47 д, 6.30 mmol), 4-хлоранилин (804 mg, 6.30 mmol) u NaCNBH3 (1.31 g, 21 mmol) се получава хидробромидната сол като безцветно твърдо вещество (450 mg, 14%), т.т. 193 - 195°С (разлагане); 1Н NMR (DMSO-d6) 1.60-2.25 (m, 6Н), 3.00-3.65 (m, 7Н), 4.04 (t, J=5.7 Hz, 2H), 6.626.70 (m, 2H), 6.83-6.97 (m, ЗН), 7.10 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.28 (t, J1=7.8 Hz, J2=7.5 Hz, 2H), 9.64 (bs, 1H). Аналитично изчислено за C20H26BrCIN2O . 0.40 H2O: C, 55.47; Η, 6.24; Ν, 6.46. Намерено: С, 55.64; Η, 6.07; Ν, 6.37.
103
Обща процедура за взаимодействие на пиперидин с алкил хлорид или бромид
Смес от свободна основа на пиперидиново производно и алкил хлорид или бромид в толуен в присъствието на Nal се загрява на обратен хладник за 1- 10 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, филтрува и промива с хексан. филтратът се изпарява и остатъкът се хроматографира върху силикагел, за да се получи продуктът. Ако продуктът е твърдо вещество, той кристализира от хексан или хексан - етилов ацетат. Ако продуктът е масло, то се разтваря в ацетон и се добавя 4N разтвор на HCI в 1,4-диоксан или концентрирана HCI^ докато сместа стане силно кисела (pH < 2). Провежда се изпаряване на ротационен изпарител и съизпаряван^^ докато се получи твърд остатък, след това твърдото вещество рекристализира от ацетон, за да се получи хидрохлоридът.
Пример 41
4-бензил-1 -(1 -метил-3-феноксипропил)пиперидин хидрохлорид
А) 1-метил-З-феноксипропил хлорид. Смес от фенол (1.546 д, 16.4 mmol) и NaOH (644 mg, 16.1 mmol) в етанол (25 ml) се загрява на обратен хладник;докато се образува разтвор (около 20 минути) и той се охлажда до стайна температура. Към получения разтвор се добавя 1,3-дихлорбутан (2.124
104 g, 16.7 mmol) и той се загрява на обратен хладник 18 часа, охлажда се до стайна температура и се изпарява. Остатъкът се екстрахира с етилов ацетат (3x20 ml) и екстрактът се промива със солна луга, изсушава се (MgSO4) и се изпарява. Остатъчното масло многократно (3 пъти) се хроматографира върху силикагел (хексан - EtOAc, (95 : 5), за да се получат 554 mg жълто масло, което съдържа около 80% от желания продукт, определени чрез 1Н NMR,n се използва за следващата реакция без понататъшно пречистване.
В) 4-бензил-1-(1-метил-3-феноксипропил) пиперидин хидрохлорид. От горния суров 1-метил-З-феноксипропилов хлорид (520 mg, 2.2 mmol) и 4-бензилпиперидин (750 mg, 4.23 mmol) се получават 220 mg (31%) амин като жълто вискозно масло. 1Н NMR (CDCI3) 1.299 (d, ЗН, J=6), 1.48-1.55 (m, 1Н), 1.61-1.92 (m, 7Н), 2.35-2.48 (m, ЗН), 2.528 (d, 2Н, J=7.7), 2.85-2.92 (m, 2H), 4.417 (q, 1H, J=6), 6.88-6.93 (m, 2H),
7.13-7.29 (m, 8H). Хидрохлоридът е c т.т. 177-8°C. Аналитично изчислено за C22H30CINO: C 73.41, H 8.40, N 3.89; Намерено: C 73.35, H 8.48, N 3.66.
Пример 42 4-(4-хлорфенил)-4-хидроксил-1-(2-феноксиетил)пиперидин хидрохлорид
Cl
От β-бромфенетол (201 mg, 1.0 mmol) и 4-(4-хлорфенил)-4хидроксипиперидин (212 mg, 1.0 mmol) се получават 110 mg (51%) амин като жълто вискозно масло. 1Н NMR (CDCI3)
1.65-1.76 (m, 4Н), 2.12-2.22 (m, 2Н), 2.59-2.66 (m, 2Н), 2.88-2.95 (m, ЗН), 4.155 (t, 2Н, J=5.8), 6.91-6.98 (m, ЗН), 7.29-7.33 (m, ЗН),
105
7.44-7.47 (m, ЗН). Хидрохлоридът е с т.т. 197-8°С. Аналитично изчислено за Οι9Η23ΟΙ2ΝΟ2: С 61.96, Н 6.29, N 3.80;
Намерено: С 61.69, Н 6.13, N 3.69.
Пример 43
-(2-феноксиетил)-4-фенилпиперидин хидрохлорид
От β-бромфенетол (65 mg, 0.32 mmol) и 4-фенилпиперидин (105 mg, 0.65 mmol) се получават 120 mg (65%) амин като жълто вискозно масло. 1Н NMR (CDOI3) 1.80-1.85 (m, 4Н),
2.12-2.30 (m, 2Н), 2.48-2.59 (m, 1 Η), 2.873 (t, 2H, J=5.8), 3.13-
3.17 (m, 2H), 4.155 (t, 2H, J=5.8), 6.91-6.98 (m, 4H), 7.20-7.35 (rfi, 6H). Хидрохлоридът е c т.т. 165-6°C.
Пример 44
4-(4-хлорфенил)-4-хидрокси-1-(3-феноксипропил)пиперидин
Cl
От 3-феноксипропил бромид (260 mg, 1.2 mmol) и 4-(4хлорфенил)-4-хидроксипиперидин (514 mg, 2.4 mmol) се получават 266 mg (63.6%) амин като жълтеникав прах, т.т. 125-6°С. 1Н NMR (CDCI3) 1.56 (bs, 1Н), 1.72-1.76 (m, 2Н), 1.98-
2.18 (т, 4Н), 2.42-2.49 (т, 2Н), 2.58-2.63 (т, 2Н), 2.83-2.87 (т, 2Н), 4.04 (t, 2Н, J=6), 6.90-6.96 (т, ЗН), 7.28 - 7.33 (т, 4Н), 7.44 7.47 (d, 2Н, J=8.5). Аналитично изчислено за C20H24CINO2: С 69.45, Н 6.99, N 4.05; Намерено: С 69.41, Н 7.03, N 4.07.
106
Пример 45
З-хидрокси-1 -(2-феноксиетил)-4-(3трифлуорметилфенил)пиперидин хидрохлорид
От β-бромфенетол (183mg, 0.91 mmol) и 3-хидрокси-4-(3трифлуорометилфенил)пиперидин (450 mg, 1.84 mmol) и се получават 270 mg (81.6%) амин като жълто вискозно масло, 1Н NMR (CDCI3) 1.66 - 1.79 (m, ЗН), 1.95 - 2.27 (m, 2Н), 2.61 2.69 (m, 2Н), 2.90 - 2.98 (m, 4Н), 4.171 (t, 2Н, J=5.7), 6.91-6.98 (m, ЗН), 7.26 - 7.32 (m, 2Н), 7.44 - 7.60 (m, 2Н), 7.68 - 7.71 (d, 1 Η, J=7.7), 7.81 (s, 1H). Хидрохпоридът е с τχ 150 - 51 °C . Аналитично изчислено за C20H23CIF3NO2.· С 59.78, Н 5.77, N 3.49; Намерено: С 59.67, Н 5.69, N 3.40.
Пример 46
З-хидрокси-1-(3-феноксипропил)-4-(3трифлуорметилфенил)пиперидин хидрохлорид
От 3-феноксипропил бромид (184 mg, 0.86 mmol) и 4-(3трифлуорметилфенил)-3-пиперидинол (420 mg, 1.71 mmol) се получават 216 mg (67%) амин като жълто вискозно масло, 1Н NMR (CDCI3) 1.62 - 1.78 (m, ЗН), 2.00 - 2.08 (m, 2Н), 2.17 - 2.25 (m, 2Н), 2.47 - 2.54 (m, 2Н), 2.649 (t, 2Н, J=7), 2.89 2.92 (m, 2Н), 4.048 (t, 2Н, J=6), 6.90 - 6.97 (m, ЗН), 7.26 - 7.32 (m, 2H), 7.44 - 7.60 (m, 2H), 7.69 (d, 1H, J=7.7), 7.81 (s, 1H). Хидрохлоридът е c температура на топене 176 - 8°С.
107
Аналитично изчислено за θ2ΐΗ25θΙΙΣ3Νθ2: С 60.65, Н 6.06, N
3.37; Намерено: С 60.65, Н 6.01, N 3.25.
Пример 47
4-бензил-4-хидрокси-1-(2-феноксиетил) пиперидин хидрохлорид
От β-бромфенетол (303mg, 1.5тто1) и 4-бензил-4хидроксипиперидин (607 mg, 3.05 mmol) се получават 320 mg (68%) амин като жълто вискозно масло, 1Н NMR (CDCI3)
1.198 (bs, 1Н, ОН), 1.52- 1.56 (m, 2Н), 1.67-1.83 (т, 4Н), 2.41 2.49 (т, 2Н), 2.76 - 2.84 (т, 4Н), 4.105 (t, 2Н, J=6), 6.89 - 6.96 (т, ЗН), 7.19 - 7.34 (т, 7Н). Хидрохлоридът е с тт 175 - 6°С\ Аналитично изчислено за C20H26CINO2: С 69.05, Н 7.53, N 4.03; Намерено: С 69.00, Н 7.55, N 3.96.
Пример 48
4-бензил-4-хидрокси-1-(3-феноксипропил) пиперидин
От 3-феноксипропил бромид (338 mg, 1.57 mmol) и 4-бензил4-хидроксипиперидин (628 mg, 3.16 mmol) се получават 320 mg (62%) амин като жълтеникав прах , тт 87-8°С. 1Н NMR (CDCI3) 1.200 (bs, 1 Η), 1.52 - 1.56 (m, 2H), 1.71 - 1.81 (m, 2H), 1.96 - 2.05 (m, 2H), 2.29 - 2.36 (m, 2H), 2.546 (t, 2H, J = 7), 2.68 2.72 (m, 2H), 2.764 (s, 2H), 4.00 (t, 2H, J=6), 6.88 - 6.95 (m, 3H),
108
7.19 - 7.34 (m, 7H). Аналитично изчислено за C21H27NO2: С
77.50, Н 8.36, N 4.30; Намерено: С 77.06, Н 8.39, N 4.04.
Пример 49
4-бензил-1 -(2-хлоретил)пиперидин
От 1-бром-2-хлоретан (14.35 д, 0.1 mol) и 4-бензилпиперидин (17.53 д, 0.1 mol) се получават 2.5 д (11%) съединение от заглавието като жълтеникаво масло. 1Н NMR (CDCI3) 1.25 -
1.38 (m, 2Н), 1.45 - 1.57 (m, 1 Η), 1.61 - 1.66 (m, 2H), 1.96 - 2.05 (m, 2H), 2.537 (d, 2H, J=7), 2.690 (t, 2H, J=7), 2.87 - 2.91 (m, 2H), 3.574 (t, 2H, J=7), 7.12 - 7.30 (m, 5H). Използва се без понататъшно пречистване.
Пример 50
4-бензил-1-[2-(6-хинолинокси)етил)]пиперидин
Смес от NaOH (58mg, 1.45mmol), 6-хидроксихинолин (204 mg, 1.4 mmol) в EtOH (15 ml) се загрява на обратен хладник 0.5 часа. Полученият разтвор се охлажда до стайна температура и се добавя 4-бензил-1-(2-хлоретил) пиперидин (615 mg, 2л8 mmol). Загрява се на обратен хладник 16 часа, охлажда се до стайна температура и се филтрува. филтратът се изпарява и остатъкът се хроматографира върху силикагел (EtOAc: EtOH, 7:3), за да се получат 305 mg (71%) амин като жълто вискозно масло. 1Н NMR (CDCI3): 1.34-1.47 (m, 2Н), 1.50-1.63 (m, 1 Η), 1.66 - 1.71
109 (m, 2H), 2.10 - 2.18 (m, 2H), 2.558 (d, 2H, J=7), 2.897 (t, 2H, J=6), 3.04 - 3.08 (m, 2H), 4.255 (t, 2H, J=6), 7.07-7.39 (m, 8H), 7.989 (d, 1H, J=9), 8.01-8.05 (m, 1H), 8.758 (dd, 1H, J=4; 1.2). Хидрохлоридът е c т.т. 202 - 204°C. Аналитично изчислено за (C23H26N2O+2HCI): C 65.87, H 6.73, N 6.68; Намерено: C 65.78, H 6.65, N 6.58.
Пример 51
4-бензил-1-[2-(8-хинолинокси)етил]пиперидин
Съединението се получава по начин,подобен на пример 50. От 8-хидроксихинолин (330 mg, 2.27 mmol) и 4-бензил-1-(2хлоретил) пиперидин (423 mg, 1.92 mmol) се получават 284 mg (43.6%) амин като жълто вискозно масло. 1Н NMR (CDCI3): 1.36-1.44 (m, 2Н), 1.50-1.60 (т, 1Н), 1.65 - 1.69 (т, 2Н), 2.08 - 2.15 (т, 2Н), 2.545 (d, 2Н, J=7), 3.00 - 3.07 (т, 4Н), 4.371 (t, 2Н, J=7), 7.13-7.47 (т, 9Н), 8.11-8.14 (т, 1Н), 8.92-8.94 (т, 1Н). Аналитично изчислено за хидрохлорида, изчислено за (C23H26N2O+2HCI+H2O): С 63.16, Н 6.91, N 6.40; Намерено: С 63.16, Н 7.13, N6.26.
Пример 52 4-бензил-1-[2-(2-амино-3-нитрофенокси)етил]пиперидин
мн2
110
Съединението се получава по начин?подобен на пример 50. От 2-амино-З-нитрофенол (310 mg, 2.0 mmol) и 4-бензил-1-(2хлоретил) пиперидин (445 mg, 2.0 mmol) се получават 590 mg (89.6%) амин като жълто вискозно масло. 1Н NMR (CDCl3): 1.25-1.37 (m, 2Н), 1.50-1.60 (m, 1 Η), 1.65 - 1.70 (m, 2H), 2.02 - 2.10 (m, 2H), 2.554 (d, 2H, J=7), 2.768 (t, 2H, J=5.5), 2.94-
2.98 (m, 2H), 4.110 (t, 2H, J=5.5), 6.570 (t, 1H, J=8), 6.750 (bs, 2H), 6.947 (d, 1H, J=8), 7.14-7.31 (m, 5H), 7.770 (d, 1H, J=8).
Пример 53
4-бензил-1-(2-(2,3-диаминофенокси)етил]-пиперидин
NH
Смес от нитро-съединения (580 mg, 76 mmol), 5% Pd/C (70 mg) и EtOH (20 ml) се разклаща под H2 (30 psi) за 2 часа. Сместа се филтрува и филтратът се изпарява, за да се получат 478 mg (90%) диамин като жълт прах, т.т. 88-90°С. 1Н NMR (CDCI3): 1.35-1.43 (т, 2Н), 1.50-1.60 (т, 1Н), 1.65 - 1.69 (т, 2Н), 2.06 - 2.14 (т, 2Н), 2.552 (d, 2Н, 3=7), 2.813 (t, 2Н, J=6), 3.00- 3.04 (т, 2Н), 3.420 (bs, 4Н), 4.131 (t, 2Н, J=6), 6.39-6.42 (т, 2Н), 6.636 (t, 1Н, J=8), 7.13-7.30 (т, 5Н). Аналитично изчислено за C20H27N3O: С 73.81, Н 8.36, N 12.91; Намерено: С 74.02, Н 8.27, N 12.70.
Пример 54
4-бензил-1-(2-(2,3-диоксохиноксалин-5-окси)етил] пиперидин
HN NH о о
Ill
Разтвор на диамин (465 mg, 1.55 mmol) и оксалова киселина (270 mg, 3.0 mmol) в 2N HCI (10 ml) се загрява на обратен хладник 3 часа, след това се охлажда до стайна температура. Сместа се неутрализира до pH 7 с 1N водна NaOH. Сместа се загрява до кипене при разбъркване, след това се охлажда до стайна температура. Утайката се филтрува, промива с Н2О (3x5 ml) и се изсушава. Сухото кафяво твърдо вещество се разбърква интензивно с EtOAc (10 ml) в продължение на 0.5 часа при стайна температура, след това се филтрува, промива с EtOAc (2x5 ml) и се изсушава,за да се получат 352 mg (60%) съединение от заглавието като сгъстена маса прах, т.т. 244 - 5°С. 1Н NMR (DMSO-d6): 1.27-1.34 (m, 2Н), 1.50-1.54 (m, ЗН), 1.961 (t, 2Н, J=10.6), 2.500 (d, 2Н, J=5.5), 2.678 (t, 2H, J=5.5), 2.90- 2.09 (m, 2H), 4.115 (t, 2H, J=5.5), 6.775 (d, 1H, J=8), 6.834 (d, 1H, J=8)· 7.020(t, 1H, J=8), 7.14-7.30 (m, 5H), 11.87 (bs, 2H). Аналитично изчислено за (C22H25N3O3 + 0.25 H2O): C 68.82, Η 6.69, N 10.94; Намерено: С 68.76, Н 6.42, N 10.83.
Пример 55
4-бензил-1-[2-(2-оксобензимидазол-4-окси)етил] пиперидин
Разтвор от диамин (150 mg, 0.5 mmol) и 1,1'карбонилдиимидазол (CDI, 100 mg, 0.62 mmol) в толуен (5 ml) се загрява на обратен хладник под N2 18 часа, след това се изпарява. Остатъчното твърдо вещество се разтваря в
112
EtOAc (20 ml) и се промива с Н2О (3x10 ml). EtOAc разтворът се изпарява и остатъчното твърдо вещество се загрява до кипене с 15 ml хексан - етилов ацетат (10:1), след това се охлажда до стайна температура. Утайката се филтрува и изсушава, за да се получат 122 mg (69%) съединение от заглавието като сгъстена маса прах, т.т. 153 - 4°С. 1Н NMR (CDCI3): 1.56-1.70 (m, 4Н), 2.00-2.12 (m, ЗН), 2.613 (d, 2Н, J=5), 2.728 (t, 2Н, J=5), 3.043 (d, 2H, J = 10.5), 4.164 (t, 2H, J=5), 6.655 (d, 1H, J=8), 6.748 (d, 1H, J=8), 6.918 (t, 1H, J=8), 7.16-7.30 (m, 5H), 9.199 (s, 1 H), 10.856 (s, 1H).
Пример 56
4-бензил-1-[2-(4-амино-3-нитрофенокси)етил]пиперидин
Съединението се получава по начин^подобен на пример 50. От 4-амино-З-нитрофенол (306 mg, 2. mmol) и 4-бензил-1-(2хлоретил) пиперидин (440 mg, 2.0 mmol) се получават 450 mg амин като жълтеникав прах; т.т. 89-90°С. 1Н NMR (CDCI3): 1.30-1.41 (m, 2Н), 1.50-1.55 (m, 1 Η), 1.62-1.67 (m, 2H), 2.96 - 2.07 (m, 2H), 2.535 (d, 2H, J=7), 2.757 (t, 2H, J=7), 2.95-
2.99 (m, 2H), 4.054 (t, 2H, J=7), 5.868 (bs, 2H), 6.739 (d, 1H, J=9), 7.080 (dd, 1H, J=9;3), 7.13-7.30 (m, 5H), 7.560 (d, 1H, J=3).
Пример 57
4-бензил-1-(2-(3,4-диаминофенокси)-етил]пиперидин из
Хидрогенирането на нитрск-съединението (500 mg, 1.40 mmol) се осъществява при същите условия както тези от пример 53, последвано от кристализация от хексан, за да се получи диаминът (296 mg, 65%) като жълтеникаво кристално твърдо вещество, т.т. 78 - 9°С. 1Н NMR (CDCI3):
1.26-1.39 (m, 2Н), 1.45-1.57 (m, 1Н), 1.61 - 1.65 (m, 2Н), 1.98 2.06 (m, 2Н), 2.530 (d, 2Н, J=7), 2.727 (t, 2Н, J=6), 2.94- 3.10 (m, ЗН), 3.495 (bs, 2H), 4.003 (t, 2H, J=6), 6.245 (dd, 1H, J=8;2.5), 6.317 (d, 1H, J=2.5), 6.612 (d, 1H, J=8), 7.12-7.29 (m, 5H).
Пример 58
4-бензил-1-[2-(2,3-диоксохиноксалин-6-окси) етил] пиперидин
Η
Η
Съединението се получава по начин?подобен на пример 54. От диамин (104 mg, 0.32 mmol) и оксалова киселина (50 mg, 0.55 mmol) се получава съединението от заглавието като сгъстена прахообразна маса, т.т. 176-180°С. 1Н NMR (DMSO-d6): 1.27-1.34 (m, 2Н), 1.50-1.54 (m, ЗН), 1.961 (t, 2Н, J=10.6), 2.500 (d, 2Н, J=5.5), 2.678 (t, 2H, J=5.5), 2.90- 2.94 (m, 2H), 4.115 (t, 2H, J=5.5), 6.775 (d, 1H, J=8), 6.834 (d, 1H, J=8), 7.020 (t, 1H, J=8), 7.14-7.30 (m, 5H), 11.87 (bs, 2H). Аналитично изчислено за хйдрохлорида, изчислено за (C22H25N3O3+I.4HCI): С 61.38, Н 6.18, N 9.76; Намерено: С 61.51, Н 5.85, N9.77.
Пример 59
4-бензил-1 ~[2-(2-оксобензимидазол-5-окси)етил] пиперидин
114
Ο
Съединението се получава по начин?подобен на пример 55. От диамина (148 mg, 0.46 mmol) и CDI (88 mg, 0.54 mmol) се получават 144 mg (92%) съединение от заглавието като почти бял прах, т.т. 224-5°С. 1Н NMR (DMSO-d6): 1.16-1.24 (m, 2Н), 1.40-1.54 (m, ЗН), 1.90-1.97(m, 2Н) 2.487 (d, 2Н, J=7), 2.610 (t, 2Н, J=6), 2.86- 2.90 (m, 2H), 3.968 (t, 2H, J=6), 6.48-6.51 (m,2H), 6.770 (d, 1H, J=9), 7.14-7.29 (m, 5H), 10.355 (s, 1H), 10.485 (s, 1H).
Пример 60
4-бензил-1 -[2-(2-нитрофенокси)етил] пиперидин no2
Съединението се получава по начин?подобен на пример 50.
От 2-нитрофенол (200 mg, 1.44 mmol) и 4-бензил-1-(2хлоретил) пиперидин (320 mg, 1.45 mmol) се получават 340 mg (72.6%) амин като жълто вискозно масло. 1Н NMR (CDCI3): 1.24-1.37 (m, 2Н), 1.49-1.59 (т, 1Н), 1.63-1.67(т, 2Н) 2.05-2.13 (т, 2Н), 2.535 (d, 2Н, J=7), 2.835 (t, 2Н, J=5.5), 2.95-
2.99 (т, 2Н), 4.230 (t, 2Н, J=5.5), 7.00-7.30 (т,7Н), 7.510 (t, 1Н, J=8), 7.820 (d, 1Н, J=8). Аналитично изчислено за хидрохлорида, изчислено за (C20H24N2O3+1.45HCI): С 60.77, Н 6.49, N 7.09; Намерено: С 61.05, Н 6.53, N 7.07.
Пример 61
4-бензил-1 -[2-(2-аминофенокси)етил] пиперидин
115
NH2
Hитросъедмнението (310 mg, 0.9 mmol) се хидрогенира (Pd/C/H2), за да се получат 275 mg (97%) амин като жълто вискозно масло. 1Н NMR (CDCI3): 1.29-1.40 (m, 2Н), 1.50-1.60 (m, 1Н), 1.65-1.69 (m, 2Н), 2.04-2.12 (m, 2Н), 2.553 (d, 2Н, J=7), 2.800 (t, 2Н, J=6), 3.00- 3.03 (m, 2H), 3.910 (bs, 2H), 4.128 (t, 2H, J=6), 6.67-6.82 (m, 2H), 7.13-7.31 (m, 5H). Аналитично изчислено за хидрохлорида, изчислено за (C22H26N2O+2.5HCI): G 61.22, Н 7.45, N 7.14; Намерено: С 61.05, Н 7.53, N 6.78.
Пример 62
4-бензил-1 -[2-(3-нитрофенокси)етил] пиперидин
Съединението се получава по начин^подобен на пример 60 и е получено като жълто вискозно масло. 1Н NMR (CDCI3): 1.28-1.41 (m, 2Н), 1.49-1.67 (m, ЗН), 2.12-2.10(m, 2Н), 2.543 (d, 2Н, J=7), 2.801 (t, 2Н, J=6), 2.95- 3.00 (m, 2H), 4.157 (t, 2H, J=6),
7.13-7.30 (m, 6H), 7.410 (t, 1H, J=8), 7.430 (bs, 1H), 7.806 (d, 1H, J=8).
Пример 63
4-бензил-1 -[2-(3-аминофенокси)етил] пиперидин
116
Съединението се получава по начин,подобен на пример 61 и е получено като жълто вискозно масло. 1Н NMR (CDCI3): 1.35-1.45 (m, 2Н), 1.64-1.68 (tn, ЗН), 1.64-1.68 (m, 2Н), 2.01-2.14 (m, 2Н), 2.548 (d, 2Н, J=6.5), 2.807 (t, 2Н, J=5.5), 3.00- 3.04 (m, 2H), 3.64 (bs, 2H), 4.093 (t, 2H, J=5.5), 6.24 (bs, 1H), 6.27-6.31 (m, 1H), 7.036 (t, 1H, J=8), 7.13-7.30 (m, 5H).
Пример 64
4-бензил-1 -[2-(4-нитрофенокси)етил] пиперидин
Съединението се получава по начин,подобен на пример 60 и е получено като жълто вискозно масло. 1Н NMR (CDCI3):
1.26-1.39 (m, 2Н), 1.49-1.58 (m, 1Н), 1.61-1.67 (m, 2Н), 2.02-2.09 (m, 2Н), 2.540 (d, 2Н, J=7), 2.800 (t, 2Н, J=6), 2.94- 2.99 (m, 2H), 4.173 (t, 2H, J=6), 6.950 (d, 2H, J=9), 7.16-7.30 (m, 5H), 8.189 (d, 1H, J=9).
Пример 65
4-бензил-1 -[2-(4-аминофенокси)етил] пиперидин
Съединението се получава по начин,подобен на пример 61 като жълто вискозно масло. 1Н NMR (CDCI3): 1.42-1.69 (m, 5Н), 2.11-2.18 (m, 2Н), 2.552 (d, 2Н, J=6.5), 2.829 (t, 2Н, J=5.5), 3.05- 3.09 (m, 2H), 3.380 (bs, 2H), 4.087 (t, 2H, J=5.5), 6.628 (d, 2H, J=9), 6.737 (d, 2H, J=9), 7.13-7.30 (m, 5H).
117
Пример 66
4-[2-(4-бензилпиперидиноетокси) хиназолин
Съединението се получава по начин?подобен на пример 50. От 4-хидроксихиназолин (169 mg, 1.16 mmol) и 4-бензил-1(2-хлоретил) пиперидин (232 mg, 0.98 mmol) се получават 243 mg (71.7%) амин като рохкаво твърдо вещество, т.т. 76 77°С. 1Н NMR (CDCI3): 1.22-1.32 (m, 2Н), 1.47-1.55 (т, 1Н), 1.58-1.63 (т, 2Н), 1.99-2.07 (т, 2Н), 2.516 (d, 2Н, J=7), 2.661 (t, 2Н, J=6), 2.83- 2.87 (т, 2Н), 4.075 (t, 2Н, J=6), 7.11-7.29 (т, 4Н), 7.47-7.52 (т, 2Н), 7.07-7.85 (т, 2Н), 8.087 (S, 1Н), 8.310 (d, 1Н, J=8). Аналитично изчислено за C21H25N3O: С 75.19, Н 7.51, N 12.53; Намерено: С 75.46, Н 7.07, N 11.75.
Пример 67 4-[2-(4-бензилпиперидино)етокси] пиразол-[3,4-с!] пиримидин (А) и 1-[2-(4-бензилпиперидино)-етил]-4хидроксипиразол [3,4-d] пиримидин (В)
Подобно обработване на 4-хидроксипиразол [3,4-d]пиримидин (204 mg, 1.50 mmol) с NaOH (70 mg, 1.75 mmol) и 4-бензил-1-(2-хлоретил) пиперидин (357 mg, 1.50 mmol) води до получаване на 135 mg (25%) бял прах, т.т. 178 - 193°С. Той
118 съгласно TLC (EtOAc-EtOH, 10:1) е чист, но 1Н NMR показва, че той е смес от съединенията от заглавието.
Пример 68
4-бензил-1 -[2-(2-метоксифенокси)етил] пиперидин
ОМе
От 1-(2-брометокси)-2-метоксибензен (515 mg, 2.23 mmol) и 4-бензилпиперидин (785 mg, 4.48 mmol) се получават 560 mg (85%) амин като жълтеникаво масло. 1Н NMR (CDCI3):
1.27-1.40 (m, 2Н), 1.47-1.58 (m, 1 Η), 1.62-1.66 (m, 2H), 1.99-2.06 (m, 2H), 2.543 (d, 2H, J=7), 2.745 (t, 2H, J =6), 2.95- 2.99 (m, 2H), 3.760 (s, 3H), 4.041 (t, 2H, J=6), 6.79-6.85 (m, 4H), 7.13-7.30 (m, 5H). Хидрохлоридът е c т.т. 165 - 6°C.
Пример 69
4-бензил-1-[2-(3-метоксифенокси)етил]-пиперидин
От 1-(2-брометокси)-3-метоксибензен (1.732 g, 7.48 mmol) и 4-бензилпиперидин (1.310 g, 7.48 mmol) се получават 750 mg (31%) амин като безцветно масло. 1Н NMR (CDCI3): 1.27-
1.40 (m, 2Н), 1.48-1.59 (m, 1Н), 1.62-1.66 (m, 2Н), 2.00-2.08 (m, 2Н), 2.540 (d, 2Н, J=7), 2.771 (t, 2Н, J=6), 2.95- 2.99 (m, 2H), 3.784 (s, ЗН), 4.081 (t, 2H, J=6), 6.47-6.48 (m, 2H), 6.51 (bs, 1H),
7.13-7.30 (m, H). Хидрохлоридът е c т.т. 122 - 3°C. Аналитично изчислено за (C21H27NO2+HCI): С 69.69, Н 7.80, N 3.87; Намерено: С 69.62, Н 7.75, N 3.86.
119
Пример 70
4-бензил-1 -[2-(4-метоксифенокси)етил] пиперидин
От 1-(2-брометокси)-4-метоксибензен (0.53 д, 2.3 mmol) и 4бензилпиперидин (0.85 д, 4.86 mmol) се получават 600 mg (80%) амин като жълтеникаво масло. 1Н NMR (CDCI3): 1.27-
1.40 (m, 2Н), 1.47-1.59 (m, 1 Η), 1.62-1.66 (m, 2H), 1.98-2.09 (m, 2H), 2.534 (d, 2H, J=7), 2.819 (t, 2H, J=6), 2.96- 2.99 (m, 2H), 3.848 (s, 3H), 4.140 (t, 2H, J=6), 6.86-6.92 (m, 4H), 7.13-7.30 (m, 5H). Хидрохлоридът е c т.т. 150 -1 °C.
Пример 71
4-бензил-1 -[2-(3,4-бисацетамидофенокси) етил]-пиперидин, (А) 4-бензил-1-[2-(2-метилбензимидазол-6-окси) етил] пиперидин (В) и 4-бензил-1-[2-(2-метилбензимидазол-5окси) етил] пиперидин (С)
н
Към разтвор от 4-бензил-1-[2-(3,4-диаминофенокси) етил] пиперидин (260 mg, 0.8 mmol) в толуен (10 ml) се добавя ацетилов хлорид (3 ml). Получената смес се загрява на обратен хладник под N2 24 часа, след което се охлажда до стайна температура и изпарява. Към остатъкът се добавя Н2О (20 ml) и СНС!3. Сместа се охлажда (лед-вода) и се
120 i
I *
ί :
добавя на капки при разбъркване 4N воден разтвор на NaOH, за да се нагласи pH до 10 -11. СНС13 - слоят се отделя и водният слой се екстрахира с СНО13 (2x15 ml). CHCI3 разтворите се събират, промиват със солна луга (20 ml) и изпаряват. Остатъкът се хроматографира върху силикагел (СНС13 : МеОН = 7: 3) до първоначално получаване на 60 mg (17%) диацетамид като безцветно масло. 1Н NMR (CDCI3):
1.27-1.40 (m, 2Н), 1.49-1.67 (m, ЗН), 2.03-2.07 (m, 2Н), 2.272 (s, ЗН), 2.289 (s, ЗН), 2.543 (d, 2Н, J=7), 2.789 (t, 2Н, J=6), 2.95-
2.99 (m, 2Н), 4.115 (t, 2Н, J=6), 6.828 (d, 1H, J=3), 7.020 (dd, 1H, J=9, 3), 7.13-7.30 (m, 6H). След това се получават бензимидазолите (70 mg, 25) като жълтеникаво масло, което показва едно петно по TLC (СНС13 - МеОН, 7: 3), и 1Н NMR (CDCI3) показва, че това е смес: (17%) диацетамид като безцветно масло. 1Н NMR (CDCI3): 1.32-1.40 (m, 2Н),
1.45-1.57 (m, 1 Η), 1.62-1.66 (m, 2H), 2.02-2.09 (m, 2H), 2.129 (s, ЗН), 2.537 (t, 2H, J=7), 2.757 (t, 2H, J = 6), 2.94- 2.98 (m, 2H), 4.050 (t, 2H, J=6), 6.705 (dd, 2H, J=9; 2), 6.991 (d, 1H, J=2),
7.13-7.30 (m, 5H), 7.986 (bs, 0.5H, NH), 8.342 (bs, 0.5H, NH).
Пример 72
4-бензил-1 -[2-(3-трифлуорметилфенокси)-етил] пиперидин
Съединението се получава по начин^подобен на пример 50. От 3-трифлуорметилфенол (1.626 д, 10.0 mmol) и 4-бензил-1(2-хлоретил) пиперидин (592 mg, 2.49 mmol) се получават 450 mg (50%) амин като масло. 1Н NMR (CDCI3): 1.38-1.43 (m, 2Н), 1.50-1.60 (m, 1 Η), 1.64-1.68 (m, 2H), 2.05-2.13 (m, 2H), 2.535
121 (d, 2H, J=7), 2.812 (t, 2H, J=5.5), 3.00- 3.04 (m, 2H), 4.120 (t, 2H,
J=5.5), 6.94-7.37 (m, 9H). Хидрохлоридът е c т.т. 155 - 6°C.
Пример 73
4-(4-хлорбензил)-1 -[2-(2-нитрофенокси)-етил] пиперидин
no2
От 2-(2-нитрофенокси)етил бромид (990 mg, 4.0 mmol) и 4-(4хпорбензил)пиперидин (840 mg, 4.0 mmol) се получават 190 mg (50%) амин като жълто масло. 1Н NMR (CDCI3): 1.28-1.40 (m, 2Н), 1.48-1.55 (m, 1 Η), 1.62-1.67 (m, 2H), 2.11-2.18 (m, 2H), 2.507 (d, 2H, J=7), 2.876 (t, 2H, J=6), 3.00- 3.04 (m, 2H), 4.263 (t, 2H, J=6), 7.00-7.09 7 (m, 3H), 7.241 (d, 2H, J=8), 7.49 - 7.55 (m, 2H), 7.81 -7.84 (m, 1H).
Пример 74
4-(4-хлорбензил)-1 -[2-(2-аминофенокси)-етил] пиперидин
Нитросъединението (100 mg, 0.27mmol) се хидрогенира (Raney Ni/H2)?3a да се получат 83 mg (90%) амин като сиво вискозно масло. Хидрохлоридът се получава като силно хигроскопично твърдо вещество. 1Н NMR (D2O): 1.45 - 1.57 (m, 2Н), 1.85 - 1.91 (m, ЗН), 2.578 (d, 2Н, J=7), 2.97 - 3.05 (m, 2Н), 3.58 - 3.68 (m, 4Н), 4.479 (t, 2Н, J=5), 7.09 - 7.20 (m, 5H),
7.31 -7.47 (m, ЗН).
122
Пример 75
4т(4-хлорбензил)-1-[2-(2-амино-3-нитрофенокси)етил] пиперидин
nh2
От 4-(4-хлорбензил)пиперидин (1.22 д, 5.8 mmol) и 2-(2амино-3-нитрофенокси)етил бромид (740mg, 3.Ommol) се получават 696 mg (60%) амин като твърдо вещество,
V.85-6 °C. 1Н NMR (CDCI3): 1.23 - 1.36 (m, 2Н), 1.47 - 1.58 (т, 1Н), 1.63 - 1.66 (т, 2Н), 2.02 - 2.09 (т, 2Н), 2.522 (d, 2Н, J=7), 2.772 (t, 2Н, J=5.5), 2.95 - 2.98 (т, 2Н), 4.112 (t, 2Н, J=5.5), 6.573 (t, 1 Н, J=7.5), 6.740 (bs, 2H, NH2), 6.947 (d, 1H, J = 7.5), 7.077 (d, 2H, J=8), 7.252 (d, 2H, J=8), 7.772 (d, 1 H, J = 7.5).
Пример 76
4-(4-хлорбензил)-1-[2-(2,3-диаминофенокси)етил] пиперидин
nh2
Нитро-съединението (636 mg, 1.63mmol) се хидрогенира (Raney Ni/H2 ), за да се получат 617 mg (95%) диамин като тьмновиолетово рохкаво твърдо вещество.
1Н NMR (CDCI3): 1.23 - 1.36 (m, 2Н), 1.45 - 1.55 (т, 1Н), 1.60 -
1.64 (т, 2Н), 2.00 - 2.08 (т, 2Н), 2.503 (d, 2Н, J=7), 2.767 (t, 2Н, J=6), 2.95 - 2.99 (т, 2Н), 3.415 (bs, 2Н, NH2), 3.541 (bs, 2Н, NH2), 4.102 (t, 2H, J=6), 6.402 (d, 1H, J=8), 6.408 (d, 1H, J=8), 6.636 (t, 1 H, J=8), 7.065 (d, 2H, J=8.5), 7.242 (d, 2H, J=8.5).
I
123
Пример 77
4-(4-хлорбензил)-1-[2-(2-оксобензимидазол-4окси)-етил] пиперидин
о j Съединението се получава по начин;подобен на пример 55.
От диамина (610 mg, 1.7mmol) и CDI (405mg, 2.5mmol) се i j получават 380 mg (58%) съединение от заглавието като кремаво оцветен прах, тг. 147-8°С.
1Н NMR (DMSO-d6): 1.15 -1.24 (m, 2Н), 1.45 -1.52 (m, ЗН), 1.92
-1.99 (m, 2Н), 2.488 (d, 2Н, J=7), 2.653 (t, 2Н, J=5.5), 2.88 - 2.92 (m, 2H), 4.105 (t, 2H, J=5.5), 6.561 (d, 1H, J=8), 6.615 (d, 1H, J=8), 6.836 (t, 1H, J=8), 7.182 (d, 2H, J=8), 7.320 (d, 2H, J=8), j 10.544 (s, 1H), 10.689 (s, 1H). Хидрохлоридът е c tt 175-5°C.
I
I i Пример 78
4-(4-хлорбензил)-1 -[2-(4-амино-3-нитрофенокси) ! етил]пиперидин
От 4-(4-хлорбензил)пиперидин (1.25 д, 5.95 mmol) и 2-(4амино-3-нитрофенокси)етил бромид (738mg, 3.0mmol) се получават 826 mg (70%) амин като жълто твърдо вещество, тг,93-4°С. 1Н NMR (CDCI3): 1.26 - 1.39 (m, 2Н), 1.44 - 1.65 (m, ЗН), 2.00 - 2.07 (m, 2Н), 2.512 (d, 2Н, J=7), 2.761 (t, 2H, J=6), 2.95 - 2.99 (m, 2H), 4.059 (t, 2H, J=6), 5.872 (bs, 2H, NH2),
6.746 (d, 1H, J=9), 7.06 - 7.08 (m, 3H), 7.23 - 7.27 (m, 2H), 7.568 (d, 1H, J=2.5).
124
Пример 79
4-(4-хлорбензил)-1-[2-(ЗЛ-Диаминофенокси)етил] пиперидин
Нитро-съединението (690 mg, 1.77mmol) се хидрогенира (Raney Ni/H2 )?за да се получат 600 mg (94%) диамин като кафяво вискозно масло.
1Н NMR (CDCI3): 1.26 - 1.37 (m, 2Н), 1.45- 1.55 (m, 1 Η), 1.59 1.63 (m, 2H), 1.98 - 2.06 (m, 2H), 2.501 (d, 2H, J=7), 2.727 (t, 2H, J=6), 2.94 - 2.98 (m, 2H), 3.069 (bs, 2H, NH2), 3.503 (bs, 2H, NH2), 4.005 (t, 2H, J=6), 6.250 (dd, 1H, J=8; 2), 6.321 (d, 1H, J=2), 6.618 (d, 1H, J = 8), 7.066 (d, 2H, J=8), 7.240 (d, 2H, J=8).
Пример 80
4-(4-хлорбензил)-1-[2-(2-оксобензимидазол-5i I
I i
окси)-етил] пиперидин
Съединението се получава по начин^подобен на пример 55. От диамина (570 mg, 1.59 mmol) и CDI (324 mg, 2.0 mmol) се получават 365 mg (60%) съединение от заглавието като почти бял прах, ттг.211-2°С.
1Н NMR (DMSO-d6): 1.14-1.22 (m, 2Н), 1.40-1.52 (m, ЗН), 1.89 - 1.97 (m, 2Н), 2.487 (d, 2Н, J=7), 2.590 (t, 2Н, J=6), 2.86 - 2.89 (m, 2H), 3.965 (t, 2H, J=5.5), 6.561 (d, 1H, J=8), 6.48 - 6.51 (m, 2H), 6.776 (d, 1H, J=8), 7.182 (d, 2H, J=8), 7.318 (d, 2H, J=8), 10.358 (s, 1H), 10.488 (s, 1H). Хидрохлоридът e c Tr,277-90C.
125
Пример 81
2-(2-оксобензимидазол-5-окси)етил бромид н
н
Разтвор на 2-(4-амино-3-нитрофенокси)етил бромид (980 mg, 7.59 mmol) в сух THF (20 ml) се разклаща над 5% Pd/C (80 mg) под Н2 (20 - 30 psi) в продължение на 5 часа, след което се филтрува. Към филтратът се добавя CDI (2.4 д, 14.8 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура под N2 за 4 часа, след което се загрява на обратен хладник 14 часа. Сместа се изпарява, след това остатъчното твърдо вещество се промива с СНС13 (3 х15 ml) и се изсушава;за да се получат 407 mg (21%) съединение от заглавието като почти бял прах, тт. 225-6°С. 1Н NMR (DMSO-d6): 3.747 (t, 2Н, J=5.5), 4.234 (t, 2Н, J=5.5), 6.52 - 6.54 (m, 2H), 6.792 (d, 1H, J=9), 10.399 (s, 1H), 10.521 (s, 1H).
Пример 82
4-(4-флуорбензил)-1-[2-(2-оксобензимидазол-5окси)етил]пиперидин
Смес от 2-(2-оксобензимидазол-5-окси)етил бромид (125 mg, 0.5 mmol), 4-(4-флуорбензил)пиперидин (200 mg, 1.0 mmol) и Nal (50 mg) в THF (15 ml) се загрява на обратен хладник 16 часа, след това се охлажда до стайна температура. Сместа се филтрува и филтърната утайка се
126 промива с THF (2x5 ml), филтратът и промивните течности се събират и изпаряват. Остатъчното твърдо вещество се промива с EtOAc (2x10 ml) и CHCI3 (2x5 ml), след това се изсушавала да се получат 120 mg суров продукт като почти бял прах. 1Н NMR отбелязва, че желаният продукт е замърсен с изходния материал и солта на пиперидина.
Пример 83
4-бензил-1 -(2-фенилетил) пиперидин хидрохлорид
От (2-брометил)бензен (380 mg, 2.05 mmol) и 4бензилпиперидин (724 mg, 4.13 mmol) се получават 400 mg (70%) амин като жълто вискозно масло. 1Н NMR (CDCI3): 1.31-1.41 (m, 2Н), 1.43 - 1.60 (m, 1 Η), 1.66 - 1.69 (m, ЗН), 1.91 -
1.99 (m, 2H), 2.53 - 2.58 (m, ЗН), 2.77 - 2.83 (m, 2H), 2.982 (m, 2H), 7.14 - 7.30 (m, 10H). Хидрохлоридът е c 1x251 - 252°C.
Аналитично изчислено за C20H26OIN: С 76.05, Η 8.30, Ν 4.43; Намерено: С 75.95, Η 8.48, Ν 4.39.
Пример 84
4-бензил-1 -(З-фенилпропил)пиперидин хидрохлорид
От 1-бром-З-фенилпропан (402 mg, 2.02 mmol) и 4бензилпиперидин (715 mg, 4.08 mmol) се получават 500 mg (84%) амин като жълто вискозно масло. 1Н NMR (CDCI3): 1.26 -1.37 (m, 2Н), 1.41 -1.56 (m, 1 Η), 1.60-1.66 (m, 2H), 1.76 1.87 (m, 4H), 2.326 (t, 2H, J=8), 2.525 (d, 2H, J=7), 2.608 (t, 2H,
127
J=8), 2.87-2.91 (m, 2H), 7.12 - 7.29 (m, 10H). Хидрохлоридът е стт.191 - 193°C.
Аналитично изчислено за C21H28CIN: С 76.45, Н 8.55, N 4.25;
Намерено: С 76.41, Н 8.69, N 4.08.
Пример 85
1,4-дибензилпиперидин
От бензил бромид (351 mg, 3.1 mmol) и 4-бензилпиперидин (1.103 д, 6.3 mmol) се получават 540 mg (65%) амин като жълтеникав прах, т.т. 60 - 61°С. 1Н NMR (CDCI3): 1.22 - 1.37 (m, 2Н), 1.43 - 1.56 (m, 1 Η), 1.58 - 1.64 (m, 2H), 1.85 - 1.93 (ητ, 2Η), 2.526 (t, 2H, J=6.6), 2.84-2.87 (m, 2H), 3.470 (s, 2H), 7.12^ 7.30 (m, 10H). Аналитично изчислено за C19H27N: Ο 85.99, Η 8.73, Ν 5.28; Намерено: С 85.95, Η 8.83, Ν 5.24.
Пример 86 s
4-(4-хлорфенил)-4-хидроксил-1 -(3фенилпропил) пиперидин
От 3-фенилпропил бромид (200 mg, 1.0 mmol) и 4-(4хлорфенил)-4-хидроксипиперидин (212 mg, 1.0 mmol) се получават 100 mg (30%) амин като жълтеникав прах, т.т. 107 - 8°С. 1Н NMR (CDCI3): 1.52 - 1.75 (m, 5Н), 1.84 - 1.96 (m, 2Н),
2.12-2.19 (m, 2Н), 2.40 - 2.49 (m, 2Н), 2.661 (t, 2Н, J=7.6), 2.83-
2.86 (m, 2Н), 7.19 - 7.33 (m, 6Н), 7.43-7.46 (m, ЗН). Аналитично изчислено за C20H24CINO: С 72.82, Н 7.33, N 4.25; Намерено: С 72.54, Н 7.18, N 4.23.
128
Пример 87
4-бензил-1 -(4-фенилбутил) пиперидинхидрохлорид
От 1-хлор-4-фенилбутан (338 mg, 2.0 mmol) и 4бензилпиперидин (708 mg, 4.0 mmol) се получават 420 mg (68%) амин като жълто вискозно масло. 1Н NMR (CDCI3): 1.22 - 1.37 (m, 2Н), 1.52 - 1.70 (m, 7Н), 1.79 - 1.87 (m, 2Н), 2.28 -
2.33 (m, 2Н), 2.525 (d, 2Н, J=7), 2.59-2.64 (m, 2Н), 2.87-2.90 (m, 2Н), 7.12 - 7.20 (m, 6Н), 7.25-7.30 (m, 4Н). Хидрохлоридът е с т.т. 167-8°С.
Пример 88
4- (4-хл о р фе н и л) -4-хи д р о кс и л-1 - (4фенилбутил) пиперидин
От 1-хлор-4-фенилбутан (203 mg, 1.2 mmol) и 4-(4хлорфенил)-4-хидроксипиперидин (514 mg, 2.4 mmol) се получават 30 mg (7%) амин като жълтеникав прах, т.т. 110 111°С. 1Н NMR (CDCl3): 1.56 - 1.74 (m, 7Н), 2.08 - 2.18 (m, 2Н), 2.36 - 2.46 (m, 4Н), 2.62 - 2.67 (m, 2Н), 2.80-2.84 (m, 2Н), 7.187 (d, 2Н, J=7), 7.26-7.33 (m, 5Н), 7.445 (d, 2Н, J=7). Аналитично изчислено за C21H26CINO: С 73.35, Н 7.62, N 4.07; Намерено: С 73.59, Н 7.54, N4.12.
Пример 89
3-хидроки-1-(4-фенилбутил)-4-(3-трифлуорметилфенил) пиперидин хидрохлорид
129
CF3
OH
N
-\
От 1-хлор-4-фенил бутан (80 mg, 0.47 mmol) и 4-(3трифлуорметилфенил)-3-пиперидинол (100 mg, 0.41 mmol) се получават 36 mg (20%) амин като жълто вискозно масло. 1Н NMR (CDCl3): 1.46 - 1.75 (m, 7Н), 2.12 - 2.22 (m, 2Н), 2.37 - 2.46 (m, 4Н), 2.650(t, 2Н, J=7), 2.82-2.86 (m, 2Н), 7.18-7.31 (m, 4Н), 7.43-7.53 (m, ЗН), 7.691 (d, 1Н, J=7.5), 7.81 (bs, 1Н). Хидрохлоридът е с т.т. 177 - 8°С. Аналитично изчислено за C22H27CIF3NO: С 63.84, Н 6.58, N 3.38; Намерено: С 64.13, Н 6.60, N 3.42.
Пример 90
4-бензил-4-хидрокси-1-(2-фенилетил)пиперидин хидрохлорид
От 2-фенилетил бромид (702 mg, 3.8 mmol) и 4-бензил-4хидроксипиперидин (1.51 д, 7.9 mmol) се получават 960 mg (83.6%) амин като жълто вискозно масло. 1Н NMR (CDCI3):
1.20 - 1.27 (m, 1 Η), 1.54 - 1.60 (m, 4H), 1.75- 1.85 (m, 2H), 2.35-
2.42 (m, 2H), 2.60-2.65 (m, 2H), 2.78-2.85 (m, 4H), 7.19-7.34 (m, 10H). Хидрохлоридът е с т.т. 233 - 5°С. Аналитично изчислено за C20H26CINO: С 72.38, Н 7.90, N 4.22; Намерено: С 72.06, Н 7.90, N 3.97.
Пример 91
4-бензил-4-хидрокси-1-(3-фенилпропил) пиперидин хидрохлорид
130
От 1-бром-З-фенилпропан (598 mg, 3.0 mmol) и 4-бензил-4хидроксипиперидин (1.15 д, 6.0 mmol) се получават 780 mg (84%) амин като жълто вискозно масло. 1Н NMR (CDCI3): 1.183 (s, 1Н, ОН), 1.50 - 1.54 (m, 2Н), 1.71 - 1.89 (т, 4Н), 2.24 -
2.32 (т, 2Н), 2.397 (t, 2Н, J=8), 2.60-2.70 (т, 4Н), 2.755 (s, 2Н),
7.12-7.34 (т, 10Н). Хидрохпоридът е с т.т. 156 - 7°С. Аналитично изчислено за C21H28CINO: С 72.92, Н 7.88, N
4.05; Намерено: С 73.07, Н 8.10, N 4.13.
Пример 92
1,4-дибензил-4-хидроксипиперидин хидрохлорид
От 1-бензилбромид (334 mg, 1.95 mmol) и 4-бензил-4хидроксипиперидин (398 д, 2.0 mmol) се получават 150 mg (52%) амин като жълто вискозно масло,Хидрохлоридът е с т.т. 200 - 1°С. 1Н NMR (D2O): 1.72 - 1.92 (m, 4Н), 2.803 (s, 2Н),
3.13 - 3.35 (m, 4Н), 4.268 (s, 2Н), 7.22-7.49 (m, 10Н). Аналитично изчислено за C19H24CINO: С 71.80, Н 7.61, N 4.41; Намерено: С 71.94, Н 7.72, N 4.25.
Пример 93
-бензил-4-(4-флуорбензил)-4-хидроксипиперидин хидрохлорид
131
Към 250 - милилитрова три гърлена облодънна колба се добавят 2.31 g Mg и 15 ml безводен THF под N2. Към него се добавя на капки разтвор на 1,2-диброметан (0.489 д, 2.65 mmol) в 5 ml THF при стайна температура. След добавянето, THF се отделя и остатъкът се промива с THF (2x5 ml). Към този остатък се добавя на капки разтвор на 4флуорбензилов хлорид (13.4 д, 96.2 mmol) в 50 ml THF при 0°С. След добавянето, разтворът се оставя да се разбърква при стайна температура 2 часа и след това се добавят 50 ml THF. След охлаждане до -35°С - -40°С се добавя на капки разтвор на 4-бензилпиперидон (5.0 д, 26.5 mmol) в 20 ml THF. След завършване на добавянето, реакционната смес се оставя да се разбърква при стайна температура 3 часа и да престои цяла нощ. Към тази реакционна смес се добавят 100 ml наситен воден разтвор I на NH4CI при 0°С и след това се екстрахира с дихлорметан i
| (2x50 ml). Събраната органична фаза се изпарява под | вакуум, за да се получи масло, което се разтваря отново в
200 ml дихлорметан и се промива с наситен воден разтвор на NH4CI (2x30 ml) и солна луга (50 ml), и след това се изсушава над натриев сулфат. Изпаряването на разтворителя е последвано от флаш хроматография (EtOAc Rf = 0.25), за да се получат 6.7 g (85%) от продуктът под формата на бледожълто масло. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3, δ i 1.463 (m, 2H), 1.680 (m, 2H), 2.174 (s, 1H), 2.290 (m, 2H), 2.620 | (m, 2H), 2.725 (s, 2H), 3.510 (s, 2H), 6.890 (m, 2H), 7.138 (m, 2H), j 7.268 (m, 5H). Хидрохлоридът е c т.т. 225 - 6°C. Аналитично изчислено за C19H23CIFNO: C 67.95, H 6.90, N 4.17; I Намерено: C 67.74, H 6.81, N 4.07.
132
Пример 94
4-(4-флуорбензил)-4-хидроксипиперидин
Смес от 1-бензил-4-(4-флуорбензил)-4~хидроксипиперидин (520 mg, 1.7 mmol), 5% Pd/C (150 mg) и EtOH (15 ml) се разклаща под Н2 (30 psi) в продължение на 14 часа и се филтрува. Филтратът се изпарява, за да се получат 350 mg (98%) съединение от заглавието като жълтеникаво масло. 1Н NMR (CDCI3): 1.45 - 1.64 (m, 6Н), 2.792 (s, 2Н), 2.63 - 2.96 (т, 4Н), 6.97-7.02 (т, 2Н), 7.14-7.19 (т, 2Н).
Пример 95
4-(4-флуорбензил)-1 -(2-(4-флуорфенил) етил]-4хидроксипиперидин хидрохлорид
Смес от 2-(4-флуорфенил) етанол тозилат (432 mg, 1.47 а | mmol), 4-(4-флуорбензил)-4-хидроксипиперидин (200 д, 0.96 | mmol), К2СО3 (270 тд, 1.96 mmol) u EtOH (30 ml) се загрява | на обратен хладник 18 часа, след това се обработва, за да се получат 146 mg (46%) съединение от заглавието като ’ жълто вискозно масло. 1Н NMR (CDCI3): 1.51 - 1.56 (m, 2Н),
1.73-1.83 (m, 2Н), 2.35-2.43 (m, 2Н), 2.58-2.63 (m, ЗН), 2.74-2.82 (m, 6Н), 6.92-7.02 (m, 4Н), 7.12-7.19 (m, 4Н). Хидрохлоридът е с т.т. 197 - 8°С. Аналитично изчислено за C20H24CIF2NO: С 65.30, Н 6.58, N 3.81; Намерено: С 65.06, Н 6.44, N 3.72.
133
Пример 96
4-(2-кето-1 -бензимидазолинил)-1 -(3-феноксипропил)пиперидин хидробромид о
Смес от 4-(2-кето-1-бензимидазолинил) пиперидин (980 mg,
4.51 mmol) и 3-феноксипропил бромид (1.02 д, 4.73 mmol) реагира в присъствието на К2СО3 в CH2CN при загряване на обратен хладник под N2 за около 4 часа, за да се получи хидробромидът като бледобежово твърдо вещество (1.06 д, 54%); т.т. 136-138°С (пяна); 1Н NMR (CD3OD) δ 2.12 (d, J=13 Hz, 2H), 2.25-2.40 (m, 2H), 2.81-2.99 (m, 2H), 3.22-3.49 (m, 4H), 3.82 (d, J=12 Hz, 2H), 4.14 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.55-4.70 (m, 1H), 6.91-7.41 (m, 9H).
Пример 97 Получаване на 3-хидрокси-1-(4-фенилбутил)-4-(3трифлуорметилфенил) пиперидин и хидрохлоридът
От 1-хлор-4-фенилбутан (80 mg, 0.47 mmol), 4-(3трифлуорметилфенил)-3-пиперидинол (100 mg, 0.41 mmol) и Nal (125 mg) в толуен (10 ml) се получава 36 mg. (20%) от продукта под формата на жълто вискозно масло. 1Н NMR (CDCI3): 1.46-1.75 (m, 7Н), 2.12-2.22 (m, 2Н), 2.37-2.46 (m, 4Н), 2.650 (t, 2Н, J=7), 2.82-2.86 (m, 2Н), 7.18-7.31 (m, 4Н), 7.43-7.53 (m, ЗН), 7.691 (d, 1Н, J=7.5), 7.81 (bs, 1H). Хидрохлоридът е с т.т. 177 - 8°С. Аналитично изчислено за C22H27CIF3NO: С 63.84, Н 6.58, N 3.38; Намерено: С 64.13, Н 6.60, N 3.42.
134
Пример 98
-[2-(4-бензилоксифенокси) етил]-4-бензилпиперидин хидрохлорид
j А) 2-(4-бензилоксифенокси) етил бромид. Смес от 4I (бензилокси) фенол (10 д, 0.05 mol), калиев карбонат (17.3 д, j 0.125 mol) в 50 ml ацетонитрил и 21.6 ml 1,2 диброметан се j оставя да се загрява на обратен хладник 24 часа.
I Неорганичната сол се отделя през къса силикагелова колона и се промива с етилов ацетат (3x25 ml). Събраният филтрат се изпарява под вакуум, за да се получи сурова смес, която се пречиства чрез флаш хроматография (5% EtOAc в хексан), за да се получат 12 g (79%) от бромида като бяло твърдо вещество. Т.т. 75 - 77°С. 1Н NMR (CDCI3) 3.611 (t, J=6.2 Hz, 2H), 4.242 (t, J=6.2 Hz, 2H), 5.021 (s, 2H), j 6.869 (m, 4H), 7.381 (m, 5H).
| В) От смес на 2-(4-бензилоксифенокси) етил бромид (1.44 g, 4.7 mmol), 4-бензилпиперидин (0.876 g, 5.0 mmol), калиев карбонат (1.725 g, 12.5 mmol) в 50 ml ацетонитрил се получават 1.62 g (86%) свободна база. Тя се превръща в нейната хидрохлоридна сол при добив 100%. Т.т. 164 166°С. 1Н NMR (CDCI3) 1.509 (m, 1Н), 1.675 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.460 (m, 4H), 2.935 (m, 2H), 3.349 (m, 2H), 3.445 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.257 (s, 2H), 5.005 (s, 2H), 6.892 (m, 4H), 7.182-7.396 (m, 10H), 10.2 (brs, 2H).
135
Пример 99
-[2-(4-хидроксифенокси) етил]-4-бензилпиперидин хидрохлорид
Към разтвор на 2-[2-(4-бензилоксифенокси) етил]-4бензилпиперидин хидрохлорид (401 mg, 1.0 mmol) в 25 ml етанол се добавя 1.0 ml 1М HCI в метанол и 100 mg 10% Pd/C. Получената смес се хидрогенира при 30 psi на водорода в продължение на 2 часа. Катализаторът се отделя през къса целитова (5 д) колона и се промива с метанол (3x15 ml). Събраният филтрат се изпарява под вакуум, за да се получи масло и след това към остатъка се добавя етер (30 ml). Получената смес се оставя да се разбърква цяла нощ при стайна температура. Бялото твърдо вещество се събира чрез филтруване и се изсушава под вакуум, за да се получат 330 mg (100%) продукт от заглавието. Т.т. 212-215°С. 'Н NMR (CDCI3 + DMSO-d3) 1.656 (m, ЗН), 1.829 (m, 2Н), 2.425 (s, 2Н), 2.626 (m, 2Н), 3.187 (m, 2Н), 3.4 (brs, 1Н), 4.253 (S, 2Н), 6.549 (m, 4Н), 6.942-7.092 (m, 5Н), 12.0 (brs, 1Н).
Пример 100
1-[2-(4-бензилоксифенокси)етил]-4-(хлорбензил)пиперидин хидрохлорид
ОВп
136
От смес на 2-(4-бензилоксифенокси) етил бромид (0.921 д, 3.0 mmol), 4-хлорбензилпиперидин хидрохлорид (0.74 д, 3.0 mmol), калиев карбонат (1.035 д, 7.5 mmol) в 50 ml ацетонитрил се получават 1.1 д (85%) свободна база. Тя се превръща в нейната НС! сол при добив 71%, т.т. 171 - 173°С. 1Н NMR (DMSO - d6) 1.513 (m, 1Н), 1.656 (d, J=12.6 Hz, 2H), 2.460 (m, 4H), 2.972 (m, 2H), 3.349 (m, 2H), 3.438 (d, J = 12 Hz,
2H), 4.267 (s, 2H), 5.004 (s, 2H), 6.900 (m, 4H), 7.162-7.396 (m,
9H), 10.2 (brs, 1H).
Пример 101
1-[2-(4-хидроксифенокси) етил]-4-(хлорбензил)пиперидин хидрохлорид
Cl
Към разтвор на 1-[2-(4-бензилоксифенокси) етил]-4-(4хлорбензил)пиперидин (200 mg, 0.46 mmol) в 5 ml хлороформ се добавя 330 mg (1.65 mmol) йодтриметилсилан. Полученият разтвор се оставя да се разбърква при стайна температура 30 минути и след това се добавя метанол (4ml) и се разбърква 20 минути. Изпаряване на разтворителя води до остатък, който се пречиства'чрез флаш хроматография (20% метанол в хлороформ), за да се получи масло. Това масло се разтваря в 5 ml метанол и се добавя 1 ml 1М HCI в метанол. Полученият разтвор се оставя да се разбърква 10 минути. Изпаряване на метанола води до остатъккъм който се добавя етер (30 ml). Получената смес се оставя да се
137 разбърква цяла нощ при стайна температура. Бялото твърдо вещество се събира чрез филтруване и се изсушава под вакуум, за да се получат 91 mg (52%) съединение от заглавието, т.т. 168-170°С. 1Н NMR (CD3OD) 1.536 (m, 2Н), 1.656 (d, J=12.6Hz, ЗН), 2.615 (d, J=6.9Hz, 2H), 3.060 (m, 2H), 3.499 (m, 2H), 3.591 (m, 2H), 4.245 (t, J=4.8Hz, 2-H), 6.710 (m, 2H), 6.823 (m, 2H), 7.177 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.280 (d, J=8.1Hz, 2H).
138
Пример 102
-[2-(4-хидроксифенокси) етил]-4-(4-флуорбензил) пиперидин хидрохлорид
A) 4-флуорбензилтрифенилфосфониев бромид. Към разтвор на трифенилфосфин (26.2 д, 0.1 mol) в 100 ml етер се добавя 4-флуорбензилов бромид (18.9 g 0.1 mol). Полученият разтвор се оставя да се разбърква цяла нощ при стайна температура. Бялото твърдо вещество се събира чрез филтруване и се изсушава, за да се получат 37.0 g (82%) от бромида под формата на бяло твърдо • вещество. Т.т. 280-282°С. 1Н NMR (CDCI3) 5.492 (d, J=14.4Hz, ί 2H), 6.773 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.123 (m, 2H), 7.596 (m, 6H), 7.749 (m, 9H).
B) 1-бензил-4-(4-флуорбензилиден)пиперидин. Към 250 милилитрова три/гьрлена облодънна колба се добавят 1.28 g (60% в минерално масо) натриев хидрид и 20 ml сух DMSO под N2. Сместа се загрява при 80° С 1 час. Получената смес
I
139 се охлажда в ледено - водна баня. Към този разтвор се добавя суспензия на 4-флуорбензилтрифенилфосфониев бромид (16.23 д, 0.036 mol) в 120 ml затоплен DMSO. Полученият разтвор се разбърква при 0°С в продължение на 10 минути и при стайна температура в продължение на 15 минути. След това под N2 се добавя на капки 4бензилпиперидон (5.67 д, 0.03 mol). Получената смес се оставя да се разбърква цяла нощ при 80°С. След това сместа се излива върху лед (400 д) и се екстрахира с етер (3x200 ml). Събраните екстракти се изсушават над натриев сулфат. Разтворителят се изпарява под вакуум, за да се получи остатък, който се пречиства чрез флаш хроматография (елюент 5% ЕЮАс в хексани), за да се получат 7.0 g (83%) амин като бледожълто масло. 1Н NMR (CDCI3) 2.359-2.545 (m, 8Н), 3.530 (s, 2Н), 6.220 (s, 1 Н), 6.983 (т, 2Н), 7.135 (т, 2Н), 7.262-7.335 (т, 5Н).
С) 1-бензил-4-(4-флуорбензил) пиперидин хидрохлорид; Към разтвор на 1-бензил-4-(4-флуорбензилиден) пиперидин (4.22 д, 15 mmol) в 100 ml метанол се добавят 200 mg PtO2. Получената смес се хидрогенира 8 часа при 40 psi.Катализаторът се отделя през къса колона с целит (10 д) и се промива с метанол (3x20 ml). Филтратът се изпарява под вакуум и се разтваря в 20 ml метанол, към който се добавят 30 ml 1М HCI в метанол. Полученият разтвор се разбърква 10 минути. Изпаряване на метанола води до остатък, към който се добавят 60 ml етер и се разбърква цяла нощ. Чрез филтруване се събира почти бяло твърдо вещество и се изсушавала да се получат 4.6 g (96%) от солта, т.т. 168-170°С. 1Н NMR (CDCI3) 1.626 (m, 2Н), 1.733 (m, 2Н), 2.089 (q, J = 12.3Hz, 2Н), 2.564 (m, ЗН), 3.414 (d,
140
J=11.1Hz, 2H), 4.104 (d, J=5.1Hz, 2H), 6.944 (m, 2H), 7.050 (m, 2H), 7.431 (m, 3H), 7.605 (m, 2H), 12.41 (s, 1H).
D) 4-(4-флуорбензил)пиперидин хидрохлорид. Смес от 1бензил-4-(4-флуорбензил)пиперидин хидрохлорид (4.5 д, 14 mmol) и 1.93 д 10% Pd/C в 100 ml 95% етанол се хидрогенира, за да се получат 3.2 g (98%) съединение от заглавието, т.т. 158 - 160°С. 1Н NMR (CDCI3) 1.699-1.808 (m, 5Н), 2.570 (m, 2Н), 2.792 (m, 2Н), 3.450 (m, 2Н), 6.976 (m, 2Н), 7.048 (m,2H), 9.451 (brs, 2Н).
E) 1-[2-(4-бензилоксифенокси) етил]-4-(4-флуорбензил) пиперидин. От смес на 2-(4-бензилоксифенокси) етил бромид (3,50 д, 11.4 mmol), 4-флуорбензилпиперидин хидрохлорид (2.6 д, 11.4 mmol), калиев карбонат (3.91 д, 28 mmol) в 60 ml ацетонитрил се получават 4.0 д (84%) амин като бледожълто твърдо вещество. Т.т. 73 - 75°С. 1Н NMR (CDCI3) 1.262 (m, ЗН), 1.621 (m, 2Н), 2.013 (m, 2Н), 2.470 (d, J=6.9Hz, 2Н), 2.730 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.933 (m, 2H), 4.019 (t, J=5.7 Hz, 2H), 4.987 (s, 2H), 6.784-6.961 (m, 7H), 7.067 (m, 2H), 7.290-7.412 (m, 4H).
F) Смес от 1-[2-(4-бензилоксифенокси) етил]-4-(4флуорбензил) пиперидин (4.0 mg, 9.5 mmol) в 100 ml метанол и 1.0 g 5% Pd/C се хидрогенира, за да се получат
3.2 д (95%) съединение от заглавието, т.т. 196 - 198°С. 1Н NMR (CD3OD) 1.58 (m, 2Н), 1.890 (m, ЗН), 2.602 (d, J=6.3Hz, 2Н), 3.08 (m, 2Н), 3.49 (t, J=5.1Hz, 2H), 3.62 (m, 2H), 4.250 (t, J=5.1Hz, 2H), 6.771 (d, J=9.3Hz, 2H), 7.017 (m, 2H), 7.196 (m,
141
2Н). Аналитично изчислено за C20H25CIFNO2 .0.15 Н2О: С
65.17, Н 6.92, N 3.80; Намерено: С 64.93, Н 6.80, N 4.13.
Пример 103
4-бензил-1-(2-(4-флуорфенокси) етил) пиперидин хидрохлорид
От смес на 4-бензилпиперидин (500 mg, 2.85 mmol), 2-(4флуорфенокси) етил бромид (655 mg, 2.99 mmol) и К2СО3 (413 mg, 2.99 mmol) в CH3CN (20 ml) се получава съединение от заглавието като прахообразно, безцветно кристално твърдо вещество (395 д, 79%): Т.т. 165 - 167°С. 1Н NMR (CDCI3) 1.70-1.90 (m, ЗН), 1.94-2.14 (m, 2Н), 2.59 (d, J=7.2Hz, 2Н), 2.65-2.85 (т,2Н), 3.20-3.50 (т, 2Н), 3.65 (d, J = 12 Hz, 2Н), 4.49 (t, J=4.5 Hz, 2H), 6.76-7.30 (m, 9H), 12.47 (bs, 1H). Аналитично изчислено за C20H25CIFNO: C 68.66, H 7.20, N 4.00; Намерено: C 68.66, H 7.1 i, N 3.98.
Пример 104
-(2-(4-флуорфенокси) етил)-1 -(4-хидроксибензил) пиперидин
От разтвор на ВВг3 в СН2С12 (3 ml, 1М) и 1-(2-(4флуорфенокси) етил)-1-(4-метоксибензил) пиперидин хидрохлорид (300 mg, 790 μηηοΙ) в сух ОН2С12 (20 ml) се получава безцветно гранулирано твърдо вещество (155 mg, 60%): Т.т. 149 - 150°С. ’Н NMR (DMSO-d6) 1.12-1.20 (m, 2Н),
142
1.28-2.44 (m, 1H), 1.48 (d, J=12Hz, 2H), 1.84-1.96 (m,2H), 2.33 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 11 Hz, 2H),
3.98 (t, J=6.0 Hz, 2H), 6.63 (d, J=2.1Hz, 2H), 6.86-6.96 (m, 4H), 7.02-7.12 (m, 2H), 9.12 (s, 1H). Аналитично изчислено за C20H24FNO2 0.1 H2O: C 72.52, Η 7.36, Ν 4.23; Намерено: С 72.44, Η 7.11, N4.17.
Пример 105
3-{4-[2-(4-хлорбензилпиперидино) етокси] фенил}-2-метил-
2-пропанол хидрохлорид н
Към разтвор на 1-[2-(4-етоксикарбонилметилфенокси) етил]-4-(4-хлорбензил) пиперидин (415.5 mg, 1.0 mmol) в 10 ml безводен THF се добавят 2 ml 1.4 М MeMgBr в толуен / THF при -78°С. Полученият разтвор се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква при стайна температура за други 3 часа. След това разтворът се налива във вода (5 ml) и се екстрахира с етилов ацетат (3x25 ml). Събраните екстракти се промиват със солна луга (10 ml) и се изсушават над натриев сулфат. Изпаряване на разтворителя води до остатък, който се пречиства чрез флаш хроматография (20% метанол в хлороформ), за да се получат 312 mg (78%) свободна база. Хидрохлоридът е с т.т.
- 56°С. 1Н NMR (CD3OD) 1.207 (s, 6Н), 1.70 (m, 2Н), 1.800 (т,
2Н), 2.056 (т, 2Н), 2.592 (d, J=6.9Hz, 2Н), 2.703 (s, 2Н), 2.769 (S, 2Н), 3.370 (brs, 2Н), 3.647 (т, 2Н), 4.531 (brs, 2Н), 6.802 (d,
143
J=8.4Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.121 (d, J=8.4 Hz, 2H),
7.261 (d, J=8.4 Hz, 2H), 12.65 (brs, 1H).
Пример 106
-[3-(4-хидроксифенил) пропил]-4-бензилпиперидин хидрохлорид
А) Етил 4-хидроксифенилпропионат. От разтвор на 4хидроксифенилпропионова киселина (8.4 g 50 mmol) в 200 ml етанол с 4 ml концентрирана сярна киселина се получават 9.7 g (100%) съединение от заглавието поД формата на бледо масло. 1Н NMR (CDCI3) 1.235 (t, J=6.9Hz, ЗН), 2.584 (t, J=8.1Hz, 2H), 2.873 (t, J=8.1 Hz, 2H), 4.113 (q, J=6.9 Hz, 2H), 6.880 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.135 (d, J=8:4 Hz, 2H).
B) Етил 4-бензилоксифенилпропионат. От разтвор на етил 4-хидроксифенилпропионат (9.7 g 50 mmol), бензилов бромид (8.58 д, 50 mmol), калиев карбонат (10.35 д, 75 mmol) в 100 ml ацетонитрил се получава съединението от заглавието (добив 85%) като бистро масло. 1Н NMR (CDCI3) 1.232 (t, J=7.2Hz, ЗН), 2.582 (t, J=8.1Hz, 2H), 2.892 (t, J=8.1 Hz, 2H), 4.110 (q, J=7.2 Hz, 2H), 5.040 (s, 2H), 6.915 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.133 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.416 (m, 5H).
C) 3-(4-бензилоксифенил) пропан-1-ол. Към суспензия на литиево алуминиев хидрид (1.6 д, 42 mmol) в 50 ml етер се
144 добавя на капки разтвор на етил 4бензилоксифенилпропионат (12 д, 42 mmol) в 100 ml етер при 0°С. След добавянето, получената смес се оставя да се разбърква цяла нощ при стайна температура. След това се охлажда чрез бавно добавяне на вода на капки (10 ml), последвано от добавяне на 100 ml 1М воден разтвор на HCI. Сместа се разбърква 15 минути, след което органичният слой се отделя.Водната фаза отново се екстрахира с етер (2x50 ml). Събраните екстракти се промиват със солна луга (50 ml), изсушават се над натриев сулфат. Изпаряване на разтворителя води до получаване на 9.76 g (96%) съединение от заглавието като бяло твърдо вещество. Т.т. 60 - 62°С. 1Н NMR (CDCI3) 1.863 (t, J=6.6Hz, 2Н), 2.628 (t, J = 7.5Hz, 2H), 3.669 (t, J-6.3 Hz, 2H), 5.042 (s, 2H), 6.919 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.129 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.420 (m, 5H).
D) 3-(4-бензилоксифенил) проп-1-ил мезилат. Към разтвор на 3-(4-бензилоксифенил) пропан-1-ол (9.76 д, 40 mmol) в 75 ml метиленхлорид и 7.8 ml триетиламин се добавя на капки метансулфонил хлорид (9.17 д, 80 mmol) при -20°С. Получената смес се оставя да се разбърква 30 минути при стайна температура и се разрежда с 100 ml метиленхлорид. Разтворът се промива с 1М HCI (2x100 ml), наситен разтвор на натриев бикарбонат (100 ml) и солна луга (50 ml) след това се изсушава над магнезиев сулфат. Изпаряване на разтворителя води до получаване на 12.2 g (95%) сурово съединение от заглавието като бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3) 2.042 (t, J=6.6Hz, 2Н), 2.694 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.984 (s, ЗН), 4.195 (t, J=6.0 Hz, 2H),
145
5.045 (s, 2H), 6.928 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.116 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.418 (m, 5H).
E) 1-[3-(4-бензилоксифенил)пропил]-4-бензилпиперидин хидрохлорид. От разтвор на 3-(4-бензилоксифенил) прогнил мезилат (0.96 g 3.0 mmol), 4-бензилпиперидин (0.526 д, 3.0 mmol), калиев карбонат (1.035 д, 7.5 mmol) в 20 ml ацетонитрил се получават 0.7 д (54%) съединение от заглавието, .т.т. 203-205°С. 1Н NMR (CDCI3) 1.65 (m, 1 Η), 1.798 (d, J=14.4Hz, 2H), 2.073 (m, 2H), 2.214 (m, 2H), 2.458 (m, 2H), 2.635 (m, 4H), 2.849 (m, 2H), 3.516 (d, J=10.8Hz, 2H), 5.028 (s, 2H), 6.904 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.120 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.225-7.406 (m, 5Н), 12.2 (s, 1H).
F) Смес от 1-[3-(4-бензоксифенил) пропил]-4бензилпиперидин (200 mg, 0.46 mmol) в 25 ml етанол с 50 mg 10% Pd/C се хидрогенира при 30 psi на водорода, за да се получат 135 mg (85%) съединение от заглавието, т.т. 208210°С. -Н NMR (CD3OD) 1.477 (m, 2Н), 1.875 (m, 2Н) 1.964 (m, 2Н), 2.579 (m, 4Н), 2.859 (m, 2Н), 3.010 (m, 2Н), 3.282 (s, 2Н), 3.483 (m, 2Н), 6.697 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.026 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.138-7.255 (m, 5H).
Пример 107
-[3-(4-хидроксифенил)пропил]-4-(4-хлорбензил) пиперидин хидрохлорид
Cl
HCI
146
A) 1 -(3-(4-бензилоксифенил)пропил]-4-(4-хлорбензил) пиперидин хидрохлорид от смес на 3-(4-бензилоксифенил) проп-1-ил мезилат (0.96 д, 3.0 mmol), 4хлорбензилпиперидин хидрохлорид (0.74 д, 3.0 mmol), калиев карбонат (1.035 д, 7.5 mmol) в 20 ml ацетонитрил се получават 0.68 д (48%) съединение от заглавието, т.т. 202204°С. 1Н NMR (CDCI3) 1.645 (m, 1Н), 1.731 (т, 2Н), 2.086 (т, 2Н), 2.220 (т, 2Н), 2.465 (т, 2Н), 2.577-2.668 (т, 4Н), 2.849 (т, 2Н), 3.487 (d, J = 11.7Hz, 2Н), 5.034 (s, 2Н), 6.881 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.030 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.058 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 7.238 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 7.384 (m, 5H), 12.25 (brs, 1H).
В) От разтвор на 1-[3-(4-бензилоксифенил)пропил]-4-(4хпорбензил) пиперидин (100mg, 0.212 mmol) в 5 ml хлороформ с 300 тд йодтриметилсилан се получават 72 mg (90%) съединение от заглавието, т.т. 183-185°С. 1Н NMR (CD3OD) 1.416 (m, 2Н), 1.860 (т, ЗН), 1.983 (т, 2Н), 2.603 (т,
4Н), 2.882 (т, 2Н), 3.049 (т, 2Н), 3.505 (d, J = 12.3 Hz, 2Н), 6.694 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.019 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.157 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.264 (d, J=8.1 Hz, 2H).
Пример 108
1-[2-(4-хидроксифенил)етил]-4-бензил пиперидин хидрохлорид
HCI
147
А) 2-(4-бензилоксифенил) етил мезилат се получава от етил 4-хидроксифенилацетат и бензилов бромид в три етапй/ като бяло твърдо вещество, т.т. 48 - 50°С. *Н NMR (CDCI3) 2.828 (S, ЗН), 2.993 (t, J=6.9 Hz, 2Н), 4.377 (t, J=6.9 Hz, 2H), 5.045 (s, 2H), 6.921 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.136 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.396 (m, 5H).
I В) 1-[2-(4-бензилоксифенил)етил]-4-бензилпиперидин хидрохлорид. От смес на 2-(4-бензилоксифенил) етил | мезилат (0.96 д, 3.5 mmol), 4-бензилпиперидин (0.526 д, 3.0 j mmol), калиев карбонат (1.035 д, 7.5 mmol) в 20 ml ацетонитрил се получават 0.5 д (40%) съединение от заглавието, т.т. 183-185°С. 1Н NMR (CDCI3) 1.72 (m, 1Н), 1.805 (d, J = 12.6Hz, 2Н), 2.116 (m, 2Н), 2.573 (brs, 2Н), 2.626 (d, J=6.9 Hz, 2H), 3.085 (m, 2H), 3.190 (m, 2H), 3.574 (m, 2H), 5.030 (s, 2H), 6.895 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.117 (m, 3H), 7.214-7.402 (m, 9H), | 12.42 (brs, 1H).
i i
C) 1 -[2-(4-хидроксифенил)етил]-4-бензилпиперидин хидрохлорид. Смес от 1-[2-(4-бензилоксифенил)етил]-4- ' бензилпиперидин (200 mg, 0.46 mmol) в 25 ml етанол с 50 mg
10% Pd/C се хидрогенира при 30 psi на водорода, за да се получат 155 mg (98%) съединение от заглавието, т.т. 222224°С. 1Н NMR (CD3OD) 1.487 (m, 2Н), 1.897 (т, ЗН) 2.626 (d, J=6.6 Hz, 2Н), 2.908-2.963 (т, 4Н), 3.207-3.261 (т, 2Н), 3.573 (т, 2Н), 6.731 (d, J=8.4 Hz, 2Н), 7.075 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.175 (m, ЗН), 7.310 (m,2H).
Пример 109
1-бензил-4-(3-флуорбензил) пиперидин хидрохлорид
148
Съединението от заглавието се получава от трифенилфосфин и 3-флуорбензилбромид в три етапл, т.т. 153 - 155°С. 1Н NMR (CDCI3) 1.647 (m, 1Н), 1.775 (m, 2Н), 2.109 (s, 2Н), 2.597 (s, 4Н), 3.450 (s, 2Н), 4.128 (s, 2Н), 6.857 (т, ЗН), 7.260 (т, 1Н), 7.434 (s, ЗН), 7.592 (s, 2Н), 12.398 (brs, 1Н). Аналитично изчислено за C19H23CIFN: С, 71.35; Н, 7.25; N,
4.38. Намерено: С, 71.33; Н, 7.19; N, 4.60.
Пример 110
1-(2-феноксиетил)-4-(3-флуорбензил) пиперидин хидрохлорид
A) (4-3-флуорбензил) пиперидин хидрохлорид. Разтвор на
1-бензил-4-(3-флуорбензил) пиперидин хидрохлорид (319 mg, 1.0 mmol) в 10 ml метанол с 80 mg 10% Pd/C се хидрогенира при 50 psi, за да се получат 228 mg (98%) съединение от заглавието, т.т. 173-175°С. 1Н NMR (СНС13) 1.613-1.807 (m, 5Н), 2.593 (т, 2Н) 2.785 (т, 2Н), 3.481 (т, 2Н), 6.880 (т, ЗН), 7.25 (т, 1Н), 9.363 (s, 1Н), 9.634 (s, 1Н).
B) От смес на 4-(3-флуорбензил) пиперидин хидрохлорид (229.5 mg, 1.0 mmol), 2-феноксиетил тозилат (350.4 mg, 1.2
149 mmol), калиев карбонат (414 mg, 3.0 mmol) в 15 ml етанол се получават 175 mg (50%) съединение от заглавието, т.т. 175177°С. 1Н NMR (DMSO-d3) 1.696 (m, 1Н), 1.582 (m, 2Н), 2.096 (m, 2Н), 2.617 (m, 2Н), 2.781 (m, 2Н), 3.395 (m, 2Н), 3.687 (m, 2Н), 4.547 (s, 2Н), 6.756-6.999 (m, 6Н), 7.228 (т, ЗН), 12.556 (s, 1Н). Аналитично изчислено за C2oH25CIFNO: С, 68.66; Н, 7.20; N, 4.00. Намерено: С, 68.37; Н, 7.09; N, 3.98.
Пример 111
1-[2-(4-бензилоксифенокси)етил]-4-(3флуорбензилпиперидин хидрохлорид
ОВп
От смес на 2-(4-бензилоксифенокси) етил бромид (0.767 д,
2.5 mmol), 4-(3-флуорбензил) пиперидин хидрохлорид (0.459 д, 2.0 mmol), калиев карбонат (0.69 д, 5.0 mmol) в 20 ml ацетонитрил се получават 600 mg (66%) съединение от заглавието, т.т. 154-156°С. 1Н NMR (CDCI3) 1.795 (m, ЗН), 2.056 (m, 2Н), 2.613 (d, J=7.2Hz, 2Н), 2.758 (m, 2Н), 3.354 (m, 2Н), 3.646 (d, J=7.8Hz, 2H), 4.485 (S, 2H), 5.006 (s, 2H), 6.815 (m, 4H), 6.877 (m, 4H), 7.736 (m, 5H), 12.6 (brs, 1H). Аналитично изчислено за C27H31CIFNO2 . 0.3 Н2О: С, 70.28; Н, 6.90; N, 3.04. Намерено: С, 70.28; Н, 6.70; N, 3.12. '
Пример 112
1-[2-(4-хидроксифенокси)етил]-4-(3-флуорбензил пиперидин хидрохлорид
150
OH
Смес на 1-[2-(4-бензилоксифенокси) етил]-4-(3флуорбензилпиперидин хидрохлорид (200 mg, 0.44 mmol), в 25 ml етанол с 60 mg 20% Pd(OH)2 се хидрогенира при 30 psi на водорода, за да се получат 153 mg (95%) съединение от заглавието, т.т. 176-178°С. 1Н NMR (CD3OD) 1.558 (m, 2Н), 1.881 (m, ЗН), 2.640 (d, J=6.9Hz, 2Н), 3.058 (m, 2Н), 3.506 (m, 2Н), 3.609 (d, J=7.6Hz, 2H), 4.256 (t, J=5.1Hz, 2H), 6.711 (m, 2H), 6.823 (m, 2H), 6.981 (m, 3H), 7.292 (m, 1H). Аналитично изчислено за C20H25CIFNO2 : C, 65.66; Η, 6.89; Ν, 3.83. Намерено: С, 65.29; Η, 6.85; Ν, 3.79.
Пример 113
4-(3-флуорбензил)-1-(2-(4-флуорфенокси) етил)пиперидин хидрохлорид
От смес на 4-(3-флуорбензил) пиперидин хидрохлорид (500 mg, 2.18 mmol), 2-(4-флуорфенокси)етил бромид (501 mg, 2.29 mmol) и калиев карбонат (615mg, 4.45mmol) в CH3CN (20ml) се получават съединението от заглавието, като прахообразно, безцветно, кристално твърдо вещество (360mg, 81%): т.т. 155-157°С. 1Н NMR (CDCI3) 1.65 - 1.90 (m, ЗН), 1.98 - 2.16 (m, 2Н), 2.62 (d, J=7.2Hz, 2Н), 2.65 - 2.85 (m, 2Н), 3.20 - 3.53 (m, 2Н), 3.67 (d, J=12Hz, 2H), 4.51 (t, J=4.5Hz,
151
2Н), 6.78 - 7.10 (m, 7Н), 7.19 - 2.28 (m, 1Н), 12.64 (bs, 1Н); Аналитично изчислено за C20H24CIF2NO : С, 65.30; Н, 6.58; N, 3.81. Намерено: С, 65.35; Н, 6.58; N, 3.77.
Пример 114
1-[2-(4-бензилоксифенокси)етил]-4-(4метилбензил)пиперидин хидрохлорид
Ме
Вп
A) 4-(4-метилбензил) пиперидин хидрохлорида се получава в четири етапа от трифенилфосфин и 4метилбензилов бромид като бяло твърдо вещество, т.т. 209211°С. 1Н NMR (СНС13) 1.696 (гп, ЗН), 1.817 (т, 2Н), 2.316 (s, ЗН), 2.546 (т, 2Н), 2.779 (т, 2Н), 3.437 (d, J=8.7Hz, 2Н), 6.991 (d, J=7.8Hz, 2Н), 7.054 (d, J=7.8Hz, 2H), 9.3 (brs, 1H), 9.6 (brs, 1H);
B) 1 -[2-(4-бензилоксифенокси)етил]-4-(4метилбензил)пиперидин. От смес на 2-(4бензилоксифенокси)етил бромид (0.61 д, 2.0 mmol), 4-(4метилбензил)пиперидин хидрохлорид (0.45д, 2.0 mmol), калиев карбонат (0.69 д, 5.0 mmol) в 20ml ацетонитрил се получават 650 mg (72%) съединение от заглавието, т.т. 194196°С. 1Н NMR (CDCI3) 1.70 (m, 1Н), 1.803 (т, 2Н), 2.025 (т, 2Н), 2.313 (S, ЗН), 2.569 (d, J=6.9Hz, 2Н), 2.724 (т, 2Н), 3.337 (т, 2Н), 3.629 (d, J=11.4Hz, 2Н), 4.485 (s, 2Н), 5.006 (s, 2Н), 6.810 (d, J = 10.8Hz, 2H), 6.875 (d, J = 10.8Hz, 2H), 6.993 (d,
152
J=7.8Hz, 2H), 7.081 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.315-7.393 (m, 5H), 12.507 (brs, 1H).
Пример 115
1-[2-(4-хидроксифенокси)етил]-4-(4-метилбензил) пиперидин хидрохлорид
Смес на 1-[2-(4-бензилоксифенокси)етил]-4-(4метилбензил)пиперидин хидрохлорид (250 mg, 0.55 mmol), в 25 ml етанол с 60 mg 20% Pd(OH)2 се хидрогенира при 30 psi на водорода, за да се получат 140 mg (88%) съединение от заглавието, т.т. 198-200°С. 1Н NMR (CD3OD) 1.6 (m, 2Н), 1.881-1.923 (m, ЗН), 2.288 (s, ЗН), 2.572 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.06 (m, 2H), 3.473 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 4.243 (t, J=5.1 Hz, 2H), 6.709 (dd, =2.4 Hz, J2=6.6 Hz, 2H), 6.830 (dd, ^=2.4 Hz, J2=6.6 Hz, 2H), 7.703 (m, 4H). Аналитично изчислено за C21H28CINO2 .0.5 H2O: C, 68.00; Η, 7.88; Ν, 3.78. Намерено: С, 68.14; Η, 7.65; N,3.72.
Пример 116
1-(2-(4-флуорфенокси)етил)-4-(4-метилбензил) пиперидин хидрохлорид
От смес на 4-(4-метилбензил) пиперидин (500 mg, 2.21 mmol), 2-(4-флуорфенокси) етил бромид (508 mg, 2.32 mmol),
153 и калиев карбонат (626 mg, 4.53 mmol) в 20 ml CH3CN се получава съединението от заглавието като безцветни плочи (293 mg, 63%), т.т. 189-191°С, 1Н NMR (CDCI3) 1.60-2.12 (m, 5Н), 2.31 (s, ЗН), 2.57 (d, J=7.2 Hz, 2Н), 2.62-2.82 (m, 2Н), 3.20-3.55 (m, 2Н), 3.65 (d, J=12 Hz, 2H), 4.51 (t, J=4.5 Hz, 2H), 6.78-6.84 (m, 2H), 6.92-7.02 (m, 6H), 7.08 (d, J=8.1 Hz, 2H), 12.56 (bs, 1H). Аналитично изчислено за C21H27CIFNO: C, 69.31; H, 7.48; N, 3.85. Намерено: C, 69.49; H, 7.39; N, 3.88.
Пример 117
4-(4-хлорбензил)-1 -(2-(4-флуорфенокси)-1,2,5,6тетрахидропиридин хидрохлорид
Cl
HCI
А) 4-(4-хлорбензил)-1,2,5,6-тетрахидропиридин хидрохлорид. Суспензия от LiAIH4 (3.60 g, 95.0 mmol) в сух етер (от LiAIH4) се приготвя под N2. Към тази суспензия при разбъркване се добавя разтвор на AICI3 (4.00 д, 30.0 mmol) в сух етер (75 ml) и се охлажда в продължение на 10 минути в ледена баня под N2. След добавянето, ледената баня се отстранява и суспензията се оставя да се разбърква 1 час при 25°С. Към получената суспензия се добавя разтвор на 4-(4-хлорбензил) пиридин (12.2 д, 60.0 mmol) в сух етер (50 ml) при 25°С в продължение на 3 минути. След добавянето, получената суспензия се разбърква при загряване на обратен хладник в продължение на 4 часа. Реакционната смес се оставя да се охлади до 25°С. Излишният хидрид се охлажда чрез много внимателно добавяне на 10% HCI (100 ml) при разбъркване и охлаждане на ледена баня. След
154 добавянето, слоевете се разделят и етерната част се екстрахира с 10% HCI (2x75 ml). Събраната водна част се апкализира чрез добавяне на концентриран NH4OH (100 ml), за да се получи безцветна суспензия. Суспензията се екстрахира с етер (4x100 ml). Екстрактът се изсушава над Na2SO4, филтрува се и разтворителят се отстранява, за да се получи жълта течност (~ 13 д). Течността се дестилира под вакуум у като се използва 15 - сантиметрова фракционираща колона. Събира се фракция между 125133°С, 0.005 Torr, за да се получи безцветна течност (10.5 д, 84%): 1Н NMR (CDCI3) 1.51 (s, 1Н), 1.89 (s, 2Н), 2.90 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 5.37-5.46 (m, 1H), 7.08 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 2H). Свободната база се превръща в хидрохлоридна сол под формата на големи безцветни плочи (7.52 д, 61%): т.т. 210-212°С, 1Н NMR (D2O) 2.17-2.26 (m, 2Н), 3.25 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.61-3.66 (m, 2H), 5.47-5.54 (m, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H).
В) От смес на 4-(4-хлорбензил)-1,2,5,6тетрахидропиридин хидрохлорид (500 mg, 2.05 mmol), 2-(4флуорфенокси) етил бромид (471 mg, 2.15 mmol), и калиев карбонат (580 mg, 4.20 mmol) в 15 ml CH3CN се получава съединението от заглавието като почти безцветно кристално твърдо вещество (311 mg, 69%), т.т. 174-175°С, 1Н NMR (CDCI3) 2.21-2.35 (m, 1 Η), 2.72 - 2.88 (m, 1H), 3.03 - 3.17 (m, 1 Η), 3.27 - 3.65 (m, 6H), 3.99 (d, J=16 Hz, 1H), 4.48 - 4.62 (m, 2H), 5.38 (S, 1H), 6.80 - 6.86 (m, 2H), 6.94 - 7.01 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.1 Hz, 2H), 13.00 (bs, 1H).
155
Аналитично изчислено за C2oH22CI2FNO: С, 62.83; Н, 5.80; N,
3.66. Намерено: С, 62.95; Н, 5.68; N, 3.71.
Пример 118
4-(2-флуорбензил)1-(2-(4-флуорфенокси) етил)пиперидин хидрохлорид
HCI
А) 4-(2-флуорбензоил)пиридин. Разтвор на 2бромфлуорбензен (19.2g, 110mmol) в сух THF (200ml) се получава под азот при пламъчно сушене в еднолитрова тригърлена реакционна колба. Разбърканият разтвор се охлажда под азот в продължение на 5 минути в баня сух лед/ацетон ( -78°С). Към този студен разтвор се добавя разтвор на n-бутил литий в хексани (55ml, 2.20М, 121 mmol) посредством спринцовка при разбъркване в продължение на 15 минути. След добавянето, разтворът се оставя да се разбърква 5 минути при -78°С. Към този студен, разбъркан разтвор се добавя разтвор на 4-цианопиридин (10.4д, 100mmol) в cyxTHF (200ml) от допълнителна фуния в продължение на 30 минути. След добавянето, охлаждащата баня се отстранява и разтворът се разбърква?докато се прецени, че реакционната температура е между 10 и 20°С. Реакционната смес се добавя към ледена вода (500ml); съдържаща NH4CI (20д)?за да се получи тъмночервен
156 разтвор. Разтворът се екстрахира с етер (3x200ml). Червеният етерен разтвор след това се екстрахира с 10% воден разтвор на HCl (200ml и 2х100т1) за да се получи тъмночервен воден разтвор. pH на този разтвор се довежда до приблизително 10 с концентриран NH4OH. Сместа се екстрахира с етер (3x100ml). Екстрактът се промива с вода (300ml), изсушава над Na2SO4 и разтворителят се отделя .за да се получи червено масло (17.2д). Маслото се пречиства чрез дестилация на Kugelrohr (ОТ 80-90°С, 0.005 Torr). Събраният продукт се втвърдява, за да се получи съединението от заглавието като бледожълто твърдо вещество (12.6 д, 63% ): т.т. 5961°С; 1Н NMR (CDCI3) 7.10-7.36 (m, 2Н), 7.50-7.70 (т, 4Н), 8.10 (d, J=5.7 Hz, 2Н).
В) 4-(2-флуорбензил) пиридин. Суспензия на 4-(2флуорбензил) пиридин (12.6 д, 62.6 mmol) в етилен гликол (50 ml) се получава в отворена 250-милилитрова чаша. Към разбърканата суспензия се добавя безводен хидразин (8.62 д, 269mmol) ,а след това се добавя твърда NaOH (10.8 g, 269 mmol). Чашата се поставя в маслена баня (50°С). Реакционната смес се разбърква^докато температурата на маслената баня се повиши до 80 - 85°С, при която точка реакционната смес се разпенва енергично. След като разпенването утихне, температурата се повишава до 160°С и допълнително се разбърква 1 час, за да се получи бледооранжева смес.Реакционната смес се оставя да се охлади до 25°С, за да се получи гъста медообразна маса. Медообразната маса се разтваря във вода (200 ml) и получената смес се екстрахира с етер (3x75 ml). Екстрактът
157 се промива с вода (200 ml), изсушава се над Na2SO4 и етерът се отделя, за да се получи жълта течност (11.9 д). Течността се дестилира под вакуум (0.005 Torr). Събира се фракция (78-96°С), за да се получи съединението от заглавието като бледожълта течност (5.83 g, 50%): 1Н NMR (CDCI3) 3.99 (s, 2Н), 7.00-7.30 (m, 6Н), 8.49 (d, J=5.4 Hz, 2Н).
C) 4-(2-флуорбензил) пиперидин хидрохлорид. Смес на 4(2-флуорбензил) пиридин (5.83 д, 31.1 mmol), в разтвор на МеОН (100 ml) и концентрирана HCI (5.5 ml) PtO2 (150 mg) се хидрогенира при 20 до 30 psi, за да се получи съединението от заглавието като безцветен прах (6.66 д, 93%): т.т. 187188°С. 1Н NMR (D2O) 1.34-1.54 (m, 2Н), 1.78-1.98 (m, ЗН), 2.63 (d, J=6.6Hz, 2Н), 2.89 (td, J = 13 u 3.0 Hz, 2H), 3.32-3.43 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 7.06-7.17 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 2H).
D) 4-(2-флуорбензил) 1-(2-(4-флуорфенокси) етил) » пиперидин хидрохлорид. От разтвор А на 4-(2- t флуорбензил) пиперидин хидрохлорид (500 mg, 2.18 mmol),
2-(4-флуорфенокси) етил бромид (502 mg, 2.29 mmol), и калиев карбонат (618 mg, 4.47 mmol) в 20 ml CH3CN се получава съединението от заглавието като безцветно кристално твърдо вещество (470 mg, 64%), т.т. 159-160°С, 1Н NMR (CDCI3) 1.70-2.22 (m, 5Н), 2.62 - 2.88 (m, 4Н), 3.20 - 3.50 (m, 2Н), 3.60 - 3.75·(m, 2Н), 4.52 (t, J=4.5 Hz, 2H), 6.78 - 7.28 (m, 8H), 12.64 (bs, 1H). Аналитично изчислено за C20H24CIF2NO: С, 65.30; Н, 6.58; N, 3.81. Намерено: С, 65.25; Н, 6.46; N, 3.74.
158
Пример 119
4-ацетил-1-(2-(4-хидроксифенокси)етил)-4фенилпиперидин хидрохлорид
A) 4-ацетил-1 -(2-(4-метоксифенокси)етил)-4фенилпиперидин. От смес на 4-ацетил-4-фенилпиперидин хидрохлорид (600 mg, 2.50 mmol), 2-(4-метоксифенокси) етил бромид (605 mg, 2.62 mmol) и калиев карбонат (708 mg, 5.12 mmol) в 20 ml CH3CN се получава бежово твърдо вещество (480 mg, 88%), т.т. 69-70°С, 1Н NMR (CDCI3) 1.91 (s, ЗН), 2.03 - 2.16 (m, 2Н), 2.32 - 2.54 (m, 4Н), 2.74 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.78-2.90 (m, 2H), 3.76 (s, ЗН), 4.04 (t, J=6.0 Hz, 2H), 8.30 (d, J=1.2 Hz, 4H), 7.22-7.38 (m, 5H).
B) От 4-ацетил-1-(2-(4-метоксифенокси) етил)-4- фенилпиперидин (770 mg, 2.18 mmol) в.сух CH2CI2 (20 ml) и ВВг3 в CH2CI2 98 ml, 1М) се получава съединението от заглавието като безцветно гранулирано твърдо вещество (310 mg, 38%): т.т. 210-212°С. 1Н NMR (CD3OD) 1.98 (s, ЗН),
2.10 - 2.55 (m, 2Н), 2.76 - 3.30 (m, 4Н), 3.54 (bs, 2Н), 3.60-3.84 (m, 2Н), 4.27 (bs, 2Н), 6.74 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32-7.50 (m, 5H). Аналитично изчислено за
C21H26CINO3. 0.1 H2O: C, 66.78; Η, 6.99; N, 3.71. Намерено: C, 66.64; Η, 6.71; N, 3.65.
Пример 120
1-[2-(4-хидроксифенил)етокси]-4-(4-етилбензил) пиперидин хидрохлорид
159
А) 4-(4-етилбензил) пиперидин хидрохлорид се получава от трифенилфосфин и 4-етилбензилов бромид в четири етапа като бяло твърдо вещество, т.т. 175 - 177°С. 1Н NMR (СНС13) 1.219 (t, J=7.8 Hz, ЗН), 1.707 (m, 2Н), 1.828 (m, ЗН), 2.553 - 2.654 (m, 4Н), 2.775 (m, 2Н), 3.436 (d, J=11.7 Hz, 2H), 7.017 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.109 (d, J=7.8 Hz, 2H), 9.3 (S, 1H), 9.6 (s, 1H). Аналитично изчислено за C14H22CIN: С, 70.13; Н, 9.25; N, 5.84. Намерено: С, 69.88; Н, 9.48; N, 5.71.
В) 1-[2-(4-бензилоксифенокси)етокси]-4-(4-етилбензил) пиперидин хидрохлорид. От смес на 2-(4бензилоксифенокси) етил бромид (0.46 д, 1.5 mmol), 4етилбензилпиперидин хидрохлорид (0.359 д, 1.5 mmol), калиев карбонат (0.52 д, 3.75 mmol) в 50 ml ацетонитрил се получават 0.51 д (73%) продукт от заглавието.Т.т. 186-188°С, 1Н NMR (CDCI3) 1.218 (t, J=7.8 Hz, ЗН), 1.68 (m, 1H), 1.805 (m, 2H), 2.030 (m, 2H), 2.320 (m, ЗН), 2.480 (m, 4H), 2.730 (m, 2H), 3.338 (m, 2H), 3.625 (d, J=11.4 Hz, 2H), 4.482 (s, 2H), 5.004 (s, 2H), 6.812 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 6.873 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 6.992 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.083 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.320-7.389 (m, 5H),
12.62 (s, 1H).
C) Смес от 1-[2-(4-бензилоксифенокси)етил]-4-(4етилбензил) пиперидин хидрохлорид (510 mg, 1.095 mmol), в ml метанол и 128 mg 20% Pd(OH)2 се хидрогенира при 30
160 psi на водорода, за да се получат 385 mg. (94%) съединение от заглавието като бяло твърдо веществ©, т.т. 174-176°С. 1Н NMR (CD3OD) 1.206 (t, J=7.8 Hz, ЗН), 1.564 (s, 2H), 1.901-1.943 (m, ЗН), 2.595 (m, 4H), 3.033 (m, 2H), 3.501. (m, 2H), 3.667 (m, 2H), 4.260 (s, 2H), 6.721 (d, J=9.0 Hz, 2H),.-6.842 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.842 (d, ^=9.0 Hz, 2H), 7.124 (m, 4H). Аналитично изчислено за C22H30CINO2: C, 70.29; H, 8.04; N, 3.73. Намерено: C, 70.06; H, 8.07; N, 3.50 (HPLC > 98%).
Пример 121
1-[2-(4-хидроксифенокси)етил]-4-(4-метоксибензил) пиперидин хидрохлорид
MeO
OH
HCI
Съединението от заглавието се получава от 2-(4бензилоксифенокси) етил бромид (0.384 д, 1.25 mmol), 4-(4метоксибензил) пиперидин (0.257 д, 1.25 mmol) и калиев карбонат (0.43 д, 3.12 mmol) в 2 етапа като бяло твърдо вещество, т.т. 123-125°С. 1Н NMR (CD3OD) 1.554 (m, 2Н),
1.891 (m, ЗН), 2.567 (m, 2Н), 3.029 (m, 2Н), 3.501 (m, 2Н), 3.637 (m, 2Н), 3.759 (s, ЗН), 4.262 (s, 2Н), 6.743 (m, 2Н), 6.839 (m, 4Н), 7.111 (m, 2Н). Аналитично изчислено за C21H28CINO3.
0.3Н2О: С, 65.80; Н, 7.52’; N, 3.65. Намерено: С, 65.56; Н, 7.57; N, 3.60.
Пример 122
1-[2-(4-хидроксифенокси)етил]-4-(3,4-дифлуорбензил) пиперидин хидрохлорид.
161
A) 4-(3,4-дифлуорбензил) пиперидин хидрохлорид се получава от трифенилфосфин и 3,4-дифлуорбензилов бромид в 4 етапи като бяло твърдо вещество, т.т. 174-175°С. 1Н NMR (СНС13) 1.704-1.827 (m, 5Н), 2.564 (т, 2Н), 2.798 (т, 2Н), 3.457 (d, J=8.1 Hz, 2Н), 6.833 (т, 1Н), 6.891 (т, 1Н), 7.052 (т, 1Н), 9.38 (s, 1Н), 9.60 (s, 1Н). Аналитично изчислено за C12H16CIF2N: С, 58.18; Н, 6.51; N, 5.65. Намерено: С, 57.89; Н, 6.43; N, 5.59.
B) Съединението от заглавието се получава в 2 етапа от
2-(4-бензилоксифенокси) етил бромид, 3,4- дифлуорбензилпипепридин хидрохлорид и калиев карбонат в 2 етапа като бяло твърдо вещество, 180 - 182°С. 1Н NMR (CD3OD) 1.595 (m, 2Н), 1.889 (d, J=12.0 Hz, ЗН), 2.607 (m, 2H), 3.051 (m, 2H), 3.513 (m, 2H), 3.647 (d, J=10.2 Hz, 2H), 4.272 (s, 2H), 6.718 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.841 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.017 (m, 1H), 7.170 (m, 2H). Аналитично изчислено за C20H24CIF2l\IO2. 0.6H2O: C, 60.98; H, 6.44; N, 3.55. Намерено: C, 60.72; H, 6.38; N, 3.45.
Пример 123
1-[2-(4-хидроксифенокси)етил]-4-(4-флуорбензил)-4хидрокси-пиперидин хидрохлорид
162
A) 1 -[2-(4-бензилоксифенокси)етил]-4-(4-флуорбензил)-4хидроксипиперидин. Смес от 2-(4-бензоксифенокси)етил бромид (1.075 д, 3.5 mmol), 4-(4-флуорбензил)-4хидроксипиперидин (0.778 д, 3.7 mmol), калиев карбонат (1.28 д, 9.25 mmol) в 50 ml ацетонитрил се оставя да се загрява на обратен хладник 12 часа. Неорганичната сол се отделя през къса силикагелова колона и се промива с етилов ацетат (3x25 ml). Събраният филтрат се изпарява под вакуум, за да се получи суров продукт, който се пречиства чрез флаш хроматография (5% метанол в етилов ацетат), за да се получат 0.8 g (53%) съединение от заглавието като бледожълто масло. 1Н NMR (CDCI3) 1.544 (m, 2Н), 1.80 (m, 2Н), 2.50 (m, 2Н), 2.834 (пл, ЗН), 3.484 (s, 4Н), 4.079 (t, J=4.8 Hz, 2Н), 5.008 (s, 2Н), 6.810 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.878 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.997 (m, 2H), 7.135 (m, 2H), 7.350 (m, 5H).
B) 1 -[2-(4-хидроксифенокси)етил]-4-(4-флуорбензил)-4- хидроксипиперидин хидрохлорид. Към разтвор на 1-[2-(4бензилоксифенокси) етил]-4-(4-флуорбензил)-4хидроксипиперидин (0.8 д, 1.8 mmol), в 25 ml метанол се добавят 200 mg 20% Pd(OH)2. Получената смес се хидрогенира при 20 psi на водорода в продължение на 3 часа. Катализаторът се отделя през къса целитова (5 д) колона и се промива с метанол (3x15 ml), към който се
163 добавят 4 ml 1М HCI в метанол. Полученият разтвор се оставя да се разбърква 10 минути при стайна температура и метанолът се изпарява под вакуум, за да се получи остатък, към който се добавят 50 ml етер. Получената смес се разбърква цяла нощ. Бяло твърдо вещество се събира чрез филтруване и се изсушава под вакуум, за да се получат 550 mg (80%) съединение от заглавието, т.т. 128130°С. 1Н NMR (CD3OD) 1.732 (m, 2Н), 1.935 (m, 2Н), 2.825 (m, 2Н), 3.328 (m,2H), 3.486 (m, 4Н), 4.265 (s, 2Н), 6.719 (m, 2Н), 6.840 (m, 2Н), 7.033 (m, 2Н), 7.238 (m, 2Н), Аналитично изчислено за C20H25CIFNO3. 0.5Н2О: С, 61.46; Н, 6.70; N, 3.58. Намерено: С, 61.50; Н, 6.64; N, 3.59.
Пример 124 4-(2-флуорбензил)-1-(2-(4-метоксифенокси)етил)пиперидин хидрохлорид
От смес на 4-(2-флуорбензил) пиперидин хидрохлорид (407 mg, 1.77 mmol), 2-(4-метоксифенокси) етил бромид (430 mg,
1.86 mmol), и калиев карбонат (501 mg, 3.63 mmol) в 20 ml CH3CN се получава съединението от заглавието като безцветни люспи (387 mg): т.т. 151-152°С, 1Н NMR (CDCI3) 1.74-1.88 (m, ЗН), 1.98 - 2.16 (m, 2Н), 2.65 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.68-2.84 (m, 2H), 3.26-3.48 (m, 2H), 3.61-3.70 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.74 (t, J=4.2 Hz, 2H), 6.80 (s, 4H), 6.96-7.24 (m, 4H), 12.53
164 (bs, 1H). Аналитично изчислено за С21H27CIFNO2: С, 66.39;
Н, 7.16; N, 3.69. Намерено: С, 66.29; Н, 6.94; N, 3.59.
Пример 125
1-(2-(4-хидроксифенокси)етил)-4-(2-пиколил)пиперидин дихидрохлорид
А) 1-(2-(4-метоксифенокси)етил) смес на изонипекотамид (11.1 изонипекотамид. От д, 86.6 mmol), 2-(4метоксифенокси) етил бромид (20.0 д, 86.6 mmol), и калиев карбонат (12.0 д, 86.6 mmol) в 500 ml CH3CN се получава съединението от заглавието като бежови иглести кристали (17.2 д, 72%): т.т. 132-134°С, 1Н NMR (CDCl3) 1.68-1.92 (m, 4Н), 2.06 - 2.22 (m, ЗН), 2.76 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.98-3.08 (m, 2H), 3.76 (s, ЗН), 4.03 (t, J=6.0 Hz, 2H), 5.59 (bs, 1H), 5.82 (bs, 1H), 6.83 (d, J=0.9 Hz, 4H).
В) 4-циан-1-(2-(4-метоксифенокси)етил)пиперидин. Към разбъркана суспензия на 1-(2-(4метоксифенокси)етил)изонипекотамид (10.0g, 35.9mmol) в СНС13 (80ml) в продължение на 5 минути се добавя на капки чист SOCI2 (30ml). Получената суспензия се загрява 1 час на обратен хладник при разбъркване под N2 Реакционната смес се оставя да се охлади до 25°С и летливата част се отделя,за да се получи жълт сироп. Сиропът се разпределя между СНС13 и Н2О (200ml). Разбърканата жълта смес се алкализира чрез добавянето
165 на концентриран1\1Н4ОН (50ml) ? за да се получи розова смес. Слоевете се разделят и водната част се екстрахира с СНС13 (2x50ml). Събраната органична част се промива с 10% NH4OH, Н2О и солна луга ( по 200ml ), филтрува през памук и разтворителят се отделя?за да се получи червено масло, което частично се втвърдява след престояване. Продуктът се пречиства върху силикагел (3.5 х 25 см) с СНС13 , след това се елюира с 2% EtOH/98% СНС13^за да се получи съединението от заглавието, като янтарно масло, което се втвърдява до бежово твърдо вещество след престояване (6.8д, 73%): т.т. 49 - 51°С; jH NMR (CDCI3) 1.782.03 (m, 4Н), 2.40 - 2.54 (m, 2Н), 2.58 - 2.84 (m, 5Н), 3.76 (s, ЗН), 4.03 (t, J=5.7 Hz, 2H), 6.83 (s, 4H).
C) 1 -(2-(4-метоксифенокси)етил)-4-(2-пиколоил)пиперидин се получава от 2-бромпиридин (1.34 д, 8.45 mmol), n-BuLi (4.2 ml, 9.30 mmol, 2.2 M разтвор в хексани) и 4-циан-1 -(2-(4метоксифенокси) етил) пиперидин (2.00 д, 7.68 mmol) като оранжево масло (1.40 д, 54%): 1Н NMR (CDCI3) 1.72-1.98 (m, 4Н), 2.32 (td, J = 12 u 2.7 Hz, 2H), 2.82 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.02-3.12 (m, 2H), 7.76 (s, 3H), 3.78-3.90 (m, 1H), 4.07 (t, J=6.0 Hz, 2H) 6.76-6.88 (m, 4H), 7.45 (ddd, J=7.5, 4.8 u 1.2 Hz, 1H), 7.82 (td, J=7.5 u 1.8 Hz, 1H), 8.02 (dt, J=7.8 u 0.9 Hz, 1H), 8.67 (dq, J=7.8 u 0.9 Hz, 1H).
D) 1 -(2-(4-метоксифенокси)етил)-4-(2-пиколил)пиперидин.
-(2-(4-метоксифенокси)етил)-4-(2-пиколоил) пиперидин (1.40 g, 4.11 mmol) се редуцира посредством безводен хидразин (565 mg, 17.6 mmol), за да се получи съединението от заглавието под формата на янтарно масло (1.10 д, 82%):
166 1H NMR (CDCI3) 1.30-1.46 (m, 2H), 1.63 (d, J = 13 Hz, 2H), 1.721.88 (m, 1H), 2.06 (td, J=12 u 2.4 Hz, 2H), 2.70 (d, J=7.2 Hz, 2H),
2.74 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.03 (t, J=6.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J=1.2 Hz, 4H), 7.05-7.12 (m, 2H), 7.56 (td, J=7.5 u 2.1 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=5.4 u 1.8 Hz, 1H).
E) 1 -(2-(4-хидроксифенокси)етил)-4-(2-пиколил) пиперидин дихидрохлорид. От 1-(2-(4-метоксифенокси) етил)-4-(2-пиколил) пиперидин (536 mg, 1.64 mmol) u ВВг3 в CH2CI2 (6 ml, ~1 М) се получава съединението от заглавието като слабо хигроскопичен кафяв прах (217 mg): т.т. 55 - 62 °C; 1Н NMR (CD3OD) 1.70-2.01 (m, 4Н), 2.14-2.40 (т, 1Н), 3.04-
3.28 (т, 4Н), 3.52 (t, J=4.5 Hz, 2Н), 3.70 (d, J=13 Hz, 2H), 4.30 (t, J=4.5 Hz, 2H), 6.73 (d, J=9.3 Hz, 2H), 6.85 (d, J=9.0 Hz, 2H),
7.98 (t, J=6.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.58 (t, J=7.8 Hz, 1H),8.79 (d, J=5.4 Hz, 1H).
Пример 126
1-[2-(4-хидроксифенокси)етил]-4-хидрокси-4фенилиперидин хидрохлорид
Съединението от заглавието се получава от 2-(4бензилоксифенокси)етилбромид (0.384 д, 1.25 mmol), 4хидрокси-4-фенилпиперидин (0.222 g, 1.25 mmol) и калиев карбонат (0.431 д, 3.12 mmol) в 2 етапа като бяло твърдо вещество (190 mg), т.т. 208 - 210°С.1Н NMR (CD3OD) 2.020 (m, ЗН), 2.420 (m, 2Н), 2.95 (m, 1Н), 3.614 (m, ЗН), 3.755 (m, 1 Η),
167
7.308 (m, 4H), 7.516 (d, J=7.8 Hz, 2H). Аналитично изчислено за C19H24CINO3: C, 65.23; H, 6.91; N, 4.00. Намерено: C, 65.43;
H, 7.10; N,3.90.
Пример 127 1-[2-(4-хидроксифенокси)етил]-4-фенилпиперидин хидрохлорид
HCI
Съединението от заглавието се получава от 2-(4бензилоксифенокси)етил бромид (0.377 д, 1.23 mmol), 4фенилпиперидин хидрохлорид (0.20 д, 1.23 mmol) и калиев карбонат (0.423 д, 3.07 mmol) в 2 етапа като бяло твърдо вещество (180 mg), т.т. 198 - 200°С. 1Н NMR (CD3OD) 2.114 (m, 4Н), 2.85 (m, 1Н), 3.295 (m, 2Н), 3.588 (m, 2Н), 3.767 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 4.314 (d, J=5.1 Hz, 2H), 6.730 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.872 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.292 (m, 5H). Аналитично изчислено за C19H24CINO2. 0.3H2O: C, 67.26; H, 7.31; N, 4.13. Намерено: C, 67.32; H, 7.34; N,4.04.
Пример 128 1-[2-(4-хидроксифенокси)етил]-4-(2-флуорбензил) пиперидин хидрохлорид
OH
HCI
168
Съединението от заглавието се получава от 2-(4бензилоксифенокси)етил бромид (0.393 д, 1.28 mmol), 4-(2флуорбензил) пиперидин хидрохлорид (0.294 д, 1.28 mmol) и калиев карбонат (0.442 д, 3.2 mmol) в 2 етапа като бяло твърдо вещество (0.237 д), т.т. 196 - 198°С. 1Н NMR (CD3OD) 1.629 (m, 2Н), 1.900 (m, ЗН), 2.704 (m, 2Н), 3.052 (m, 2Н), 3.500 (m, 2Н), 3.612 (m, 2Н), 4.252 (m, 2Н), 6.703 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.825 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.057-7.248 (m, 2H), 7.248 (m, 2H). Аналитично изчислено за C2oH25CIFN02. 1.2H2O: С, 61.70; Н, 7.15; N, 3.60. Намерено: С, 61.45; Н, 6.90; N, 3.53.
Пример 129 1-[2-(4-хидроксифенокси)етил]-4-(4-трифлуорбензил) пиперидин хидрохлорид
A) 4-(4-трифлуорбензил) пиперидин хидрохлорид се получава от трифенилфосфин и 4-трифлуорметилбензилов бромид в 4 етапа като бяло твърдо вещество, т.т. 208 210°С. 1Н NMR (СНС13) 1.760-1.846 (m, 5Н), 2.662 (s, 2Н), 2.792 (s, 2Н), 3.454 (d, J = 11.7 Hz, 2Н), 7.226 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.539 (d, J=7.8 Hz, 2H), 9.410 (s, 1H), 9.660 (s, 1H). Аналитично изчислено за C13H17CIF3N: C, 55.82; H, 6.13; N, 5.01. Намерено: C, 55.46; H, 6.00; N, 5.07.
B) Съединението от заглавието се получава от 2-(4бензилоксифенокси)етил бромид 4-(трифлуорметилбензил) пиперидин хидрохлорид и калиев карбонат в 2 етапйхкато
169 бяло твърдо вещество, т.т. 200 - 202°С. 1Н NMR (CD3OD) 1.60 (m, 2Н), 1.893 (m, ЗН), 2.721 (d, J=6.3Hz, 2Н), 3.08 (m, 2Н), 3.498 (m, 2Н), 3.629 (m, 2Н), 4.251 (t, J=5.1 Hz, 2H), 6.719 (m, 2H), 6.841 (m, 2H), 7.398 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.591 (d, J=8.1 Hz, 2H). Аналитично изчислено за C21H25CIF3NO2: C, 60.65; H, 6.06; N, 3.37. Намерено: C, 60.27; H, 5.80; N, 3.31.
Пример 130
4-циано-1-(2-(4-хидроксифенокси)етил)-4-фенилпиперидин хидрохлорид
OH
HCI
Съединението от заглавието се получава от 4-циано-4фенилпиперидин хидрохлорид (600 mg, 2.69 mmol), 2-(4метоксифенокси) етил бромид (653 mg, 2.82 mmol) и калиев карбонат (761 mg, 5.51 mmol) в 2 етапи като безцветно твърдо вещество (28 mg, 6%), т.т. 199 - 200°С. 1Н NMR (CD3OD) 2.48-2.64 (m, 4Н), 3.48-3.64 (m, 2Н), 3.73 (t, J=4.89 Hz, 2H), 3.95 (d, J=12 Hz, 2H), 4.36 (t, J=4.5 Hz, 2H), 6.74 (d, 3=8.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.38-7.64 (m, 5H); HRMS изчислено за C20H22N2O2 322.1681, Намерено 322.1678.
Пример 131
1-[2-(4-хидроксифенокси)етил]-4-(4-изопропилбензил) пиперидин хидрохлорид он
170
A) 4-(4-изопропилбензил) пиперидин хидрохлорид се получава от 4-изопропилбензилов алкохол в 5 етапа като бяло твърдо вещество, т.т. 183 - 185°С. 1Н NMR (СНС13) 1.221 (d, J=7.2 Hz, 6Н), 1.709 (m, 2Н), 1.832 (m, ЗН), 2.552 (m, 2Н), 2.777-2.875 (m, ЗН), 3.434 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 7.025 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.135 (d, J=7.8 Hz, 2H), 9.30 (s, 1H), 9.60 (s, 1H). Аналитично изчислено за C15H24CIN. 0.2 H2O: C, 69.98; Η, 9.55; Ν, 5.44. Намерено: С, 70.06; Η, 9.30; Ν, 5.29.
B) Съединението от заглавието се получава от 2-(4- бензилоксифенокси)етил бромид (0.393 д, 1.28 mmol), 4изопропилбензилпиперидин хидрохлорид (0.325 д, 1.28 mmol) и калиев карбонат (0.444 д, 3.2 mmol) в 2 етапа като бяло твърдо вещество (385 mg), т.т. 168 - 170°С. 1Н NMR (CD3OD) 1.207 (d, J=6.6Hz, 6Н), 1.577 (m, 2Н), 1.893 (m, ЗН), 2.586 (d, J=6.3 Hz, 2H), 2.859 (хепта, J=6.6 Hz, 1H), 3.038 (brs, 2H), 3.499 (m, 2H), 3.607 (m, 2H), 4.250 (s, 2H), 6.734 (m, 2H), 6.821 (m, 2H), 7.087 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.146 (m, 2H).
Аналитично изчислено за C23H32CINO2: С, 70.84; Н, 8.27; N, 3.59. Намерено: С, 71.03; Н, 7.99; N, 3.56.
Пример 132 1-[2-(4-хидроксифенокси)етил]-4-(4-Ьбутилбензил) пиперидин хидрохлорид
171
A) 4-(44-бутилбензил) пиперидин хидрохлорид се получава от 4-ибутилбензилов алкохол в 5 етапй-като бяло твърдо вещество, т.т. 208 - 210°С. 1Н NMR (СНС13, 300 ΜΗζ) δ 1.303 (s, 9Н), 1.681 (m, ЗН), 1.841 (m, 2Н), 2.554 (m, 2H), 2.798 (m, 2H), 3.435 (d, J=12.3 Hz, 2H), 7.036 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.293 (d, J=8.1 Hz, 2H), 9.30 (s, 1H), 9.61 (s, 1H). Аналитично изчислено за CieH26CIN. 0.3H2O: C, 70.33; Η, 9.81; Ν, 5.13. Намерено: С, 70.20; Η, 9.62; Ν, 5.03.
B) Съединението от заглавието се получава от 2-(4бензилоксифенокси) етил бромид (0.393 д, 1.28 mmol), 4-tбензилпиперидин хидрохлорид (0.359 д, 1.5 mmol) и калиев карбонат (0.444 д, 3.2 mmol) в 2 етапа, като бяло твърдо вещество (385 mg), т.т. 178 - 180°С. 1Н NMR (CD3OD) 1.292 (s, 9Н), 1.516 (m, 2Н), 1.899 (m, ЗН), 2.582 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.023 (m, 2H), 3.484 (m, 2H), 3.622 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.248 (t, J=5.4Hz, 2H), 6.712 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.832 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.098 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.315 (d, J=8.1 Hz, 2H). Аналитично изчислено за C23H32CINO2: C, 71.35; H, 8.48; N, 3.47. Намерено: C, 71.10; H, 8.21; N, 3.42.
Пример 133
4-(2-флуор-4-метилбензил)-1-(2-(4-флуорфенокси)етил) пиперидин хидрохлорид
Me
А) 4-(2флуор-4-метилбензил) пиперидин хидрохлорид се получава от 4-бром-З-флуортолуен, n-бутил литий и 4
172 цианопиридин в 3 етапй/ като безцветен прах, т.т. 211 213°С. 1Н NMR (D2O) 1.34-1.52 (m, 2Н), 1.78-1.98 (m, ЗН), 2.30 (s, ЗН), 2.60 (d, J=6.6 Hz, 2Н), 2.90 (td, J = 13 u 2.7 Hz, 2H), 3.32-
3.43 (m, 2H), 6.93-7.01 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 1 H).
В) Съединението от заглавието се получава от 4-(2флуор-4-метилбензил) пиперидин хидрохлорид (375 mg, 1.54 mmol), 2-(4-флуорфенокси) етил бромид (355 mg, 1.62 mmol) и калиев карбонат (437 mg, 3.16 mmol) в 2 етапякато безцветно кристално твърдо вещество (362 mg), т.т. 167 168°С. 1Н NMR (CDCI3) 1.60-1.80 (т, ЗН), 1.95-2.15 (т, 2Н), 2.30 (s, ЗН), 2.61 (d, J=6.6 Hz, 2Н), 2.65-2.83 (т, 2Н), 3.20-3.70 (т, 4Н), 4.51 (d, J=4.2 Hz, 2Н), 6.78-7.00 (т, 7Н), 12.60 (bs, 1Н). Аналитично изчислено за C21H26CIF2NO: С, 66.05; Н, 6.84; N, 3.67. Намерено: С, 66.09; Н, 6.78; N, 3.46.
Пример 134
4-(2-флуор-4-метилбензил)-1-(2-(4-хидроксифенокси)етил) пиперидин хидрохлорид
Ме
Съединението от заглавието се получава от 4-(2-флуор-4метилбензил) пиперидин хидрохлорид (375 mg, 1.54 mmol),
2-(4-хидроксифенокси) етил бромид (352 mg, 1.62 mmol) и NaHCO3 (265 mg, 3.16 mmol) като почти безцветен прах (430 mg): т.т. 164 - 165°С; 1Н NMR (CD3OD) 1.51-1.70 (m, 2Н), 1.842.00 (m, ЗН), 2.31 (s, ЗН), 2.63 (d, J=5.7 Hz, 2H), 2.94-3.12 (m,
2H), 3.44-3.70 (m, 4H), 4.26 (t, J=4.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J=9.3Hz,
173
2Н), 6.82-6.96 (m, 4Н), 7.07-7.14 (m, 1H); Аналитично изчислено за C21H27CIFNO2: С, 66.39; Н, 7.16; N, 3.69.
Намерено: С, 66.62; Н, 6.99; N, 3.54.
Пример 135
3,4-дихлор-4-(4-хлорбензил)-1-(2-(4-флуорфенокси)етил) пиперидин хидрохлорид
CI
CI
Към разбъркан разтвор на 4-(4-хлорбензил)-1 -(2-(4флуорфенокси)етил)-1,2,5,6-тетрахидропиридин хидрохлорид (70 mg, 136 цто1) в CHCI3 (10 ml) се добавя на части разреден разтвор на Cl2 в СС14. След всяко добавяне реакцията се контролира чрез TLC (1% МеОН / СНС13). Добавянето на Cl2 продължава;докато всичкият изходен материал се превърне в продукт с много висок коефициент Rf. Реакционната смес се промива с разреден NH4OH и органичната част се филтрува (памук). Разтворителят се отделя, за да се получи жълто масло. Маслото се пречиства върху силикагел, като се елюира с СНС13, за да се получи свободната база на съединението от заглавието като бледожълто масло (37 mg, 49%). Свободната база се превръща в хидрохлорид като бледобежов прах (40 mg): т.т. 78-83°С (пяна), 1Н NMR (CDCI3) 1.98 (d, J=15 Hz, 1H), 2.95-4.00 (m, 9H), 4.10-4.20 (m, 1H), 4.38-4.75 (m, 2H), 6.79-7.02 (m, 2H), 7.27-7.37 (m, 2H), 12.48 (bs, 1H); HRMS изчислено за C20H21CI3FNO 415.0673, намерено: 415.0664.
174
Пример 136
1-(2-(4-флуорфенокси)етил)-4-(2-пиколил)пиперидин дималеинова киселина, сол
С4Н4О4
Съединението от заглавието се получава от изонипекотамид, 2-(4-флуорфенокси) етил бромид и калиев карбонат в 4 етапй/като бледожълто твърдо вещество, т.т. 114-115°С, 1Н NMR (CDCI3) 1.56-1.75 (m, 2Н), 1.94 (d, J=15 Hz, 2H), 2.08 - 2.25 (m, 1H), 2.96-3.18 (m, 4H), 3.33-3.56 (m, 2H), 3.62-3.73 (m, 2H), 4.3 2 (d, J=4.8 Hz, 2H), 6.26 (s, 4H), 6.91-7.12 (m, 4H), 7.84-7.94 (m, 2H), 8.48 (td, J=7.8 u 1.5 Hz, 1H), 8.63 (d, J=6.0 Hz, 1H); Аналитично изчислено за C27H31FN2O9: C, 59.93; H, 5.71; N, 5.12. Намерено: C, 59.36; H, 5.68; N, 4.94.
Пример 137
1-(2-(4-флуорфенокси)етил)-4-(4-пиколил)пиперидин дималеинова киселина, сол
Съединението от заглавието се получава от 4-бромпиридин хидрохлорид, n-BuLi и 4-циано-1-(2-(4-флуорфенокси) етил) пиперидин в 2 етапи като почти безцветно твърдо вещество, т.т. 108-109°С, 1Н NMR (D2O) 1.52-1.70 (m, 2Н), 1.92 (d, J = 15 Hz, 2H), 2.08 - 2.25 (m, 1H), 2.96-3.18 (m, 4H), 3.33-3.56 (d, J = 14 Hz, 2H), 2.04-2.20 (m, 1H), 2.94 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.04
175 (td, J=11 u 2.1 Hz, 2H), 3.32-3.56 (m, 2H), 3.60-3.72 (m, 2H), 4.32 (t, J=4.8Hz, 2H), 6.26 (s, 4H), 6.90-7.12 (m, 4H), 7.90 (d, J=6.6 Hz, 2H), 8.64 (d, J=6.9 Hz, 2H); Аналитично изчислено за C27H31FN2O9: C, 59.33; H, 5.71; N, 5.12. Намерено: C, 59.37; H, 5.75; N, 5.01.
Пример 138
4-(2-флуор-4-метилбензил)-1 -(2-(2,4-дифлуорфенокси)етил) пиперидин хидрохлорид
Ме
Съединението от заглавието се получава от 4-(2-флуор-4метилбензил) пиперидин хидрохлорид (300 mg, 1.23 mmol),
2-(2,4-дифлуорфенокси) етил бромид (321 mg, 1.35 mmol) и калиев карбонат (357 mg, 2.58 mmol) като безцветни люспи (326 mg): т.т. 180-182°С, 1Н NMR (CDCI3) 1.65-1.90 (m, ЗН), 1.95-2.13 (m, 2Н), 2.30 (s, ЗН), 2.61 (d, J=6.9 Hz, 2Н), 2.65 - 2.87 (m, 2Н), 3.30-3.55 (m, 2Н), 3.69 (d, J=12 Hz, 2H), 4.59 (t, J=4.2 Hz, 2H), 6.75-7.02 (m, 6H), 12.61 (bs, 1H). Аналитично изчислено за C21H25CIF3NO: C, 63.08; H, 6.30; N, 3.50. Намерено: C, 62.94; H, 6.34; N, 3.36.
Пример 139
4-((5,6,7,8-тетрахидро-2-нафтил)метил)-1-(2-(4хидроксифенокси)етил) пиперидин хидрохлорид он
176
A) 4-((2-нафтил) метил) пиперидин се получава от 2бромнафтален, n-BuLi и 4-цианопиридин в 2 етап& като жълто твърдо вещество: т.т. 66-67°С, 1Н NMR (CDCI3) 4.13 (s, 2Н), 7.14 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.27 (dd, J=5.7 u 1.8 Hz, 1H), 7.42-
7.52 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.74-7.86 (m, 3H), 8.51 (dd, 4.8 u 1.5 Hz, 2H).
B) 4-((5,6,7,8-тетрахидро-2-нафтил)метил) пиперидин хидрохлорид. Смес от 4-((2-нафтил)метил) пиридин (1.50 д,
6.84 mmol), PtO2 (100 mg) в МеОН (50 ml) и концентрирана HCI (1 ml) се оставя да се разклаща под Н2 (Parr, 20-30 psig) 4 дни, за да се получи съединението от заглавието като безцветно кристално твърдо вещество (1.39 д, 76%): т.т. 213-214°С; 1Н NMR (D2O) 1.30-1.48 (m, 2Н), 1.68-1.90 (m, 7Н),
2.53 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.64 - 2.76 (m, 4H), 2.90 (td, J = 13 u 2.4 Hz, 2H), 3.31-3.42 (m, 2H), 6.96-7.01 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.1 Hz, 1H).
C) Съединението от заглавието се получава от 4-((5,6,7,8тетрахидро-2-нафтил)метил)пиперидин хидрохлорид (250 mg, 940 μίτιοΙ), 2-(4-хидроксифенокси)етил бромид (204 mg, 940 μίτιοΙ) u NaHCO3 (162 mg, 1.93 mmol) като бледобежово твърдо вещество (152 mg): 1Н NMR (CD3OD) 1.55-1.65 (m, 2H), 1.70-1.96 (m, 7H), 2.54 (d, J=6.3 Hz, 2H), 2.62 - 2.78 (m, 4H), 3.05 (t, J = 12 Hz, 2H), 3.43-3.68 (m, 4H), 4.25 (t, J=4.8 Hz, 2H),6.72 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.80-6.90 (m, 4H), 6.95 (d, J=7.5 Hz, 1H). Аналитично изчислено за C24H32CINO2*H2O: C, 68.64; H, 8.16; N, 3.33. Намерено: C, 68.39; H, 7.99; N, 3.36.
177
Пример 140
1-(2-(4-флуорфенокси)етил)-4-((5,6,7,8-тетрахидро-2нафтил) метил) пиперидин хидрохлорид
Съединението от заглавието се получава от 4-((5,6,7,8тетрахидро-2-нафтил) метил) пиперидин хидрохлорид (250 mg, 940 μίτιοΙ), 2-(4-флуорфенокси)етил бромид (216 mg, 987 μΓηοΙ) u К2СО3 (266 mg, 1.93 mmol) като безцветно твърдо вещество (220 mg): т.т. 181-183°С; 1Н NMR (CDCI3) 1.60-2.12 (m, 9Н), 2.54 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.65 - 2.81 (m, 6H), 3.20-3.55 (пт, 2Н), 3.59-3.71 (m, 2Н), 4.52 (t, J=4.2 Hz, 2H), 6.77-7.01 (m, 7H), 12.55 (bs, 1H); Аналитично изчислено за C24H31CIFNO: С, 71.36; Н, 7.74; N, 3.47. Намерено: С, 71.30; Н, 7.78; N, 3.39.
Пример 141
1-(2-(4-хидроксифенокси)етил)-4-((2нафтил)метил)пиперидин хидрохлорид
А) 4-((2-нафтил)метил)пиперидин хидрохлорид. Смес от 4((2-нафтил)метил)пиридин (750mg, 3.42mmol) и PtO2 (50mg) в. МеОН (25ml)? съдържаща концентрирана HCI (0.5ml)?ce разбърква под Н2 при налягане на околната среда (балон) 12 часа^за да се получи съединението от заглавието като
178 бледожълто гранулирано твърдо вещество (324mg) : т.т. 215 - 217°С; 1Н NMR (D2O) 1.30-1.48 (m, 2Н), 1.67 -1.98 (m, ЗН), 2.69 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.82 (td, J=13 и 3.0Hz, 2H), 3.26 - 3.38 (m, 2H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45-7.56 (m, 2H), 7.65 (s, 1H),
7.80 - 7.92 (m,3H).
В) Съединението от заглавието се получава от 4-((2нафтил)метил)пиперидин хидрохлорид (150 mg, 573 цто1),
2-(4-хидроксифенокси)етил бромид (130 mg, 602 μπιοΙ) u NaHCO3 (97 mg, 1.17 mmol) като бледожълто твърдо вещество (182 mg): т.т. 221 - 222°С; 1Н NMR (CD3OD) 1.53-1.72 (m, 2Н), 1.87-2.12 (m, ЗН), 2.81 (d, J=6.9 Hz, 2Н), 2.92 - 3.18 (m, 2H), 3.43-3.70 (m, 4H), 4.25 (t, J=4.8 Hz, 2H), 6.73 (d, J=9.3 Hz, 2H), 6.85 (d, J=9.3 Hz, 2H), 7.32 - 7.49 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.76 - 7.85 (m, ЗН); Аналитично изчислено за C24H28CINO2· 0.4H2O: C, 71.15; H, 7.16; N, 3.46. Намерено: C, 71.17; H, 6.80; N,3.11.
Пример 142
1-(2-(4-флуорфенокси)етил)-4-((2-нафтил)метил)пиперидин хидрохлорид
Съединението от заглавието се получава от 4-((2нафтил)метил)пиперидин хидрохлорид (150 mg, 573 μπιοΙ),
2-(4-флуорфенокси)етил бромид (132 mg, 602 μΓηοΙ) u К2СО3 (162 mg, 1.17 mmol) като безцветно твърдо вещество (126 mg): т.т. 170-172°С; 1Н NMR (CDCI3) 1.60-1.92 (m, ЗН), 2.02 -
2.41 (m, 2Н), 2.65 - 2.90 (m, 4Н), 3.45 - 3.55 (m, 2Н), 3.60 - 3.71
179 (m, 2H), 4.51 (t, J=4.2 Hz, 2H), 6.77 - 7.01 (m, 4H), 7.25 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.40-7.51 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.72 - 7.84 (m, 3H),
12.64 (bs, 1H); Аналитично изчислено за C24H27CIFNO: C, 72.08; Η, 6.80; Ν, 3.50. Намерено: С, 71.73; Η, 6.64; Ν, 3.34.
Пример 143
4-бензил-1-((2-(М-метил-М-фенил)амино)етил)пиперидин дихидрохлорид
Ме ,hL
A) 1\1-(етилкарбокси)метил-1\1-метиланилин. От смес на Νметиланилин (2.00g, 18.7mmol), етил бромацетат (3.12д, 18.7mmol) и К2СО3 (2.58д, 18.7mmol) в CH3CN (50ml) се получава съединението от заглавието като жълта течност (2.70д): 1Н NMR (CDCI3) 1.24 (t, J=7.2Hz, ЗН), 3.07 (s, ЗН), 4.06 (s, 2Н), 4.18 (q, J=7.2 Hz, 2H), 6.66 - 6.79 (m, 3H), 7.20-7.27 (m, 2H).
B) 4-бензил-1 -((2-(М-метил-1\1-фенил)амино-1 -оксо)етил) пиперидин. Смес от 4-бензилпиперидин (1.00 д, 5.7 mmol), и етил 2-(1\1-(1\1-метиланилин)) ацетат (500 mg, 2.59 mmol) се разбърква при 150°С под l\l2 три дни, за да се получи съединението от заглавието като безцветно масло'(462 mg, 55%); 1Н NMR (CDCI3) 1.18 (qd, J = 12 u 3.9 Hz, H), 1.62-1.85 (m, 3H), 2.45-2.62 (m, 3H), 2.90-3.05 (m, 4H), 3.82 (d, J = 13 Hz, 1H), 4.06 (d, J=16 Hz, 1H), 4.13 (d, J=16 Hz, 1H), 4.58 (d, J=13 Hz, 1H), 6.65-6.76 (m, 3H), 7.10-7.33 (m, 7H).
180
С) 4-бензил-1 -((2-(№метил-Н-фенил)амино)етил) пиперидин дихидрохлорид. Разтвор на 4-бензил-1-((2-(1\1метил-М-фенил)амино-1-оксо)етил)пиперидин (270 mg, 837 μηηοΙ) в безводен THF (20 ml) с комплекс боран - THF в THF (~0.1 М, 19 ml, 1.9 mmol) се загрява на обратен хладник под N2 за 1 час, за да се получи свободната база на съединението от заглавието като кехлибарено масло (208 mg, 79%). Свободната база се превръща в хидрохлорид, за да се получи съединението от заглавието като прахообразно безцветно твърдо вещество (97 mg): т.т. 205206°С; 1Н NMR (CD3OD) 1.62 (q, J = 12 Hz, 2H), 1.80-1.96 (m, ЗН), 2.60 (d, J=6.3 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 12 Hz, 2H), 3.26-3.40 (m, 5H), 3.61 (d, J=12 Hz, 2H), 4.10 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.14-7.68 (m, 10H). Аналитично изчислено за C21H30CI2N2 ·0.1Η2Ο: C, 65.82; Η, 7.94; Ν, 7.31. Намерено: С, 65.72; Η, 7.88; Ν, 7.16.
Пример 144
4-бензил-1 -(2-тиофеноксиетйл)пиперидин хидрохлорид
А) 2-тиофеноксиетил бромид. Смес от NaOH (728 mg, 18.2 mmol) в абсолютен EtOH (40 ml) се разбърква 15 минути, докато реакционният съд се продухва с N2. Добавя се тиофенол (2.00 д, 1.86 ml, 18.2 mmol, МСВ). Сместа се разбърква под N2?докато се разтвори всичката NaOH. Добавя се чист 1,2-диброметан (17.1 д, 7.84 ml, 91.0 mmol, Acros) на един път при разбъркване под N2. Реакционната смес се оставя да се разбърква 3 дни под N2 при 25°С. Разтворът се добавя към разреден разтвор на NaCI 9200
181 ml) и получените фази се разделят. Водната част се екстрахира с СНС13 (3 х 75 ml). Събраната органична част се промива с ледено-студен разтвор на NaOH (1 М, 2 х 50 ml) и Н2О (2 х 100 ml), филтрува се през памук и разтворителят се отстранява, за да се получи кафява течност. Останалият дибромид се отделя чрез вакуум дестилация (Н2О аспиратор, маслена баня 80 °C), за да се получи кафява течност. Течността се дестилира (Kugelrhor, ОТ=90-Ю0 °C, 0.06 Torr), за да се получи съединението от заглавието като безцветна течност (3.10 д, 78%): 1Н NMR (CDCI3) 3.25-3.34 (m, 2Н), 3.42-3.51 (m, 2Н), 7.22-7.42 (m, 5Н).
В) Съединението от заглавието се получава от 4бензилпиперидин (500 mg, 2.85 mmol), 2-тиофеноксиетил бромид (651 mg, 3.00 mmol) u К2СО3 (415 mg, 3.00 mmol) като безцветно твърдо вещество (715 mg): т.т. 183-184°С; 1Н NMR (CDCI3) 1.60-1.86 (m, ЗН), 1.96 - 2.15 (m, 2Н), 2.46 - 2.66 (m, 4Н), 3.00 - 3.20 (m, 2Н), 3.43 - 3.60 (m, 4Н), 7.06-7.46 (m, 10Н); Аналитично изчислено за C20H26CINS: С, 69.04; Н, 7.53; N, 4.03. Намерено: С, 68.99; Н, 7.43; N, 4.07.
Пример 145
4-(4-хлорбензил)-1 -[2-(2-хлор-4-(2-хидроксиетил) фенокси) етил] пиперидин
CI
А) Етил 3-хлор-4-(2-брометокси)фенилацетат. От смес на етил З-хлор-4-хидроксифенилацетат (6.43 д, 30 mmol), К2СО3
182 (6.9 g, 50 mmol) и 10.4 ml 1,2- диброметан се получават 6.5 g (67%) продукт от заглавието като бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3) 1.254 (t, J=7.2Hz, ЗН), 3.526 (s, 2Н), 3.659 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.161 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.325 (t, J=6.6 Hz, 2H), 6.872 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.114 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.315 (s, 1H).
B) 1 -[2-(2-хлор-4-етоксикарбонилметилфенокси)етил]-4-(4хлорбензил) пиперидин. От смес на етил 3-хлор-4-(2брометокси) фенилацетат (1.93 д, 6.0 mmol), 4хлорбензилпиперидин хидрохлорид (1.50 д, 6.0 mmol), калиев карбонат (4.14 д, 30 mmol) се получават 2.62 д (100%) съединение от заглавието като бледожълто масло; 1Н NMR (CDCI3) 1.256 (t, J=6.9 Hz, ЗН), 1.50 (m, 1Н), 1.584 (m, 4Н), 2.529 (m, 2Н), 2.68 (m, 2Н), 3.001-3.177 (m, 4Н), 3.525 (s, 2Н), 4.139 (m, 4Н), 6.873 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.084 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.112-7.304 (m, 3H).
C) Съединението от заглавието се получава от редукцията на 1-[2-(2-хпор-4ето кс и карбо н ил метил фе н о кс и) етил ] -4- (4-хл о рбенз ил) пиперидин (450:3 mg, 1.0 mmol) посредством LiAIH4 (38 mg, 1.0 mmol) като маслообразен продукт (298 mg). 1Н NMR (CD3OD) 1.248 (m, 2Н), 1.374 (s, 1Н), 1.572 (m, 4Н), 2.530 (m, 2Н), 2.677 (m, 1 Η), 2.782 (m, 2Η), 2.991-3.139 (m, 4Н), 3.828 (m, 2Н), 4.131 (m,’2H), 6.868 (m, 1H), 7.103 (m, 2H), 7.233 (m, 4H). HMRS изчислено за C22H2735CI2NO2: 407.1435; Намерено: 407.1427.
183
Пример 146
1-[2-(4-хидроксифенокси)етил]-4-(2,6-дифлуорбензил) пиперидин хидрохлорид
ОН
HCI
A) 4-(2,6-дифлуорбензил) пиперидин хидрохлорид се получава от трифенилфосфин и 2,6-дифлуорбензил бромид в 4 етапй/като бяло твърдо вещество, т.т. 216 - 218°С. 1Н NMR (СНС13) 1.826 (m, 5Н), 2.679 (s, 2Н), 2.813 (т, 2Н), 3.455 (d, J = 11.1 Hz, 2Н), 6.861 (т, 2Н), 7.177 (т, 1Н), 9.40 (s, 1Н),
9.62 (s, 1Н).
B) Съединението от заглавието се получава от 2-(4бензилоксифенокси)етил бромид (0.393 д, 1.28 mmol), 4-(2,6дифлуорбензил) пиперидин хидрохлорид (0.317 д, 1.28 mmol) и калиев карбонат (0.444 д, 3.2 mmol) в 2 етапйжато бяло твърдо вещество (0.240 д), т.т. 198 - 200°С. 1Н NMR (CD3OD) 1.595 (m, 2Н), 1.906 (m, ЗН), 2.705 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.029 (t, J=12.3 Hz, 2H), 3.303 (m, 2H), 3.629 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 4.238 (t, J=4.5 Hz, 2H), 6.702 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.825 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.953 (m, 2H), 7.277 (m, 1H).
Пример 147
1-[2-(4-хидрокси-3-метилфенокси)етил]-4-(2-флуор-4метилбензил) пиперидин хидрохлорид
184
А) 4'-бензилокси-3'метилацетофенон. От смес на 4'хидрокси-3'-метилацетофенон (10 д, 66.6 mmol), бензилов бромид (11.4 д, 66.6 mmol), калиев карбонат (13.8 д, 99.9 mmol) се получават 15.0 д (94%) съединение от заглавието като бяло твърдо вещество. Т.т. 64-66°С. 1Н NMR (CDCI3) 2.322 (s, ЗН), 2.552 (S, ЗН), 5.164 (s, 2Н), 6.892 (d, J=9.3Hz, 1 Η), 7.342-7.428 (m, 5H), 7.790 (m, 2H).
В) 4-бензилокси-З-метилфенол. Разтвор на 4'бензилокси-3'-метилацетофенон (6.0 д, 25 mmol) в 100 ml дихлорметан?съдържащ 8.63 g (25.0 mmol) МСРВА?се оставя да се разбърква 6 дни при стайна температура. Сместа се промива с наситен разтвор на натриев тиосулфат и наситен разтвор на натриев бикарбонат. Изпаряване на дихлорметана води до суров естер, който се разтваря в 250 mml метанол. Към този разтвор се добавя натриев метоксид (2.70 д, 50 mmol) и след това се разбърква 1 час при стайна температура. Метанолът се изпарява и се добавят 50 ml 2М воден разтвор на Hcl. Сместа се екстрахира с дихлорметан (3 х 50 ml) и се изсушава над натриев сулфат. Изпаряване на разтворителя и понататъшно пречистване чрез флаш хроматография водят до получаване на 5 g (93%) от фенола като бяло твърдо вещество. Т.т. 69-71°С. 1Н NMR (CDCI3) 2.246 (s, ЗН), 4.398 (s, 1Н), 5.014 (s, 2Н), 6.604 (m, 1Н), 6.675 (т, 1Н), 6.771 (т, 1 Н), 7.315-7.447 (т, 5Н).
185
C) 2-(4-бензилокси-3-метилфенокси) етил бромид. От смес на 4-бензилокси-З-метилфенол (5.0 g, 0.025 mol), калиев карбонат (8.63 д, 0.625 mol) и 25 ml 1,2-диброметан се получават 5.0 д (63%) съединение от заглавието като бледожълто масло, 1Н NMR (CDCI3) 2.263 (s, ЗН), 3.608 (t, J=5.7 Hz, 2H), 4.230 (t, J=5.7 Hz, 2H), 5.026 (s, 2H), 6.655 (m, 1H), 6.780 (m, 2H), 7.313-7.443 (m, 5H).
D) 4-пиридил-(2-флуор-4-метилфенил) метанол. Към суспензия на натриев боронитрид (189 mg, 5.0 mmol) в 20 ml етанол при стайна температура се добавя разтвор на 2флуор-4-метилфенил 4-пиридил кетон (1.075 д, 5.0 mmol) в 20 ml етанол. Сместа се оставя да се разбърква цяла нощ при стайна температура. Сместа се налива в 200 ml вода и се екстрахира с етилов ацетат (3 х 50 ml). Събраните екстракти се изсушават над Na2SO4. Изпаряване на разтворителя води до получаване на 1.0 g (100%) от продукта като бяло твърдо вещество. Т.т. 131-133°С. 1Н NMR (CDGI3) 2.335 (s, ЗН), 2.858 (s, 1Н), 6.093(s, 1Н), 6.861-6.967 (т, 2Н), 7.250 (т, 2Н), 7.325 (т, 2Н), 8.529 (т, 2Н).
E) 4-(2-флуор-4-метилбензил) пиперидин хидрохлорид. Смес от 4-пиридил-(2-флуор-4-метилфенил) метанол (1.09 д, 5.0 mmol) и 0.27 д, 30% Pd/C в 50 ml метанол^съдържащ 1.0 ml концентрирана HCIfce хидрогенира при 55 psi 3 дни, за да се получат 1.1 g (90%) съединение от заглавието като бяло твърдо вещество, т.т. 196-198°С. 1Н NMR (СНС13) 1.292 (m, 2Н), 1.679 (т, ЗН) 2.141 (т, ЗН), 2.443 (d, J=6.6 Hz, 2Н), 2.753 (т, 2Н), 3.207 (т, 2Н), 6.795 (т, 2Н), 6.970 (т, 1Н).
186
F) Съединението от заглавието се получава от 4-(2флуор-4-метилбензил) пиперидин хидрохлорид (311.7 mg,
1.28 mmol), 2-(4-бензилокси-3-метилфенокси) етил бромид (411 mg, 1.28 mmol) и калиев карбонат (444 mg, 3.2 mmol) в 2 етапйжато бяло твърдо вещество (244 mg), т.т. 165-167°С. 1Н NMR (CD3OD) 1.503 (m, 2Н), 1.848 (m, ЗН), 2.076 (s, ЗН), 2.223 (s, ЗН), 2.560 (m, 2Н), 2.932 (т, 2Н), 3.389 (т, 2Н), 3.526 (т, 2Н), 4.141 (t, J=5.1 Hz, 2Н), 6.758 (s, 1Н), 6.667 (s, 1Н), 6.7886.858 (т, ЗН), 7.109 (т, 1Н). Аналитично изчислено за C22H29CIFNO2: С, 67.08; Н, 7.42; N, 3.98. Намерено: С, 66.85; Н, 7.44; N, 3.46.
Пример 148 1-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)етил]-4-бензил пиперидин хидрохлорид
A) 2-(3,4-метилендиоксифенокси)етил бромид. От смес на сесамол (4.14 д, 0.03 mol), калиев карбонат (10.35 д, 0.075 mol) и 13 ml 1,2-диброметан се получават 4.8 д (65%) съединение от заглавието като бяло твърдо вещество, т.т. 70- 72°С. 1Н NMR (СНС13) 3.603 (t, J=6.3 Hz, 2Н), 4.216 (t, J=6.3 Hz, 2H), 5.931 (s, 2H), 6.350 (m, 1H), 6.517 (m, 1H), 6.697 (m, 1H).
B) Съединението от заглавието се получава от 4бензилпиперидин (1.02 д, 5.8 mmol), 2-(3,4
187 метилендиоксифенокси) етил бромид (1.43 д, 5.88 mmol) и калиев карбонат (2.0 д, 14.5 mmol) като бяло твърдо вещество (1.66 д), т.т. 153 - 155°С. 1Н NMR (CDCI3) 1.70 (m, 1Н), 1.86 (m, 2Н), 2.051 (m, 2Н), 2.614 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.766 (m, 2H), 3.344 (s, 2H), 3.635 (d, J=12.3 Hz, 2H), 4.466 (s, 2H), 5.912 (s, 2H), 6.312 (m, 1H), 6.429 (m, 1H), 6.674 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.132 (m, 2H), 7.260 (m, 3H), 12.5 (brs, 1H).
Пример 149 1-[2-(4-хидрокси-3-флуорфенокси)етил]-4-(2-флуор-4метилбензил) пиперидин хидрохлорид
ОН
A) 1-ацетилокси-2-флуорбензен. Разтвор на 2флуорфенол (22.4 д, 0.20 mol) в ацетил хлорид (18.8 д, 0.24 mol) се оставя да се разбърква 5 часа при 80°С. Изпаряване на излишъка от ацетил хлорид води до получаването на 30 g (98%) съединение от заглавието като безцветно масло. 1Н NMR (CDCI3) 2.405 (s, ЗН), 7.181-7.260 (m, 4Н).
B) 3'-флуор-4'-хидроксиацетофенон. Смес от 1ацетилокси-2-фг1£>рбензен (30 д, 0.2 mol) и безводен алуминиев хлорид (33.35 д, 0.25 mol) в 80 ml въглероден дисулфид се загрява на обратен хладни 24 часа^докато престане отделянето на хлороводород. Сместа се хидролизира чрез добавяне на 4 N воден разтвор на HCI (200 ml). Кафявото твърдо вещество се отфилтрува и
188 пречиства чрез рекристализация от толуен, за да се получат 20 g (67%) съединение от заглавието като кафяво твърдо вещество. Т.т. 125-127°С. 1Н NMR (CDCI3) 2.564 (s, ЗН), 6.182 (S, 1Н), 7.070 (m, 1Н), 7.682-7.753 (т, 2Н).
C) 4-бензилокси-З-флуорфенол се получава от 3'-флуор4'-хидроксиацетофенон, бензилов бромид и калиев карбонат в 2 степени като бяло твърдо вещество: т.т. 8082°С. 1Н NMR (CDCI3) 4.616 (s, 1Н), 5.065 (s, 2Н), 6.466 (m, 1 Η), 6.629 (dd, Ji =12.0 Hz, J2=3.0 Hz, 1H), 6.860 (m, 1H), 7.3167.437 (m, 5H).
D) 2-(4-бензилокси-3-флуорфенокси)етил бромид се получава от 4-бензилокси-З-флуорфенол (5.45 д, 0.025 mol), калиев карбонат (8.63 д, 0.625 mol) и 25 ml 1,2-диброметан като бледожълто твърдо вещество (6.6 д, 81 %): т.т. 63-65°С. 1Н NMR (CDCI3) 3.606 (t, J=6.3 Hz, 2H), 4.218 (t, J=6.3 Hz, 2H), 5.082 (s, 2H), 6.582 (m, 1H), 6.699 (m, 1H), 6.914 (m, 1H), 7.3187.440 (m, 5H).
E) Съединението от заглавието се получава от 4-(2-флуор-4метилбензил)пиперидин хидрохлорид (311.7 mg, 1.28 mmol),
2-(4-бензокси-3-флуорфенокси) етил бромид (411 mg, 1.28 mmol), калиев карбонат (444 mg, 3.2 mmol) в 2 степени като бяло твърдо вещество (270 mg), т.т. 128 - 130°С. 1Н NMR (CD3OD) 1.40 (m, 2Н), 1.704 (m, ЗН), 2.114 (s, ЗН), 2.422 (d, J=6.3 Hz, 2H), 2.837 (m, 2H), 3.303 (m, 2H), 3.430 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 4.072 (m, 2H), 6.50 (m, 1H), 6.632-6.750 (m, 4H), 6.90 (m, 1H). Аналитично изчислено за C21H26CIF2NO2. 0.4H2O: C, 62.25; Η, 6.67; Ν, 3.46. Намерено: С, 62.20; Η, 6.61; Ν, 3.22.
189
Пример 150
1-[2-(4-хидрокси-3-флуорфенокси)етил]-4-(4-флуорбензил) пиперидин хидрохлорид
Съединението от заглавието се получава от 4-(4флуорбензил)пиперидин хидрохлорид (344 mg, 1.50 mmol),
2-(4-бензокси-3-флуорфенокси)етил бромид (487 mg, 1.50 mmol) u К2СО3 (518 mg, 3.75 mmol) в 2 степени като бяло твърдо вещество (277 mg), т.т. 184-186°С. 1Н NMR (CD3OD) 1.40 (m, 2Н), 1.709 (m, ЗН), 2.424 (d, J=4.8 Hz, 2H), 2.850 (пгн, 2Н), 3.319 (m, 2Н), 3.443 (d, J=12 Hz, 2H), 4.087 (s, 2H), 6.50 (m; 1H), 6.642 (m, 2H), 6.833 (m, 2H), 7.021 (m, 2H).
Пример 151
1-[2-(4-хидрокси-3-флуорфенокси)етил]-4-(4-метилбензил) пиперидин хидрохлорид
Съединението от заглавието се получава от 4-(4метилбензил) пиперидин хидрохлорид (347 mg, 1.54 mmol),
2-(4-бензокси-3-флуорфенокси) етил бромид (499 mg, 1.54 mmol) u К2СО3 (531 mg, 3.85 mmol) в 2 степени като бяло твърдо вещество (272 mg), т.т. 148-150°С. 1Н NMR (CD3OD)
1.38 (m, 2Н), 1.699 (m, ЗН), 2.100 (s, ЗН), 2.375 (d, J=6.3 Hz,
190
2Н), 2.834 (m, 2Н), 3.307 (m, 2Н), 3.427 (d, J=11.7 Hz, 2H), 4.078 (t, J=4.8 Hz, 2H), 6.48 (m, 1H), 6.638 (m, 2H), 6.844 (m, 4H). Аналитично изчислено за C2iH27CIFNO2. 0.3Η2Ο: С, 65.45; Η, 7.22; Ν, 3.64. Намерено: С, 65.54; Η, 7.15; Ν, 3.60.
Пример 152
1-[2-(4-хидрокси-3-метилфенокси)етил]-4-(4-флуорбензил) пиперидин хидрохлорид
ОН
Съединението от заглавието се получава от 4-(4флуорбензил) пиперидин хидрохлорид (344 mg, 1.55 mmol),
2-(4-бензокси-3-метилфенокси) етил бромид (482 mg, 1.55 mmol) u К2СО3 (518 mg, 3.88 mmol) в 2 степени като бяло твърдо вещество (240 mg), т.т. 118-120°С. 1Н NMR (CD3OD) 1.40 (m, 2Н), 1.699 (m, ЗН), 1.975 (s, ЗН), 2.441 (m, 2Н), 2.82 (m, 2Н), 3.310 (m, 2Н), 3.45 (m, 2Н), 4.054 (s, 2Н), 6.481 (s, 2Н), 6.753 (s, 1Н), 6.83 (m, 2Н), 7.021 (m, 2Н). Аналитично изчислено за C21H27CIFNO2. 0.7Н2О: С, 64.25; Н, 7.29; N, 3.57. Намерено: С, 64.24; Н, 7.02; N, 3.91.
Пример 153 1-[2-(4-хидрокси-3-метилфенокси)етил]-4-(4-метйлбензил) пиперидин хидрохлорид он
191
Съединението от заглавието се получава от 4-(4метилбензил) пиперидин хидрохлорид (339 mg, 1.5 mmol),
2-(4-бензокси-3-метилфенокси) етил бромид (482 mg, 1.5 mmol) u К2СО3 (518 mg, 3.8 mmol) в 2 степени като бяло твърдо вещество (250 mg), т.т. 161-163°С. 1Н NMR (CD3OD) 1.328 (m, 2Н), 1.697 (m, ЗН), 1.964 (s, ЗН), 2.092 (s, ЗН), 2.384 (m, 2Н), 2.826 (m, 2Н), 3.279 (m, 2Н), 3.427 (m, 2Н), 4.037 (d, J=4.5 Hz, 2H), 6.469 (m, 2H), 6.563 (m, 1H), 6.877 (m, 4H). Аналитично изчислено за C^H^dNO^ 0.6H2O: С, 68.31; Н, 8.13; N, 3.62. Намерено: С, 68.52; Н, 7.85; N, 3.65.
Пример 154
-[2-(4-хидроксифенокси)етил]-4-хидрокси-4-(4метилбензил) пиперидин хидрохлорид он
А) 1-бензил-4-хидрокси-4-(4-метилбензил) пиперидин. Към 250 ml тригърлена облодънна колба се добавят под N2 2.31 g магнезиеви стружки и 15 ml безводен THF. Към нея се добавя на капки разтвор на 1,2-диброметан (0.489 д, 2.65 mmol) в 5 ml THF при стайна температура. След добавянето, THF се отделя и остатъкът се промива с THF (2 х 5 ml). Към този остатък се добавя на капки при 0°С разтвор на 4-метилбензилов хлорид (13.0 д, 92.6 mmol) в 50 ml THF. След добавянето, разтворът се оставя да се разбърква 2 часа при стайна температура и се добавят други 50 ml THF. След охлаждане^по-ниско от -35°С - -40°С 1
192 на капки се добавя разтвор на 4-бензилпиперидон (5.0 д,
26.5 mmol) в 20 ml THF. След завършване на добавянето, реакционната смес се оставя да се разбърква 3 часа при стайна температура и да престои цяла нощ. Към тази реакционна смес се добавят 100 ml наситен воден разтвор на NH4CI при 0°С и след това се екстрахира с дихлорметан (2 х 50 ml). Събраната органична фаза се изпарява под вакуум, за да се получи масло, което отново се разтваря в 200 ml дихлорметан и се промива с наситен воден разтвор на NH4CI (2 х 30 ml) и солна луга (50 ml) и след това се изсушава над натриев сулфат. Изпаряване на разтворителя?последвано от флаш хроматография (EtOAc Rf = 0.25), води до получаване на 7.5 g (96%) от продукта под формата на бледожълто масло. 1Н NMR (CDCI3) 1.476 (m, 2Н), 1.725 (m, 2Н), 2.046 (s, 1 Η), 2.323 (m, 5H), 2.611 (m, 2H), 2.713 (s, 2H), 3.505 (s, 2H), 7.086 (m, 4H), 7.299 (m, 5H).
В) 4-хидрокси-4-(4-метилбензил) пиперидин хидрохлорид. Смес от 1-бензил-4-(4-метилбензил)-4-хидрокси пиперидин (2.8 д, 9.5 mmol) и 700 mg 10% Pd/C в 100 ml 95% етанол се хидрогенира при 50 psi цяла нощ. Катализаторът се отделя през къса целитова колона (10 д) и се промива с метанол (3 х 15 ml). Към филтратът се добавят 12 ml 1М HCI в метанол. Изпаряване на метанола води до остатък „към който се /
добавят 30 ml етер. Сместа се разбърква 2 дни при стайна температура. Бяло твърдо вещество се събира чрез филтруване, за да се получат 2.1 g (92%) продукт от заглавието, т.т. 183 - 185°С. 1Н NMR (CDCI3) 1.680 (m, 2Н), 2.097 (m, 2Н), 2.338 (s, ЗН), 2.783 (s, 2Н), 3.241 (m, 5Н), 7.049 (d, J=7.5Hz, 2Н), 7.142 (d, J = 7.5Hz, 2H), 9.30 (brs, 1H), 9.515 (brs, 1 Η).
193
C) 1 -[2-(4-бензилоксифенокси)етил]-4-хидрокси-4-(4метилбензил) пиперидин хидрохлорид. Смес на 2-(4бензилоксифенокси) етил бромид (368 mg, 1.2 mmol), 4-(4метилбензил)-4-хидроксипиперидин хидрохлорид (290 mg,
1.2 mmol), калиев карбонат (414 mg, 3 mmol) в 30 ml ацетонитрил се оставят да се загрява на обратен хладник 12 часа. Неорганичната сол се отделя през къса силикагелова колона и се промива с етилов ацетат (3 х 25 ml). Събраният филтрат се изпарява под вакуум, за да се получи сурова смес, която се пречиства чрез флаш хроматография (5% метанол в етилов ацетат), за да се получи бледожълто масло, което се разтваря в метанол (10 ml),към което се добавят 4 ml 1М HCI в метанол. Полученият разтвор се оставя да се разбърква 10 минути при стайна температура, и метанола се изпарява под вакуум, за да се получи остатък, към който се добавят 50 ml етер? Получената смес се разбърква цяла нощ. Бяло твърдо' вещество се събира чрез филтруване и се изсушавсь под вакуум, за да се получат 420 mg (75%) продукт от заглавието: т.т. 179 - 181 °C. 1Н NMR (CDCI3) 1.605 (s, 2Н), 1.725 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 2.332 (s, ЗН), 2.453 (m, 2H), 2.809 (s, 2H), 3.221 (m, 2H), 3.361 (s, 1H), 3.464 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.488 (s, 2H), 5.005 (S, 2H), 6.820 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.904 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.077 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.166 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.376 (m, 5H),12.4 (bs, 1H).
D) 1-[2-(4-хидроксифенокси) етил]-4-хидрокси-4-(4- метилбензил) пиперидин хидрохлорид. Към разтвор на 1-[2(4-бензилоксифенокси) етил]-4-хидрокси-4-(4-метилбензил)
194 пиперидин хидрохлорид (0.25 g, 0.53 mmol) в 30 ml метанол се добавят 62.5 mg 20% Pd(OH)2. Получената смес се хидрогенира 3 часа при 20 psi на водорода. Катализаторът се отделя през къса целитова колона (5 д) и се промива с метанол (3x15 ml). Метанолът се изпарява под вакуум, за да се получи остатък, към който се добавят 50 ml етер. Получената смес се разбърква цяла нощ. Бяло твърдо вещество се събира чрез филтруване и се изсушава под вакуум, за да се получат 200 mg (100%) продукт от заглавието: т.т. 133 - 135°С. 1Н NMR (CD3OD) 1.58 (m, 2Н),
1.75 (m, 2Н), 2.119 (s, ЗН), 2.615 (s, 2Н), 3.20-3.30 (m, 6Н), 4.056 (m, 2Н), 6.528 (d, J=9.0 Hz, 2Н), 6.645 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.938 (s,4H).
Пример 155 1-[2-(4-хидрокси-3-метилфенокси)етил]-4-хидрокси-4-(4метилбензил) пиперидин хидрохлорид
ОН
Съединението от заглавието се получава от 2-(4бензилокси-3-метилфенокси) етил бромид (385 mg, 1.2 mmol),
4-(4-метилбензил)-4-хидроксипиперидин хидрохлорид (290 mg, 1.2 mmol) u К2СО3 (414 mg, 3 mmol) в 2 степени като бяло твърдо вещество (200 mg), т.т. 90-94°С (разлагане). 1Н NMR (CD3OD) 1.641 (m, 2Н), 1.859 (m, 2Н), 2.083 (S, ЗН), 2.224 (s, ЗН), 2.718 (s, 2Н), 3.260-3.423 (m, 6Н), 4.133 (т, 2Н), 6.585 (s, 2Н), 6.668 (s, 1Н), 7.035 (т, 4Н).
195
Пример 156
4-бензил-1-[2-(2-хидроксифенокси)етил]пиперидин хидрохлорид
Съединението от заглавието се получава от 4бензилпиперидин (228 mg, 1.30 mmol), 2-(2бензилоксифенокси)етил бромид (399 mg, 1.3 mmol) u К2СО3 (449 mg, 3.2 mmol) в 2 степени като бяло твърдо вещество (120 mg), т.т. 220-222°С (разлагане). 1Н NMR (CD3OD) 1.412 (m, 2Н), 1.726 (d, J = 13.2 Hz, 2Н), 2.453 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.868 (m, 2H), 3.347 (m, 2H), 3.460 (d, J=12.3 Hz, 2H), 4.133 (t, J=5.4 Hz, 2H), 6.623-6.695 (m, 3H), 6.779 (m, 1H), 6.9957.123 (m, 5H).
Пример 157
4-бензил-1-[2-(3-хидроксифенокси)етил]пиперидин хидрохлорид
HCl
Съединението от заглавието се получава от 4бензилпиперидин (228 mg, 1.30 mmol), 2-(3бензилоксифенокси)етил бромид (399 mg, 1.3 mmol) u К2СО3 (449 mg, 3.2 mmol) в 2 степени като бяло твърдо
196 вещество (112 mg), т.т. 168-170°С (разлагане). 1Н NMR (CD3OD) 1.40 (m, 2Н), 1.703 (d, J=12.9 Hz, 2Н), 2.435 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.334 (m, 2H), 3.406 (m, 2H), 4.108 (s, 2H), 6.240-6.292 (m, 3H), 6.906 (m, 1H), 6.989-7.096 (m, 5H).
Пример 158
4-(4-флуорбензил)-1 -(2-(2-хидроксифенокси) етил] пиперидин хидрохлорид
Съединението от заглавието се получава от 4-(4флуорбензил) пиперидин хидрохлорид (298 mg, 1.30 mmol),
2-(2-бензилоксифенокси)етил бромид (399 mg, 1.3 mmol) u К2СО3 (449 mg, 3.2 mmol) в 2 степени като бяло твърдо вещество (240 mg), т.т. 233-235°С (разлагане). 1Н NMR (CD3OD) 1.532 (m, 2Н), 1.848 (d, J = 13.2 Hz, ЗН), 2.571 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.483 (m, 2H), 3.603 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 4.262 (t, J=5.1 Hz, 2H), 6.752-6.825 (m, 3H), 6.909-6.986 (m, 3H), 7.126-7.173 (m, 2H).
Пример 159
4-(4-флуорбензил)-1-[2-(3-хидроксифенокси)етил] пиперидин хидрохлорид
OH
197
Съединението от заглавието се получава от 4-(4флуорбензил) пиперидин хидрохлорид (298 mg, 1.30 mmol),
2-(3-бензилоксифенокси)етил бромид (399 mg, 1.3 mmol) u К2СО3 (449 mg, 3.2 mmol) в 2 степени като бяло твърдо вещество (250 mg), т.т. 145-147°С. 1Н NMR (CD3OD) 1.529 (m, 2Н), 1.821 (d, J=12.9 Hz, 2H), 2.551 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.003 (m, 2H), 3.468 (m, 2H), 3.541 (m, 2H), 4.243 (t, J=5.4 Hz, 2H), 6.369 6.422 (m, 3H), 6.924-7.034 (m, 3H), 7.120-7.167 (m, 2H).
Пример 160
1-[2-(3-хидроксифенокси)етил]-4-(4-метилбензил) пиперидин хидрохлорид
Съединението от заглавието се получава от 4-(4метилбензил) пиперидин хидрохлорид (294 mg, 1.30 mmol),
2-(3-бензилоксифенокси)етил бромид (399 mg, 1.3 mmol) u К2СО3 (449 mg, 3.2 mmol) в 2 степени като бяло твърдо вещество (230 mg), т.т. 163-165°С. 1Н NMR (CD3OD) 1.421 (m, 2Н), 1.733 (m, 2Н), 2.135 (s, ЗН), 2.424 (d, J=5.7 Hz, 2H), 2.9 (m, 2H), 3.370 (m, 2H), 3.448 (m, 2H), 4.147 (t, J=4.8 Hz, 2H), 6.302 (m, 3H), 6.937 (m, 5H).
Пример 161
1-[2-(2-хидроксифенокси)етил]-4-(4-метилбензил) пиперидин хидрохлорид
198
Съединението от заглавието се получава от 4-(4метилбензил) пиперидин хидрохлорид (294 mg, 1.30 mmol),
2-(2-бензилоксифенокси)етил бромид (399 mg, 1.3 mmol) u К2СО3 (449 mg, 3.2 mmol) в 2 степени като бяло твърдо вещество (240 mg), т.т. 225-227°С. 1Н NMR (CD3OD) 1.436 (m, 2Н), 1.758 (d, J = 12.9 Hz, ЗН), 2.135 (s, ЗН), 2.443 (d, J=6.3 Hz, 2H), 2.900 (m, 2H), 3.388 (m, 2H), 3.503 (m, 2H), 4.172 (t, J=5.7 Hz, 2H), 6.651-6.739 (m, 3H), 6.818 (m, 1H), 6.928 (m, 4H).
Пример 162
4-(4-флуорбензил)-1 -[2-(1,2,3,4-тетрахидро-1 -оксо-нафт-7окси)етил] пиперидин хидрохлорид
А) 7-(2-брометокси)-1-тетралон. От 7-хидрокси-1-тетралон (0.175 д, 1.08 mmol), 1,2-диброметан (0.50 ml, 5.80 mmol) u безводен К2СО3 (0.802 g, 5.80 mmol) в ацетон (7.0 ml) се получават 0.165 g (57%) съединение от заглавието като жълто масло. 1Н NMR (CDCI3) 2.12 (ρ, 2Н, J=6.0 Hz), 2.64 (t, 2Н, J=6.0 Hz), 2.91 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.65 (t, 2H, J=6.0 Hz), 4.33 (t, 2H, J=6.0 Hz), 7.09 (d на d, 1H, ^=3.0 Hz, J2=8.4.Hz), 7.19 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.50 (d, 1H, J=3.0 Hz).
199
В) От 7-(2-брометокси)-1-тетралон (0.136 д, 0.505 mmol), 4флуорбензилпиперидин хидрохлорид (0.116 g, 0.505 mmol) и безводен К2СО3 (0.175 д, 1.27 mmol) в ацетонитрил (10 ml) се получава съединението от заглавието като жълти люспи; т.т. 216-18°С. 1Н NMR (CD3OD) 1.54-1.59 (m, 2Н), 1.89-1.94 (m, ЗН), 2.11 (р, 2Н, J=6.0 Hz), 2.61-2.66 (m, 4Н), 2.94 (d, 2Н, J=6.0 Hz), 3.06 (brt, 2H, J = 12.0 Hz), 3.57-3.68 (m, 4H), 4.39 (t, 2H, J=6.0 Hz), 6.99-7.05 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 3H), 7.31 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.54 (d, 1H,J=3.0Hz).
Пример 163
4-бензил-1 -(2-(1\1-метил-4-хидроксианилин)етил) пиперидин дихидрохлорид
Ме
ОН
A) Етил 2-(1\1-(4-хидроксифенил)М-метил)аминоацетат. От смес на 4-метиламинофенолов сулфат (5.00 д, 14.5 mmol), етилов бромацетат (4.84 д, 29.0 mmol) u NaHCO3 (4.87 д, 58.0 mmol) в CH3CN (100 ml) се получава съединение от заглавието като кехлибарено масло (5.70 д, 94%): 1Н NMR (CDCI3) 1.23 (t, J=7.2 Hz, ЗН), 2.99 (s, ЗН), 3.99 (s, 2H), 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2H), 5.48 (bs, 1H), 6.59 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.70 (d, J=8.4 Hz, 2H).
B) Съединението от заглавието се получава от 4бензилпиперидин (1.99 д, 11.4 mmol) и етил 2-(N-(4- ζ хидроксифенил)1\1-метил) аминоацетат (1.00 д, 4.78 mmol) в
200 етапй- като бежово твърдо вещество; т.т. 190-192°С (разлагане); 1Н NMR (CD3OD) 1.55-1.72 (q, J = 13 Hz, 2H), 1.821.95 (m, ЗН), 2.60 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.92-3.08 (m, 2H), 3.24-3.38 (m, 5H), 3.58 (d, J = 12 Hz, 2H), 4.06 (t, J=7.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.14-7.31 (m, 5H), 7.56 (d, J=9.0 Hz, 2H).
Пример 164
4-бензил-4-хидрокси-1-[2-(4-хидроксифенокси)етил] пиперидин хидрохлорид
Съединението от заглавието се получава от 4-бензил-4хидроксипиперидин (383 mg, 2.00 mmol), 2-(4бензоксифенокси)етил бромид (614 mg, 2.00 mmol) и калиев карбонат (490 mg, 5.0 mmol) в 2 етапйх като бяло твърдо вещество (240 mg); т.т. 155-156°С. 1Н NMR (CD3OD) 1.567 (m, 2Н), 1.782 (m, ЗН), 2.665 (s, 2Н), 3.332 (m, 4Н), 4.075 (s, 2Н), 6.535 (m, 2Н), 6.654 (m, 2Н), 7.079 (m, 5Н).
Пример 165
4-(4-флуорбензил)-1 -(2-(4-хидрокситиофенокси) етил) пиперидин хидрохлорид
HCI
А) 4-хидрокситиофеноксиацеталдехид диетилов ацетал. От смес на NaOH (1.58 g, 39.6 mmol) в абсолютен
201
EtOH (100 ml) c 4-хидрокситиофенол (5.00 g, 39.6 mmol) и бромацеталдехид диетилов ацетал (9.80 g, 5.00 mmol) се получава съединението от заглавието като много бледожълта течност (6.80 g, 71%): 1Н NMR (CDCI3) 1.19(t, J=7.2 Hz, ЗН), 3.02 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.48-3.72 (m, 4H), 4.61 (t, J=5.7 Hz, 1H), 6.06 (bs, 1H), 6.74 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J=9.0 Hz, 2H).
B) 4-хидрокситиофеноксиацеталдехид. Разбъркан разтвор на 4-хидрокситиофенокси ацеталдехид диетилов ацетал (1.00 д, 4.12 mmol) в EtOH (20 ml) се загрява на обратен хладник. Към разтвора се добавя вода (50 т1),така че да се поддържа загряването на обратен хладник. Към разтвора от загряването на обратен хладник се добавя концентрирана HCI (1 ml) и загряването на обратен хладник се поддържа 10 минути. Реакционният продукт се разрежда с ледена вода (100 ml) и се екстрахира с СНС13 (3 х 50 ml). Екстрактът се промива с наситен разтвор на NaCl (100 ml), филтрува се (памук) и разтворителят се отделя. Остатъкът се изсушава под вакуум (стайна температура, 0.005 Torr), за да се получи съединението от заглавието като бледобежово твърдо вещество (570 mg, 82%): 1Н NMR (CDCI3) 3.47 (d, J=3.6 Hz, 2H), 5.84 (s, 1H), 6.69 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.27 (d, J=9.0 Hz, 2H), 9.50 (t, J=3.6 Hz, 1H).
C) Съединението от заглавието се получава от 4-(4флуорбензил)пиперидин (от 804 mg хидрохлорид), 4хидрокситиофеноксиацеталдехид (560 mg, 3.33 mmol) и NaCNH3B (416 mg, 6.66 mmol) в МеОН (100 ml) като безцветно кристално твърдо вещество (430 mg): т.т. 177
202
178°С; 1Н NMR (CD3OD) 1.40-1.60 (m, 2H), 1.76-1.92 (m, ЗН), 2.59 (d, J=6.3 Hz, 2H), 2.81-3.00 (m, 2H), 3.08-3.26 (m, 4H), 3.423.58 (m, 2H), 6.78 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.96-7.22 (m, 4H), 7.36 (d, J=8.7 Hz, 2H).
Пример 166
4-(4-метоксифенил)-1 -(4-фенилбутил) пиперидин
Съединението от заглавието се получава от 4-(4метоксифенил)пиперидин хидрохлорид (1.00 д, 4.39 mmol), 4-фенил-1-тозил бутан (1.40 д, 4.61 mmol) и калиев карбонат (1.24 д, 9.00 mmol) в CH3CN (25 ml) като бежово твърдо вещество (979 тд, 69%); т.т. 48-50°С. 1Н NMR (CDCI3) 1.52 -
1.86 (m, 8Н), 2.01 (td, J=11 и 3.6Hz, 2Н), 2.34 - 2.50 (m, ЗН), 2.65 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.98 - 3.08 (m, 2H), 3.79 (s, ЗН), 6.85 (d,
J=8.7Hz, 2H), 7.12 - 7.32 (m, 7H).
Пример 167
4-(4-хидроксифенил)-1 -(4-фенилбутил) пиперидин
Съединението от заглавието се получава от ВВг3 в СН2С12 (1М,3.75т1) и 4-(4-метоксифенил)-1-(4-фенилбутил) пиперидин (323 mg, 1.00 mmol), в сух СН2С12 (20 ml) като безцветно кристално твърдо вещество (85 mg, 26%); т.т. 210-211 °C. 1Н NMR (CD3OD) 1.66 - 2.12 (m, 8Н), 2.66 - 2.87 (m,
203
ЗН), 3.00 - 3.20 (m, 4Н), 3.54 - 3.66 (m, 2Н), 6.75 (d, J=8.4Hz,
2H), 7.08 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.14 - 7.32 (m, 5H).
Пример 168
1-(2-(4-хлорфенокси)етил-4-(4-метилбензил) пиперидин хидрохлорид
Съединението от заглавието се получава от 4-(4метилбензил)пиперидин хидрохлорид (600 mg, 2.66 mmol),
2-(4-хлорфенокси)етил бромид (658 mg, 2.79 mmol) и калиев карбонат (754 mg, 5.45 mmol) в CH3CN (50 ml) като безцветни люспи (661 mg ); т.т. 201-203°С. 1Н NMR (CDCI3)
1.60 - 2.12 (m, 5Н), 2.31 (s, ЗН), 2.58 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.63 - 2.82 (m, 2H), 3.20 - 3.50 (m, 2H), 3.58 - 3.70 (m, 2H), 4.53 (t, J=4.2Hz, 2H), 6.80 (d, J=9.3Hz, 2H), 7.00 (d, J=7.5Hz, 2H), 7.09 (d,
J=7.8Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.7Hz, 2H), 12.60 (b, 1H).
Пример 169
1-[3-(4-амино-3-нитрофенокси)пропил]-4-бензил пиперидин
а) От смес на 4-амино-З-нитрофенол (3.08 д, 20.0 mmol), калиев карбонат (5.52 д, 40.0 mmol), 1 -хлор-3-йодопропан (12.24 д, 60.0 mmol) и 18-крон-6 (20 mg) в THF (60 ml) се получават 2.34д (51%) 3-(4-амино-3-нитрофенокси) пропилов хлорид като чупливи червени игловидни кристали; т.т. 61-2°С. 1Н NMR (CDCI3) 2.20 - 2.28 (m, 2Н), 3.743
204 (t, 2H, J=6), 4.097 (t, 2H, J=6), 5.892 (bs, 2H, NH2), 6.769 (t, 1H, J=9), 7.067 (dd, 1H, J=9;3), 7.587 (d, 1H, J=3).
b) От смес на 4-бензилпиперидин ( 715mg, 4.08mmol), 3(4-амино-3-нитрофенокси)пропил хлорид (462 mg, 2.00 mmol) и Nal ( 360 mg,) в толуен (20 ml) се получават 528 mg (71%) съединение от заглавието като жълт прах; т.т. 1089°С. 1Н NMR (CDCI3) 1.53 - 1.60 (m, 2Н), 1.84 - 1.93 (т, ЗН), 2.18-2.21 (т, 2Н), 2.657 (d, 2Н, J=7), 3.16 - 3.22 (т, 2Н), 3.64 3.68 (т, 2Н), 4.044 (t, 2Н, J=6), 6.778 (d, 1 Н, J=9), 7.053 (dd, 1 H, J=9;3), 7.13 - 7.33 (m, 5H), 7.522 (d, 1H, J=3).
Пример 170
4-бензил-1 -[3-(2-оксобензимидазол-5окси)пропил]пиперидин
а) От смес на 1-[3-(4-амино-3-нитрофенокси)пропил]-4бензилпиперидин (226 mg, 0.61 mmol), и калаен дихидрат (690 mg, 3.06 mmol) в EtOH (25 ml) се получават 140 mg (67.6%) 4-бензил-1 -[(3,4-диамино-фенокси)пропил] пиперидин като жълтеникаво вискозно масло. 1Н NMR (CDCI3) 1.24 - 1.37 (m, 2Н), 1.46 - 1.58 (т, 1 Н), 1'.58 - 1.70 (т, 2Н), 1.82 - 1.97 (т, 4Н), 2.458 (t, 2Н, J=7.5), 2.536 (d, 2Н, J=7), 2.90 - 2.93 (т, 2Н), 3.063 (bs, 2Н, l\IH2), 3.503 (bs, 2Н, NH2), 3.904 (t, 2Н, J=6.5), 6.250 (dd, 1H, J=8;2.5), 6.319 (d, 1H,
J=2.5), 6.619 (d, 1H, J=8), 7.13-7. 30 (m, 5H).
205
Ь) От смес на
4-бензил-1-[(3,4диаминофенокси)пропил]пиперидин ( 140mg, 0.41 mmol) и CDI (130mg, 0.8mmol) в толуен (15 ml) се получават 89 mg (59%) съединение от заглавието като бял прах; 1Н NMR (DMSO-d6): 1.14 - 1.22 (m, 2Н), 1.43 - 1.51 (m, ЗН), 1.75 - 1.82 (m, 4Н), 2.531 (d, 2Н, J=7), 2.80 - 2.83 (m, 2Н), 3.893 (t, 2Н,
J=7), 6.490 (bs, 2H), 6.771 (d, 1H, J=9), 7.13 - 7.29 (m, 5H), 10.353 (s, 1H), 10.476 (s, 1H). Хидрохлоридът е c т.т. 220-2°C.
Аналитично изчислено за (C22H28CIN3O2 + 0.3HCI): C, 64.00; Η, 6.91; Ν, 10.18. Намерено: С, 64.09; Η, 6.92; Ν, 9.92.
Пример 171
4-бензил-1-(2-(2-тиоксобензимидазол-5окси)етил)пиперидин
Смес от 4-бензил-1-[(3,4-диаминофенокси)етил]пиперидин ( 326mg, I.Ommol), КОН (66mg, 1.1 mmol) и CS2 (66 μ!_, 1.1 mmol) в 95% EtOH (1.5 ml) и H2O (0.2 ml) се загрява на обратен хладник 3 часа, след това се изпарява, и остатъкът се пречиства хроматографски над силикагел (СНС13-МеОН, 4:1), за да се получат 250 mg (68%) съединение от заглавието като 'поресто твърдо вещество. 1Н NMR (DMSO-d6): 1.40 - 1.48 (m, 2Н), 1.54 - 1.61 (m, 1 Η), 1.67 - 1.71 (m, 2H), 2.09 - 2.18 (m, 2H), 2.517 (d, 2H, J=6), 2.841 (t, 2H, J=5), 3.17 - 3.20 (m, 2H), 4.139 (t, 2H, J=5), 6.551 (d, 1H, J=2), 6.605 (dd, 1H, J = 8.5; 2), 6.950 (d, 1H, J=8.5), 7.11-7.28 (m, 5H). Хидрохлоридът е c т.т. 273-5°C.
206
Аналитично изчислено за C21H26CIN3OS: С, 62.44; Н, 6.49; N,
10.40. Намерено: С, 62.28; Н, 6.42; N, 10.21.
Пример 172
4-бензил-1-(2-(2-иминобензимидазол-5-окси) етил) пиперидин
Към разтвор на 4-бензил-1-[(3,4-диаминофенокси) етил] пиперидин ( 202 mg, 0.62 mmol) в МеОН (1.5 ml) се добавят 130 μΙ_ от 5.0 М разтвор на цианов бромид в ацетонитрил. Получената смес се разбърква 24 часа при стайна температура под Ν2, след това се изпарява и остатъкът се пречиства хроматографски над силикагел (СНС13-МеОН, 4:1), за да се получат 174 mg (80%) съединение от заглавието като вискозно масло. 1Н NMR (CDCI3): 1.35 -1.46 (m, 2Н), 1.50 - 1.67 (m, ЗН), 2.04 - 2.12 (m, 2Н), 2.539 (d, 2Н, J=7), 2.773 (t, 2Н, J=6), 3.00 - 3.03 (m, 2H), 3.50 (bs, 1H), 4.035 (t, 2H, J=6), 6.243 (dd, 1H, J=8; 3), 6.317 (d, 1H, J=3) 6.614 (d, 1H, J=8), 7.12-7.30 (m, 5H).
Пример 173
4-бензил-1 -(2-(2-оксо-2,1,3-бензотиадиазол-5окси)етил) пиперидин
207
a) От смес на 2-(4-амино-3-нитрофенокси)етил бромид (1.30д, 5.0 mmol) и калаен хлорид дихидрат (5.65 д, 25 mmol) в 95% EtOH (35 ml) се получават 960 mg (83%) 2-(3,4 диаминофенокси) етил бромид като бледоисцветен прах: 1Н NMR (CDCI3) 3.597 (t, 2Н, J=6), 4.210 (t, 2Н, J=6), 6.273 (dd, 1H, J=8; 3),6.359 (d, 1H, J=3), 6.637 (d,1H,J=8).
b) Към охладен (лед-вода) разтвор на 2-(3,4дииаминофенокси) етил бромид (2.03 д, 8.8 mmol) в пиридин (40 ml) се добавят на капки 0.65 ml (8.9 mmol) SOCI2 при разбъркване. Получената смес се разбърква 2 часа при стайна температура, след това при охлаждане се добавя на капки 4N H2SO4. Киселата (pH 5) смес се екстрахира с СНС13 (4 х 50 ml). CHCI3 - разтворът се промива със солна луга, изсушава (Na2SO4), след това се изпарява, за да се получат 420 mg (17%) 5-(2-брометокси)-2,1,3бензотиадиазол-2-он като оранжево-жълт прах. 1Н NMR (CDCI3): 3.737 (t, 2Н, J=6), 4.407 (t, 2Н, J=6), 7.195 (d, 1H, J=2), 7.341 (dd, 1H, J=9; 2), 7.874 (d, 1H, J=9).
c) От смес на 4-бензилпиперидин ( 800 mg, 4.56 mmol), 5(2-брометокси)-2,1,3-бензотиадиазол-2-он (420 mg, 1.5 mmol) и K2CO3 (200 mg, 1.45 mmol) в толуен (35 ml) се получават 420 mg (78%) съединение от заглавието като тъмнокафяво масло.1Н NMR (CDCI3) 1.35-1.43 (m, 2Н), 1.52-
1.60 (m, 1Н), 1.65-1.69 (m, 2Н), 2.05-2.13 (m, 2Н), 2.552 (d, 2Н, J=7), 2.867 (d, 2Н, J=6), 2.99-3.03 (m, 2H), 4.197 (t, 2H, J=6),
7.13-7.21 (m, 4H), 7.26-7.32 (m, 3H), 7.824 (d, 1H, J=9). Хидрохпоридът е c т.т. 225-6°C.
208
Пример 174
4-(4-метилбензил)-1-(2-(2-тиоксобензимидазол-5окси)етил) пиперидин
Съединението от заглавието се получава от 4-(4метилбензил)пиперидин хидрохлорид ( 451 mg, 2.0 mmol), (4-амино-3-нитро-фенокси)етил бромид (522mg, 2.0mmol) и К2СО3 (ЗООтд) в три етапа като бледо^оцветен прах. 1Н NMR (CDCI3): 1.36 - 1.70 (т, 5Н), 2.08 - 2.15 (т, 2Н), 2.038 (s, ЗН), 2.488 (d, 2Н, J=7), 2.839 (t, 2Н, J=5), 3.09 - 3.12 (т, 2Н), 4.127 (t, 2Н, J=5), 6.64 - 6.72 (т, 2Н), 6.99 - 7.09 (т, 5Н). Хидрохпоридът е с т.т. 271 - 3°С. Аналитично изчислено за C22H28CIN3OS: С, 63.22; Н, 6.75; N, 10.05. Намерено: С, 62.92; Н, 6.68; N,9.97.
Пример 175
4-(4-флуорбензил)-1-(2-(2-тиоксобензимидазол-5окси)етил) пиперидин
Съединението от заглавието се получава от (4-амино-Знитрофенокси)етил бромид (960 mg, 3.68 mmol), 4-(4флуорбензил)пиперидин (860mg, 4.46 mmol) и К2СО3 (1.46 g) в три етапа като поресто твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3): 1.39 - 1.56 (m, ЗН), 1.65 - 1.70 (m, 2Н), 2.13 - 2.20 (m, 2Н), 2.508 (d, 2Н, J=6.5), 2.890 (t, 2Н, J=5), 3.16 - 3.20 (m, 2H),
209
4.61 (t, 2H, J=5), 6.633 (bs, 1H), 6.698 (d, 1H, J=8.5), 6.92 - 7.10 (m, 5H). Хидрохлоридът е c т.т. 278-80°C.
Пример 176
4-(4-хлорбензил)-1-(2-(2-тиоксобензимидазол-5окси)етил) пиперидин
От смес на 1-(2-(3,4-диаминофенокси)етил]-4-(4хлорбензил) пиперидин (1.30 д, 3.67 mmol), КОН (240 mg,
4.28 mmol) и CS2 (250 μΙ_, 4.16 mmol) в EtOH (5 ml) и вода (0.8 ml) се получават 1.28 g, (88%) съединение от заглавието като поресто твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3): 1.38 - 1.68 (m, 5Н), 2.09 - 2.17 (m, 2Н), 2.481 (d, 2Н, J=6.5), 2.851 (t, 2Н, J=4.5), 3.18 - 3.21 (m, 2H), 4.142 (t, 2H, J=4.5), 6.561 (bs, 1H), 6.596 (d, 1H, J=8.5), 6.936 (d, 1H, J=8.5), 7.036 (d, 2H, J=8), 7.029 (d, 2H, J=8). 1H NMR (DMSO-d6): 12.360 (s, 1H), 12.402 (s, 1H). Хидрохлоридът е c т.т. 291-3°C. Аналитично изчислено за C21H25CIN3OS: C, 57.53; H, 5.75; N, 9.58. Намерено: C, 57.82; H, 5.65; N, 9.44.
Пример 177 4-бензил-1-(2-(2-оксобензимидазол-5-окси) етил)-1,2,5,6-тетрахидропиридин
210
Съединението от заглавието се получава от (4-амино-Знитрофенокси) етил бромид (1.31 д, 5.0 mmol), 4-бензил1,2,5,6-тетрахидропиридин (870 mg, 5.02 mmol) и К2СО3 (700 д) и KI (80 mg) в три етапа като бледосив прах, т.т. 202-3°С. 1Н NMR (DMSO-d6): 1.952 (bs, 2Н), 2.50 - 2.56 (m, 4Н), 2.686 (t, 2Н, J=6), 2.973 (bs, 2Н), 3.241 (s, 2Н), 3.988 (t, 2Н, J=6), 5.381 (S, 1H), 6.48-6.50 (m, 2H), 6.768 (d, 1H, J =9), 7.14-7.30 (m, 5H). Хидрохлоридът е c т.т. 256-7°C. Аналитично изчислено за (C21H24CIN3O2 + 0.2HCI): С, 64.64; Н, 6.12; N, 10.61. Намерено: С, 64.15; Н, 6.20; N, 10.68.
Пример 178
4-(2,3-дихидробензофуран-2-ил)-1-(3феноксипропил) пиперидин
От смес на 4-(2-(2,3-дихидробензофуран-2-ил)] пиперидин хидрохлорид (194 mg, 0.81 mmol), 3-феноксипропил хлорид (476 mg, 2.22 mmol), Nal (80 mg) и K2CO3 (138 mg) в толуен (15 ml) се получават 60 mg, (71%) съединение от заглавието като бледооцветено твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3): 1.87 - 2.29 (m, 10Н), 2.63 - 2.68 (m, 2Н), 2.80-2.87 (m, 1Н), 3.08-3.12 (m, 2Н), 4.050 (t, 2Н, J=6), 6.410 (s, 1H), 6.90-7.51 (m, 9H). Хидрохлоридът е c т.т. 221-3 °C. Аналитично изчислено за (C22H28CIMO2 + 0.35HCI): С, 68.75; Η, 7.39; Ν, 3.62. Намерено: С, 68.33; Η, 6.96; Ν, 3.37.
211
Пример 179
4-(2-оксо-2,3-дихидроиндол-3-ил)-1-(3феноксипропил) пиперидин
От смес на 4-[2-оксо-2,3-дихидроиндол-3-ил)] пиперидин хидрохлорид (198 mg, 0.73 mmol), 3-фенокси-пропил хлорид (476 mg, 2.22 mmol), К2СО3 (138 mg) в толуен (15 ml) се получават 170 mg (70%) съединение от заглавието като жълто масло. 1Н NMR (CDCI3): 1.42 - 1.50 (m, 2Н), 1.79 - 2.03 (m, 6Н), 2.10-2.15 (m, 1 Η), 2.47-2.52 (m, 2H), 2.90-3.04 (m, 2H), 3.408 (d, 1H, J=3.5), 7.001 (t, 1H, J=7.5), 7.022 (t, 1H, J=7.5), 7.23-7.29(m, 3H), 7.909 (s, 1H). Хидрохлоридът е c т.т. 182-3°C.
Пример 180 4-(4-метилбензил)-1-(2-(4-метилфенокси) етил) пиперидин
От смес на 4-(4-метилбензил) пиперидин (1.14 д, 6.02 mmol),
2-(4-метилфенокси) етил бромид (630 mg, 3.01 mmol), KI (90 mg) в толуен (20 ml) се получават 800 mg, (85%) съединение от заглавието като жълто масло. 1Н NMR (CDCI3): 1.26 - 1.38 (m, 2Н), 1.45 - 1.53 (m, 1Н), 1.61-1.66 (m, 2Н), 1.99-2.07 (m, 2Н), 2.277 (s, ЗН), 2.317 (s, ЗН), 2.494 (d, 2Н, J=7), 2.761 (t, 2H, J=6), 2.95-2.99 (m, 2H), 4.067 (t, 2H, J=6), 6.792 (d, 2H, J =8), (d, 2H, J=8), 7.01-7.10 (m, 6H). Хидрохлоридът е c т.т. 170-1 °C.
212
Пример 181
4-бензил-1-(2-(2-оксобензоксазол-5-окси)етил) пиперидин
a) От разтвор на 4-бензилокси-З-нитрофенилов ацетат (10.48 д, 42.7 mmol) в 70 ml 20% разтвор на КОН в МеОНН2О (7 : 3) се получават 8.50 д (95%) 4-бензилокси-Знитрофенол като жълт прах, т.т. 137-8°С. 1Н NMR (CDCI3): 5.044 (S, 1 Н), 5.187 (s, 2Н), 7.018 (s, 2Н), 7.33-7.46 (m, 6Н).
b) От смес на 4-бензилокси-З-нитрофенол (4.91 д, 20 mmol), КОН (1.39 д, 21.0 mmol) в EtOH (50 ml) и 1,2диброметан (11.3 д, 60.0 mmol) се получават 2.75 д (37%) 2(4-бензилокси-З-нитрофенокси) етил бромид като твърдо вещество,т.т. 53-4°С. 1Н NMR (CDCI3): 3.639 (t, 2Н, J=6), 4.291 (t, 2Н, J=6), 5.200 (s, 2H), 7.08 - 7.10
c) От смес на 4-бензилпиперидин (2.68 д, 15.1 mmol), 2-(4- бензилокси-3-нитрофенокси) етил бромид (2.65 д, 7.52 mmol) и KI (110 mg) в толуен (25 ml) получават 2.59 д (77%) 4бензил-1 -(2-(4-бензилокси-3-нитрофенокси) етил) пиперидин като оранжевожълто масло. 1Н NMR (CDCI3): 1.30-1.42 (m, 2Н), 1.50-1.60 (m, 1 Η), 1.64-1.68 (m, 2H), 2.02-2.10 (m, 2H), 2.547 (d, 2H, J=7), 2.777 (t, 2H, J=6), 2.95-3.00 (m, 2H), 4.085 (t, 2H, J=6), 5.181 (s, 2H), 7.02-7.46 (m, 8H).
d) Смес на 4-бензил-1-(2-(4-бензилокси-3-нитрофенокси) етил) пиперидин (1.40 g, 3.1 mmol) и 10% Pd/C (около 500
213 mg) в МеОН (30 ml) се хидрогенира, за да се получи 1.0 g (98%) 1 -(2-(3-амино-4-хидроксифенокси)етил)-4бензилпиперидин като вискозно масло. 1Н NMR (CDCI3): 1.40-1.68 (m, 5Н), 2.06-2.13 (m, 2Н), 2.530 (t, 2Н, J=5.5), 6.000 (d, 2Н, J=8), 6.242 (bs, 1H), 6.534(d, 1H, J=8), 7.12-7.19 (m, 5H).
е) Смес от 1-(3-амино-4-хидроксифенокси) етил-4бензилпиперидин (1.0 g, 3.06 mmol) и CDI (650 mg, 4.0 mmol) в толуен (25 ml) се загрява на обратен хладник 20 часа, след това се изпарява. Остатъкът се пречиства хроматографски над силикагел (СНС13 - МеОН, 85 : 15), за да се получат 600 mg (56%) съединение от заглавието като слабо розово оцветен прах, т.т. 176-7°С. 1Н NMR (DMSO-d6):
1.14-1.23 (m, 2Н), 1.40-1.54 (m, ЗН), 1.91-1.98 (m, 2Н), 2.47-2.50 (m, ЗН), 2.620 (t, 2Н, J=6), 2.86-2.90 (m, 2Н), 4.010 (t, 2Н, J=6),6.603 (dd, 1H, J=9; 2), 6.654 (d, 1H, J=2), 7.13-7.29 (m, 6H), Хидрохлоридът е c т.т. 256-8 °C. Аналитично изчислено за C21H25CINO3: С, 64.86; Η, 6.48; Ν, 7.20. Намерено: С, 64.73; Η, 6.51; Ν, 7.04.
Пример 182
4-бензил-1-(2-(2-оксобензоксазол-6-окси)етил)пиперидин
а) От смес на 4-нитрорезорцин (1.55 д, 10 mmol), и 85% КОН (720 mg, 12.8 mmol) в EtOH (25 ml) и 1,2-диброметан (3.8 g, 20.2 mmol) се получават 570 mg (23%) 2-(3-хидрокси-4нитрофенокси) етил бромид като жълт прах, т.т. 108-9 °C. 1Н
214
NMR (CDCI3): 3.669 (t, 2H, J=6), 4.363 (t, 2H, J=6), 6.54-6.57 (s, 2H), 8.069 (d, 1H, J=9), 10.010 (s, 1H).
b) От смес на 4-бензилпиперидин (820 mg, 4.68 mmol), 2(З-хидрокси-4-нитрофенокси) етил бромид (556 g, 2.26 mmol) и KI (180 mg) в толуен (25 ml) се получават 750 g (97%) 4бензил-1-(2-(3-хидрокси-4-нитрофенокси) етил) пиперидин като жълт прах, т.т. 136-7°С. 1Н NMR (CDCI3): 1.28-1.40 (m, 2Н), 1.50-1.68 (m, 1Н), 2.02-2.10 (m, 2Н), 2.545 (d, 2Н, J=7), 2.792 (t, 2Н, J=6), 2.93-2.97 (m, 2H), 4.151 (t, 2H, J=6), 6.50-6.53 (m, 2H), 7.13-7.31 (m, 5H), 8.027 (d, 1H, J=10).
c) Смес от 4-бензил-1-(3-хидрокси-4-нитрофенокси) етилпиперидин (740 mg, 2.17 mmol) и 5% Pd/C (100 mg) в МеОН (20 ml) се хидрогенира, за да се получи 621 mg (98%) 1-(2-(4-амино-3-хидроксифенокси)етил)-4-бензил пиперидин като вискозно масло.
d) От смес на 1-(2-(4-амино-3-хидроксифенокси) етил)-4- бензилпиперидин (620 mg, 2.0 mmol) и CDI (440 mg, 2.7 mmol) в толуен (25 ml) се получават 590 mg (65%) съединение от заглавието като сивооцветен прах. 1Н NMR (DMSO-d6): 1.20-1.42 (m, 2Н), 1.50-1.58 (m, 1Н), 1.64-1.68 (m, 2Н), 2.02-2.10 (m, 2Н), 2.543 (d, 2Н, J=7), 2.784 (t, 2Н, J=6), 2.98-3.02 (m, 2H), 4.072 (t, 2H, J=6), 6.669 (dd, 1H, J = 9; 2), 6.809 (d, 1H, J=2), 6.888 (d, 1H, J=9), 7.13-7.30 (m, 5H).
Хидрохлоридът е c т.т. 205-6 °C. Аналитично изчислено за C21H25CINO3: С, 64.86; Η, 6.48; Ν, 7.20. Намерено: С, 65.14; Η, 6.40; Ν, 6.96.
215
Пример 183
4-(-4-метилбензил)-1-(2-(4-метиламинофенокси) етил) пиперидин СНз_C3>/^vZ/N(CH2)2°—
От смес на 4-(4-метилбензил) пиперидин (1.42 mg, 7.5 mmol), 2-(4-метилфенокси) етил бромид (860 mg, 3.74 mmol), К2СО3 (260 mg) и KI (180 mg) в толуен (25 ml) се получават 720 g (57%) съединение от заглавието като жълт прах, т.т. 136 - 7°С. 1Н NMR (CDCI3): 1.24 - 1.36 (m, 2Н), 1.50 - 1.52 (m, 1Н), 1.65-1.70 (m, 2Н), 1.95-2.05 (m, 2Н), 2.319 (s, ЗН), 2.499 (d, 2Н, J=7), 6.334 (bs, 1 Η), 6.59-6.62 (m, 2Η), 6.70-6.74 (m, 2Н), 7.054 (m, 4Н, J=7).
Пример 184
4-(4-метилбензил)-1 -(2-(4-нитрофенокси)етил) пиперидин
От смес на 4-(4-метилбензил) пиперидин (2.27 д, 12.0 mmol),
2-(4-нитрофенокси) етил бромид (1.42 д, 6.0 mmol), К2СО3 (130 mg) и KI (120 mg) в толуен (25 ml) се получават 2.02 д (100%) съединение от заглавието като вискозно масло. 1Н NMR (CDCI3): 1.25 - 1.38 (m, 2Н), 1.46 - 1.56 (т, 1Н), 1.63-1.67 (т, 2Н), 2.01-2.09 (т, 2Н), 2.314 (s, ЗН), 2.498 (d, 2Н, J=7), 2.797 (t, 2Н, J=6), 2.94-2.98 (т, 2Н), 4.171 (t, 2Н, J=6), 6.950 (d, 2Н, J=9), 7.059 (AB, 4Н, J=8), 8.191 (d, 2H, J=9).
Хидрохлоридът е с т.т. 180 -1 °C.
216
Пример 185
-[2-(4-аминофенокси)етил]-4-(4-метилбензил) пиперидин
СН3
N(CH2)2O
NH2
От смес на 4-(4-метилбензил)-1-[2-(4-нитрофенокси) етил] пиперидин (1.80 д, 5.2 mmol), калаен хлорид дихидрат (7.40 д, 32.8 mmol) в EtOH (50 ml) се получават 1.43 д (84%) съединение от заглавието като вискозно масло. 1Н NMR (CDCI3): 1.25 - 1.38 (m, 2Н), 1.36 - 1.56 (т, 1Н), 1.61-1.65 (т, 2Н), 1.98-2.05 (т, 2Н), 2.315 (S, ЗН), 2.490 (d, 2Н, J=7), 2.726 (t, 2Н, J=6), 2.94-2.98 (т, 2Н), 3.316 (bs, 2Н), 4.015 (t, 2Н, J=6), 6.681 (AB, 2Н, J=9), 7.056 (AB, 4Н, J=9).
Пример 186
1-[2-(4-ацетамидофенокси)етил]-4-(4метилбензил) пиперидин СНз\_/ \ z N(CH2)2O—< h—NHAc
От разтвор на 1-[2-(4-аминофенокси) етил]-4-(4метилбензил) пиперидин (1.22 д, 3.72 mmol) в СН2С12 (20 ml) с оцетен анхидрид (2 ml) при стайна температура се получават 1.27 g (85%) съединение от заглавието като бял прах. 1Н NMR (CDCI3): 1.25 - 1.38 (m, 2Н), 1.42 - 1.55 (m, 1Н), 1.62-1.66 (m, 2Н), 2.00-2.07 (m, 2Н), 2.152 (s, ЗН), 2.315 (s, ЗН), 2.493 (d, 2Н, J=7), 2.754 (t, 2Н, J=6), 2.94-2.98 (m, 2H), 4.065 (t, 2H, J=6), 6.847 (d, 2H, J=9), 7.055 (AB, 4H, J=9), 7.363 (d, 2H, J=9).
217
Пример 187
1-(2-(3-амино-4-хидроксифенокси)етил)-4-(4метилбензил) пиперидин
СН3—/N^сн^2°—0Н \н2
a) От смес на 4-(4-метилбензил) пиперидин (1.96 д, 30.36 mmol), 2-(4-бензилокси-3-нитрофенокси) етил бромид (1.825 д, 5.18 mmol) и KI (100 mg) в толуен (50 ml) се получават 1.965 д (80%) 4-(4-метилбензил)-1-(2-(4-бензилокси-3нитрофенокси) етил) пиперидин като жълто твърдо вещество, т.т. 176 - 7°С. 1Н NMR (CDCI3): 1.25 - 1.39 (m, 2Н), 1.46 - 1.54 (m, 1 Η), 1.60-1.66 (m, 2H), 2.00-2.07 (m, 2H), 2.320 (s, ЗН), 2.500 (d, 2H, J=9), 2.754 (t, 2H, J=6), 2.93-2.97 (m, 2H), 4.068 (t, 2H, J=6), 5.179 (s, 2H), 7.02-7.10 (m, 4H), 7.33-7.46 (m, 3H).
b) Смес от 4-бензил-1-(4-бензилокси-3-нитрофенокси) етилпиперидин (1.46 g, 3.17 mmol) и 10% Pd/C (200 mg) в МеОН (25 ml) се хидрогенира, за да се получи 1.0 g (92%) 1(2-(3-амино-4-хидроксифенокси)етил)-4-(4-метилбензил) пиперидин като вискозно масло. 1Н NMR (CDCI3): 1.32 -1.45 (m, 2Н), 1.49 - 1.55 (m, 1 Η), 1.63-1.67 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.319 (s, ЗН), 2.491 (t, 2H, J=7), 2.724 (t, 2H, J=6), 3.02-3.06 (m, 2H), 3.942 (t, 2H, J=6), 5.997 (dd, 1H, J=8.5; 2), 6.245 (d, 1H, J=2), 6.536 (d, 1H, J=8.5), 7.056 (AB, 4H, J=8).
Пример 188 1-(3-ацетамидо-4-хидроксифенокси)етил-4-(4метилбензил) пиперидин
218
NHAc
От разтвор на 1-(2-(3-амино-4-хидроксифенокси) етил)-4-(4метилбензил) пиперидин (950 mg, 2.8 mmol) в CH2CI2 (20 ml) с оцетен анхидрид (2 ml) се получават 930 mg (87%) 1-(2-(3ацетамидо-4-хидрокси-фенокси) етил)-4-(4-метилбензил) пиперидин като вискозно масло. 1Н NMR (CDCI3): 1.30 -1.42 (m, 2Н), 1.48 - 1.56 (m, 1 Η), 1.64-1.68 (m, 2H), 2.02-2.09 (m, 2H), 2.246 (s, ЗН), 2.320 (s, ЗН), 2.500 (d, 2H, J = 7), 2.731 (t, 2H, J=6), 2.99-3.03 (m, 2H), 3.956 (t, 2H, J=6), 6.530 (dd, 1H, J=9; 3), 6.766.79 (m, 2H), 7.027 (d, 2H, J=8), 7.090 (d, 2H, J=8), 7.830 (bs, 1H).
Пример 189
4-бензил-1-(2-(2-хидроксинафт-6-окси)етил)пиперидин
а) От смес на 2-бензилокси-6-хидроксинафтален (0.50 g, 2.00 mmol), 1-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-2-бром-етанон (0.60 g, 2.02 mmol) и калиев карбонат (0.55 g, 3.98 mmol) в тетрахидрофуран (40 ml) се получават 0.76 g (75%) 2-(6бензилокси-нафтален-2-илокси)-1 -(4-бензил-пиперидин-1 ил)-етанон. 1Н NMR (CDCI3): 7.64 (2Н, dd, J=8.6, 6.5), 7.48 (2Н, d, J=7.23), 7.42-7.38 (2Н, m), 7.35-7.11 (10Н, m), 5.16 (2H, S), 4.75 (2H, s), 4.56 (1H, d, J = 13), 4.02 (1H, d, J = 13.7), 3.08 (1H, td, J = 13.7, 2.4), 2.56 (1H, td, J = 12.8, 2.9), 2.53 (2H, d, J=7.2), 1.8 -1.68 (3H, m), 1.26-1.12 (2H, m).
219
b) Към 2-(6-бензилокси-нафтален-2-илокси)-1-(4-бензил- пиперидин-1-ил)-етанон (0.71 g, 1.53mmol) в безводен тетрахидрофуран (25ml) се добавя BH3*SMe2 (0.62ml, 6.20тто1) и диизопропилов амин (0.214ml, 1.53тто1) и разтворът се загрява на обратен хладник 18 часа под N2. Реакционната смес се охлажда в ледена баня и допълнително се охлажда с капки метанол (15ml). Разтворителят се изпарява, твърдото вещество се промива с хексани и се изпарява. Твърдото вещество се промива с хексани, филтрува се и се изсушава на въздуха?за да се получат 0.69д (100%) 4-бензил-1-[2-(6-бензилокси-нафтапен-
2-илокси)-етил]-пиперидин. 1Н NMR (CDCI3): 7.64 - 7.56 (2Н, т), 7.45 (2Н, d, J=7.3), 7.39 - 7.003 (12Н, т), 5.12 (2Н, d,
J=3.6), 4.55 (1 Н, t, J=5.4), 4.51 (1 H, t, J=5.4), 3.62 (1 H, t, J=5.4),
3.18 - 3.14 (3H, m), 2.92 (1H, m), 2.60 - 2.54 (3H, m), 2.15 - 2.0 (1H, m), 1.66-1.51 (4H, m).
c) Смес от 4-бензил-1-[2-(6-бензилокси-нафтапен-2илокси)-етил]-пиперидин (0.67 g, 1.48 mmol) и 20% Pd върху C (0.06 g) в метанол (8 ml) и тетрахидрофуран (8 ml) се разклаща 20 часа в апаратура на Parr за хидрогениране под атмосфера от водород (50 psi). След отделяне на катализатора, филтратът се изпарява и бялото твърдо вещество (0.51 д, 95%) се разтваря в тетрахидрофуран (5 ml). Добавя се разтвор на изетионова киселина в метанол (4.6 ml, 1.28 mmol) и се отфилтрува утайката от твърдо вещество. Твърдото вещество се промива с тетрахидрофуран и се суши под вакуум цяла нощ, за да се получи съединението от заглавието (0.51 д, 82%), т.т. 139141 °C. Аналитично изчислено за C24H27NO2«C2H6O4S: С,
220
64.04; Η, 6.82; Ν, 2.87; S, 6.58. Намерено: С, 63.88; Η, 6.77; Ν,
2.70; S, 6.60.
Пример 190
4-бензил-1-(2-(3-хидроксинафт-6-окси)етил)пиперидин
Съединението от заглавието се получава от 7-бензилоксинафтален-2-ол (1.00 д, 4.00 mmol), 1-(4-бензил-пиперидин-1ил)-2-бром-етанон (1.20 д, 4.05 mmol) и калиев карбонат (1.10 д, 7.96 mmol) в тетрахидрофуран (40 ml) в 3 етапа като твърдо вещество, т.т. 159-160°С. Аналитично изчислено за C24H27NO2»0.16Н2О: С, 79.11; Н, 7.56; N, 3.85. Намерено: С, 79.11; Н, 7.63; N, 3.83.
Пример 191
4-(4-флуорбензил)-1-(2-(2-хидроксинафт-6окси)етил) пиперидин
а) От суспензия на 6-бензилокси-нафтален-2-ол (1.00 д,
4.00 mmol), 1,2-диброметан (1.72 ml, 20.00 mmol) и калиев карбонат (1.10 д, 7.96 mmol) в ацетонитрил (25 ml) се получава 2-бензилокси-6-(2-бром-етокси)-нафтален (0.64 д, 45%) като бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3): 7.61 (2Н, d, J=8.79), 7.45 (d, 2Н, J=7.32), 7.37 (2Н, t, J=7.25), 7.32-7.29 (1H, m), 7.20-7.15 (2H, m), 7.11 (1H, dd, J=8.79, 2.44), 7.06 (1H, d, J=2.44), 5.12 (2H, s), 4.35 (2H, t, J=6.22), 3.66 (2H, t, J=6.35).
221
Ь) Съединението от заглавието се получава от 4-(4флуор-бензил)-пиперидин и 2-бензилокси-6-(2-брометокси)-нафтален и калиев карбонат в 2 етапськато твърдо вещество, т.т. 184-185°С. Аналитично изчислено за C24H26FNO2: С, 75.96; Н, 6.91; N, 3.69; F, 5.01. Намерено: С, 75.52; Н, 6.86; N, 3.50; F, 5.15.
Пример 192
4-(4-метилбензил)-1-(2-(2-хидроксинафт-6окси)етил) пиперидин
Съединението от заглавието се получава от 4-(4-метилбензил)-пиперидин и 2-бензилокси-6-(2-бром-етокси)нафтален и калиев карбонат в 2 етапй/ като твърдо вещество, т.т. 164-166°С. Аналитично изчислено за C25H29NO2·. С, 79.96; Н, 7.78; N, 3.73. Намерено: С, 79.63; Н, 7.84; N, 3.67.
Пример 193
4-бензил-1-(2-(3-метил-2-оксобензамидазол-5окси) етил)пиперидин
а) Към разтвор на метил 5-хидрокси-2-нитро-бензоат (7.97 д, 40.43 mmol), трифенилфосфин (12.73 д, 48.53 mmol) и
Ill
2-бензилоксиетанол (5.86 ml, 41.24 mmol) в тетрахидрофуран (100 ml) се добавя на капки DEAD (8.04 ml, 95%, 48.51 mmol). След добавянето на DEAD, реакционната смес се разбърква 18 часа под азот. Разтворителят се изпарява, добавя се бензен и трифенилфосфин оксида се отфилтрува. Твърдото вещество се промива с малко бензен и филтратът се изпарява. Жълтото масло се разтваря в минимално количество бензен и се хроматографира върху силикагел ? като се елюира с 25% етилов ацетат / хексани, за да се получи метил 5-(2бензилокси-етокси)-2-нитро-бензоат (12.47 д, 93%) като светложълто масло. Аналитично изчислено за С17Н171\Ю6: С, 61.63; Н, 5.17; N, 4.23. Намерено: С, 61.46; Н, 5.02; N, 4.28.
Ь) Към разтвор на метил 5-(2-бензилокси-етокси)-2-нитробензоат (8.26 д, 24.93 mmol) в метанол (200 ml) се добавя LiOH (1N, 80 ml) и реакционната смес се загрява до 50°С за 2 часа. Разтворителят се изпарява, добавя се вода (100 ml) и разтворът се охлажда в ледена баня. Бавно се добавя 3N HCI до pH =2.5.Водният слой се осолява с NaCI и се екстрахира с етилов ацетат (4 х 75 ml). Водният слой се подкислява отново и екстрахира с етилов ацетат (100 ml). Събраните органични екстракти се промиват със солна луга (100 ml), изсушават над MgSO4, филтруват и изпаряват, за да се получи масло, което се втвърдява след престояване. Твърдото вещество се промива с етер (30 ml), филтрува и изсушава на въздуха, за да се получи 5-(2бензилокси-етокси)-2-нитро-бензоена киселина (5.99 д, 75%). 1Н NMR (CDCI3): 7.96 (1Н, d, J=9.0), 7.36-7.25 (5Н, m),
223
7.17 (1Н, d, J=2.7), 7.05 (1H, dd, J=9.0, 2.7), 4.62 (2H, s), 4.22 (2H, M), 3.84 (2H, m).
c) Към разтвор на 5-(2-бензилокси-етокси)-2-нитробензоена киселина (5.98g, 18.85mmol) в бензен (100ml) и безводен тетрахидрофуран (25ml) се добавя триетил амин (3.07ml, 22mmol) ? последван от дифенилфосфорил азид (4.74ml, 22mmol). Реакционният продукт се разбърква 15 минути при стайна температура и след това под азот се загрява на обратен хладник 4 часа. Добавя се метанол (3ml, 74.06тто1) и реакционната смес се загрява на обратен хладник 18 часа. Разтворителят се изпарява и маслотосе хроматографира върху силикагел,като се елюира с 25% етилов ацетат/хексани, за да се получи [5-(2бензилокси-етокси)-2-нитро-фенил]-карбаминова киселина метилов естер (6.12д, 94%) като масло. Аналитично изчислено за C17H18N2O6: С, 58.96; Н, 5.24; N, 8.09t Намерено: С, 58.94; Н, 5.11; N, 7.87.
d) Към разтвор на [5-(2-бензилокси-етокси)-2-нитро- фенил]-карбаминова киселина метилов естер (2.03д, 5.86mmol) в безводен диметилформамид (20ml) се добавя йодометан (1.82ml, 29.3mmol), последван от постепенно добавяне на порция NaH (0.35g, 60%, 8.79mmol).
Реакционният продукт се разбърква 2 часа под азот. Реакционният продукт се охлажда с NH4CI (10ml) и солна луга (10т1) и водният слой се екстрахира с етер (3x30ml). Събраните органични екстракти се изсушават над MgSO4 , филтруват и изпаряват. Остатъкът се хроматографира върху силикагел,като се елюира с хексани, след това с 30%
224 етилов ацетат/хексани,за да се получи [5-(2-бензилоксиетокси)-2-нитро-фенил]-метил-карбаминова киселина метилов естер (0.93д, 89%) като масло. Аналитично изчислено за C18H20N2O6: С> 59.99; Н, 5.59; N, 7.77. Намерено: С, 59.30; Н, 5.34; N, 7.62.
е) Към разтвор на [5-(2-бензилокси-етокси)-2-нитрофенил]-метил-карбаминова киселина метилов естер (0.93 д, 2.58 mmol) в метанол (50 ml) и тетрахидрофуран (50 ml) се добавя Raney Ni и сместа се разбърква под водородна атмосфера (1 а1т)?докато се изконсумира всичкиягизходен материал , като се измерва с индикатор чрез TLC. Катализаторът се филтрува, промива обилно с тетрахидрофуран и филтратът се изпарява. Остатъкът се промива с безводен тетрахидрофуран и изпарява (2x15 ml). Маслото се разтваря в безводен тетрахидрофуран (30 ml) и се добавя NaH (0.31 g, 60%, 7.75 mmol) и реакционната смес се загрява на обратен хладник 3.5 часа под азот.
Реакционният продукт се охлажда с NH4CI (20 ml), вода (20 ml) и етилов ацетат (20 ml). Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира с етилов ацетат (2 х 25 ml). Събраните органични части се промиват със солна луга (25 ml), изсушават над MgSO4, филтруват и изпаряват, за да се получи 6-(2-бензилокси-етокси)-1-метил-1,3-дихидробензимидазол-2-он (0.75 д, 97%) като твърдо вещество. Аналитично изчислено за C17H18N2O3: С, 68.44; Н, 6.08; N,
9.39. Намерено: С, 68.64; Н, 6.13; N, 8.96.
f) Смес на 6-(2-бензилокси-етокси)-1-метил-1,3-дихидробензимидазол-2-он (0.69 д, 2.31 mmol) и 20% паладий върху
225 въглерод (0.10 g) в метанол (10 ml) и тетрахидрофуран (10 ml) се разбърква 2 часа под водородна атмосфера (1 atm). След отстраняване на катализатора, катализаторът се промива с кипящ метанол (50 ml), филтратът се изпарява, за да се получи 6-(2-хидрокси-етокси)-1-метил-1,3-дихидробензимидазол-2-он (0.46 д, 96%) като твърдо вещество. 1Н NMR (DMSO): 10.54 (1Н, s), 6.78 (1Н, d, J=8.3), 6.70 (1Н, d, J=2.2), 6.50 (1Н, dd, J=8.3, 2.4), 4.79 (1H, t, J=5.6), 3.90 (2H, t, J=5.0), 3.64 (2H, q, J=5.2), 3.18 (3H, s).
g) Към разтвор на 6-(2-хидрокси-етокси)-1-метил-1,3дихидробензимидазол-2-он (0.41 g, 1.97 mmol) в безводен пиридин (30 ml) и охладен при 0°С в ледена баня се добавя р-толуенсулфонов анхидрид (0.86 д, 97%, 2.56 mmol) и реакционниягпродукт се оставя да се затопли до стайна температура, докато се разбърква под азот цяла нощ: Разтворителят се изпарява и се добавя етилов ацетат (100 ml) и 1N HCI (100 ml). Получената емулсия се филтрува и твърдото вещество се промива с тетрахидрофуран. филтратните слоеве се разделят. Органичния слой се промива със солна луга (75 ml), изсушава над MgSO4, филтрува и изпарява, за да се получи толуен-4-сулфонова киселина 2-(3-метил-2-оксо-2,3-дихидро-1 Н-бензимидазол5-илокси)-етилов естер (0.52 д, 73%), който се използва без по-нататъшно пречистване.
h) Суспензия на толуен-4-сулфонова киселина 2-(3метил-2-оксо-2,3-дихидро-1 Н-бензимидазол-5-илокси)етилов естер (0.52 д, 1.43 mmol), 4-бензилпиперидин (0.31 ml, 1.76 ml), и калиев карбонат (0.39 д, 2.99 mmol) в
226 ацетонитрил (100 ml) се загрява на обратен хладник 8 часа под азот. Добавя се диметилформамид (10 ml) и загряването на обратен хладник продължава 36 часа. Твърдото вещество се отфилтрува и промива с метанол. филтратът се изпарява и твърдото вещество се хроматографира върху силикагел,като се елюира с 10% метанол / етилов ацетат, за да се получи съединението от заглавието (0.21 д, 40%) като твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3): 9.63 (1Н, S), 7.30-7.25 (2Н, т), 7.19 (1Н, d, J=6.7), 7.13 (2Н, d, J=7.3) 6.94 (1Н, d, J=8.5), 6.59 (1H, d, J=8.6), 6.56 (1H, S), 4.15-4.03 (3H, m), 3.37 (3H, s), 3.08 (2H, d, J = 11.3), 2.86 (2H, t, J=5.8), 2.54 (2H, d, J=6.8), 2.13 (2H, t, J = 11.2), 1.67 (2H, d, J = 13.3), 1.60-1.53 (1H, m), 1.40 (2H, m). Свободната база (0.21 g, 0.57 mmol) се разтваря в етилов ацетат (3 ml). Оксалова киселина се разтваря в етанол (1 ml) и се добавя към разтвор на етилов ацетат. Твърдото вещество се филтрува, промива с етилов ацетат и изсушава под вакуум при 70°С цяла нощ?за да се получи солта (0.21 д, 81 %), т.т. 193-197°С. Аналитично изчислено за Ο22Η27Ν3Ο2·1 .ЗС2Н204*0.07Н20: С, 61.07; Н, 6.20; N, 8.69. Намерено: С, 61.12; Н, 6.20; N, 8.69.
Пример 194
4-бензил-1 -(2-(2-оксо-1,3-дихидроиндол-5окси)етил) пиперидин
а) От 4-метил-З-нитрофенол (9.48g, 61.90mmol), трифенилфосфин (19.60д, 74.73mmol) и 2-бензилоксиетанол
227 (9.83g, 64.59 mmol) в тетрахидрофуран (130 ml) c DEAD (12.4 ml, 95%, 74.81 mmol) се получава 2-метил-1-нитро-4-[2(фенилметокси) етокси] бензен (14.06 g, 79%) като жълто масло. 1Н NMR (CDCI3): 8.04 (1Н, d, J=9.77), 7.35-7.25 (5H,m),
6.80 - 6.77 (2Н, m), 4.59 (2Н, s), 4.17 (2Н, m), 3.82 (2Н, m), 2.58 (ЗН, s).
b) Към суспензия на натриев хидрид (1.62д, 60%,
40.5mmol) в 20ml безводен THF при стайна температура бавно се добавя етанол (2.5ml). Диетилов оксапат (5.5ml, 40.50mmol) и 2-метил-1 -нитро-4-[2-(фенилметокси)етокси] бензен (10.19 g, 35.49mmol) се добавят бавно към разтвора, след като престане отделянето на водород. Реакционният продукт се загрява 2 часа при 60°С. Тъмночервеният разтвор се охлажда до 0°С и след това се охлажда с 50ml 3N разтвор на HCI. Добавя се солна луга (50ml) и сместа се екстрахира с EtOAc (2x100ml). Събраните органични слоеве се изсушават с MgSO4 , филтруват и концентрират. Кафявото масло се хроматографира върху силикагел с 20% етилов ацетат в хексани,за да се елюира изходният материал и след това с 35% етилов ацетат в хексани, за да се получат 9.93 g (72%) 3-[5-(2-бензилокси-етокси)-2-нитрофенил]-2-оксопропионова киселина етилов естер като жълто масло. 1Н NMR (CDCI3): 8.18 (1Н, d, J=9.29), 7.35-7.25 (5H,m), 6.91 (1 Н, dd, J=9.29, 2.69), 6.77 (1H, d, J=2.69), 4.59 (2H, s), 4.44 (2H, S), 4.35 (2H, q, J=7.32), 4.19 (2H, m), 3.81 (2H, m), 1.37 (3H,t, J=7.32).
c) Към разтвор на 3-[5-(2-бензилокси-етокси)-2-нитрофенил]-2-оксо-пропионова киселина етилов естер (37.77 д,
228
97.50 mmol) в метанол (370 ml) се добавя 1N разтвор на литиев хидроксид (230 ml, 0.23 mol). Тъмночервената реакционна смес се разбърква 30 минути при 55°С и се обработва, за да се получи [5-(2-бензилокси-етокси)-2нитро-фенил]-оцетна киселина (22.42 д, 69%) като бяло твърдо вещество. Аналитично изчислено за C17H17NO6: С, 61.63; Н, 5.17; N, 4.23. Намерено: С, 61.66; Н, 5.08; N, 4.18.
d) Смес от [5-(2-бензилокси-етокси)-2-нитро-фенил]оцетна киселина (0.58 д, 1751 mmol), 5% паладий върху въглерод (0.05 д) и триетиламин (0.37 ml, 2.66 mmol) в метанол (35 ml) се разбърква 3 часа под водородна атмосфера (1 atm). След отделяне на катализатора чрез филтруване, филтратът се изпарява, за да се получи жълто масло. Маслото се разтваря в 10 ml оцетна киселина и разтворът се разбърква 3 часа при 80°С под аргон. Оцетната киселина се отстранява с ротационен изпарител. Остатъкът се разтваря в малко количество метилен хлорид и се хроматографира върху силикагел? като се елюира с 30% етилов ацетат в метиленхлорид, за да се получи 5-(2бензилокси-етокси)-1,3-дихидро-индол-2-он (0.39 д, 79%) като бяло твърдо вещество. Аналитично изчислено за С17Н171МО3: С, 72.07; Н, 6.05; N, 4.85. Намерено: С, 72.09; Н, 6.01; N, 4.85.
e) Смес от 5-(2-бензилокси-етокси)-1,3-дихидро-индол-2он (3.20 д, 11.29 mmol), 20% паладий върху въглерод (0.38 д) и 8 капки 1N разтвор на HCI в метанол (360 ml) се разбърква цяла нощ под водородна атмосфера (1 atm). След отделяне на катализатора чрез филтруване,
229 филтратът се изпарява, за да се получи бледожълто твърдо вещество. Твърдото вещество се превръща в прах с етилов ацетат и се събира чрез филтруване. 5-(2-хидрокси-етокси)-
1.3- дихидро-индол-2-он (1.52 д, 70%) се събира след изсушаване на въздуха като почти бяло твърдо вещество. Аналитично изчислено за СщН^МОз: С, 62.17; Н, 5.74; N,
7.25. Намерено: С, 61.90; Н, 5.82; N, 7.15.
f) 5-(2-хидрокси-етокси)-1,3-дихидро-индол-2-он (0.70 д,
3.62 mmol) се разтваря в безводен пиридин (15 ml) и се охлажда до 0°С в ледена баня. Добавя се ртолуенсулфонов анхидрид (1.42 д, 97%, 4.22 mmol) и реакционната смес се оставя да се разбърква 40 минути при 0°С. Към утайката от пиридинов тозилат се добавя етилов ацетат (100 ml). Твърдият материал се отстранява чрез филтруване, филтратът се промива с леденастудена 3 N HCI (2 х 30 ml) и след това със солна луга. Органичният слой се изсушава над MgSO4, филтрува и изпарява, за да се получи бледокафяво твърдо вещество. Твърдото вещество се превръща в прах със смес от EtOAc (6 ml) и Et2O (40 ml), за да се получи толуен-4-сулфонова киселина
2-(2-оксо-2,3-дихидро-1 Н-индол-5-илокси)-етилов естер (0.77 д, 61%) след изсушаване на въздуха, който се използва без по-нататъШно пречистване.
д) Суспензия на толуен-4-сулфонова киселина 2-(2-оксо-
2.3- дихидро-1 Н-индол-5-илокси)-етилов естер (0.84 д, 2.42 mmol), 4-бензилпиперидин (1.32 ml, 7.53 ml), и калиев карбонат (2.70 g, 19.54 mmol) в ацетонитрил (84 ml) се загрява на обратен хладник цяла нощ под аргон.
230
Реакционната смес се охлажда до стайна температура и твърдото вещество се отфилтрува и промива с THF (3x60ml). Филтратът се изпарява и червено оцветеното масло се хроматографира върху силикагел?като се елюира с 35% метанол / етилов ацетат, за да се получи червеникавокафяво твърдо вещество (0.51 д, 60%) . Този материал се разтваря в смес от метанол (3ml) и етилов ацетат (6ml). Бавно се добавя разтвор на оксалова киселина (0.19д) в метанол (1ml). Сместа се разбърква при стайна температура 5 минути, след това при 0°С 5 минути. Утайките се събират и промиват с етилов ацетат (3x5ml). Твърдото вещество се суши цяла нощ във вакуумна сушилня при температура 70°С?за да се получи оксалатната сол на съединението от заглавието (0.55д, 55%) като червеникавокафяво твърдо вещество, т.т. 210-211 °C.
Аналитично изчислено за C22H26N2O2*1 .1С2Н2О4: С, 64.66; Н, 6.32; N, 6.23. Намерено: С, 64.66; Н, 6.40; N, 6.19.
Пример 195
4-(4-флуорбензил)-1 -(2-(2-оксо-1,3-дихидроиндол-5окси)етил) пиперидин
Суспензия на толуен-4-сулфонова киселина 2-(2-оксо-2,3дихидро-1 Н-индол-5-илокси)-етилов естер (0.77 д, 2.22 mmol), 4-(4-флуорбензил)пиперидин (1.1 д, 5.63 mmol), и калиев карбонат (2.2 д, 15.92 mmol) в ацетонитрил (75 ml) се загрява на обратен хладник цяла нощ под аргон. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и
231 твърдото вещество се отфилтрува и промива с THF (3x20ml). филтратът се изпарява и твърдото вещество се хроматографира върху силикагел^ като се елюира с 35% метанол / етилов ацетат, за да се получи съединението от заглавието (0.62 д, 76%) като твърдо вещество, т.т. 149 150°С.
Аналитично изчислено за C^H^sF^C^O.MF^O: С, 71.21; Н, 6.87; N, 7.55; F, 5.12. Намерено: С, 71.21; Н, 6.68; N, 7.49; F,
5.26.
Н
Пример 196
4-бензил-1 -(2-(1 Н-бензотриазол-5-окси)етил)пиперидин
a) Raney никел (10.95д) се промива с вода (4x300ml) след това с метанол (4x300ml). Катализаторът се суспендира в 450ml метанол и се добавя 4-(2-брометокси)-6-нитроанилин (5.08g, 19.46mmol) . Реакционната смес се разбърква 1.5 часа под водородна атмосфера ( 1atm) при стайна температура. След отстраняване на катализатора чрез филтруване, филтратът се изпарявала да се получи бяла утайка. Бялата утайка отново се разтваря в смес от етилов ацетат (200ml) и метанол (50ml). Етерен разтвор на HCI (1N, 40ml) се добавя бавно у за да се утаи диаминът като хидрохлоридна сол. Виолетовото твърдо вещество се събира и разтваря в смес от оцетна киселина (25ml) и вода (50ml). Реакционната смес се охлажда до 5°С в ледена баня. Разтвор на натриев нитрит (1.75g, 25.36mmol) в 10ml
232 вода бавно се добавя в реакционната смес. Реакционната смес се загрява 3 часа при 80°С . Твърдото вещество се събира чрез филтруване и се промива с вода (3x30ml). Твърдото вещество се разтваря в THF и се изсушава над магнезиев сулфат, филтрува и концентрира. Утайката се хроматографира върху силикагел^като се елюира с 50% етилов ацетат в хексани.за да се получат 2.15g 6-(2брометокси)-1 Н-бензотриазол като бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3): 7.86 (1 h, d, J=9.03), 7.11 - 7.05 (2Н. m), 4.34 (2Н, t, J=6.10), 3.67 (2H, t. J=6.10).
b) Суспензия на 6-(2-брометокси)-1 Н-бензотриазол (0.31 g, 1.28 mmol), 4-бензилпиперидин (0.45 g, 2.57 mmol), триетиламин ( 0.75ml, 5.38mmol), 18-C-6 (каталитично количество) и калиев йодид (каталитично количество) в THF (50ml) се загрява на обратен хладник цяла нощ под аргон. -Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се концентрира с ротационнен изпарител.
Утайката се хроматографира върху силикагел като се елюира с 35% метанол / етилов ацетат, за да се получи червеникавокафяво твърдо вещество (0.47д). Този материал се разтваря в етилов ацетат (15ml). Бавно се добавя разтвор на оксалова киселина (0.18д) в метанол (2ml). Сместа се разбърква при стайна температура 5 минути, след това при 0°С 5 минути. Утайката се събира и промива с етилов ацетат (3x5ml). Твърдото вещество се суши цяла нощ във вакуумна сушилня при температура 70°С^за да се получи оксалатната сол на съединението от
233 заглавието (0.37g) като червеникавокафяво твърдо вещество, т.т. 164-166°С.
Аналитично изчислено за C20H24N4O*1.28С2Н2О4: С, 60.00;
Н, 5.93; N, 12.41. Намерено: С, 60.00; Н, 5.88; N, 12.68.
Други примерни съединения от това изобретение са поставени по-нататък по-долу в таблици 1 и 2.
Таблица 1
Пример R6 X R5 η У Аг2
197 V сн2 2 0 И J- Л J
234
Пример R‘ X RS n Y Ar1
198 F s H 2 0 XiX 1 H
199 Me 0 H 3 S X o
200 Cl NH H i 3 NH XIX \ H
201 MeO CH2 OH 2 0 H / r^VN\ N
202 F CH2 H 4 NMe Xiy
203 Et 0 :-: 2 S H / \\ 0
235
'Пример R* X R5 n Y Ar2
204 Cl NMe H 3 0 Xli
205 Me CH2 H 2 NAc H /
206 H s H 4 0 xo 1 H
207 MeO CH2 OH 3 NH H /'VV-0
208 F 0 H 2 0 H 1 jOO 0
209 p c?:2 H 3 S '/x H
236
Пример R‘ X R5 n Y Ar2
210 Cl CH2 E 2 0 H \ Ό Me
211 i-Pr CH2 OH 3 s H \ ,O H °
212 Me s H 4 0 H \ .0 xx>
213 OH CH2 H 3 NMe XX?co \ H
214 H CH2 OH 2 0 0 M V. ' /~~N ”V)
215 Cl 0 H 2 NAc nh2
237
Пример R* X R5 n Y Ar2
216 F CH2 H 3 0 r- N
217 Η CH2 H 2 0 хгУ
218 F s H 3 HN хЛ
219 . MeO NH H 2 NBz χό
220 Cl 0 H 4 NAc Η I л
221 H CH2 OH 3 NMe Η Me ii II
238
Пример Re X R5 n Y Ar2
222 Cl s H 2 0 H 1 N
223 MeO 0 w 3 NH H .M* N^J---11
224 F CH2 H 4 S Me ο
225 H CH2 OH 4 NAc XXJ
226 F CH2 OH 2 0 Νττ-Ν
239
Пример R* Σ R5 η Υ АГ2
227 НО CH2 Η 3 0 OH
228 Cl 0 Η 2 0 OH rrr
229 Η сн2 OH 4 ΝΗ 0
230 MeO сн2 Η 3 0 ΖΚ>Η ο
240
Таблица 2
Пример Аг1 X Rs n Y R7
231 Н / сн2 H 2 0 H
232 £О=° s H 2 0 F
233 н / н 0 H 3 s Me
234 н 1 L /s==0 Η NH H 3 NH Cl
241
242
Пример· Ar1 X Rs n Y R7
241 Η I Η сн2 OH 3 NH MeO
242 Η ι γΠγνί 0 - H 2 0 F
243 Η JL Ju Η сн2 H 3 S F
244 Η \ .0 Me сн2 H 2 0 Cl
245 Η ' ζ° .μ Η ο - OH 3 s i - Pr
243
Пример Ar’ X Rs η Υ R7
246 S Η 4 0 Me
247 \ Η - Η 3 NMe OH
248 V 'Ν —Ν X Ύι сн2 OH 2 0 H
249 ^.νη2 0 Η 2 NAC Cl
250 Χκ сн2 Η 3 0 F
251 XX - ΟΗ 2 0 H
244
Пример Аг1 X R5 η Υ R7
252 XI - н 2 0 Cl
253 0 н 3 NH MeO
254 сн2 н 3 NH F
255 οχ X \__/ v_/ - н 2 0 OH
256 .сб S н 4 Nac Me
Свързващите данни за известните съединения по-горе при експресираните клонирани NMDA подвидове както и MES данни са показани по-долу в таблица 3.
245
Таблица 3
Подвидове (ICso ( μΜ )
Съединение 1А/2А 1А/2В 1А/2С MES (mg/kg)
Пр. 1 >100 0.8 >100 2
Пр.2 89 1.1 >100 3
Пр.З 35 2.8 >100 2
Пр. 4 >100 9 “ >100 -
Пр. 7 >100 10 >100 -
Пр. 9 >100 10 >100 -
Пр. 11 >100 10 >100 -
Пр. 12 >100 6 >100 -
Пр. 13 90 1.3 >100 6
Пр. 14 >100 3 >100 -
Пр. 15 100 1.2 >100 100
Пр. 16 100 0.5 >100 2.5
Пр. 17 100 3 >100 -
Пр. 18 60 0.4 >100 6
Пр. 19 >100 0.35 - 6
Пр. 20 5.5 0.7 >100 -
Пр. 21 45 2.5 >100 -
Пр. 22 90 0.9 >100 4
Пр. 24 70 1 100 2
Пр. 25 60 1 80 4
Пр. 26 >100 12 >100 -
Пр. 27 >100 5 >100 5
Пр. 28 38 0.4 >100 5
Пр. 29 >100 0-5 >100 -
Пр. 30 50 0.8 100 6
Пр.31 34 0.9 60 7.5
Пр. 33 >100 2 >100 4
Пр. 34 >100 15 >100 -
Пр. 35 >100 4 >100
246
Под видове ( Ю50 ( μΜ )
Съединение 1А/2А 1А/2В 1А/2С MES ED50 (mg/kg)
Пр. 36 40 22 >100 -
Пр. 37 14 10 >100 -
Пр. 38 75 45 >100 10
Пр. 39 >100 60 >100
Пр. 40 80 3 100 2.5
Пр. 41 90 5.0 >100
Пр. 46 >100 1.5 >100
Пр. 47 85 3 >100 3.2
Пр. 48 >100 22 >100
Пр. 49 >100 5 >100
Пр. 50 75 5 >100
Пр. 51 80 5 >100
Пр. 52 60 9.5 >100 -
Пр. 53 100 0.31 >100 2.5
Пр. 54 60 3.6 >100 -
Пр. 55 50 0.11 >100 6
Пр. 56 90 1.1 >100 -
Пр. 57 100 0.3 >100 6.5
Пр. 58 25 0.1 >100 5.1
Пр. 59 75 0.024 >100 1
Пр. 60 >100 6 >100 -
Пр. 61 100 0.3 >100 2.5
Пр. 62 80 6 >100 -
Пр. 63 100 0.5 >100 3
Пр. 64 >100 6 >100 -
Пр. 65 90 1.3 >100 6
Пр. 66 >100 10 >100 -
Пр. 67 >100 0.32 >100 6
Пр. 68 >100 5 >100 -
Пр. 69 20 0.43 >100 -
247
Подвидове (1С50 ( μΜ )
Съединение 1А/2А 1А/2В 1А/2С MISS ED50 (mg/kg)
Пр. 70 >100 1 >100 1.5
Пр. 71С >100 8 >100 -
Пр. 71А >100 20 >100 -
Пр. 73 30 8 100 8
Пр. 74 60 3 >100 3.5
Пр. 77 50 0.11 >100 6
Пр. 80 16 0.025 70 -
Пр. 83 >100 1.0 >100 2
Пр. 84 >100 2.2 >100 -
Пр. 90 >100 5 >100 5
Пр. 91 >100 22 >100 -
Пр. 96 >100 17 >100 3.5
Пр. 98 80 100 80
Пр. 99 >300 0.03 >300 2.0
Пр. 101 55 0.05 240 3.0
Пр. 102 60 0.02 290 3.0
Пр. 103 95 1 >300 3.0
Пр. 104 50 0.2 >300 3.0
Пр. 106 90 0.02 260
Пр. 107 60 0.03 270
Пр. 108 62 0.25 >300
Пр. 112 30 0.08 280 4.5
Пр. 113 200 30 200
Пр. 115 75 0.03 220 0.7
Пр. 116 70 4.5 150 3.0
Пр. 120 55 0.02 >300 2.0
Пр. 121 110 0.05 >300 2.5
Пр. 122 5 5 0.18 280 5.0
Пр. 123 50 0.07 >300 3.0
Пр. 125 75 3.3 >300 15
248
Подвидове (1С50 ( μΜ )
Съединение 1А/2А 1А/2В 1А/2С MES EDJ0 (mg/kg)
Пр. 127 70 5.0 >300
Пр. 128 110 0.04 >300 1.0
Пр. 129 170 0.05 170 2.0
Пр. 131 50 0.05 >300 1.5
Пр. 132 23 0.16 230 1.0
Пр. 133 80 0.21 150 2.5
Пр. 134 60 0.03 140 1.5
Пр. 139 70 0.25 4.5
Пр. 140 80 28 .
Пр. 141 100 0.1 90
Пр. 143 190 0.4 >300 0.5
Пр. 144 >300 1.6 >300
Пр. 146 30 0.01 160 0.8
Пр. 147 40 0.1 210 3.0
Пр. 148 105 3.8 135
Пр. 149 50 0.04 140 2.0
Пр. 150 100 0.02 >300 3.0
Пр. 151 52 0.02 100 2.5
Пр. 152 90 0.04 200
Пр. 153 65 0.04 70
Пр. 154 250 0.02 230 1.5
Пр. 155 170 0.03 >300
Пр. 158 100 0.3 190
Пр. 159 130 0.5 140
Пр. 160 60 0.2 120
Пр. 161 85 0.04 170
Пр. 163 35 0.1 >300
Пр. 164 100 0.12 >300
Пр. 165 65 0.05 301 0.5
Пр. 166 270 170 >300 0.7
249
Подвидове (1С50 (μΜ )
Съединение 1А/2А 1А/2В 1А/2С MES ED50 (mg/kg)
Пр. 167 110 0.02 301 0.3
Пр. 168 >300 9.5 >300 4.0
Пр. 170 62 0.04 230 10
Пр. 171 72 0.04 170 5.0
Пр. 172 140 0.11 50
Пр. 174 35 0.03 45 5.0
Пр. 175 48 0.02 70 8.0
Пр. 176 25 0.03 50 7.5
Пр. 177 35 0.1 210 5.0
Пр. 181 110 1.0 140 6.0
Пр. 182 43 1.0 210 >20
Пр. 189 7.0 0.1 130 7.0
Пр. 191 25 0.1 >300
Пр. 192 >300 0.1 >300
Пр. 193 0.2 >300
Пр. 194 >300 0.06 >300 2.5
Пр. 195 >300 0.07 >300
Данните показват, че 4-заместени пиперидинови аналози от това изобретение проявяват селективност за 2В подвидовите рецептори в сравнение с 2А и 2С подвидови рецептори, и много от тези съединения са активни като антиконвулсанти в MES пробата.
По-долу са представени in vivo данни. Съединението от пример 1 (4-бензил-1-(2-феноксиетил)пиперидин) се прилага (2.5mg/kg i.v. болус, 0.5mg/ml разтвор) спрямо плъхове незабавно след МСА-О. След това съединението се прилага продължително при плъх при 1.75mg/kg за 22
250 часа. Резултатитеj представени в таблица 4 и фигура 1, показват, че съединението дава значителна защита от исхемия.
Таблица 4
Област в мозъка Среден инфаркт, обем в mm0 % на исхемична защита
- вехикулум η=13 лекарство п=12
кора на главния мозък 120.450 ±20.166 50.450 ± 11.428 58%*(р=0.0071)
подкорие 74.462 ± 7.481 67.400 ± 6.775 9.5% (р=0.4936
*: Статистически важно р < 0.05
Всички числени стойности на параметрите в горната таблица са изразени като средната ± S.E.M.
Съединението от пример 25 (4-(4-хлорбензил)-1-(2-(4флуорфенокси)етил)пиперидин)хидробромид се прилага (10 mg/kg i.v., болус, 2.5 mg/ml разтвор) незабавно след МСА-О. Резултатитеjпредставени в таблица 5 и фигура 2, показват, че съединението дава значителна защита от исхемия.
Таблица 5
Област в мозъка Среден инфаркт, обем в mm0 % на исхемична защита
вехикулум п=11 лекарство п=7
кора на главния мозък 114.936 ±22.3 41.857 ±19.984 64 %* (р=0.0381)
подкорие 81.564 ± 5675 43.343 ±17.37 47 % (р=.0320
*: Статистически важно р < 0.05
Всички числени стойности на параметрите в горната таблица са изразени като средната ± S.E.M.
251
Други варианти и модификации на това изобретение ще бъдат очевидни за квалифицирания специалист от областта. Това изобретение не се ограничава с описаното преди това, както и с изразеното в следващите претенции.
252

Claims (22)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение,предстаВено с формулата:
    OH (V) \ /---4
    Аг 1- CHR3~\^ /N-(CHR2)n-Y-Ar2 или негова фармацевтично приемлива сол, където:
    Аг1 и Аг2 са арил, всеки от които може да бъде независимо заместен с водород, алкил, хидрокси, халоген, нитро, циано, карбоксалдехид, алдехид оксим, низш алкокси карбонилметил, хидрокси низш алкил, аминокарбонилметил, хидразинокарбонилметил, ацетамидо, арил, аралкил, амино, халогенирана алкилова група, низша алкил аминогрупа или низша алкоксигрупа;
    всеки R2 и R3 са независимо водород, хидрокси или низша алкилова група, която има 1 до 6 въглеродни атома;
    п е 0, 1, 2, 3 или 4; и
    Y е О, S или е единична връзка при условие, че R2 не може да бъде хидрокси в позиция алфа на Аг2.
  2. 2. Съединение .представено с формулата:
    или негова фармацевтично приемлива сол, където:
    Аг1 и Аг2 са арил, всеки от които може да бъде независимо заместен с Водород, алкил, хидрокси, халоген, нитро, циано, карбоксалдехид, алдехид оксим, низш алкокси карбонилметил, хидрокси низш алкил, аминокарбонилмешил, хидразинокарбонилметил, ацетамидо, арил, аралкил, амино, халогенирана алкилова група, низша алкил амино група или низша алкокси група;
    всеки R2 е независимо водород, хидрокси или низша алкилова група, която има 1 до 6 въглеродни атомп;
    п е 0, 1, 2, 3, или 4; и
    Q е О, S или е единична връзка.
    253
  3. 3. Съединение представено с формулата:
    (VII) (CHR^n — Q или негова фармацевтично приемлива сол, където:
    Аг1 и Аг2 са арил, всеки от които може да бъде независимо заместен с водород, алкил, хидрокси, халоген, нитро, циано, карбоксалдехид, алдехид оксим, низш алкокси карбонилметил, хидрокси низш алкил, аминокарбонилмешил, хидразинокарбонилметил, ацетамидо, арил, аралкил, амино, халогенирана алкилова група, низша алкил амино група или низша алкокси>група;
    всеки R е независимо водород, хидрокси или низша алкилова група, която има 1 до 6 въглеродни атома;
    п е 0, 1, 2, 3. или 4; и
    Q е О, S или е единична връзка.
  4. 4. Съединение? представено с формулата:
    254 или негоВа фармацевтично приемлива сол, където:
    R е Водород, алкил, хидрокси, халоген, нитро, циано, карбоксалдехид, алдехид оксим, низш алкокси карбонилметил, хидрокси низш алкил, аминокарбонилметил, хидразинокарбонилметил, ацетамидо, арил, аралкил, амино, халогенирана алкилова група, низша алкил амино-група или низша алкокси^група;
    Всеки R2 е независимо Водород, хидрокси или низша алкилоВа група, която има 1 до 6 Въглеродни атомп;
    п е 0, 1, 2, 3, или 4; и
    R5 е хидрокси;
    Ye О, S или е единична Връзка; и
    X е (CHR3)m, О, S или NR4, където Всяко R3e независимо Водород, хидрокси или низша алкилова група, която има 1 до 6 Въглеродни атоми, R4 е Водород или низша алкилова група,която има 1 до 6 Въглеродни атома и т е 0, 1 или 2.
  5. 5. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че
    Включва:
    (а) Съединение,представено с формулата:
    ОН или негоВа фармацевтично приемлива сол, където:
    Аг1 и Аг2 са арил, Всеки от които може да бъде независимо заместен с Водород, алкил, хидрокси, халоген, нитро, циано, карбоксалдехид, алдехид оксим, низш алкокси карбонилметил, хидрокси низш алкил, аминокарбонилметил, хидразинокарбонилметил, ацетамидо, арил, аралкил, амино, халогенирана алкилова група, низша алкил амино група или низша алкокси^група;
    255 всеки R2 и R3 са независимо водород, хидрокси или низша алкилова група, която има 1 до 6 въглеродни атома;
    п е 0, 1 , 2, 3 или 4; и
    Y е О, S или е единична връзка при условие, че R2 не може да бъде хидрокси в позиция алфа на Аг; и (Ь) фармацевтично приемлив носител.
  6. 6. фармацевтичен състав характеризиращ се с това, че включва:
    (а) Съединение? представено с формулата: .Аг2 (СНП2^ —Q (VI) или негова фармацевтично приемлива сол, където:
    Аг1 и Аг2 са арил, всеки от които може да бъде независимо заместен с водород, алкил, хидрокси, халоген, нитро, циано, карбоксалдехид, алдехид оксим, низш алкокси карбонилметил, хидрокси низш алкил, аминокарбонилметил, хидразинокарбонилметил, ацетамидо, арил, аралкил, амино, халогенирана алкилова група, низша алкил амино група или низша алкокси/група;
    всеки R2 е независимо водород, хидрокси или низша алкилова група, която има 1 до 6 въглеродни атомО;
    п е 0, 1, 2, 3 или 4; и
    Q е О, S или е единична връзка; и (Ь) фармацевтично приемлив носител.
  7. 7. фармацевтичен състав? характеризиращ се с това, включва:
    (а) Съединение? представено с формулата:
    256 (VII) или негова фармацевтично приемлива сол, където:
    Аг1 и Аг2 са арил, всеки от които може да бъде независимо заместен с водород, алкил, хидрокси, халоген, нитро, циано, карбоксалдехид, алдехид оксим, низш алкокси карбонилметил, хидрокси низш алкил, аминокарбонилметил, хидразинокарбрнилметил, ацетамидо, арил, аралкил, амино, халогенирана алкилова група, низша алкил амино група или низша алкоксигрупа;
    всеки R2 е независимо водород, хидрокси или низша алкилова група, която има 1 до 6 въглеродни атомй;
    п е 0, 1, 2, 3 или 4; и
    Q е О, S или е единична връзка; и (Ь) фармацевтично приемлив носител.
  8. 8. фармацевтичен състав? характеризиращ се с това, че включва:
    (а) Съединение? представено с формулата: или негова фармацевтично приемлива сол, където:
    R е водород, алкил, хидрокси, халоген, нитро, циано, карбоксалдехид, алдехид оксим, низш алкокси карбонилметил, хидрокси
    257 низш алкил, аминокарбонилметил, хидразинокарбонилметил, ацетамидо, арил, аралкил, амино, халогенирана алкилова група, низша алкил амино група или низша алкокси група;
    всеки R2 е независимо водород, хидрокси или низша алкилова група, която има 1 до 6 въглеродни атома п е 0, 1, 2, 3 или 4; и
    R5 е хидрокси;
    Ye О, S или е единична връзка; и
    X е (С HR3)m, О, S или NR4, където всяко R3 е независимо водород, хидрокси или низша алкилова група, която има 1 до 6 въглеродни атома, R4 е водород или низша алкилова група която има 1 до 6 въглеродни атома и т е 0, 1 или 2; и (Ь) фармацевтично приемлив носител.
  9. 9. Метод за лечение на заболявания, отговарящи на селективната блокада на N-MemuA-D-acnapmamHu рецепторни подвидове, при животно ? страдащо от тях, където споменатото заболяване е избрано от групата,включваща мигренно главоболие, опиатна поносимост, отказване от наркотици, глаукома, CMV ретинит, Паркинсоново заболяване, незадържане на урина и загубване на слух^ предизвикано от аминогликозидни антибиотици, характеризиращ се с това, че включва прилагане на единична дозова форма от най-малко едно съединение - антагонист на селективен Nметил-D-acnapmameH рецепторен подвид, представено с формулата:
    или негова фармацевтично приемлива сол, където (II)
    258
    Ar1 u Ar2 са арил, Всеки om които може ga бъде независимо заместен c водород, алкил, хидрокси, халоген, нитро, циано, карбоксалдехид, алдехид оксим, низш алкокси карбонилметил, хидрокси низш алкил, аминокарбонилметил, хидразинокарбонилметил, ацетамидо, арил, аралкил, амино, халогенирана алкилова група, низша алкил амино група или низша алкоксигрупа;
    ζ е единична или двойна връзка;
    X е (CHR3)m, О, S или NR4, където всяко R3 е Водород, хидрокси или низша алкилова група, която има 1 до 6 въглеродни атоми, R4 е водород или низша алкилова група, която има 1 до 6 въглеродни атома и т е 0, 1 или 2, при условие, че когато ζ е двойна връзка, тогава X не е О или NR4;
    R1 е хидрокси;
    всяко R2 е независимо водород, хидрокси или низша алкилова група, която има 1 до 6 въглеродни атомО;
    п е 0, 1, 2, 3 или 4; и
    Υ е О, S или е единична връзка.
  10. 10. Метод за лечение на заболявания, отговарящи на селективната блокада на N-MemuA-D-acnapmamHu рецепторни подвидове, при животно ^страдащо от тях, където споменатото заболяване е избрано от групата, включваща мигренно главоболие, опиатна поносимост, отказване от наркотици, глаукома, CMV ретинит, Паркинсоново заболяване, незадържане на урина и загуба на слух,предизвикана от аминогликозидни антибиотици, характеризиращ се с това, че включва прилагане на единична дозова форма от най-малко едно съединение - антагонист на селективен N метил-D-acnapmameH рецепторен подвид, представено с формулата:
    259
    R\__
    Ar CHR3—ξ N-(CHR2)n-Y-Ar2 (III) или негова фармацевтично приемлива сол, където
    Аг1 и Аг^ са арил, всеки от които може да бъде независимо заместен с водород, алкил, хидрокси, халоген, нитро, циано, карбоксалдехид, алдехид оксим, низш алкокси карбонилметил, хидрокси низш алкил, аминокарбонилметил, хидразинокарбонилметил, ацетамидо, арил, аралкил, амино, халогенирана алкилова група, низша алкил амино група или низша алкоксихгрупа;
    ζ е единична или двойна връзка;
    R1 е хидрокси;
    А всяко R е независимо водород, хидрокси или низша алкилова група, която има 1 до 6 въглеродни атомй;
    п е 0, 1, 2, 3 или 4; и
    Y е О, S или е единична връзка.
  11. 11. Метод за лечение на заболявания, отговарящи на селективната блокада на N-MemuA-D-acnapmamHu рецепторни подвидове, при животно? страдащо от тях, където споменатото заболяване е избрано от групата,включваща мигренно главоболие, опиатна поносимост, отказване от наркотици, глаукома, CMV ретинит, Паркинсоново заболяване, незадържане на урина и загуба на слух? предизвикана от аминогликозидни антибиотици, характеризиращ се с това, че включва прилагане на единична дозова форма от най-малко едно съединение - антагонист на селективен Nмешил-D-acnapmameH рецепторен подвид, представено с формулата:
    260
    R>.
    1 ? \ Ar - CHR x N-(CHR )n-Y-Ar2 (III) или негова фармацевтично приемлива сол, където
    Аг1 и аА са арил, всеки от които може да бъде независимо заместен с водород, алкил, хидрокси, халоген, нитро, циано, карбоксалдехид, бензалдехид оксим, низш алкокси карбонилметил, хидрокси низш алкил, аминокарбонилметил, хидразинокарбонилметил, ацетамидо, арил, аралкил, амино, халогенирана алкилова група, низша алкил амино група или низша алкоксихгрупа;
    R1 е хидрокси;
    R и R са независимо водород, хидрокси или низша алкилова група, която има 1 до 6 въглеродни атома;
    п е 0, 1, 2, 3 или 4; и
    Y е О, S или е единична връзка.
  12. 12. Метод за лечение на заболявания, отговарящи на селективната блокада на М-метил-О-аспартатни рецепторни подвидове, при животно ♦ страдащо от тях, където споменатото заболяване е избрано от групата, включваща мигренно главоболие, опиатна поносимост, отказване от наркотици, глаукома, CMV ретинит, Паркинсоново заболяване, незадържане на урина, и загуба на слух,предизвикана от аминогликозидни антибиотици, характеризиращ се с това, че включва прилагане на единична дозова форма от най-малко едно съединение - антагонист на селективен Nметил-D-acnapmameH рецепторен подвид, представено с формулата:
    (IV)
    261 или негова фармацевтично приемлива сол, където
    1 2
    Аг и Аг са арил, всеки от които може да бъде независимо заместен с водород, алкил, хидрокси, халоген, нитро, циано, карбоксалдехид, алдехид оксим, низш алкокси карбонилметил, хидрокси низш алкил, аминокарбонилметил, хидразинокарбонилметил, ацетамидо, арил, аралкил, амино, халогенирана алкилова група, низша алкил амино група или низша алкоксц^група;
    R1 е хидрокси;
    всяко R е независимо водород, хидрокси или низша алкилова група, която има 1 до 6 въглеродни атомй;
    п е 0, 1, 2, 3 или 4; и
    Y е О, S или е единична връзка.
    ;
  13. 13. Метод за лечение на заболявания, отговарящи на селективната блокада на N-MemuA-D-acnapmamHu рецепторни подвидове, при животно, страдащо от тях, където споменатото заболяване е избрано от групата,включваща мигренно главоболие, опиатна поносимост, отказване от наркотици, глаукома, CMV ретинит, Паркинсоново заболяване, незадържане на урина и загуба на слух, предизвикана от аминогликозидни антибиотици, характеризиращ се стова, че включва прилагане на единична дозова форма от най-малко едно съединение - антагонист на селективен Nметил-D-acnapmameH рецепторен подвид, представено с формулата:
    он Ar 1- cHR3-\^^N-(CHRZ)n-Y-Ar2 (V) или негова фармацевтично приемлива сол, където Аг1 и Аг2 са арил, всеки от които може да бъде независимо
    262 заместен с Водород, алкил, хидрокси, халоген, нитро, циано, карбоксалдехид, алдехид оксим, низш алкокси карбонилметил, хидрокси низш алкил, аминокарбонилметил, хидразинокарбонилметил, ацетамидо, арил, аралкил, амино, халогенирана алкилова група, низша алкил амино група или низша алкокси/група;
    Всяко R2 и RJ са незаВисимо водород, хидрокси. или низша алкилоВа група, която има 1 до 6 въглеродни атомп;
    п е 0, 1, 2, 3 или 4; и
    Y е О, S или е единична връзка.
  14. 14. Метод съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че споменатото заболяВане е избрано от групата,включваща удар, церебрална исхемия, травма на централната нервна система, хипогликемия, психоза, потиснатост, конвулсии, хронична болка, невродегенеративно заболяване, мигренно главоболие, опиатна поносимост, отказване от наркотици, глаукома, CMV ретинит, Паркинсоново заболяване, незадържане на урина и загуба на слух, предизвикана от аминогликозидни антибиотици.
  15. 15. Метод за лечение на заболявания, отговарящи на селективната блокада на N-Memuy-D-аспартатни рецепторни подвидове, при животно, страдащо от тях, където споменатото заболяване е избрано от групата?включваща мигренно главоболие, опиатна поносимост, отказване от наркотици, глаукома, CMV ретинит, Паркинсоново заболяване, незадържане на урина, и загуба на слух ? предизвикана от аминогликозидни антибиотици, характеризиращ се с това, че включва прилагане на единична дозова форма от най-малко едно съединение - антагонист на селективен Nметил-D-acnapmameH рецепторен подвид, представено с формулата:
    263 (VI) или негова фармацевтично приемлива сол, където
    1 1
    Аг и Аг са арил, всеки от които може да бъде независимо заместен с водород, алкил, хидрокси, халоген, нитро, циано, карбоксалдехид, алдехид оксим, низш алкокси карбонилметил, хидрокси низш алкил, аминокарбонилметил, хидразинокарбонилметил, ацетамидо, арил, аралкил, амино, халогенирана алкилова група, низша алкил амино група или низша алкокси група;
    всяко R е независимо водород, хидрокси или низша алкилова група, която има 1 до 6 въглеродни атомй;
    п е 0, 1, 2, 3 или 4; и
    Q е О, S или е единична връзка.
  16. 16. Метод съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че споменатото заболяване е избрано от групата-включваща удар, церебрална исхемия, травма на централната нервна система, хипогликемия, психоза, потиснатост, конвулсии, хронична болка, невродегенеративно заболяване, мигренно главоболие, опиатна поносимост, отказване от наркотици, глаукома, CMV ретинит, Паркинсоново заболяване, незадържане на урина, и загуба на слух ? предизвикана от аминогликозидни антибиотици.
  17. 17. Метод за лечение на заболявания, отговарящи на селективната блокада на N-Memiu-D-acnapmamHu рецепторни подвидове, при животно?страдащо от тях, където споменатото заболяване е избрано от групата?включваща мигренно главоболие,
    264 опиатна поносимост, отказване от наркотици, глаукома, CMV ретинит, ПаркинсоноВо заболяВане, незадържане на урина, и загуба на слух,предизВикана от аминогликозидни антибиотици, характеризиращ се с това, че Включва прилагане на единична дозоВа форма от най-малко едно съединение - антагонист на селективен Nметил-D-acnapmameH рецепторен подВид, представено с формулата:
    Ν^„ -Z* или негова фармацевтично приемлива сол, където Ar и Аг са арил, Всеки от които може да бъде независимо заместен с Водород, алкил, хидрокси, халоген, нитро, циано, карбоксалдехид, алдехид оксим, низш алкокси карбонилметил, хидрокси низш алкил, аминокарбонилметил, хидразинокарбонилметил, ацетамидо, арил, аралкил, амино, халогенирана алкилова група, низша алкил амино група или низша алкоксилгрупа;
    Всяко R е независимо Водород, хидрокси, или низша алкилоВа група, която има 1 до 6 Въглеродни атоми;
    п е 0, 1, 2, 3 или 4; и Q е О, S или е единична връзка.
  18. 18. Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че споменатото заболяване е избрано от групата. Включваща удар, церебрална исхемия, травма на централната нервна система, хипогликемия, психоза, потиснатост, конвулсии, хронична болка, невродегенеративно заболяване, мигренно глаВоболие, опиатна поносимост, отказване от наркотици, глаукома, CMV ретинит, ПаркинсоноВо заболяВане, незадържане на урина, и загуба на слух ? предизвикана от аминогликозидни антибиотици.
    265
  19. 19. Метод за лечение на заболявания, отговарящи на селективната блокада на N-Memiu-D-acnapmamHu рецепторни заболяване е избрано от групата .включваща мигренно главоболие, опиатна поносимост, отказване от наркотици, глаукома, CMV ретинит, Паркинсоново заболяване, незадържане на урина и загуба на слух,предизвикана от аминогликозидни антибиотици, характеризиращ се с това, че включва прилагане на единична дозова форма от най-малко едно съединение - антагонист на селективен Nметил-D-acnapmameH рецепторен подвид, представено с формулата:
    R (VIII) или негова фармацевтично приемлива сол, където
    R е водород, алкил, хидрокси, халоген, нитро, циано, карбоксалдехид, алдехид оксим, низш алкокси карбонилметил, хидрокси низш алкил, аминокарбонилметил, хидразинокарбонилметил, ацетамидо, арил, аралкил, амино, халогенирана алкилова група, низша алкил амино група или низша алкокси-^група;
    всеки R2 е независимо водород, хидрокси или низша алкилова група, която има 1 до 6 въглеродни атомп;
    п е 0, 1, 2, 3, или 4; и
    R3 е хидрокси;
    Ye О, S, или е единична връзка; и
    X е (CHR3)m,O, S, или NR4, където всяко R3 е независимо Водород, хидрокси или низша алкилова група, която има 1 до 6 въглеродни атомп, R4 е водород или низша алкилова група.която има 1 до 6 въглеродни атома и т е 0, 1 или 2.
    266
  20. 20. Метод съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че споменатото заболяване е избрано от групата? включваща удар, церебрална исхемия, травма на централната нервна система, хипогликемия, психоза, потиснатост, конвулсии, хронична болка, невродегенеративно заболяване, мигренно главоболие, опиатна поносимост, отказване от наркотици, глаукома, CMV ретинит, Паркинсоново заболяване, незадържане на урина и загуба на слух > предизвикана от аминогликозидни антибиотици.
  21. 21. Метод за лечение на заболявания, отговарящи на селективната блокада на N-MemuA-D-acnapmamHu рецепторни подвидове, при животно?страдащо от тях, където споменатото заболяване е избрано от групата, включваща мигренно главоболие, опиатна поносимост, отказване от наркотици, глаукома, CMV ретинит, Паркинсоново заболяване, незадържане на урина и загуба на слух?предизвикана от аминогликозидни антибиотици, характеризиращ се с това, че включва прилагане на единична дозова форма от най-малко едно съединение - антагонист на селективен Nметил-D-acnapmameH рецепторен подвид, представено с формулата:
    или негова фармацевтично приемлива сол, където
    Аг е арил, който може да бъде независимо заместен с водород, алкил, хидрокси, халоген, нитро, циано, карбоксалдехид, алдехид оксим, низш алкокси карбонилметил, хидрокси низш алкил, аминокарбонилмешил, хидразинокарбонилметил, ацетамидо, арил,
    267 аралкил, амино, халогенирана алкилова група, низша алкил амино група или низша алкокси^група;
    всеки R2 е независимо водород, хидрокси или низша алкилова група, която има 1 до 6 въглеродни атома;
    п е 0, 1, 2, 3 или 4;
    X е (C-HR3)m, О, S или NR4, където Всяко R3 е независимо водород, хидрокси или низша алкилова група, която има 1 до 6 въглеродни атоми, R4 е водород или низша алкилова група.която има 1 до 6 Въглеродни атома и т е 0, 1 или 2.
    R5 е хидрокси; и
    Y е О, S или единична Връзка.
  22. 22. Метод за лечение на заболяВания, отговарящи на селективната блокада на И-метил-О-аспартатни рецепторни подВидоВе, при животно. страдащо от тях, където споменатото заболяване е избрано от групата. Включваща мигренно главоболие, опиатна поносимост, отказване от наркотици, глаукома, CMV ретинит, ПаркинсоноВо заболяване, незадържане на урина, и загуба на слух ^предизвикана от аминогликозидни антибиотици, характеризиращ се стоВа, че Включва прилагане на единична дозоВа форма от най-малко едно съединение - антагонист на селективен Nметил-D-acnapmameH рецепторен подВид, избрано от групата; Включваща: 4-(4-хлорофенил)-4-хидрокси-1-(2-феноксиетил)пиперидин; 4-(4-хлорофенил)-1-хидрокси-1-(3-феноксипропил)пиперидин; 3-хидрокси-1-(2-феноксиетил)-4-(3-трифлуорометилфенил)-пиперидин;
    3- хидрокси-1-(3-феноксш1ропил)-4-(3-трифлуорометилфенил)-пиперидин;
    4- (4-хлорофенил)-4-хидроксил-1-(3-фенилпропил)пиперидин; 4-(4-хлорофенил)-4-хидрокси-1-(4-фенилбутил)пиперидин; 3-хидрокси-1-(4-фенилбутил)-4-(3-трифлуорометилфенил)пиперидин;
    268
    4-бензил-4-хидрокси-1 -(2-фенилетил)пиперидин;
    1,4-дибензил-4-хидроксипиперидин;
    1-бензил-4-(4-флуоробензил)-4-хидроксипиперидин;
    4-(4-фдуоробензил)-1 -[2-(4-флуорофенил)етил]-4-хидрокси пиперидин; 3-хидрокси-4-(3-трифлуорометилфенил)-1-[3-(3-аминофенокси)пропил] пиперидин;
    3- хидрокси-4-(4-флуорофенил)-1 -[3-(3-амино-1 -нафтилокси)пропил] пиперидин;
    4- (4-флуоробензил) -1- хидрокси-1-(2-(4-хидроксифенокси)етил)пиперидин; 4-бензил-4-хидрокси-1-(2-(4-хидроксифенокси)етил)пиперидин; и техна фармацеВтично приемлива сол.
    Приложение: 2 фигури
    Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б
    Експерт: Р. Курокафова
    Редактор: А. Семерджиева
    Пор. № 40980
    Тираж: 40 MB
    269
    Обем на инфаркта в cu mm Обем на инфаркта (mm3)
BG102562A 1995-12-22 1998-06-19 4-заместени пиперидинови аналози и използването им като селективни антагонисти на рецепторния подвид nмdа BG63380B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US918495P 1995-12-22 1995-12-22
PCT/US1996/020872 WO1997023216A1 (en) 1995-12-22 1996-12-20 4-substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102562A BG102562A (bg) 1999-04-30
BG63380B1 true BG63380B1 (bg) 2001-12-29

Family

ID=21736076

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102562A BG63380B1 (bg) 1995-12-22 1998-06-19 4-заместени пиперидинови аналози и използването им като селективни антагонисти на рецепторния подвид nмdа

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6124323A (bg)
EP (1) EP0869792B1 (bg)
AT (1) ATE290380T1 (bg)
AU (1) AU717185B2 (bg)
BG (1) BG63380B1 (bg)
BR (1) BR9612686A (bg)
CA (1) CA2240275A1 (bg)
CZ (1) CZ180298A3 (bg)
DE (1) DE69634447D1 (bg)
EA (1) EA001323B1 (bg)
HU (1) HUP9901296A3 (bg)
IL (1) IL125061A (bg)
MX (1) MX9805031A (bg)
NO (1) NO314580B1 (bg)
NZ (1) NZ330624A (bg)
PL (1) PL327493A1 (bg)
SK (1) SK82498A3 (bg)
WO (1) WO1997023216A1 (bg)
ZA (1) ZA9610745B (bg)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW498067B (en) * 1996-07-19 2002-08-11 Hoffmann La Roche 4-hydroxy-piperidine derivatives
WO1998035948A1 (en) * 1997-02-18 1998-08-20 American Home Products Corporation 5-aminoalkoxy-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones being dopamine agonists
US5922715A (en) * 1997-02-18 1999-07-13 American Home Products Corporation 5-aminoalkoxy-1, 4-dihydroquinoxaline-2, 3-diones
JP2001509814A (ja) * 1997-02-18 2001-07-24 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション ４−アミノアルコキシ−１ｈ−ベンゾイミダゾール誘導体、それらの調製およびそれらのドパミン自己受容体（ｄ▲下２▼）作動薬としての使用
WO1998035947A1 (en) * 1997-02-18 1998-08-20 American Home Products Corporation 4-aminoalkoxy-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-thiones derivatives, their preparation and their use as dopamine autoreceptor (d2) agonists
US5972958A (en) * 1997-02-18 1999-10-26 American Home Products Corporation 4-aminoalkoxy-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-thiones
US6127380A (en) * 1997-02-18 2000-10-03 American Home Products Corporation 4-aminoalkoxy-1H-benzoimidazoles
DE59804641D1 (de) * 1997-09-24 2002-08-08 Infineon Technologies Ag o-Nitro(thio)phenolderivate und deren Herstellung
CA2299400C (en) * 1997-10-24 2004-04-27 Warner-Lambert Company Method for treating disease-related or drug-induced dyskinesias
US6407099B1 (en) * 1997-10-31 2002-06-18 Suntory Limited Arylpiperidinopropanol and arylpiperazinopropanol derivatives and pharmaceuticals containing the same
DE69901934T2 (de) * 1998-01-19 2002-11-07 Pfizer Inc., New York 4-(2-keto-1-benzimidazolinyl)piperidin derivate als orl1-rezeptor agoniste
US6251919B1 (en) 1998-02-27 2001-06-26 Warner-Lambert Heterocyclic substituted aniline calcium channel blockers
US6166052A (en) 1998-03-11 2000-12-26 Warner-Lambert Company Heteroaryl alkyl alpha substituted peptidylamine calcium channel blockers
DE19812331A1 (de) 1998-03-20 1999-09-23 Merck Patent Gmbh Piperidinderivate
JP2002514643A (ja) * 1998-05-14 2002-05-21 エギシュ ヂョヂセルヂャール エルテー ベンゾフラン誘導体、それを含有する製薬学的な組成物及びその活性成分の製造方法。
PE20000728A1 (es) * 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
FR2787028B1 (fr) * 1998-12-15 2002-10-18 Aventis Pharma Sa Utilisation du riluzole dans le traitement des traumatismes acoustiques
WO2000073269A2 (en) 1999-06-02 2000-12-07 Regents Of The University Of Minnesota Nicotine receptor ligands
TWI254043B (en) * 1999-06-08 2006-05-01 Hoffmann La Roche Ethanesulfonyl-piperidine derivatives having good affinity to N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor
AU5877500A (en) * 1999-06-15 2001-01-02 Neurogen Corporation Piperidinyl and piperazinyl substituted benzofused lactams
US6156758A (en) * 1999-09-08 2000-12-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial quinazoline compounds
WO2001030330A2 (en) * 1999-10-29 2001-05-03 Merck Sharp & Dohme Limited Method to treat pain utilizing benzimidazole nmda/nr2b antagonists
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
US6432985B2 (en) * 2000-04-25 2002-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Neuroprotective substituted piperidine compounds with activity as NMDA NR2B subtype selective antagonists
AU2001269540A1 (en) 2000-07-18 2002-01-30 Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. Serotonin reuptake inhibitors
US7294637B2 (en) * 2000-09-11 2007-11-13 Sepracor, Inc. Method of treating addiction or dependence using a ligand for a monamine receptor or transporter
AU2001290873B2 (en) 2000-09-11 2006-07-27 Sepracor Inc. Ligands for monoamine receptors and transporters, and methods of use thereof (neurotransmission)
EP1674087A1 (en) 2000-10-02 2006-06-28 Pfizer Products Inc. Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists
ZA200108038B (en) * 2000-10-02 2003-04-01 Pfizer Prod Inc Prophylactic use of n-methyl-d-asparrate (NMDA) antagonists.
IL145584A0 (en) 2000-10-02 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Nmda nr2b antagonists for treatment
AUPR213700A0 (en) 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
AU2002223968A1 (en) 2000-12-21 2002-07-01 Warner Lambert Company Llc Piperidine derivatives as subtype selective n-methyl-d-aspartate antagonists
US7217716B2 (en) * 2001-02-23 2007-05-15 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclic NMDA/NR2B antagonists
DE60232752D1 (de) * 2001-04-18 2009-08-06 Euro Celtique Sa 1-(4-amino-cyclohexyl)-1,3-dihydro-2h-benzimidazole-2-on derivate und verwandte verbindungen als nociceptin analoge und orl1 liganden zur behandlung von schmerz
SI1409477T1 (sl) * 2001-07-24 2009-02-28 Richter Gedeon Nyrt Derivati piperidina kot antagonisti nmda-receptorjev
DE10153346A1 (de) * 2001-10-29 2004-04-22 Grünenthal GmbH Substituierte Indole
DE60222015T2 (de) 2001-11-30 2008-06-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Ccr-3-rezeptorantagonisten vii
GB0130696D0 (en) * 2001-12-21 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Chemical Compounds
WO2003062224A1 (en) * 2002-01-17 2003-07-31 Eli Lilly And Company Aza-cyclic compounds as modulators of acetylcholine receptors
GB0203778D0 (en) * 2002-02-18 2002-04-03 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1485354B1 (en) 2002-03-13 2008-05-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
JP4674045B2 (ja) 2002-03-13 2011-04-20 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのピペラジニル−、ピペリジニル−およびモルホリニル−誘導体
MXPA04008797A (es) 2002-03-13 2004-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de histona desacetilasa.
OA12789A (en) 2002-03-13 2006-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase.
JP2005034165A (ja) * 2002-06-26 2005-02-10 Mu-Hyun Cho マット一体型のストーンベッド
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
EP1673366A1 (en) * 2003-10-08 2006-06-28 Pfizer, Inc. 1-"2-(4-hydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-piperidin-4-ol compounds as nmda receptor antagonists
US7671072B2 (en) * 2003-11-26 2010-03-02 Pfizer Inc. Aminopyrazole derivatives as GSK-3 inhibitors
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
US7763626B2 (en) * 2004-06-18 2010-07-27 Trustees Of Dartmouth College Compositions and method for enhancing the therapeutic activity of opiods in treatment of pain
CN101018769A (zh) * 2004-07-16 2007-08-15 詹森药业有限公司 二聚哌啶衍生物
DE102004036349A1 (de) * 2004-07-27 2006-03-23 Grünenthal GmbH Substituierte 3-Phenylpiperidin-Derivate
PL1781639T3 (pl) 2004-07-28 2012-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Podstawione pochodne indolilo-alkiloaminowe jako nowe inhibitory deacetylazy histonowej
US20060106064A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-18 University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth Butyrophenones and sigma-1 receptor antagonists protect against oxidative-stress
DE102004061593A1 (de) * 2004-12-21 2006-06-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte N-heterocyclische Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
WO2006137465A1 (ja) * 2005-06-24 2006-12-28 Shionogi & Co., Ltd. 含窒素複素環誘導体
AU2005339865B2 (en) 2005-09-23 2011-09-08 M's Science Corporation Piperidine and piperazine derivatives
CN101370790B (zh) 2006-01-19 2015-10-21 詹森药业有限公司 作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的吡啶和嘧啶衍生物
PT1976525E (pt) 2006-01-27 2011-02-04 Ms Science Corp Derivados piperidina e piperazina
EP1878724A1 (en) * 2006-07-15 2008-01-16 sanofi-aventis A regioselective palladium catalyzed synthesis of benzimidazoles and azabenzimidazoles
JP5379692B2 (ja) 2006-11-09 2013-12-25 プロビオドルグ エージー 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体
EP2091948B1 (en) 2006-11-30 2012-04-18 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
EP2481408A3 (en) 2007-03-01 2013-01-09 Probiodrug AG New use of glutaminyl cyclase inhibitors
EP2142514B1 (en) 2007-04-18 2014-12-24 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
TWI410420B (zh) 2008-02-05 2013-10-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co 苄基哌啶化合物
BRPI0912362A2 (pt) * 2008-05-09 2015-10-06 Univ Emory antagonista do receptor nmda para o tratamento de transtornos neuropsiquiátricos
DE102008053240A1 (de) 2008-10-25 2010-04-29 Saltigo Gmbh Herstellung von (N-Heterozyklyl)-Arylethern
EP2463286A4 (en) 2009-08-04 2013-01-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co BENZYLPIPERIDINVERBINDUNG
AU2010294214B2 (en) 2009-09-11 2015-05-07 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
ES2586231T3 (es) 2010-03-03 2016-10-13 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
MX2012010470A (es) 2010-03-10 2012-10-09 Probiodrug Ag Inhibidores heterociclicos d ciclasa de glutaminilo (qc, ec .3 2. 5).
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
EP2686313B1 (en) 2011-03-16 2016-02-03 Probiodrug AG Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
US20140322315A1 (en) 2011-11-22 2014-10-30 The Regents Of The University Of California Cysteamine and/or cystamine for treating ischemic injury
JP6177875B2 (ja) 2012-04-04 2017-08-09 テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハーＴｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＧｍｂＨ 併用療法のための医薬組成物
WO2015179190A1 (en) * 2014-05-19 2015-11-26 Northeastern University N-acylethanolamine hydrolyzing acid amidase (naaa) inhibitors and their use thereof
US10752588B2 (en) 2014-12-19 2020-08-25 The Broad Institute, Inc. Dopamine D2 receptor ligands
WO2016100940A1 (en) * 2014-12-19 2016-06-23 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
US10689357B2 (en) 2018-05-08 2020-06-23 Northeastern University N-acylethanolamine hydrolyzing acid amidase (NAAA) inhibitors and use thereof
CN113214140B (zh) * 2020-02-03 2022-09-09 江苏谛奇医药科技有限公司 哌啶酰胺类衍生物、其药物组合物及其应用
WO2023178035A1 (en) 2022-03-14 2023-09-21 Slap Pharmaceuticals Llc Multicyclic compounds

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3091616A (en) * 1963-05-28 L-ortho-tolyloxyethyl-x-phenylpiperi-
CA696999A (en) * 1964-11-03 Ayerst, Mckenna And Harrison Therapeutic compounds and their preparation
US3255196A (en) * 1966-06-07 Phenoxyalkyl piperidine derivatives
GB1052302A (bg) * 1963-04-22
US3345364A (en) * 1964-05-06 1967-10-03 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazolinyl piperidines
GB1055548A (en) * 1965-08-23 1967-01-18 Acraf New substituted 1-aryl-3-aminopropynes and process for their preparation
US3632767A (en) * 1968-02-12 1972-01-04 Mallinckrodt Chemical Works Treatment of depression with 4-substituted piperidines
US3686187A (en) * 1970-05-25 1972-08-22 Abbott Lab 4-anilino-1-(4-p-fluorophenyl-1-butyl) piperidine compounds
DE2651574A1 (de) * 1976-11-12 1978-05-18 Boehringer Mannheim Gmbh Ein neues aminopropanol-derivat und verfahren zu dessen herstellung
GB2056435A (en) * 1979-06-26 1981-03-18 Ciba Geigy Ag Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds
DE3034237A1 (de) * 1979-09-18 1981-04-16 Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd., Tokyo Carbostyrilderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende, antihistaminisch wirkende mittel
DE2939292A1 (de) * 1979-09-28 1981-04-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim N-phenoxyalkylpiperidin-derivate, verfahrenn zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
PH17194A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
US4577020A (en) * 1983-01-25 1986-03-18 The Upjohn Company Aminoalkyl and aminoalkenyl triazoles as anti-psychotic agents
ZA848275B (en) * 1983-12-28 1985-08-28 Degussa New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring
DE3421641A1 (de) * 1984-06-09 1985-12-12 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Indolderivate
JPS61115068A (ja) * 1984-11-08 1986-06-02 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ４−ベンジルピペリジニルプロポキシアニリン誘導体
US4567186A (en) * 1985-01-14 1986-01-28 Sterling Drug Inc. 5-Heteryl-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones, cardiotonic use thereof and intermediates therefor
JPH0615529B2 (ja) * 1985-04-01 1994-03-02 エーザイ株式会社 新規ピペリジン誘導体
EP0235463A3 (en) * 1985-12-20 1990-01-17 A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) N-substituted-arylalkyl and arylalkylene piperidines as cardiovascular antihistaminic and antisecretory agents
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
KR910006138B1 (ko) * 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
DE3703435A1 (de) * 1987-02-05 1988-08-18 Thomae Gmbh Dr K Neue thiazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
FR2620704B1 (fr) * 1987-09-17 1991-04-26 Sanofi Sa Derives de (benzyl-4 piperidino)-1 propanol-2, leur preparation, leur utilisation comme antimicrobiens et les produits les contenant
DE3852551T2 (de) * 1987-12-11 1995-05-18 Mitsui Petrochemical Ind Amine und deren verwendung.
ZA891901B (en) * 1988-03-17 1989-11-29 Merrell Dow Pharma Method for the treatment of the extrapyramidal side effects associated with neuroleptic therapy
FR2640266B2 (fr) * 1988-07-12 1992-07-10 Synthelabo Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique
US4902695A (en) * 1989-02-13 1990-02-20 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
US5011834A (en) * 1989-04-14 1991-04-30 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon PCP receptor ligands and the use thereof
ES2098248T3 (es) * 1989-05-17 1997-05-01 Pfizer Derivados de 2-piperidino-1-alcanoles como agentes antiisquemicos.
KR927002347A (ko) * 1989-10-27 1992-09-03 레이몬드 지. 아너 (n-프탈이미도알킬) 피페리딘
US5149817A (en) * 1990-03-05 1992-09-22 Shionogi & Co., Ltd. Teirahydropyridine derivatives
US5169855A (en) * 1990-03-28 1992-12-08 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Piperidine ether derivatives as psychotropic drugs or plant fungicides
US5116846A (en) * 1990-03-28 1992-05-26 Du Pont Merck Pharmaceutical Company N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
DK0554247T3 (da) * 1990-05-10 2000-08-07 Pfizer Neurobeskyttende indolon og beslægtede derivater
JPH04217945A (ja) * 1990-07-18 1992-08-07 Zeria Pharmaceut Co Ltd 置換アルキルベンゼン誘導体およびそれを含有する抗潰瘍剤
MX9100513A (es) * 1990-08-06 1992-04-01 Smith Kline French Lab Compuestos
FR2668149B1 (fr) * 1990-10-18 1994-09-23 Synthelabo Le 1-(3,4-dihydro-2-oxo-1h-quinolein-6-yl)-2-[4-(2-phenyl-ethyl)piperidin-1-yl]ethanol, sa preparation et son application en therapeutique.
US5273977A (en) * 1990-11-05 1993-12-28 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents
EP0488959A3 (en) * 1990-11-28 1992-08-05 Sandoz Ltd. New uses of competitive nmda receptor antagonists
DE4111861A1 (de) * 1991-04-11 1992-10-15 Schwabe Willmar Gmbh & Co Benzopyranone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
JPH04312572A (ja) * 1991-04-12 1992-11-04 Takeda Chem Ind Ltd 環状アミン化合物
US5231099A (en) * 1991-04-15 1993-07-27 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Use of sigma receptor antagonists to enhance the effects of antipsychotic drugs
EP0524846A1 (fr) * 1991-06-27 1993-01-27 Synthelabo Dérivés de 2-(pipéridin-1-y1) éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique
PT100639A (pt) * 1991-06-27 1993-09-30 Univ Virginia Commonwealth Metodo para o tratamento terapeutico com compostos que sao ligandos ao receptor sigma e compostos ai utilizados, nomeadamente derivados fenilalquil-amina, aminotetralina,piperazina e piperidina
WO1993002052A1 (en) * 1991-07-17 1993-02-04 Pfizer Inc. 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
FR2681319B1 (fr) * 1991-09-12 1995-02-17 Synthelabo Derives de 1-(phenoxyalkyl)piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
HU211019B (en) * 1991-12-02 1995-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 1,2,3,6-tetrahydropyridine and piperidine derivatives substituted with n-(hydroxylalkyl) group and compositions comprising such compounds
AU3364493A (en) * 1992-01-28 1993-09-01 Smithkline Beecham Plc Compounds as calcium channel antagonists
US5202346A (en) * 1992-02-25 1993-04-13 American Home Products Corporation Piperidinyl and piperazinyl derivatives
ES2060547B1 (es) * 1992-06-04 1995-06-16 Ferrer Int Mejoras en el objeto de la patente de invencion n/ 9201158 que se refiere a "procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina".
US5192751A (en) * 1992-07-24 1993-03-09 Eli Lilly And Company Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence
CA2146260C (en) * 1992-10-30 1998-04-07 Bertrand L. Chenard Neuroprotective 3,4-dihydro-2(1h)-quinolone compounds
US5364867A (en) * 1992-11-30 1994-11-15 Sterling Winthrop Inc. 4-phenylpiperdine agents for treating cns disorders
US5922773A (en) * 1992-12-04 1999-07-13 The Children's Medical Center Corp. Glaucoma treatment
WO1994018172A1 (en) * 1993-02-01 1994-08-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Imidazolylbenzene compound and use thereof as medicine
US5352683A (en) * 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
TW281670B (bg) * 1993-09-02 1996-07-21 Hoffmann La Roche
DE4335718A1 (de) * 1993-10-20 1995-04-27 Merck Patent Gmbh Cyclische Aminderivate
FR2717810B1 (fr) * 1994-03-22 1996-04-26 Adir Nouvelles aminoalkyl benzoxazolinones et benzothiazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DE4410822A1 (de) * 1994-03-24 1995-09-28 Schering Ag Neue Piperidin-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
IL125061A (en) 2004-05-12
ATE290380T1 (de) 2005-03-15
CA2240275A1 (en) 1997-07-03
HUP9901296A2 (hu) 1999-08-30
MX9805031A (es) 1998-11-30
US6124323A (en) 2000-09-26
AU1689997A (en) 1997-07-17
DE69634447D1 (de) 2005-04-14
EA001323B1 (ru) 2001-02-26
AU717185B2 (en) 2000-03-16
PL327493A1 (en) 1998-12-21
BR9612686A (pt) 1999-07-20
BG102562A (bg) 1999-04-30
NZ330624A (en) 2000-03-27
NO982870L (no) 1998-08-24
SK82498A3 (en) 1999-02-11
IL125061A0 (en) 1999-01-26
EP0869792B1 (en) 2005-03-09
ZA9610745B (en) 1997-06-24
CZ180298A3 (cs) 1999-01-13
WO1997023216A1 (en) 1997-07-03
NO982870D0 (no) 1998-06-19
EP0869792A4 (en) 1999-09-22
HUP9901296A3 (en) 2001-01-29
EP0869792A2 (en) 1998-10-14
NO314580B1 (no) 2003-04-14
EA199800592A1 (ru) 1999-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63380B1 (bg) 4-заместени пиперидинови аналози и използването им като селективни антагонисти на рецепторния подвид nмdа
US6124317A (en) 2-substituted piperidine analogs and their use as subtype-selective NMDA receptor antagonists
US6130234A (en) 4-substituted piperidine analogs and their use as subtype selective NMDA receptor antagonists
US6534522B2 (en) Subtype-selective NMDA receptor ligands and the use thereof
KR101019313B1 (ko) Ｎ-[페닐(피페리딘-2-일)메틸]벤즈아미드의 유도체, 그의제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도
MX2007001540A (es) Compuestos amido y sus usos como farmaceuticos.
WO1997023202A1 (en) Subtype-selective nmda receptor ligands and the use thereof
JP2008138007A (ja) タキキニン受容体アンタゴニストとしての５−（４−置換−ピペリジニル−１）−３−アリール−ペンタン酸誘導体
PT2344471E (pt) Derivado de 7-piperidinoalquil-3,4-di-hidroquinolona
EP2512241A1 (en) Compounds for the treatment of neurologic disorders
JP2006528212A (ja) 鎮痛活性を有するインダゾール
JP2000500773A (ja) ４位置換ピペリジン類似体及びサブタイプ選択的ｎｍｄａレセプターアンタゴニストとしてのその使用
AU2013203941A1 (en) NMDA receptor antagonists for the treatment of neuropsychiatric disorders