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TWI410420B - 苄基哌啶化合物 - Google Patents

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TWI410420B
TWI410420B TW098103418A TW98103418A TWI410420B TW I410420 B TWI410420 B TW I410420B TW 098103418 A TW098103418 A TW 098103418A TW 98103418 A TW98103418 A TW 98103418A TW I410420 B TWI410420 B TW I410420B
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Tomohiro Toyoda
Hidefumi Yoshinaga
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Dainippon Sumitomo Pharma Co
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Description

苄基哌啶化合物
本發明乃提供5-羥色胺(serotonin)之再吸收抑制劑有關之新穎之苄基哌啶化合物或其藥學上可容許之鹽有關。更詳言之，本發明之苄基哌啶化合物乃以哌啶為其基本架構之化合物，在哌啶之4-位置上具有特定之取代苄基，更在哌啶之1-位置上具有酮基之飽和環在苯環部分縮合之苯乙基。本發明之苄基哌啶化合物具有5-羥色胺之再吸收抑制作用，因此，可提供例如抗鬱劑之有益用途。
憂鬱症是一種對於所有年齡層的人有影響的慢性疾病。現在，所使用各種抗鬱劑中最成功的是具有高度選擇性的5-羥色胺再吸收抑制劑(Selective serotonin reuptake inhibitor，下文中簡稱為SSRI)。SSRI具有較之多巴胺(dopamine)及去甲腎上腺素(noradrenaline)再吸收抑制作用更高之5-羥色胺再吸收抑制作用，齊美利定(zimelidine)是最早市販的SSRI類之抗鬱劑。之後，市販或研發之其他SSRI類，例如氟西汀(fluoxetine)、三氟戊肟胺(fluvoxamine)、西酞普蘭(citalopram)，舍曲林(sertraline)及氟苯哌苯醚(paroxetine)等。
雖然，這類SSRI作為憂鬱症之治療劑廣為使用，還是被指摘留下若干問題。所有憂鬱症病患中大約占有其1/3之難治性病患者，SSRI無法提供充分之治療效果，呈現充分之抗鬱作用為止必需3~8星期之長時間乃係其典型的問題。SSRI的抗鬱作用之呈現如此緩慢之外，其副作用立即產生。換言之，憂鬱症病患者尚未獲得藥劑之治療效果，而僅招來經驗副作用之所謂易受傷性期(vulnerable period)之問題。因此，對於從事治療之醫師而言，在該期間裡要說服病患者服用相同醫藥便成為其重擔。再加上，對於有企圖自殺之虞之病患者而言，抗鬱作用之呈現緩慢，在經驗到症狀之充分改善前，會恢復其自發性(initiative)，發生自殺之危險或一再住院治療之必要性產生。所以急待抗鬱作用快速呈現之新抗鬱劑之研發問市。
SSRI要呈現其抗鬱作用必須需要長達數星期之時間之原因，據推測如下。
SSRI抑制5-羥色胺代謝循環中之急性5-羥色胺之再吸收。該抑制作用發生在5-羥色胺神經元之末端神經，然後，藉5-羥色胺強化神經傳遞而呈現抗鬱作用。但是，該抑制作用也發生存在於縫線核之5-羥色胺神經元細胞體或樹狀突起，所以在縫線核處介以5-羥色胺1A自身受體強化5-羥色胺神經元之負回饋反應(negative feedback反應)。其結果，在投與SSRI後之初期，在5-羥色胺神經元處之神經傳遞，就整體而言，尚未強化達到所期待程度。另一方面，繼續服用SSRI數星期之間在縫線核之5-羥色胺神經元細胞體或樹狀突起上之5-羥色胺1A自身受體失脫感應而負回饋反應消失。其結果，5-羥色胺神經元之活動性之亢進和神經末端處之5-羥色胺再吸收之抑制獲得調協而發生效果，強化5-羥色胺神經傳遞，充分呈現抗鬱作用。
因此，倂用5-羥色胺1A受體拮抗物，而遮斷5-羥色胺1A自身受體，終止5-羥色胺之負回饋反應，或倂用5-羥色胺1A受體激動劑，而積極刺激5-羥色胺1A自身受體以縮短到達失脫感應之時間，始能縮短SSRI之呈現作用為止所需時間，或增強抗鬱作用。實際上，倂用對於5-羥色胺1A受體具有高親和性之吲哚洛爾(pindolol)跟SSRI，據報告可增強憂鬱病患者之5-羥色胺再吸收抑制劑之作用，又能縮短呈現作用為止之時間(參考Arch,Gen. Psychiatry,(1994),51,248-251)。
當病患者服用藥劑之際，該藥劑之種類或劑量愈少愈佳。因此，依據上述所知事實，倂具有5-羥色胺再吸收抑制作用及對5-羥色胺1A受體之親和性之化合物，並不需要倂用其他藥劑，可推測在單一藥劑下，就能成為抗鬱作用強而能縮短呈現作用為止之時間之新穎的抗鬱藥劑，並期待能研究開發該化合物之藥劑。
以往，倂具有5-羥色胺再吸收抑制作用及5-羥色胺1A受體之親和性之化合物，據報告在4-位置上具有取代苯甲基，在1-位置上具有取代苯乙基之苄基哌啶化合物(參照，例如專利文獻1)。具體而言，已公告有下式(A)所示以環狀胺等為有效成分之5-羥色胺再吸收抑制劑。加之，更已公告該5-羥色胺再吸收抑制劑，也具有5-羥色胺1A拮抗作用。
[式中，R0 示氫原子、鹵素原子、烷基、取代烷氧基等，R0 可獨自以複數而存在，R3 示氫原子等，n示2等之整數，m示2等之整數，R5 及R6 各自獨立示氫原子等，Z示取代芳基等。]
另一方面，複數之文獻中報告在哌啶之4-位置上具有取代苯甲基之化合物。例如作為腦血管障礙治療劑作用之環狀胺衍生物有關之文獻(參照專利文獻2)，或作為NMDA受體拮抗物而作用之4-取代哌啶之公告有關文獻(參照專利文獻3)等。
加之，哌啶之1-位置上具有取代苯乙基之化合物，也有若干文獻報告過。苯乙基上之取代基係具有環狀酮之架構之哌啶環之吲哚衍生物，被報告為5-羥色胺1A拮抗物(例如參照專利文獻4)。該吲哚衍生物乃跟哌啶之4-位置上具有取代基甲基之苯甲基哌啶化合物有不同架構。又，該吲哚衍生物並未被報告倂有5-羥色胺再吸收抑制作用。
上述任何專利文獻中，皆無對於哌啶之4-位置上具有取代苯甲基，再加之具有酮基之飽和環在該苯環部分縮合之苯乙基結合在哌啶之1-位置上之苄基哌啶化合物有關具體之公告或暗示。
另外，三環狀抗鬱劑(Tricyclic antidepressants，簡稱為TCA)或SSRI等之抗鬱劑之多數乃係有藥物之代謝之酵素，已知對於人細胞色素(cytochrome)P450分子種類之一之CYP2D6具有強大抑制作用。另一方面，也已知憂鬱症或精神不安定症狀之治療上，跟TCA或SSRI可倂用之多種精神系疾病用治療劑可為CYP2D6所代謝。因此，倂用這些藥劑之際，有可能依據一方之藥劑所造成CYP2D6之抑制作用而抑制另一方之藥劑之代謝作用，使後者之藥劑在血中之濃度上升，其結果可能呈現嚴重之副作用。所以抗鬱劑之CYP2D6之抑制作用愈弱，跟藉CYP2D6而代謝之倂用之精神系疾病治療劑間之藥劑相互作用愈小，此類抗鬱劑可期待其成為安全性高之藥劑，極待其研究開發成功。
更已知CYP2D6由於遺傳多樣性而酵素活性之個體變動性很大。由CYP2D6而代謝之比率高之藥劑，產生身體內藥劑濃度上之很大的個人差異，跟一般代謝者(Extensive Metabolizer，簡稱為EM)比較，代謝缺損者(Poor Metabolizer，簡稱PM)，其血中藥劑濃度大幅度上升之危險性很高。又，該類藥劑跟抑制CYP2D6之藥劑或受CYP2D6代謝之藥劑之間也有加強呈現藥劑相互作用之危險性。所以，藥劑之代謝中，CYP2D6之貢獻率愈低，CYP2D6之遺傳多樣性所造成藥劑之動態之影響愈小，此類藥劑可期待其安全性高，也極待其研究開發成功。
專利文獻1：美國專利第6787560號
專利文獻2：國際公告第88/02365號
專利文獻3：國際公告第97/23216號
專利文獻4：國際公告2005/108389號
本發明擬解決之課題在提供合倂具有對5-羥色胺1A受體有親和性之新穎之5-羥色胺再吸收抑制劑。該5-羥色胺再吸收抑制劑，例如可期待其成為憂鬱症或不安(不安障礙)等之治療劑，因此，本發明之課題在提供治療效果優異，安全性更高之藥劑。其具體之課題乃係提供改善人5-羥色胺再吸收抑制活性，具有對5-羥色胺1A受體有親和性，對於人細胞色素P450分子種類之一之CYP2D6之抑制作用弱小，或在人體中之藥物代謝中，對CYP2D6之貢獻度較小之藥劑。
本發明研究者為解決上述課題經銳意探討結果，發現化學構造上之特徵為具有苯環部分之3-位置為2-甲氧基乙氧基或2-羥基乙氧基所取代之二取代苯甲基，且具有酮基之飽和環在苯環部分縮合之苯乙基結合在哌啶基之1-位置上而構成之苄基哌啶化合物或其藥學上容許之鹽，具有高度之人5-羥色胺再吸收抑制作用，並對於人5-羥色胺1A受體具有結合親和性之外，該化合物或其鹽對於CYP2D6抑制弱小，或在代謝中，其CYP2D6之貢獻度小。依據上述事實之發現終於完成了本發明。
本發明乃下列[1]~[8]項所示作為5-羥色胺再吸收抑制劑有益之苄基哌啶化合物或其藥劑學上容許之鹽有關。換言之，本發明包括以下內容有關：
[1]下列式(1)所示化合物或其藥學上容許之鹽；
[式中，R1 示氫原子或甲基，R2 乃對於結合在哌啶環上之伸甲基成為對位或間位結合之基，示對位結合之氯原子、對位結合之溴原子、對位結合之甲基、間位結合之氯原子、或間位結合之溴原子，X示伸甲基或氧原子，n示1~3之整數。]
[2]如[1]項所記載之化合物或其藥學上容許之鹽，其中，X示伸甲基而n示1或2之整數，或X示氧原子而n示2~3之整數。
[3]如[1]或[2]項所記載之化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R1 示甲基。
[4]如[1]~[3]項中任意項所記載之化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R2 示對位結合之溴原子。
[5]如[1]~[4]項中任意項所記載之化合物或其藥學上容許之鹽，其中，X示氧原子而n示2之整數。
[6]如[1]或[2]項所記載之化合物或其藥學上容許之鹽，其中，R2 示對位結合之溴原子、X示氧原子、而n示2之整數。
[7]如[1]項所記載之化合物，或其藥學上容許之鹽，其中式(1)所示化合物係選擇自以下(01)~(15)所成化合物群：
(01)6-(2-{4-[4-溴-3-(2-羥基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮，
(02)7-(2-{4-[4-溴-3-(2-羥基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮，
(03)6-(2-{4-[4-溴-3-(2-羥基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮，
(04)7-(2-{4-[4-溴-3-(2-羥基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-3,4-二氫-1-苯駢噁庚因-5(2H)-酮，
(05)6-(2-{4-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮，
(06)6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮，
(07)7-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮，
(08)6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮，
(09)7-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-3,4-二氫-1-苯駢噁庚因-5(2H)-酮，
(10)6-(2-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮，
(11)6-(2-{4-[3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮，
(12)6-(2-{4-[3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮，
(13)7-(2-{4-[3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮，
(14)6-(2-{4-[3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮，以及
(15)7-(2-{4-[3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-3,4-二氫-1-苯駢噁庚因-5(2H)-酮。
[8]如[1]~[7]項所記載之化合物之藥學上容許之鹽，其中，該鹽係鹽酸鹽、溴氫酸鹽、富馬酸鹽、苯磺酸鹽、或琥珀酸鹽。
又，本發明係下列[9]~[12]項所示醫藥組成物或治療藥或預防藥有關。換言之，本發明又包括下列內容有關；
[9]含有[1]~[7]項中任意項所記載之化合物，或其藥學上容許之鹽為有效成分之醫藥組成物；
[10]含有[1]~[7]項中任意項所記載之化合物，或其藥學上容許之鹽為有效成分之5-羥色胺再吸收抑制劑；
[11]含有[1]~[7]項中任意項所記載之化合物，或其藥學上容許之鹽為有效成分之抗鬱劑或抗不安劑；
[12]含有[1]~[7]項中任意項所記載之化合物，或其藥學上容許之鹽為有效成分之抗鬱劑。
又，本發明有關下列[13]項所示[1]~[7]項所記載本發明之苄基哌啶化合物之中間化合物。換言之，本發明包括下列[13]項：
[13]下式(11)所示化合物有關：
[式中，R1 示氫原子或甲基，R2 乃對於結合在哌啶環之伸甲基成為對位或間位結合之基，示對位結合之氯原子，對位結合之溴原子、對位結合之甲基、間位結合之氯原子、或間位結合之溴原子。]
另外，也跟下列[14]項所示[1]~[7]項所記載本發明之苄基哌啶化合物之中間化合物有關。換言之，本發明包括下列[14]項：
[14]下式(12)所示化合物有關：
[式中，X示伸甲基或氧原子，n示1~3之整數，LG1 示碘原子、溴原子、氯原子，取代磺醯氧基。]
據本發明可提供能成為憂鬱症等之治療劑用途之5-羥色胺再吸收抑制劑有用之苄基哌啶化合物或其藥學上容許之鹽。詳言之，據本發明可提供5-羥色胺再吸收抑制活性高及具有對人5-羥色胺1A受體之結合親和性，CYP2D6抑制力弱小，又對代謝之際之CYP2D6之貢獻度小的苄基哌啶化合物或其藥學上容許之鹽。
實施本發明之最佳途徑
本發明更加詳細說明如下：
本發明之式(1)所示苄基哌啶化合物，就化學架構上之特徵而言，在苯環部分之3-位置具有2-甲氧基乙氧苯或2-羥基乙氧基所取代之雙取代苯甲基，且具有酮基之飽和環在苯環部分縮合之苯乙基結合在哌啶之1-位置上而構成。
本發明中，「取代磺醯氧基」乃指由烷基或可具有取代基之苯基為取代基之磺醯氧基。該烷基指碳數為1~6之直鏈狀或歧鏈狀之烷基，具體而言，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、三氟甲基等。可具有取代基之苯基中，該取代基之例如鹵素原子(包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)，烷基(包括碳數為1~6之直鏈狀或歧鏈狀烷基，具體而言，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等。)，三氟甲基、氰基、硝基或烷氧基(包括碳數為1~6之直鏈狀或歧鏈狀之烷氧基，具體而言，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基等。)。較佳之取代磺醯氧基之例如甲磺醯氧基，苯磺醯氧基及對-甲苯磺醯氧基等，其中，以苯磺醯氧基為最佳之取代磺醯氧基。
式(1)中，R1 以甲基為較佳。R2 乃對於結合在哌啶環之伸甲基成為對位或間位結合之基，示對位結合之氯原子、對位結合之溴原子、對位結合之甲基、間位結合之氯原子或間位結合之溴原子。例如當R2 示對位結合之氯原子，對位結合之溴原子或對位結合之甲基時，式(1)所示化合物如下式(1-p)所示：
[式中，R1 、X及n所示意義同前述，R2p 示氯原子、溴原子或甲基。]
另一方面，當R2 示結合於間位之氯原子或結合於間位之溴原子時，式(1)之化合物如下式(1-m)所示化合物：
[式中，R1 、X及n所示意義同前述，R2m 示氯原子或溴原子。]
式(1)中，R2 以對位結合之溴原子為較佳。換言之，以式(1-p-Br)所示化合物為較佳。
[式中，R1 、X及n所示意義同前述。]
式(1)中，X示伸甲基、n示1之整數之化合物如下式(1-C-1)所示：
[式中，R1 及R2 所示意義同前述。]
又，X示伸甲基，n示2之整數之式(1)之化合物如下式(1-C-2)所示：
[式中，R1 及R2 所示意義同前述。]
又，X示伸甲基、n示3之整數之式(1)之化合物如下式(1-C-3)所示：
[式中，R1 及R2 所示意義同前述。]
又，X示氧原子、n示1之整數之式(1)之化合物如下式(1-O-1)所示：
[式中，R1 及R2 所示意義同前述。]
又，X示氧原子、n示2之整數之式(1)之化合物如下式(1-O-2)所示：
[式中，R1 及R2 所示意義同前述。]
另外，X示氧原子、n示3之整數之式(1)之化合物如下式(1-O-3)所示：
[式中，R1 及R2 所示意義同前述。]
式(1)中，X及n之較佳情形，以X示伸甲基、n示1~2之整數，或X示氧原子，n示2~3之整數為較佳。換言之，以式(1-C-1)、式(1-C-2)、式(1-O-2)或式(1-O-3)所示化合物為較佳。X及n之更佳情形，以X示氧原子而n示2之整數為更佳。換言之，以式(1-O-2)所示化合物為更佳。
更具體而言，以下列(01)~(15)所示化合物為較佳：
(01)6-(2-{4-[4-溴-3-(2-羥基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮，
(02)7-(2-{4-[4-溴-3-(2-羥基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮，
(03)6-(2-{4-[4-溴-3-(2-羥基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮，
(04)7-(2-{4-[4-溴-3-(2-羥基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-3,4-二氫-1-苯駢噁庚因-5(2H)-酮，
(05)6-(2-{4-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮，
(06)6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮，
(07)7-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮，
(08)6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮，
(09)7-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-3,4-二氫-1-苯駢噁庚因-5(2H)-酮，
(10)6-(2-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮，
(11)6-(2-{4-[3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮，
(12)6-(2-{4-[3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮，
(13)7-(2-{4-[3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮，
(14)6-(2-{4-[3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮，及
(15)7-(2-{4-[3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-3,4-二氫-1-苯駢噁庚因-5(2H)-酮。
本發明之苄基哌啶化合物可從周知化合物，藉由下列製造方法1~5所示方法，類似下述製造方法，或業者所周知之合成方法適妥組合而製造之。原料化合物(11)、(12)、(13)、(15)、(18)及(19)中，有若干為新穎化合物，也可藉由下述實施例所記載方法，或類似實施例之方法，或業者所周知合成方法適妥組合而製造之。
又，本說明書中為簡化記述可能使用下列略稱。
Boc：第三丁氧基羰基
Piv：第三丁基羰基
Me：甲基
Et：乙基
Ph：苯基
Bn：苯甲基
Ms：甲磺醯基
Bs：苯磺醯基
Ts：對-甲苯磺醯基
p：對-(例如「p-Br」示對位結合之溴原子。)
m：間-(例如「m-Br」示間位結合之溴原子。)
DMSO：二甲亞碸
製造方法1：化合物(1)之製造方法
式(1)所示化合物或其鹽，例如依照下述方法製造之。
[式中，R1 、R2 、X、n及LG1 所示意義如前述。]
目的化合物(1)或其鹽，可由化合物(11)或其鹽和化合物(12)或其鹽反應而製得。反應在必要時，在鹼之存在下，或隨必要，可在相間移動觸媒之存在下，於適當之不活性溶劑中，在約-20℃至所使用溶劑之沸點為止之溫度範圍下，反應10分鐘~48小時而進行。
該鹼之例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等之有機鹼、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、磷酸化鉀、磷酸化鈉、磷酸鈉等之無機鹼，甲醇鈉、第三丁醇鉀等之金屬烷氧化物等。其中，以使用碳酸鉀及磷酸氫二鉀為較佳。
該相間移動觸媒之例如硫酸氫四丁銨等。
該不活性溶劑之例如氯仿、二氯甲烷等之鹵化烴、苯、甲苯等之芳香族烴、二乙醚、四氫呋喃(簡稱THF)、1,4-二噁烷等之醚類溶劑，甲醇、乙醇、2-丙醇等之低級醇類、乙腈、丙酮、甲基乙酮、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亞碸等之非質子性極性溶劑、或其混合溶劑等。其中,較佳之溶劑為乙腈、甲苯、二甲基甲醯胺及N-甲基-2-吡咯烷酮或其混合溶劑等。
該脫離基之LG1 以溴基或取代磺醯氧基為佳，更佳為苯磺醯氧基或對─甲苯磺醯氧基。
製造方法2：化合物(11)之製造方法
製造方法1之原料所用化合物(11)或其鹽，例如可參考美國專利第6787560號等文獻之方法，按照下述方法製造之。
[式中，R1 及R2 所示意義如同前述。PG1 示氮原子之保護基，LG2 示脫離基。氮原子之保護基PG1 之例如第三丁氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基等之烷氧基羰基。脫離基LG2 之例如氯原子、溴原子、碘原子等之鹵素原子，或對-甲苯磺醯氧基、甲磺醯氧基等之取代磺醯氧基。]
首先，將化合物(13)變換成膦酸酯(14a)或鏻鹽(14b)。該變換為膦酸酯(14a)時，可將亞磷酸三乙酯在無溶劑下或不活性溶劑中，以冰冷至所使用溶劑或亞磷酸三乙酯之沸點為止之溫度範圍下，反應1小時至3日而進行。該變換為鏻鹽(14b)時，可將三苯膦在不活性溶劑中，以冰冷至所使用溶劑之沸點為止之溫度範圍下，反應1小時至3日而進行。
該膦酸酯(14a)或鏻鹽(14b)和酮化合物(15)在鹼之存在下，適當之不活性溶劑中，以約-20℃至所使用溶劑之沸點為止之溫度範圍下，反應10分鐘至48小時而變換成為化合物(16)。
該鹼之例如三乙胺、吡啶等之有機鹼、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等之無機鹼、甲醇鈉、第三丁醇鉀等之金屬烷醇鹽。
該不活性溶劑之例如氯仿、二氯甲烷等之鹵化烴、苯、甲苯等之芳香族烴、二乙醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等之醚類溶劑，甲醇、乙醇、2-丙醇等低級醇類、乙腈、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亞碸等之非質子性極性溶劑或其混合溶劑。
將化合物(16)經催化還原而可變換為化合物(17)。當R2 為對位結合之溴原子或間位結合之溴原子時，該還原反應之觸媒，可使用銠碳等之銠系觸媒或鉑碳或氧化鉑等之鉑系觸媒，釕碳等之釕系觸媒或氯化鈀等，在常壓或加壓下，氫氛圍中，適當之不活性溶劑中，以0℃~50℃之溫度範圍下反應而進行。該適當之不活性溶劑之例如乙酸乙酯或苯、甲苯等之芳香族烴、二乙醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等之醚類溶劑，甲醇、乙醇、2-丙醇等之低級醇類、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亞碸等之非質子性極性溶劑，或其混合溶劑。較佳之觸媒之例如銠碳或鉑碳。又，該情形之下，較佳之溶劑為乙酸乙酯。
依照常法將化合物(17)之保護基去除而得目的化合物(11)。該保護基為第三丁氧基羰基時，在適當之不活性溶劑中，以-20℃至所使用溶劑之沸點範圍溫度下，使用鹽酸或硫酸等之無機酸、或三氟乙酸等之有機酸處理而進行去除保護基。該不活性溶劑之例如氯仿、二氯甲烷等之鹵化烴類、苯、甲苯等之芳香族烴類，二乙醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等之醚類溶劑、甲醇、乙醇、2-丙醇等之低級醇類，乙腈、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亞碸等之非質子性極性溶劑或其混合溶劑。當保護基為9-芴基甲基氧基羰基時，可在適當之不活性溶劑中，以-20℃至所使用溶劑之沸點為止範圍之溫度下，使用吡咯啶、哌啶、啉、三乙胺或二異丙基乙胺等之有機鹼處理而去除保護基。該不活性溶劑之例如氯仿、二氯甲烷等之鹵化烴類、苯、甲苯等之芳香族烴、二乙醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等之醚類溶劑，甲醇、乙醇、2-丙醇等之低級醇類、乙腈、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亞碸等之非質子性極性溶劑或其混合溶劑等。
製造方法3：化合物(12)之製造方法
製造方法1中所使用原料化合物(12)，例如可按照下述方法製造之。
[式中，X及n所示意義如同前述。R3 示氫原子或烷基。該烷基之例如直鏈狀或歧鏈狀之碳數為1~6之烷基，具體而言，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、己基等。]
使用適當之還原劑(例如氫化鋁鋰、硼氫化鋰、硼氫化鈉、乙硼烷等)，在適當之活性溶劑(例如二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷等之醚類溶劑等)中，使用-20℃至所使用溶劑之沸點為止之範圍溫度下，將化合物(18)反應10分鐘~48小時而製得化合物(19)。
使用二氧化錳等之氧化劑，在適當之不活性溶劑中氧化化合物(19)而可得氧化物(20)。該適當之不活性溶劑之例如氯仿或二氯甲烷等之鹵化烴溶劑、二乙醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等之醚類溶劑、乙腈、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亞碸等之非質子性極性溶劑或其混合溶劑。
化合物(20)之羥基可依照一般方法較變成氯原子、溴原子、碘原子等鹵素原子，或例如對-甲苯磺醯氧基、苯磺醯氧基或甲磺醯氧基等取代磺醯氧基而製得化合物(12)。具體而言，將化合物(20)在不活性溶劑中，鹼之存在下，以-20℃至所用溶劑之沸點為止範圍溫度下，例如跟甲磺醯氯、苯磺醯氯或對-甲苯磺醯氯等反應10分鐘~48小時，而可製得化合物(12)。該適當之不活性溶劑之例如氯仿或二氯甲烷等鹵化烴溶劑、二乙醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類溶劑、乙腈、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亞碸等非質子性極性溶劑或其混合溶劑。該適當之鹼之例如三乙胺、吡啶等有機鹼、碳酸鉀、氫氧化鈉等之無機鹼。又，LG1 為氯原子、溴原子等鹵素原子時，可藉LG1 為對-甲苯磺醯氧基、甲磺醯氧基等取代磺醯氧基之化合物(12)，在不活性溶劑中，例如用溴化鋰等，在-20℃至所使用溶劑之沸點為止之溫度範圍內，反應10分鐘~48小時而製成。該適當之不活性溶劑之例如氯依或二氯甲烷等鹵化烴溶劑，二乙醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類溶劑、乙腈、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亞碸等非質子性極性溶劑或其混合溶劑。又，另外一種方法乃將化合物(20)在適當之不活性溶劑中，三苯膦之共存下，跟四氯化碳或四溴化碳反應而製得化合物(12)。
製造方法4：化合物(12)之製造方法
原料化合物(12)，例如可按照下述方法製成。
[上式中，X、n及LG1 所示意義如同前述。]
依照一般方法，將化合物(19)之伯羥基變換成為對-甲苯磺醯氧基、苯磺醯氧基、甲磺醯氧基等取代磺醯氧基而製得化合物(21)。再依照一般方法，在適當之不活性溶劑中，將化合物(21)使用例如二氧化錳氧化或二甲亞碸(DMSO)氧化等反應氧化羥基而製得化合物(12)。
製造方法5：化合物(20)之製造方法
製造方法3中之中間化合物(20)，例如可按照下述方法製造之。
[式中，R3 、X及n所示意義如同前述。PG2 示甲氧基、甲硫基等，或兩個PG2 形成環狀而示1,3-二氧雜戊環基、1,3-二噁烷基等之環狀縮醛基。]
依照一般方法，將化合物(18)之酮基轉變成為二烷基縮醛或二烷基硫縮醛而製得化合物(22)。然後，在適當之不活性溶劑中，使用適當之還原劑(例如氫化鋁鋰、硼氫化鋰、硼氫化鈉或二硼烷等)還原化合物(22)而製成化合物(23)。再使用適當方法除去化合物(23)之保護基而製得化合物(20)。
化合物(18)例如可依照Journal of Medicinal Chemistry(1994),37(21),3482,Journal of Medicinal Chemistry(1979),22(12),1464，法國專利第2672601號，日本專利特開昭61-236774號等文獻所記載之方法而合成之。
上述製造方法中所使用原料或試劑等，倘無特別說明、或屬於市販化合物或藉周知方法由周知化合物而製成。又，上式(1)之化合物中，適當變更其官能基而可得式(1)所示另一種化合物。該官能基之變更可按照一般方法[例如參照Comprehensive organic Transformations,R. C. Larock著(1989)等]而進行。
上述製造方法中，反應點以外之任何官能基在所說明反應條件下會變化時，或不適合於實施所說明之方法時，可事先將該官能基以適當保護基保護後，再行反應，然後去除保護基而獲得目的化合物。該保護基之例如可使用T. W. Greene所著Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley ＆ Sons公司，1981年出版)所記載之一般保護基。具體而言，胺基之保護基可使用乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、乙醯基、苯甲醯基或苯甲基等，又，羥基之保護基可使用三烷基甲矽烷基、乙醯基、苯甲醯基或苯甲基等。酮基之保護基可使用二甲基縮醛基、1,3-二噁烷、1,3-二氧雜戊烷基、S,S’-二甲基二硫縮醛基、1,3-二噻烷、肟等。
導入或去除保護基可按照有機合成化學上常用方法(例如參照上述Protective Groups in Organic Synthesis所記載方法)或類似方法而進行。
上述製造方法中之中間化合物或目的化合物，可按照有機合成化學上常用精製方法，例如中和、過濾、萃取、洗淨、乾燥、濃縮、再結晶，各種層析法等而分離精製之。又，當中間化合物時也可不經特別精製而提供後續反應用途。
本發明中式(1)所示化合物中也可能存在互變異構物。該互變異構性之例如式(24)所示。
本發明當然包括該互變異構物以及其所有可能之異構物或其混合物。
式(1)所示化合物之藥學上容許之鹽乃常用之無毒性鹽，例如有機酸鹽(例如乙酸鹽、丙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、枸櫞酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽、甲苯磺酸鹽)或無機酸鹽(例如鹽酸鹽、溴氫酸鹽、碘氫酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽)等之酸加成鹽、胺基酸(例如精胺酸、天冬胺酸、谷胺酸)所構成之鹽，鹼金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽)或鹼土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽)等之金屬鹽、銨鹽、或有機鹼鹽(例如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環己胺鹽、N,N’-二苯甲基乙烯二胺鹽)等。
為製得式(1)所示化合物之藥學上容許之鹽，當化合物(1)可以藥學上容許之鹽之形態而得時，可直接精製而得，另外，以游離形態而得時，溶解或懸濁於適當之有機溶劑中，加入酸或鹼以一般方法形成鹽就行。例如在水、甲醇、乙醇、丙酮等溶劑中，跟藥學上容許之酸或鹼混合而製成鹽。
又，式(1)所示化合物及其藥學上容許之鹽，也可能以跟水之水合物或乙醇等各種溶劑之溶劑化物而存在，本發明當然也包括該水合物或溶劑化物。
以結晶形態所得式(1)所示化合物及其藥學上容許之鹽，也可能存在多晶形，該多晶形也包括本發明範圍。
本發明之苄基哌啶化合物及其藥學上容許之鹽具有人5-羥色胺再吸收抑制作用。因此，該化合物及其鹽可提供5-羥色胺神經系所介入疾病之治療劑有益用途。該5-羥色胺神經系所介入之疾病種類，有例如憂鬱症或精神不安等。憂鬱症在精神疾病之分類中包括在精神障礙。該精神障礙中，主要有憂鬱病性障礙及雙極性障礙。一般之憂鬱症更詳分之，有(i)包括大憂鬱症性障礙、精神錯亂障礙、或特定無能性憂鬱症性障礙之憂鬱症性障礙、(ii)憂鬱症、或(iii)季節性情緒障礙等。本發明化合物及其鹽可供上述疾病之治療劑或復發預防劑之有益用途。再加之，本發明化合物及其鹽做為(iv)雙極性障礙中之大憂鬱症插曲治療劑或復發預防劑也有用。另一方面，不安(不安障礙)中，主要有不安障礙及恐懼症。本發明化合物及其鹽做為治療劑或復發預防劑有效之不安(不安障礙)症，例如(v)恐慌障礙、強迫性障礙、外傷後壓迫性障礙、急性壓迫性障礙、全面性不安障礙或一般身體疾病所造成不安障礙，(vi)物質誘發性不安障礙等包括在內之不安障礙，(vii)廣場恐懼症，(viii)社會退怯性恐懼症，(ix)回避性人格異常，或(x)心身症等。另外，本發明化合物及其鹽對於其他疾病(例如統合失調症、失智症等)所伴隨之憂鬱症狀或不安症狀也有用。更加之，本發明化合物及其鹽對於失智症、健忘症及老齡有關之記憶障礙包括在內之記憶礙障；神經性食慾不良及神經性飢餓包括在內之攝食行動障礙；肥滿症；睡眠障礙；統合失調症；酒精、香烟、尼克丁、麻藥、覺醒劑、精神治療藥(psychotropic agent)等之藥物依存症；群發性頭痛；偏頭痛；疼痛；阿茲海默氏症；慢性發作偏頭痛；血管障礙有關頭痛；帕金森氏症所造成失智、抑壓、不安、神經緩解劑衍生帕金森氏症候群以及包括遲發性運動疼痛之帕金森氏症；過催乳激素血症等之內分泌異常；血管痙攣(特別是腦血管系)；高血壓症；運動性及分泌變化相關胃腸障礙；包括早發射精等性功能不全等之治療或預防也有用。
本發明之苄基哌啶化合物及其藥學上容許之鹽之使用量可隨病患者年齡及病情而增減。化合物(1)之平均一次用量約為0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg及1000mg，對於例如上述憂鬱症或不安症等之疾病有效。一般而言，投與病人使用時，1日劑量可投與0.1mg/人至約1，000mg/人，較佳為日劑量，投與1mg/人至約100mg/人之用量。1日之投與次數可為1日1次，1日數次不等，例如每次投與1日劑量之全部，一半或三分之一日劑量等。
本發明之苄基哌啶化合物及其藥學上容許之鹽，在使用於治療時，可以醫藥組成物經口或非經口(例如靜脈內、皮下、肌肉內、髓腔內、局部性、經直腸、經皮、經鼻腔或經肺等)投與使用。經口投與之投與形態，例如錠劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、細粒劑、散劑、液劑、糖漿劑、懸濁劑等之劑型均可採用。非經口投與之投與形態、例如注射用水性劑、注射用油性劑、栓劑、經鼻劑、經皮吸收劑、[外用藥水劑、乳液劑、軟膏劑、乳油劑、凍膠劑、凝膠劑、貼敷劑(膠帶劑、經皮性敷劑、濕布劑等)，外用散劑等]等形態之製劑均可採用。該製劑可藉以往周知技術調製之。製劑領域中一般使用之無毒性且不活性載劑或賦形劑等皆可包括在使用範圍。
該製劑用載劑種類可使用製劑領域中常用，且對於式(1)所示化合物或其藥學上容許之鹽不發生反應之物質。換言之，含有式(1)所示化合物或其藥學上容許之鹽之醫藥組成物，可含有賦形劑、黏結劑、潤滑劑、安定劑、崩解劑、緩衝劑、溶解助劑、等摻劑、pH調整劑、界面活化劑、乳化劑、懸濁化劑、分散劑、防止沈澱劑、增黏劑、調整黏度劑、凝膠化劑、無痛化劑、保存劑、可塑劑、經皮吸收促進劑、抗老化劑、保濕劑、防腐劑、香料等之製劑用載劑，可適當選擇2種以上之上述製劑用載劑添加物而利用。
該製劑用載劑添加物之具體例如乳糖、肌醇、葡萄糖、蔗糖、果糖、甘露糖醇、糊精、山梨糖醇、環糊精、澱粉(馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、支鏈澱粉等)，局部α化澱粉、白糖、矽酸鋁酸鎂、合成矽酸鋁、褐藻酸鹼、結晶纖維素、羧甲基纖維素納、羥丙基澱粉、羧甲基纖維素鈣、離子交換樹脂、甲基纖維素、明膠、褐藻酸、褐藻酸鈉、輕質矽酸無水物、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋁、鯨石烯醇、臘、石蠟、滑石、西黃蓍膠、膨潤土、蜜蜂膠、羧基乙烯聚合物、氧化鈦、脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、甘醇、脂肪酸甘醇酯、精製羊毛脂、甘油明膠、聚山梨酸酯、聚乙二醇、角鯊烷、矽油、植物性油(芝麻油、橄欖油、黃豆油、綿籽油、萞麻籽油等)，液態石蠟、軟質石蠟、白色凡士林、黃色凡士林、石蠟、羊毛脂、蠟(蜜蠟、巴西棕櫚蠟、漂白蜜蠟等)、水、丙二醇、聚乙二醇、甘醇、月桂醇、肉荳蔻醇、油醇、鯨蠟醇、乙醇、氯化鈉、氫氧化鈉、鹽酸、枸櫞酸、月桂酸、肉荳蔻酸、硬脂酸、油酸、苯甲醇、谷胺酸、甘胺酸、對-羥基苯甲酸甲酯、對-羥基苯甲酸丙酯等之對-羥基苯甲酸酯類、膽固醇酯類、乙二醇單烷酯、丙二醇單烷酯、單硬脂酸甘醇酯、山梨聚糖脂肪酸酯、肉荳蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、羧基聚亞甲基、糖精、草莓香料、薄荷香料、可可脂、聚異亞丁基、乙酸乙烯酯共聚物、丙烯基系共聚物、枸櫞酸三乙酯、枸櫞酸乙醯基三乙酯、酞酸二乙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、乙醯化單甘醇酯、二乙二醇、十二烷基吡咯烷酮、尿素、月桂酸乙酯、砂石、高嶺土、膨潤土、氧化鋅、瓊脂、鹿角菜、阿拉伯樹膠、蒼耳烷膠、月桂酸鉀、棕櫚酸鉀、肉荳蔻酸鉀、鯨蠟基硫酸鈉、萞麻籽油硫酸化物(磺化萞麻油)、Span類(硬脂酸山梨聚糖酯、單油酸山梨聚糖酯、倍半油酸山梨聚糖酯、三油酸山梨聚糖酯等)、Tween類(聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯65、聚山梨酸酯80、聚山梨酸酯85、聚氧化乙烯山梨聚糖酯肪酸酯等)，聚氧化乙烯硬化萞麻籽油(所謂HCO)、聚氧化乙烯月桂醚、聚氧化乙烯鯨蠟醚、聚氧化乙烯油醚、單月桂酸聚乙二醇酯、單硬脂酸聚乙二醇酯、泊洛沙姆(polo-xamer，所謂普魯洛尼克(pluronic))，卵磷脂(磷脂醯膽鹼、磷脂醯絲胺酸等自卵磷酯分離之精製磷脂質也包括其中。)，卵磷脂之氫化物等。
使用本發明之苄基哌啶化合物及其藥學上容許之鹽於上述醫藥組成物用途時，一般，混合以製劑用載劑調製成製劑形態而投與，該製劑按照一般方法調製之。例如本發明之苄基哌啶化合物及其藥學上容許之鹽為其有效成分計，以含有0.051~99重量%做為醫藥組成物，其中以0.05~80重量%為較佳，以0.1~70重量%為更佳，尤以0.1~50重量%為最佳。該製劑尚可含有治療上有價值之其他成分。
本發明之苄基哌啶化合物及其藥學上容許之鹽，以增強其作用為目的，尚可跟其他抗鬱劑、抑不安劑、統合失調症治療劑、多巴胺受體阻斷劑、帕金森氏病治療劑、抑癲癇劑、抑痙攣劑、鎮痛劑、激素製劑、偏頭痛治療劑、腎上腺素β受體拮抗劑、失智症治療劑、情緒障礙治療劑等之藥劑(倂用藥劑)組合使用。又，另以抑制其副作用為目的，尚可跟抑吐劑、睡眠導入劑、抑痙攣劑等之藥劑(倂用藥劑)組合使用。本發明化合物及倂用藥劑之投與時期並無限制，對於投與對象病患可以同時投與、或不同時間分批投與。又，本發明化合物及倂用藥劑可以合劑形態使用。倂用藥劑之投與量以臨床上使用之劑量為基準，可適當選擇使用。又，本發明化合物及倂用藥劑間之配合比率，隨投與對象、投與路徑、對象病患、症狀、藥劑組合等而適當選擇之。例如投與對象為人類時，對於1重量份之本發明化合物計，可採用0.01~1000重量份之倂用藥劑。
本發明藉參考例，實施例及試驗例更詳細說明如下。唯本發明之技術範圍不侷限於實施例範圍。又，下列參考例及實施例中所示化合物名不一定依據IUPAC命名法而命名之。
化合物之鑑定使用氫核磁氣共振吸收譜(1 H-NMR光譜)等。其中，就若干化合物示其1 H-NMR光譜資料或其融點。另外，也藉液態層析分法確認其純度等。分離管使用SUMIPAXODS C-212(5μm，6mm Φ×15cm)，設定測定波長為220nm，移動層流速為1.0ml/min予以進行分析。移動層使用0.05%三氟乙酸-乙腈(A液)及0.05%三氟乙酸-水(B液)之混合溶劑。條件1中，使用A液及B液之混合比率(A液：B液)，在開始測定(0分鐘)為25：75，測定開始40分鐘後為50：50，使A液之比率每分鐘提升0.625%。條件2中，A液及B液之混合比率經常保持在40：60。就若干化合物示其檢測之保持時間及A液及B液之混合比率(條件1或2)。
參考例1
4-[3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶鹽酸鹽，化合物(RE1)
按照下列製造方法1或2製造之。
製造方法1
化合物(1-1-1)：1,3-二溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯
含有3,5-二溴酚(37.7g，150mmol)，碳酸鉀(41.4g，300mmol)之二甲基甲醯胺(150mmol)溶液中，室溫下加入2-溴乙基甲醚(31.2g、224mmol)，在80℃下，攪拌反應混合物9小時。冷卻至室溫後，加入水(300ml)，甲苯(150ml)及乙酸乙酯(150ml)而進行分液，水層用甲苯(50ml)及乙酸乙酯(50ml)之混合溶液再萃取。所有有機層用水(50×2ml)，飽和食鹽水(50ml)洗淨，以無水硫酸鈉脫水後，減壓蒸餾溶劑。所得濃縮殘渣用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=20：1→15：1)精製，而得標題化合物(1-1-1)(44.3g，95%)之褐色油狀物。
化合物(1-1-2)：3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛
正丁基鋰(1.6M正己烷溶液，126ml，198mmol)之甲苯(120ml)溶液，在冰槽中冷卻而保持3~5℃之內溫下，使用25分鐘滴加正丁基氯化鎂(0.89M，四氫呋喃溶液，116ml，100mmol)，隨之攪拌反應混合物30分鐘。使用1小時，在內溫0~3℃下滴加含有化合物(1-1-1)(46.1g，149mmol)之甲苯(420ml)溶液，攪拌反應混合物2小時後，在內溫4~5℃下，使用40分鐘滴加N,N-二甲基甲醯胺(28.7ml，373mmol)，並攪拌反應混合物2小時。加入2N鹽酸水溶液(300ml)，升溫至室溫後分液。水層用甲苯(100ml)萃取，所有有機層用水，飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉脫水，減壓蒸餾去除溶劑。所得濃縮殘渣用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=10：1→7：1)精製，而得標題化合物(1-1-2)(28.8g，74%)。
化合物(1-1-3)：3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲醇
含有化合物(1-1-2)(28.9g，112mmol)之甲醇(112ml)溶液，冰冷並在室溫下，分批添加少許硼氫化鈉(4.22g，112mmol)，在室溫下攪拌反應混合物3小時。加入水(200ml)，減壓蒸餾去除甲醇，用乙酸乙酯(200ml+50ml)萃取之。有機層用飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉脫水後，減壓蒸餾去除溶劑。而得標題化合物(1-1-3)(28.7g，98%)之淡黃色油狀物。
化合物(1-1-4)：3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基甲磺酸酯
含有化合物(1-1-3)(24.3g，93.1mmol)，三甲胺鹽酸鹽(890mg，9.3mmol)及三乙胺(25.9ml，186mmol)之甲苯(186ml)溶液，在食鹽、冰槽中，保持10℃以下內溫下，使用50分鐘滴加含有甲磺醯氯(16.0g，140mml)之甲苯(15ml)溶液，在5℃內溫下，攪拌反應混合物1小時，在內溫5℃以下，加入2-二乙胺基乙胺(5.95g，51.2mmol)，並攪拌20分鐘，繼之，加入5%硫酸氫鉀水溶液(250ml)及水(100ml)於反應液中，升溫至室溫而分液，有機層經水洗後，減壓蒸餾去除甲苯，而得標題化合物(1-1-4)(33.1g)。
化合物(1-1-5)：1-溴-3-(溴甲基)-5-(2-甲氧基乙氧基)苯
含有化合物(1-1-4)(33.1g，相當於97.6mmol)之無水四氫呋喃(195ml)溶液中，室溫下加入溴化鋰‧1水合物(30.7g，293mmol)，加熱迴流反應混合物1小時。冷卻至室溫後，加入甲苯(180ml)及水而行分液，水層用甲苯(50ml)再萃取之。所有有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉脫水後，減壓蒸餾去除甲苯，而得標題化合物(1-1-5)(29.3g，93%)。
化合物(1-1-6)：[3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基](三苯基)磷鎓溴
含有化合物(1-1-5)(31.8g，98mmol)及三苯膦(28.3g，108mmol)之甲苯(98ml)溶液，加熱迴流3小時。反應混合物慢慢冷卻至室溫，濾取所產生沈澱，再用甲苯(40ml)洗淨濾取物，減壓乾燥而得標題化合物(1-1-6)(50.1g，87%)。
化合物(1-1-7)：4-{[3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]亞甲基}哌啶-1-羧酸第三丁酯
含有化合物(1-1-6)(50.1g，85mmol)，1-第三丁氧基羰基-4-哌啶酮(17.4g，87mmol)及碳酸鉀(23.6g，171mmol)之2-丙醇(250ml)懸濁溶液，在40℃下4小時，50℃下2小時，60℃下3.5小時，80℃下7.5小時加熱迴流之。冷卻反應混合液至室溫後，過濾去除鹽，減壓濃縮濾液。所得濃縮殘渣用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=10：1→7：1)精製，而得標題化合物(1-1-7)(34.6g，95%)之無色油狀物。
化合物(1-1-8)：4-(3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
將化合物91-1-7)(34.6g，81mmol)在乙酸乙酯(80ml)中，使用50%之銠碳(9.74g)，在室溫常壓下進行26小時之加氫反應。濾除催化劑，減壓濃縮濾液，而得標題化合物(1-1-8)(34.2g，98%)。
化合物(RE1)：
含有化合物(1-1-8)(34.2g，80mmol)之甲醇(34ml)溶液，在室溫下加入10%鹽酸甲醇溶液(103ml)，在室溫下攪拌反應混合物1日。減壓蒸餾去除溶劑後，所得濃縮殘渣中加入二乙醚、濾取所產生沈澱，再用二乙醚洗淨後，減壓下乾燥而得白色固體(27.5g)。其中加入乙腈(132ml)加溫至50℃，待其全部溶解後，緩慢冷卻，在40℃下攪拌30分鐘後，以1小時冷卻至0℃，在0℃下攪拌1小時。濾取析出物，用冰冷之乙腈(20ml)洗淨，減壓下乾燥而得目的化合物(RE1)(22.6g，85%)之白色粉末。
保持時間(條件1)：15.56分鐘
融點：107~108℃
1 H-NMR(400MHz，d6 -DMSO)δ：1.25-1.40(2H，m)，1.67(2H，d like，J=14Hz)，1.72-1.85(1H，m)，2.49(2H，d，J=6.8Hz)，2.77(2H，dt，J=2.4，12Hz)，3.20(2H，br d，J=12.6Hz)，3.34(3H，s)，3.63(2H，t like，J=4.5Hz)，4.09(2H，t like，J=4.5Hz)，6.80(1H，t，J=1.7Hz)，6.96-6.99(2H，m)。
製造方法2
化合物(1-2-1)：(3-溴-5-甲氧基苯甲基)磷酸二乙酯
含有依照文獻所記載方法(J. Med. Chem. 2001,44,1866)所合成之1-溴-3-甲氧基-5-甲基苯(17.0g，91mmol)之單氯苯(500ml)溶液，在80℃下，同時加入5,5-二甲基-1,3-二溴海因(13.1g，46mmol)及偶氟二異丁腈(1.50g，9.1mmol)，在80℃下攪拌反應混合物30分鐘。冷卻反應溶液至室溫後，注入10%硫代硫酸鈉水溶液(100ml)中，並攪拌30分鐘。分液後，水層用甲苯(100ml)萃取，所有有機層以無水硫酸鈉脫水後，減壓下蒸餾去除溶劑而得1-溴-3-(溴乙基)-5-甲氧基苯，不需精製直接溶解於亞磷酸三乙酯(14.3ml，97mmol)及甲苯(50ml)，加熱迴流反應混合物7小時。冷卻至室溫後，減壓下蒸餾去除溶劑，所得濃縮殘渣用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=1：2)精製，而得標題化合物(1-2-1)(20.8g，64%)。
化合物(1-2-2)：4-(3-溴-5-甲氧基苯亞甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
含有氫化鈉(60%懸濁溶液，2.71g，68mmol)之無水四氫呋喃(100ml)懸濁液中，在50℃下使用15分鐘滴加含有化合物(1-2-1)(19.0g，56mmol)之無水四氫呋喃(100ml)溶液。在50℃下攪拌反應混合物25分鐘後，在50℃下使用30分鐘滴加含有1-第三丁氧基羰基-4-哌啶酮(14.5g，73mmol)之無水四氫呋喃(100ml)溶液，攪拌反應混合物1小時。繼之，加入1-第三丁氧基羰基-4-哌啶酮(5.00g，25mmol)及氫化鈉(60%懸濁液，1.00g，25mmol)，再攪拌反應混合物1.5小時。冷卻至室溫後，加入水(100ml)，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂脫水之。減壓蒸餾去除溶劑後。所得濃縮殘渣中加入正己烷(10ml)及乙酸乙酯(10ml)，濾取所產生固體，並以正己烷/乙酸乙酯(1：1，5ml×3)洗淨，減壓下乾燥而得標題化合物(1-2-2)(11.3g，52%)。
化合物(1-2-3)：4-(3-溴-5-甲氧基苯甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
化合物(1-2-2)(19.0g，50mmol)在乙酸乙酯(300ml)中，使用5%銠碳(10.3g，10mol%)在室溫常壓下加氫反應1.5小時。濾除催化劑，減壓下濃縮濾液而得標題化合物(1-2-3)(20.6g，定量收率)。
化合物(1-2-4)：4-(3-溴-5-甲氧基苯甲基)哌啶鹽酸鹽
含有化合物(1-2-3)(20.6g，50mmol)之甲醇(30ml)溶液中，室溫下加入10%之含鹽酸甲醇溶液(150ml)，在50℃下攪拌反應混合物45分鐘。冷卻至室溫，減壓下蒸餾去除溶劑，所得濃縮殘渣中加入三乙醚，濾取所產生沈澱，用二乙醚洗淨後，減壓下乾燥而得標題化合物(1-2-4)(15.4g，97%)。
保持時間(條件1)：16.40分鐘
化合物(1-2-5)：4-(3-溴-5-羥基苯甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
含有化合物(1-2-4)(15.0g，47mmol)之二氯甲烷(200ml)溶液在冰槽中冷卻，使用30分鐘滴加1M-三溴化硼-二氯甲烷溶液(70ml，70mmol)。冰冷下攪拌反應混合物2小時，再於冰冷下滴加1M-三溴化硼-二氯甲烷溶液(50ml，50mmol)。反應混合物攪拌2小時後，保持內溫在20℃以下，滴加甲醇(50ml)。減壓下蒸餾去除溶劑，所得濃縮殘渣中加入2N-氫氧化鈉水溶液(200ml)及1,4-二噁烷(400ml)而溶解之。室溫下，使用30分鐘將含二碳酸二第三丁酯(10.3g，47mmol)之1,4-二噁烷(50ml)溶液滴加，在室溫下攪拌反應混合物一夜之後，減壓下蒸餾去除1,4-二噁烷，濃縮殘渣中加入水(300ml)並以乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉脫水後，減壓下蒸餾去除溶劑。所得濃縮殘渣用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=4：1)精製，而得標題化合物(1-2-5)(15.8g，91%)。
化合物(1-1-8)：
含化合物(1-2-5)(15.8g，43mmol)，2-溴乙基甲醚(6.0ml，64mmol)，碘化鉀(7.09g，43mmol)及碳酸鉀(11.8g，85mmol)之二甲基甲醯胺(100ml)溶液在60~70℃下攪拌8小時，再加入2-溴乙基甲醚(1.0ml，11mmol)，並攪拌反應混合物2小時。冷卻至室溫後，注入水(500ml)中，以乙酸乙酯/甲苯(1：1，200ml×3)萃取，有機層經水洗後，減壓下蒸餾去除溶劑。所得濃縮殘渣用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=5：1)精製，而得標題化合物(1-1-8)(18.4g，定量收率)。
化合物(RE1)：
含化合物(1-1-8)(18.4g，43mmol)之甲醇(30ml)溶液中，在室溫下加入10%鹽酸甲醇溶液(200ml)，在室溫下攪拌反應混合物一夜。減壓下蒸餾去除甲醇，所得濃縮殘渣中加入二乙醚(100ml)，濾取所產生沈澱，再用二乙醚(50ml)洗淨後，減壓下乾燥而得目的化合物(RE1)(14.7g，95%)。
參考例2
4-[3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶(化合物(RE2))
含化合物(1-1-8)(800mg，1.8mmol)及氯化銅(1)(537mg，5.4mmol)之二甲基甲醯胺(5.4ml)溶液，在150℃下攪拌6小時。冷卻至室溫後，濾除鹽，減壓下蒸餾濾液，所得濃縮殘渣加入2N-氫氧化鈉水溶液及氯仿，濾除所產生沈澱。濾液用乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鈉脫水後，減壓下蒸餾去除溶劑，而得標題化合物(RE2)(520mg，收率定量)。
1 H-NMR(300MHz，CDCl3 )δ：1.04-1.20(2H，m)，1.52-1.83(3H，m)，2.45(2H，bd，J=6.8Hz)，2.47-2.61(2H，m)，3.04(2H，bd，J=11.9Hz)，3.45(3H，s)，3.72-3.75(2H，m)，4.07-4.10(2H，m)，6.62(1H，bt，J=1.8Hz)，6.72-6.78(2H，m)。
參考例3
4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶鹽酸鹽(化合物(RE3))
可藉下列製造方法1，2或3製造之。
製造方法1
化合物(3-1-1)：4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸
在氮氣氛圍下，含有2-甲氧基乙醇(16.48g，217mmol)之無水N-甲基-2-吡咯啶酮(175ml)溶液中，在室溫下加入第三丁醇鉀(24.29g，217mmol)。以肉眼確認其溶解後，分批以少量加入4-溴-3-氟苯甲酸(19.00g，86.8mmol)。在90℃下攪拌反應混合物6小時。冷卻至室溫後，使用40分鐘，在水冷下滴加在濃鹽酸(36%，25ml)及水(500ml)之溶液中，保持內溫在20~25℃下攪拌1小時後，濾取所產生沈澱，用水(20ml×2)，乙腈(20ml×2)洗淨，減壓下乾燥而得白色固體(26.41g)。該固體中加入乙腈(380ml)，加溫至迴流溫度附近，以肉眼確認其溶解後冷卻之，在75℃附近開始析出結晶，保持65~70℃下攪拌1小時後，再用2.5小時冷卻至30℃附近，繼之，水冷保持內溫在20℃下攪拌1小時。濾取所產生沈澱，用乙腈(20ml×2)洗淨而得標題化合物(3-1-1)(20.09g，85%)之淡褐色針狀結晶。
化合物(3-1-2)：[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲醇
含硼氫化鈉(8.08g，213.5mmol)之無水四氫呋喃(100ml)懸濁液，在水冷下滴加三氟化硼．二乙醚配位化合物(35m1，285mmol)，並攪拌1小時。再將含有化合物(3-1-1) (19.50g，71.2mmol)之無水四氫呋喃(300ml)溶液在水冷下保持25℃以下之內溫下使用30分鐘滴加之。攪拌反應混合物3小時後，冰冷而保持內溫在20℃以下使用20分鐘滴加水(200ml)。加入甲苯(200ml)而行分液，水層再用甲苯(200ml)萃取之。所有有機層使用30%碳酸氫鈉水溶液(200ml)，水(200ml)洗淨後，減壓下蒸餾去除甲苯，加入甲苯(200ml)於濃縮殘渣，再於減壓下蒸餾去除甲苯，而得標題化合物(3-1-2)(18.18g)。
化合物(3-1-3)：4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]甲磺酸酯
含有化合物(3-1-2)(18.00g，相當於71.17mmol)，三甲胺鹽酸鹽(467mg，7.12mmol)及三乙胺(19.8ml，142mmol)之甲苯(90ml)溶液中，在食鹽-冰槽內保持在5℃以下使用30分鐘滴加含甲磺醯氯(8.56g，74.7mmol)之甲苯(18ml)溶液，在內溫5℃以下攪拌反應混合物2小時。在冰槽冷卻下保持10℃以下注入反應液於5%硫酸氫鉀水溶液(180ml)中，並攪拌30分鐘。升溫至室溫而行分液，水層用甲苯(90ml)萃取之。所有有機層用水(180ml)洗淨，減壓下蒸餾去除甲苯，而得標題化合物(3-1-3)(22.43g)。
化合物(3-1-4)：1-溴-4-(溴甲基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯
含化合物(3-1-3)(22.43g，相當於71.17mmol)之無水四氫呋喃(100ml)溶液，在室溫下加入無水溴化鋰(18.54g，214mmol)，加熱迴流反應混合物1小時。冷卻至室溫後，加入水(100ml)及甲苯(100ml)而行分液，水層用甲苯(100ml)萃取之。所有有機層使用5%碳酸氫鈉水溶液(100ml)，水(100ml)依序洗淨，減壓下蒸餾去除甲苯，而得標題化合物(3-1-4)(19.54g)之白色固體。
又，本標題化合物(3-1-4)可不經由化合物(3-1-3)，也可依照下述方法由化合物(3-1-2)直接合成。
含有化合物(3-1-2)(16.0g，61.3mmol)之甲苯(80g)及溴氫酸水(47%，53g)之混合溶液，保持內溫65-70℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，加入水(16g)而行分液。有機層用5%碳酸氫鈉水溶液(48g)，水(48g)依序洗淨。減壓下濃縮有機層，而得標題化合物(3-1-4)(17.9g，90%)。
化合物(3-1-5)：[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基](三苯基)磷鎓溴
含化合物(3-1-4)(19.54g，相當於71.17mmol)之甲苯(100ml)溶液中，加入三苯膦(18.67g，71.17mmol)，加熱迴流反應混合物3.5小時。冷卻至室溫之後，水冷下保持在20℃攪拌1小時，濾取所產生沈澱，再以甲苯(40ml×3)洗淨，減壓下乾燥，而得標題化合物(3-1-5)(32.44g，78%)。
化合物(3-1-6)：4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯亞甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
含化合物(3-1-5)(32.00g，54.6mmol)，1-第三丁氧基羰基-4-哌啶酮(11.42g，57.3mmol)及碳酸鉀(11.30g，81.9mmol)之2-丙醇(160ml)溶液加熱迴流之。冷卻至室溫後，濾別鹽，該鹽用2-丙醇(30ml×2)洗淨。濾液經減壓濃縮，而得濃縮殘渣(41.08g)。加入甲苯並減壓下蒸餾去除(200ml×2)，繼之加入甲苯(96ml)於濃縮殘渣，水冷下保持20~25℃下保持30分鐘滴加正己烷(290ml)。然後攪拌混合物1小時後，冰冷下攪拌1小時，濾別所產生沈澱。再用甲苯/正己烷(甲苯：正己烷=1：3，20ml×2)洗淨，濾液下減壓下蒸餾而得標題化合物(3-1-6)(27.93g)之淡黃色油狀物。
化合物(3-1-7)：4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
化合物(3-1-6)(27.93g，相當於54.6mmol)在乙酸乙酯(232ml)中，使用5%銠碳(5.80g)，在內溫15~20℃，常壓下進行加氫反應3小時。用矽藻土過濾催化劑後，減壓下蒸餾去除乙酸乙酯，而得標題化合物(3-1-7)(25.73g)之白色固體。
化合物(ER3)：
含化合物(3-1-7)(25.73g，相當於54.6mmol)之2-丙醇(115ml)溶液，加溫至內溫55~60℃，使用5分鐘滴加濃鹽酸(36%，23.2ml)，在內溫55~60℃下攪拌反應混合物4小時。冷卻至室溫後，減壓下蒸餾去除2-丙醇而得濃縮殘渣(42.91g)。其中加入水(115ml)及甲苯(115ml)而行分液，有機層用水(50ml)萃取之。所有水層以氫氧化鈉調整為pH10左右，再用甲苯(200，100，100ml)萃取3次。有機層用水(50ml)洗淨，減壓下蒸餾去除甲苯，而得濃縮殘渣(18.57g)。溶解於2-丙醇中，在室溫下加入濃鹽酸(36%，5.58g，54.6mmol)，減壓下蒸餾去除2-丙醇，濃縮殘渣加入2-丙醇(200m1×2)，減壓下蒸餾去除而得白色粉末之濃縮殘渣(18.61g)。其中，再加入2-丙醇(115ml)，用肉眼確認在內溫65~70℃附近成為均勻溶液後，慢慢冷卻之。在60℃附近確認有結晶析出時，在內溫55~60℃下用20分鐘滴加正己烷(60ml)，在內溫55~60℃下攪拌懸濁液1小時後，再慢慢冷卻，到達內溫30℃以下時，使用水冷保持在內溫15~20℃下攪拌1小時，再冷卻至內溫5℃以下並攪拌1小時。濾取析出物，並用冷正己烷(23ml)-2-丙醇(12ml)之混合液洗淨後，減壓乾燥而得目的化合物(RE3)(17.30g)之白色粉末。
保持時間(條件1)：15.55分鐘
融點：171~172℃
1 H-NMR(300MHz，CDCl3 )δ：1.47-1.94(5H，m)，2.55(2H，d，J=5.5Hz)，2.79(2H，t like，J=12Hz)，3.47(2H，d like，J=13Hz)，3.51(3H，s)，3.81(2H，t，J=4.8Hz)，4.15(2H，t，J=4.8Hz)，6.62(1H，dd，J=7.9，1.8Hz)，6.68(1H，d，J=1.7Hz)，7.43(1H，d，J=8.1Hz)，9.50(2H，br s)。
製造方法2
化合物(3-2-1)：3-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯
含有3-羥基-4-硝基苯甲酸甲酯(15.0g，76mmol)，2-溴乙基甲醚(14.5g，99mmol)，碘化鉀(12.6g，76mmol)及碳酸鉀(21.4g，155mmol)之二甲基甲醯胺(250ml)溶液，在60~70℃下攪拌3小時，再加入2-溴乙基甲醚(5.00g，36mmol)，在60~70℃下攪拌反應混合物2小時後，再在室溫下攪拌一夜。反應混合物注入水(600ml)中，用乙酸乙酯/甲苯(1：1，500ml×2)萃取，有機層依序用5%碳酸鉀水溶液，水洗淨，減壓下蒸餾去除溶劑，而得標題化合物(3-2-1)(20.2g，收率定量)。
化合物(3-2-2)：4-胺基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯
化合物(3-2-1)20.2g，76mmol)在甲醇(200ml)中，用10%鈀碳(8.06g，10mol%)，在室溫常壓下加氫反應2小時。確認不再吸收氫氣後，濾除催化劑，減壓下濃縮濾液而得標題化合物(3-2-2)(16.7g，98%)。
化合物(3-2-3)：4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯
含有化合物(3-2-2)(10.0g，44mmol)之48%溴氫酸水溶液(50ml)在冰槽中冷卻，使用30分鐘滴加含亞硝酸鈉(3.07g，45mmol)之水(30ml)溶液，攪拌反應混合物1小時。該溶液保持在5℃以下，使用20分鐘滴加加溫至60℃之含溴化銅(I)(4.17g，29mmol)之48%溴氫酸水溶液，並在60℃下攪拌反應混合物1小時。冷卻至室溫後，注入水(400ml)中，使用二乙醚萃取，有機層依序用水，飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂脫水後，減壓下蒸餾去除溶劑，所得濃縮殘渣用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=4：1)精製，而得標題化合物(3-2-3)(9.77g，76%)。
化合物(3-2-4)：[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲醇
含化合物(3-2-3)(10.0g，0.35mmol)之無水四氫呋喃(50ml)溶液在溫和地加熱迴流下，滴加含1.0M甲硼烷-四氫呋喃配位化合物之四氫呋喃溶液(140ml，140mmol)，然後加熱迴流反應混合物20小時。冷卻至室溫後，加水直到不再發泡為止，減壓下蒸餾去除四氫呋喃。濃縮殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，再用氯仿萃取，有機層以無水硫酸鈉脫水，減壓下蒸餾去除溶劑。所得殘渣用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=1：1)精製，而得標題化合物(3-2-4)(9.13g，收率定量)。
化合物(3-1-4)：
含化合物(3-2-4)(9.00g，34.5mmol)及三苯膦(10.9g，41mmol)之二氯甲烷(200ml)中，冰冷下保持20℃以下內溫並加入四溴化碳(15.5g，48mmol)，在冰冷下攪拌反應混合物1.5小時。減壓下蒸餾去除溶劑，所得濃縮殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿)精製，而得標題化合物(3-1-4)(9.88g，88%)。
化合物(3-1-5)：
含化合物(3-1-4)(9.85，30mmol)及三苯膦(9.57g，36.5mmol)之甲苯(200ml)溶液，加熱迴流16小時。慢慢冷卻反應混合物至室溫，繼之，在冰槽中攪拌30分鐘後，濾取所產生沈澱，用甲苯(10ml×2)洗淨，減壓下乾燥而得標題化合物(3-1-5)(19.4g，收率定量)。
化合物(3-1-6)：
含化合物(3-1-5)(19.0g，32mmol)，1-第三丁氧基羰基-4-哌啶酮(7.10g，36mmol)及碳酸鉀(6.71g，49mmol)之2-丙醇(200ml)懸濁液，加熱迴流11.5小時。反應混合物冷卻至室溫後，濾除鹽，減壓下濃縮濾液。所得濃縮殘渣加入正己烷/乙酸乙酯(4：1，200ml)，濾除所產生三苯膦氧化物，減壓下濃縮濾液。所得濃縮殘渣用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=4：1)精製，而得標題化合物(3-1-6)(14.2g，收率定量)。
化合物(3-1-7)：
將化合物(3-1-6)(4.00g，9.4mmol)在乙酸乙酯(100ml)中，使用5%銠碳(1.91g，10mol%)，在室溫常壓下加氫反應2.5小時。濾除催化劑，減壓下濃縮濾液，所得濃縮殘渣用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=4：1)精製，而得標題化合物(3-1-7)(3.88g，97%)。
化合物(RE3)
含化合物(3-1-7)(3.88g，9.1mmol)之甲醇(5ml)溶液中，加入10%鹽酸甲醇溶液(20ml)，反應混合物在室溫下攪拌5小時。減壓下蒸餾去除溶劑，所得濃縮殘渣中加入少量之2-丙醇而固化之。再加入二乙醚使之懸濁，濾取沈澱，用二乙醚洗淨，而得目的化合物(RE3)(2.45g，74%)。
製造方法3
化合物(3-3-1)：(4-溴-3-氟苯甲基)(三苯基)磷鎓溴
將含4-溴-3-氟甲苯(25.0g，132mmol)，5,5-二甲基-1,3-二溴海因(18.9g，66.1mmol)，偶氮雙異丁腈(1.09g，6.64mmol)之氯苯(400ml)溶液，在內溫80~90℃下攪拌1小時。反應混合物以冰槽冷卻後，加入水(200ml)及硫代硫酸鈉(33g，132mmol)並攪拌之。分液後，有機層用水(200ml)洗淨，以無水硫酸鈉脫水後，濃縮至整體成為100ml左右之容積量。其中加入三苯膦(34.69g，132mmol)及氯苯(30ml)，並加熱迴流3小時。冷卻反應混合物至室溫後，濾取析出物，用甲苯洗淨後，減壓下乾燥而得標題化合物(3-3-1)(47.0g)。
化合物(3-3-2)：4-[(4-溴-3-氟苯基)亞甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
含化合物(3-3-1)(15.0g，28.3mmol)，1-第三丁氧基羰基-4-哌啶酮(3.76g，18.9mmol)及碳酸鉀(5.21g，37.7mmol)之2-丙醇(28ml)溶液，加熱迴流3小時。反應混合物冷卻至室溫，濾除鹽後，加入甲苯(300ml)於濾液中，再用水(100ml)，飽和食鹽水(100ml)洗淨。以無水硫酸鎂脫水後，減壓下蒸餾去除溶劑。濃縮殘渣中加入正己烷(107ml)，並加熱迴流1小時後，冷卻至室溫再攪拌1小時，然後用冰槽在冷卻下攪拌1小時。濾除所析出三苯膦氧化物，用正己烷洗淨後，減壓下濃縮濾液，而得標題化合物(3-3-2)(8.08g)之黃色固體。
化合物(3-3-3)：4-(4-溴-3-氟苯甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將含化合物(3-3-2)(8.08g)之乙酸乙酯(57ml)，用5%鉑碳(800mg)在常壓下進行加氫反應。以矽藻土過濾催化劑，濃縮濾液而得標題化合物(3-3-3)(8.61g)之淡黃色固體。
化合物(3-1-7)：
含化合物(3-3-3)8.61g，相當於18.9mmol)，2-甲氧基乙醇(2.98ml，37.7mmol)之N-甲基-2-吡咯啶酮(38ml)溶液，在室溫下加入第三丁醇鉀(4.23g，37.7mmol)，反應混合物在內溫90℃下攪拌2.5小時後，再追加第三丁醇鉀(1.06g，9.43mmol)，並在90℃下攪拌30分鐘。然後再加入第三丁醇鉀(1.06g，9.43mmol)，在90℃下攪拌30分鐘。反應混合物用冰槽冷卻，加入飽和氯化銨水溶液(80ml)，用甲苯(80ml×3)萃取之。所有有機層用水(40ml×2)，飽和食鹽水(40ml)洗淨後，以無水硫酸鎂脫水後，減壓下蒸餾去除溶劑。濃縮殘渣中加入正己烷(162ml)，加熱至60℃，確認其溶解後，慢慢冷卻至室溫，在室溫下攪拌一夜後，在冰槽中冷卻下攪拌1小時，濾取析出物，用正己烷洗淨後，減壓下乾燥而得標題化合物(3-1-7)(6.34g)之淡褐色粉末。
實施例(RE3)：
含化合物(3-1-7)(6.00g，14.0mmol)之甲醇(24ml)溶液，在室溫下加入10%鹽酸甲醇溶液(24ml)，反應混合物在50℃下攪拌5小時。冷卻至室溫後，減壓下蒸餾去除溶劑，濃縮殘渣中加入乙腈(6ml)，重複減壓濃縮4次。濃縮殘渣中加入乙腈(38ml)，在80℃之油槽中加熱，確認其固形物之溶解後，以1小時冷卻至室溫，在冰槽中冷卻下於20℃攪拌1小時，繼在冰槽中攪拌1小時後，濾取析出物，用冷乙腈(30ml)洗淨後，減壓下乾燥而得標題化合物(RE3)(4.56g，89%)之白色粉末。
參考例4
4-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶，化合物(RE4)
按照下述製造方法合成之。
製造方法
化合物(4-1)：4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯
含化合物(3-2-2)(5.20g，23mmol)之濃鹽酸(36%，50ml)水溶液在冰槽中冷卻，使用10分鐘滴加含亞硝酸鈉(1.59g，23mmol)之水(20ml)溶液，反應混合物再攪拌20分鐘。保持該溶液於5℃以下，使用10分鐘滴加在加溫至60℃之含氯化銅(I)(1.51g，15mmol)之濃鹽酸(36%，50ml)水溶液中，在60℃下攪拌該反應混合物50分鐘。冷卻至室溫後，用水稀釋後以二乙醚萃取之。有機層依序用飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂脫水後，減壓下蒸餾去除溶劑。所得濃縮殘渣用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=4：1→1：1)精製，而得標題化合物(4-1)(4.43g，78%)之白色固體。
化合物(4-2)：(4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲醇
含化合物(4-1)(4.33g，18mmol)之無水四氫呋喃(50ml)溶液，在室溫下滴加1.0M甲硼烷。四氫呋喃配位化合物之四氫呋喃溶液(106ml，106mmol)，繼之，反應混合物加熱迴流27.5小時。冷卻至室溫後，加入甲醇一直到不發泡為止，減壓下蒸餾去除溶劑。所得濃縮殘渣用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=3：1→1：1)精製，而得標題化合物(4-2)(3.62g，94%)。
化合物(4-3)：4-(溴甲基)-1-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯
含化合物(4-2)(3.60g，16.6mmol)之二乙醚(50ml)溶液，在室溫下一次加入三苯膦(6.54g，25mmol)，四溴化碳(8.26g，25mmol)，並攪拌反應混合物16小時。濾別析出物，減壓下濃縮濾液。所得濃縮殘渣用矽膠管柱層析法(正己烷→正己烷：乙酸乙酯=7：1)精製，而得標題化合物(4-3)(3.93g，85%)之無色油狀物。
化合物(4-4)：[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基](三苯基)磷鎓溴
含化合物(4-3)(3.90g，14mmol)及三苯膦(4.41g，36.17mmol)之甲苯(100ml)溶液，加熱迴流5小時。反應混合物緩慢冷卻至室溫，繼之，在冰槽中攪拌1小時後，濾取析出物，用甲苯洗淨、減壓下乾燥，而得標題化合物(4-4)(7.24g，95%)之白色粉末。
化合物(4-5)：4-{[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]亞甲基}哌啶-1-羧酸第三丁酯
含化合物(4-4)(7.24g，13mmol)，1-第三丁氧基羰基-4-哌啶酮(2.40g，12mmol)及碳酸鉀(2.78g，20mmol)之2-丙醇(100ml)懸濁液，加熱迴流8小時。反應混合物經冰冷而攪拌1小時後，濾除析出物，減壓下濃縮濾液。所得濃縮殘渣用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=10：1→8：1)精製，而得標題化合物(4-5)(4.52g，收率為定量)之無色油狀物。
化合物(4-6)：4-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
將化合物(4-5)(4.52g，12mmol)在乙酸乙酯(200ml)中，使用5%銠碳(1.53g)，在室溫常壓下加氫反應1.5小時。以矽藻土濾除催化劑，減壓下濃縮濾液，所得濃縮殘渣用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=8：1→4：1)精製，而得標題化合物(4-6)(4.34g，96%)。
化合物(RE4)：
含化合物(4-6)(4.34g，11mmol)之1,4-二噁烷(50ml)溶液，加入在4N-鹽酸-1,4-二噁烷溶液(50ml)中，在室溫下攪拌反應混合物15.5小時。減壓下蒸餾去除溶劑而得標題化合物之鹽酸鹽(3.24g，90%)。其中，取2g加入在2N-氫氧化鈉水溶液中，用氯仿萃取，以無水硫酸鈉脫水後，減壓下濃縮溶劑，而得目的化合物(RE4)(1.91g)之淡黃色油狀物。
保持時間(條件1)：13.71分鐘
1 H-NMR(300MHz，CDCl3 )δ：1.03-1.26(2H，m)，1.48-1.69(3H，m)，2.48(2H，t，J=5.2Hz)，2.54(2H，td，J=12.5，2.6Hz)，3.06(2H，br d，J=11.9Hz)，3.49(3H，s)，3.80(2H，t，J=4.8Hz)，4，17(2H，t，J=4.8Hz)，6.69(1H，dd，J=7.9，1.8Hz)，6.73(1H，d，J=1.8Hz)，7.26(1H，d，J=8.1Hz)。
參考例5
2-[2-溴-5-(哌啶-4-基甲基)苯氧基]乙醇，化合物(RE5)
將含化合物(RE3)(3.00g，8.3mmol)之二氯甲烷(100ml)溶液，用食鹽-冰槽冷卻，在0℃下使用30分鐘滴加1M-三溴化硼之二氯甲烷溶液(7.8ml，7.8mmol)，在冰冷下攪拌反應混合物1.5小時。加入甲醇(20ml)，減壓下蒸餾去除溶劑。所得濃縮殘渣中加入5%碳酸鉀水溶液(50ml)，用氯仿萃取，有機層用無水硫酸鈉脫水。減壓下蒸餾去除溶劑，而得標題化合物(RE5)(3.03g，收率為定量)。
保持時間(條件1)：7.56分鐘
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ：1.15-1.30(2H，m)，1.40-1.55(1H，m)，1.55-1.70(2H，m)，2.49(2H，d，J=6.7Hz)，2.58(2H，dt，J=2.4，12Hz)，3.11(2H，d like，J=12Hz)，3.98(2H，t，J=4.6Hz)，4.14(2H，t，J=4.6Hz)，6.66(1H，dd，J=8.0，1.8Hz)6.70(1H，d，J=1.8Hz)，7.42(1H，d，J=8.0Hz)。
參考例6
4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基苯甲基]哌啶，化合物(RE6)
按照下述製造方法合成之。
製造方法
化合物(6-1)：4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基苯甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
含化合物(3-1-7)(5，00g，11.7mmol)，硼酸甲酯(978mg，16mmol)及四個三苯膦鈀(674mg，5mol%)之1M-碳酸鉀水溶液(35ml)，1,4-二噁烷(80ml)溶液，加熱迴流4小時。冷卻至室溫後，減壓下蒸餾去除1,4-二噁烷，所得濃縮殘渣加入水，再用乙酸乙酯萃取，所有有機層用飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂脫水之。減壓下蒸餾去除溶劑後，濃縮殘渣用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=4：1)精製，而得標題化合物(6-1)(3.46g，82%)。
化合物(RE6)：
室溫下，加入10%鹽酸甲醇溶液(40ml)於化合物(6-1)(3.46g，9.5mmol)，反應混合物攪拌一夜。減壓下蒸餾去除甲醇，所得濃縮殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，鹽析後用氯仿萃取。有機層用無水硫酸鈉脫水後，減壓下蒸餾去除溶劑，而得目的化合物(RE6)(2.56g，收率為定量)。
1 H-NMR(300MHz，CDCl3 )δ：1.39-1.58(2H，m)，1.58-1.74(1H，m)，1.77(2H，d like，J=13.9Hz)，2.20(3H，s)，2.52(2H，d，J=7.1Hz)，2.70(2H，t like，J=12.6Hz)，3.33(2H，d like，J=12.4Hz)，3.47(3H，s)，3.77(2H，t，J=4.8Hz)，4.10(2H，t ，J=4.8Hz)，6.59(1H，s)，6.63(1H，d，J=7.6Hz)，7.03(1H，d，J=7.6Hz)。
參考例7
2-(4-酮基-3,4-二氫-2H-烯-6-基)乙基4-甲基苯磺酸酯，化合物(RE7)
按照下列製造方法1，2或3合成之。
製造方法1
化合物(7-1-1)：[4-(3-羥基丙氧基)苯基]乙酸甲酯
含4-羥苯基乙酸甲酯(50.0g，301mmol)之乙腈(1000ml)及水(10ml)之溶液中，室溫下依序加入碳酸鉀(91.5g，662mmol)，3-溴-1-丙醇(35.3ml，391mmol)，反應混合物加熱迴流3小時。冷卻至室溫後，濾除鹽，再用乙腈(50ml×2)洗淨之。減壓下濃縮濾液，所得濃縮殘渣中加入甲苯(50ml)，水(250ml)，再行分液。水層用甲苯(125ml×2)再萃取，所有有機層用0.5N-氫氧化鈉水溶液(100ml)，1%硫酸氫鉀水溶液(100ml)洗淨。有機層以無水硫酸鎂脫水後，減壓下蒸餾去除溶劑，而得標題化合物(7-1-1)(70.2g)之黃色油狀物。
化合物(7-1-2)：3-[4-(2-甲氧基-2-酮基乙基)苯氧基]丙酸
含2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基自甲基(TEMPO)(4.71g，30.1mmol)之乙腈(160ml)溶液中，依序加入0.25M磷酸二氫鉀水溶液(400ml)，0.25M磷酸氫二鈉水溶液(400ml)，80%亞氯酸鈉(54.5g，482mmol)，5%次氯酸鈉水溶液(6.52ml，4.82mmol)，繼之，水冷下保持內溫在20~25℃，使用約1小時滴加含化合物(7-1-1)(56.2g，相當於241mmol)之乙腈(800ml)溶液。反應混合物直接攪拌2小時後，用冰槽保持內溫在15℃以下，用30分鐘滴加20%亞硫酸氫鈉水溶液(400ml)。溶液慢慢升溫至室溫，減壓下蒸餾去除乙腈。加入水(400ml)，在室溫下攪拌30分鐘，濾取所產生沈澱，用水(100ml×2)洗淨之。濾取物溶解於乙酸乙酯(400ml)，用飽和食鹽水(100ml)洗淨，以無水硫酸鈉脫水後，減壓下蒸餾去除溶劑，而得標題化合物(7-1-2)(47.87g)。
化合物(7-1-3)：[4-(3-氯-3-酮基丙氧基)苯基]乙酸甲酯
含化合物(7-1-2)(47.0g，197mmol)之甲苯(470ml)溶液中，室溫下加入磺醯氯(42.7ml，592mmol)，反應混合物在60℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，蒸餾去除甲苯，而標題化合物(7-1-3)(56.52g)之淡黃色油狀物。
化合物(7-1-4)：(4-酮基-3,4-二氫-2H-烯-6-基)乙酸甲酯
含氯化鋁(52.5g，394mmol)之二氯甲烷(330ml)溶液中，使用水冷保持內溫在20~25℃下，以30分鐘滴加含化合物(7-1-3)(56.52g，相當於197mmol)之二氯甲烷(140ml)溶液，反應混合物維持原狀下攪拌1.5小時。冷卻反應混合物，使用冰槽保持在內溫15℃以下，加入2N鹽酸水溶液(470ml)。升溫至室溫後，行分液，水層用氯仿(120ml)萃取。所有有機層依序用水(240ml)，飽和碳酸氫鈉水溶液(240ml)洗淨，以無水硫酸鎂脫水後，減壓下蒸餾去除溶劑，而得標題化合物(7-1-4)(38.91g)之褐色固體。
化合物(7-1-5)：4,4-二甲氧基-3,4-二氫-2H-烯-6-基)乙酸甲酯
含化合物(7-1-4)(35.0g，159mmol)之甲醇(105ml)溶液中，加入對-甲苯磺酸、1水合物(3.02g，15.9mmol)，原甲酸甲酯(210ml)，反應混合物在室溫(15~20℃)下攪拌20小時。5%碳酸氫鈉水溶液(175ml)在冰冷下保持在內溫於15℃以下，使用15分鐘滴加反應溶液於其中，再加入甲苯(175ml)，水(88ml)而行分液。水層用甲苯(88ml)再萃取，所有有機層用水(44ml)洗淨後，以無水硫酸鈉脫水。蒸餾去除溶劑，而得標題化合物(7-1-5)(46.49g)之黃色油狀物。
化合物(7-1-6)：6-(2-羥乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮
含氫化鋁鋰(9.05g，239mmol)之四氫呋喃(600ml)懸濁液中，將含化合物(7-1-5)(46.0g，相當於159mmol)之四氫呋喃(90ml)溶液藉水冷保持內溫在30℃以下，用30分鐘滴加，然後保持原狀攪拌反應混合物1小時。經冰冷而保持內溫在15℃以下滴加四氫呋喃-水(1：2，12ml)(途中析出不溶物而攪拌呈困難狀態)。繼之，保持內溫在15℃以下，滴加3N鹽酸水溶液(460ml)。直接在20~25℃下攪拌1.5小時，再加入甲苯(460ml)而行分液。水層用甲苯(230ml)再萃取之。所有有機層用3N鹽酸水溶液(230ml×2)洗淨，以無水硫酸鎂脫水後，減壓下蒸餾去除溶劑，而得標題化合物(7-1-6)(30.0g)之無色油狀物。
化合物(RE7)：
含化合物(7-1-6)(10.0g，相當於52mmol)之乙腈(150ml)溶液中，加入三甲胺鹽酸鹽(497mg，5.20mmol)及三乙胺(14.4ml，104mmol)，冰槽中冷卻而保持內溫在15℃以下，分批以少量添加對-甲苯磺醯氯(11.9g，62.4mmol)，在內溫5℃以下，攪拌反應混合物1.5小時。在內溫10℃以下加入5%碳酸氫鈉水溶液(75ml)，升溫至室溫後加入甲苯(75ml)而行分液，水層用甲苯(75ml)再萃取之。所有有機層用1%硫酸氫鉀水溶液(38ml×2)洗淨，以無水硫酸鎂脫水後，減壓下蒸餾去除溶劑而得濃縮殘渣(16.61g)。加入甲苯(50ml)在50℃下攪拌1.5小時，繼之，用30分鐘冷卻至室溫(20~25℃)。水冷下保持內溫在20~25℃下攪拌1小時後，濾取析出物，用甲苯(10ml×2)洗淨，減壓下乾燥，而得目的化合物(ER7)(10.65g)之淡黃色粉末。
保持時間(條件2)：15.50分鐘
融點：121-122℃
1 H-NMR(300MHz，CDCl3 )δ：2.44(3H，s)，2.79(2H，t，J=6.5Hz)，2.91(2H，t，J=6.9Hz)，4.18(2H，t，J=6.9Hz)，4.51(2H，t，J=6.4Hz)，6.88(1H，d，J=8.4Hz)，7.26(1H，dd，J=8.5，2.5Hz)，7.30(2H，d，J=8.5Hz)，7.60(1H，d，J=2.2Hz)，7.71(2H，d，J=8.3Hz)。
製造方法2
化合物(7-2-1)：3-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基]丙烷-1-醇
含4-(2-甲氧基乙基)酚(1.00g，6.57mmol)，3-溴-1-丙醇(771μl，8.54mmol)，碳酸鉀(2.00g，14.5mmol)及水(200μl)之乙腈(20ml)溶液加熱迴流3小時。冷卻至室溫後，濾除鹽，減壓下濃縮濾液。所得濃縮殘渣中加入水(5ml)及甲苯(5ml)而行分液，水層用甲苯(5ml×2)再萃取之。所有有機層用0.5N氫氧化鈉水溶液(2ml)，1%硫酸氫鉀(2ml)洗淨，以無水硫酸鈉脫水後，減壓下蒸餾去除溶劑，而得標題化合物(7-2-1)(1.56g)。
化合物(7-2-2)：3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]丙酸
按照實施例(7-1-2)相同方法，使用化合物(7-2-1)(1.56g，相當於6.57mmol)而製得標題化合物(7-2-2)(1.30g，88%)之白色粉末。
化合物(7-2-3)：6-(2-甲氧基乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮
含化合物(7-2-2)(1.30g，5.80mmol)之甲苯(13ml)溶液中，室溫下加入磺醯氯(1.25ml)，反應混合物在60℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，減壓下蒸餾去除溶劑而得醯氯化合物(1.46g)。其中，取292mg(相當於1.16mmol)之二氯甲烷(1ml)溶液，藉水冷保持室溫下使用5分鐘滴加含氯化鋁(309mg，2.32mmol)之二氯甲烷(2ml)懸濁液，反應混合物再攪拌1小時。注入2N鹽酸水溶液(3ml)及冰中，再用甲苯萃取反應溶液。有機層依序用水，飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉脫水，減壓下蒸餾去除溶劑，而得標題化合物(7-2-3)(235mg)。
化合物(7-2-4)：2-(4-酮基-3,4-二氫-2H-烯-6-基)乙基2,2-二甲基丙酸酯
含有化合物(7-2-3)(100mg，0.485mmol)，碘化鈉(436mg，2.91mmol)及水(3μl)之乙腈(0.6ml)溶液中，在40℃下加入三甲基乙醯氯(298μl，2.43mmol)，反應混合物在40℃下攪拌1.5小時。冷卻至室溫後，用甲苯稀釋，加水行分液，水層用甲苯再萃取之。所有有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水依序洗淨，用無水硫酸鈉脫水後，減壓下蒸餾去除溶劑，而得標題化合物(7-2-4)(148mg)之褐色油狀物。
化合物(7-1-6)：
含化合物(7-2-4)(105mg，0.354mmol)之濃鹽酸(36%，2ml)，甲醇(1ml)溶液在50℃下攪拌3小時，冷卻至室溫後，反應混合物注入冰中，再用甲苯萃取，以飽和碳畯氫鈉水溶液，飽和食鹽水洗淨之。用無水硫酸鈉脫水後，減壓下蒸餾去除溶劑，而得標題化合物(7-1-6)(62mg)。
化合物(RE7)：
含化合物(7-1-6)(62mg，0.354mmol)，三甲胺鹽酸鹽(3.4mg，0.035mmol)及三乙胺(98μl)之二氯甲烷(1ml)溶液中，在冰槽中冷卻下加入對-甲苯磺醯氯(81mg，0.43mmol)，反應混合物保持原狀下攪拌1.5小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，升溫至室溫，用甲苯萃取，所有有機層用1%硫酸氫鉀水溶液，飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉脫水之。減壓下蒸餾去除溶劑後，所得濃縮殘渣中加入甲苯(1ml)，在50℃下攪拌1小時，慢慢冷卻至室溫中進行攪拌，更在室溫下攪拌2小時。濾取析出物，用甲苯洗淨後，減壓下乾燥，而得目的化合物(RE7)(35mg，29%)。
製造方法3
化合物(7-3-1)：6-(溴乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮
含6-甲基-2,3-二氫-4H-烯-4-酮(7.2g，44mmol)，5,5-二甲基-1,3-二溴海因(7.7g，27mmol)及偶氮雙異丁腈(1.5g，9mmol)之單氯苯(140ml)溶液，在80℃下攪拌3小時。反應溶液注入冰水(100ml)中，升溫至室溫後行分液。水層用二氯甲烷(50ml×2)萃取，所有有機層用飽和食鹽水洗淨之。再以無水硫酸鎂脫水後，減壓下蒸餾去除溶劑，所得濃縮殘渣用矽膠管柱層析法(正己烷/乙酸乙酯)精製，而得標題化合物(7.8g，73%)。
化合物(7-3-2)：(4-酮基-3,4-二氫-2H-烯-6-基)乙腈
含化合物(7-3-1)(500mg，2.1mmol)及氰化鉀(135mg，2.1mmol)之1,4-二噁烷(7.5ml)及水(2.5ml)之混合溶液，在50℃下攪拌3小時。反應混合物冷卻至室溫後，加入飽和食鹽水(30ml)用甲苯(30ml×2)萃取之。所有有機層用無水硫酸鎂脫水後，減壓下蒸餾去除溶劑，所得濃縮殘渣用矽膠管柱層析法(正己烷/乙酸乙酯)精製，而得標題化合物(311mg，70%)。
化合物(7-1-4)：
含化合物(7-3-2)(276mg，1.5mmol)之濃硫酸(2ml)，乙酸(2ml)及水(2ml)之溶液，在80℃下攪拌5小時。反應溶液冷卻至室溫後，用10%氫氧化鈉水溶液調整為pH 10~11，使用二氯甲烷(30ml×2)萃取之。所有有機層用飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂脫水，減壓下蒸餾去除溶劑，而得化合物(7-3-3)(4-酮基-3,4-二氫-2H-烯-6-基)乙酸之粗製物。該物不經精製，和濃鹽酸(0.05ml)一起溶解於甲醇(5ml)中，反應混合物再加熱迴流2小時。冷卻至室溫後，加入水，減壓下蒸餾去除甲醇，濃縮殘渣用乙酸乙酯(30ml×2)萃取之。所有有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂脫水後，減壓下蒸餾去除溶劑。所得濃縮殘渣用矽膠管柱層析法(正己烷/乙酸乙酯)精製，而得標題化合物(251mg，88%)。
化合物(7-3-4)：2,3-二氫螺[烯-4,2’-[1,3]二氧雜戊環]-6-基乙酸甲酯
含化合物(7-1-4)(419mg，1.9mmol)，乙二醇(0.21ml，3.8mmol)，原甲酸甲酯(0.42ml，3.8mmol)及對-甲苯磺酸、1水合物(72mg，0.38mmol)之甲苯(8ml)溶液，加熱迴流3小時。冷卻至室溫後，加入甲苯(10ml)，混合溶液依序用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)，水，飽和食鹽水洗淨之。有機層用無水硫酸鎂脫水後，減壓下蒸餾去除溶劑，而得標題化合物之粗製物(502mg)。
化合物(7-1-6)：
含氫化鋁鋰(72mg，1.9mmol)之四氫呋喃(5ml)之懸濁液中，在0℃下滴加含化合物(7-3-4)(502mg)之四氫呋喃(3ml)溶液，反應混合物慢慢升溫至室溫中攪拌1小時。加入二乙醚(8ml)及水，濾除所產生沈澱，減壓下蒸餾去除濾液。所得濃縮殘渣中加入10%鹽酸水溶液(8ml)及四氫呋喃(8ml)，在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。減壓下蒸餾去除四氫呋喃後，用乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下蒸餾去除溶劑。所得濃縮殘渣用矽膠管柱層析法(正己烷/乙酸乙酯)精製，而得標題化合物(254mg，69%)。
化合物(RE7)：
按照參考例7之製造方法1相同方法，使用化合物(7-1-6)製得化合物(RE7)。
參考例8
2-(8-酮基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)乙基4-甲苯磺酸酯，化合物(RE8)
按照下列製造方法合成之。
製造方法
化合物(8-1)：7-(2-羥乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
含氫化鋁鋰(33mg，0.86mmol)之無水四氫呋喃(2ml)懸濁液中，加熱迴流下加入含依照文獻所記載方法(參照J. Med. Chem. 1994,37(21),3485)合成之(8-酮基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)乙酸(50mg，0.25mmol)之無水四氫呋喃(1ml)溶液，反應混合物加熱迴流1小時。冷卻至室溫後，在冰槽中冷卻反應溶液，加入水(32μl)，繼之，加入15%氫氧化鈉水溶液(32μl)及水(96μl)，該溶液直接攪拌30分鐘。濾除所產生沈澱，濃縮濾液，而得標題化合物(8-1)(45mg，95%)。
化合物(8-2)：7-(2-羥乙基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮
含化合物(8-1)(45mg，0.23mmol)及二氧化錳(20mg，2.3mmol)之二氯甲烷(2ml)懸濁液，在室溫下攪拌5日。濾除二氧化錳，減壓下濃縮濾液，所得濃縮殘渣用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=2：1)精製，而得標題化合物(8-2)(28mg，63%)。
化合物(RE8)：
含化合物(8-2)(28mg，0.15mmol)，三乙胺(41μl，0.29mmol)及三乙胺鹽酸鹽(1.4mg，0.015mmol)之二氯甲烷(2ml)之溶液在冰槽中冷卻，加入對-甲苯磺醯氯(42mg，0.22mmol)，在冰冷下攪拌反應混合物40分鐘，加入水(20ml)用氯仿(40ml×2)萃取，有機層以無水硫酸鎂脫水之。減壓下蒸餾去除溶劑，所得濃縮殘渣用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=5：1→2：1)精製，而得目的化合物(RE8)(49mg，96%)。
保持時間(條件2)：22.59分鐘
1 H-NMR(300MHz，CDCl3 )δ：7.74(d，J=2.0Hz，1H，Ar)，7.71(d，J=8.4Hz，2H，Ar)，7.32-7.26(m，3H，Ar)，7.17(d，J=7.7Hz，1H，Ar)，4.20(t，J=7.0Hz，2H，CH2)，3.00-2.90(m，4H)，2.64(5，J=6.5Hz，2H，CH2)，2.44(s，3H，CH3)，2.18-2.08(m，2H)。
參考例9
2-(3-酮基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙基4-甲苯磺酸酯，化合物(RE9)
按照參考例8相同方法，使用依照文獻所記載方法(參考J. Med. Chem. 1979,22(12)，1464)製成之(3-酮基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙酸，製成標題化合物(RE9)。
1 H-NMR(300MHz，CDCl3 )δ：7.69(d，J=8.5Hz，2H，Ar)，7.44(s，1H，Ar)，7.41-7.38(m，2H，Ar)，7.28(d，J=8.5Hz，2H，Ar)，4.22(t，J=6.8Hz，2H，CH2)，3.11(5，J=6.0Hz，2H，CH2)，3.01(t，J=6.8Hz，2H，CH2)，2.69(t，J=6.0Hz，2H，CH2)，2.44(s，3H，CH3)。
參考例10
2-(5-酮基-2,3,4,5-四氫-1-苯駢噁庚英-7-基)乙基4-甲苯磺酸酯，化合物(RE10)
按照參考例8相同方法，使用依照專利文獻所記載方法(參考日本專利特開昭61-236774號)所合成得(5-酮基-2,3,4,5-四氫-1-苯駢噁庚英-7-基)乙酸，製得標題化合物(RE10)。
保持時間(條件2)：19.93分鐘
1 H-NMR(300MHz，CDCl3 )δ：2.16-2.25(2H，m)，2.44(3H，s)，2.81-2.99(4H，m)，4.13-4.27(4H，m)，6.98(1H，d，J=8.3Hz)，7.21(1H，dd，J=8.3，2.3Hz)，7.30(2H，d，J=8.1Hz)，7.48(1H，d，J=2.4Hz)，7.72(2H，d，J=8.3Hz)。
參考例11
2-(4-酮基-3,4-二氫-2H-烯-6-基)乙基苯磺酸酯，化合物(RE11)
按照參考例7之製造方法，使用化合物(7-1-6)及苯磺醯氯，製得標題化合物。
1 H-NMR(300MHz，CDCl3 )δ：2.85(2H，t，J=6.2Hz)，2.90(2H，t，J=7.0Hz)，4.19(2H，t，J=7.0Hz)，4.22(2H，t，J=6.2)，6.79(2H，d，J=8.6Hz)，7.01(2H，d，J=8.6Hz)，7.45-7.52(2H，m)，7.57-7.65(1H，m)，7.75-7.82(2H，m)。
實施例1
6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-2H-1H-茚-1-酮
含化合物(RE3)(99mg，0.30mmol)，化合物(RE9)(100mg，0.30mmol)及碳酸鉀(0.39mmol)之乙腈(3ml)溶液，在60℃下攪拌27小時。反應混合物冷卻至室溫後，加入水(20ml)，用乙酸乙酯(40ml)萃取之。有機層以無水硫酸鈉脫水後，減壓下蒸餾去除溶劑，所得濃縮殘渣用薄層層析法(氯仿：甲醇=10：1)精製，而得標題化合物(137mg，93%)之淡黃色油狀物。
保持時間(條件1)：27.44分鐘
1 H-NMR(300MHz，CDCl3 )δ：1.33(2H，m)，1.44-1.71(3H，m)，1.97(2H，bt，J=9.9Hz)，2.49(2H，d，J=6.8Hz)，2.58(2H，bt，J=8.1Hz)，2.67-2.73(2H，m)，2.88(2H，bt，J=8.0Hz)，2.99(2H，bd，J=11.2Hz)，3.11(2H，t，J=5.9Hz)，3.50(3H，s)，3.81(2H，dd，J=5.3，4.2Hz)，4.17(2H，dd，J=5.3，4.2Hz)，6.64(1H，dd，J=8.1，1.8Hz)，6.71(1H，d，J=1.8Hz)，7.37-7.47(3H，m)，7.58(1H，bs)。
實施例2
7-(2-{4-[4-溴-3-(甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮
按照實施例1相同方法，唯替代化合物(RE9)而改用化合物(RE8)，合成得標題化合物。
保持時間(條件1)：31.95分鐘
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ：1.26-1.37(2H，m)，1.46-1.54(1H，m)，1.64(2H，bd，J=12.2Hz)，1.95(2H，dt，J=16.2，5.8Hz)，2.09-2.15(2H，m)，2.49(2H，d，J=7.1Hz)，2.55(2H，bt，J=8.4Hz)，2.64(2H，t，J=6.6Hz)，2.81(2H，bt，J=8.4Hz)，2.93(2H，t，J=6.6Hz)，2.96(2H，d，J=12.2Hz)，3.50(3H，s)，3.81(2H，dd，J=5.5，4.3Hz)，4.17(2H，dd，J=5.5，4.3Hz)，6.64(1H，dd，J=8.0，2.0Hz)，6.71(1H，d，J=2.0Hz)，7.17(1H，d，J=7.8Hz)，7.32(1H，dd，J=7.8，1.8Hz)，7.41(1H，d，J=8.0Hz)，7.86(1H，d，J=1.8Hz)。
實施例3
6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}-2,3-二氫-4H-烯-4-酮
加入化合物(RE3)(52.0g，143mmol)於5%碳酸鉀水溶液(350ml)中，用甲苯(700ml×3)萃取之。所有有機層用無水硫酸鈉脫水，減壓下蒸餾去除溶劑，而得4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶(48.1g)。其次，將4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶(2.00g，6.1mmol)，化合物(RE7)(2.01g，5.8mmol)及碳酸鉀(1.66g，12mmol)之乙腈(20ml)溶液在70~80℃下攪拌7小時。冷卻至室溫後，加入水(100ml)，用氯仿萃取，氯仿層以無水硫酸鈉脫水之。減壓下蒸餾去除溶劑後，所得濃縮殘渣用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=1：1→氯仿：甲醇=20：1)精製，而得標題化合物(3.07g，收率為定量)。
保持時間(條件1)：29.11分鐘
1 H-NMR(300MHz，CDCl3 )δ：1.24-1.39(2H，m)，1.40-1.73(2H，m)，1.93(2H，t，J=10.6Hz)，2.40-2.61(2H，m)，2.48(2H，d，J=7.2Hz)，2.66-2.87(2H，m)，2.79(2H，t，J=6.4Hz)，2.95(2H，d，J=11.7Hz)，3.49(3H，s)，3.81(2H，t，J=4.9Hz)，4.17(2H，t，J=4.9Hz)，4.51(2H，t，J=6.4Hz)，6.64(1H，dd，J=8.1，1.8Hz)，6.71(1H，d，J=1.8Hz)，6.89(1H，d，J=8.4Hz)，7.32(1H，dd，J=8.4，2.2Hz)，7.41(1H，d，J=8.1Hz)，7.70(1H，d，J=2.2Hz)。
實施例4
鹽酸6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮
含實施例3所得化合物(3.07g，5.8mmol)之2-丙醇(20ml)溶液中，在室溫下加入濃鹽酸水溶液(36%，760μl，8.5mmol)，在室溫下攪拌溶液15.5小時。濾取析出物，用2-內酮(2ml×2)洗淨，減壓下乾燥，而得標題化合物(2.26g，72%)之白色粉末。
融點：156-157℃
實施例5
苯磺酸鹽6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮
含有實施例3所得化合物(1.00g，2.0mmol)及苯磺酸1水合物(316mg，2.0mmol)之丙醇(5ml)溶液，在70℃下加溫，確認固形物溶解後，用4小時冷卻中攪拌至室溫。濾取所產生析出物，用2-丙醇(1ml×2)洗淨後，減壓下乾燥而得標題化合物之粗製物(1.13g)。其中，取500mg加入丙酮(10ml)及水(100μl)之混合溶液，加溫確認其溶解後，慢慢冷卻，在35~40℃下攪拌1小時後，再冷卻至20~25℃下攪拌1小時。濾取析出物，用丙酮(1ml)洗淨，而得標題化合物(323mg)。
融點：143-144℃
按照實施例1相同合成方法，製得以下所示實施例6~20之化合物。從參考例所示化合物(RE1)~(RE10)中選擇相對應之化合物提供原料用途。
實施例6
7-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-3,4-二氫-1-苯駢噁庚英-5(2H)-酮
保持時間(條件1)：30.84分鐘
1 H-NMR(300MHz，CDCl3 )δ：1.25-1.42(2H，m)，1.44-1.72(3H，m)，1.96(2H，bt，J=11.0Hz)，2.15-2.24(2H，m)，2.49(2H，d，J=7.0Hz)，2.55(2H，bdd，J=9.9，5.7Hz)，2.89(2H，t，J=6.9Hz)，2.99(2H，bd，J=11.0Hz)，3.50(3H，s)，3.81(2H，dd，J=5.3，4.2Hz)，4.14-4.25(4H，m)，6.64(1H，dd，J=8.0，1.8Hz)，6.71(1H，d，J=1.8Hz)，6.99(1H，d，J=8.3Hz)，7.27(1H，dd，J=8.3，2.5Hz)，7.41(1H，d，J=8.1Hz)，7.58(1.0H，d，J=2.5Hz)。
實施例7
6-(2-{4-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮
保持時間(條件1)：27.43分鐘
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ：1.23-1.37(2H，m)，1.43-1.56(1H，m)，1.60-1.78(2H，m)，1.94(2H，t like，J=12Hz)，2.49(2H，d，J=7.2Hz)，2.50-2.55(2H，m)，2.72-2.80(2H，m)，2.79(2H，t，J=6.4Hz)，2.96(2H，d like，J=11.5Hz)，3.49(3H，s)，3.81(2H，t，J=4.8Hz)，4.18(2H，t，J=4.8Hz)，4.51(2H，t，J=6.4Hz)，6.69(1H，dd，J=8.0，1.8Hz)，6.74(1H，d，J=1.8Hz)，6.89(1H，d，J=8.5Hz)，7.24(1H，d，J=8.0Hz)，7.31(1H，dd，J=8.5，2.2Hz)，7.70(1H，d，J=2.2Hz)。
實施例8
6-(2-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
保持時間(條件1)：25.84分鐘
1 H-NMR(300MHz，CDCl3 )δ：1.20-1.60(3H，m)，1.66(2H，d，J=13.0Hz)，1.95(2H，t，J=11.7Hz)，2.21(3H，s)，2.49(2H，d，J=7.0Hz)，2.53-2.58(2H，m)，2.69(2H，t，J=5.9Hz)，2.86(2H，t，J=8.6Hz)，2.96(2H，d，J=11.4Hz)，3.10(2H，t，J=6.1Hz)，3.47(3H，s)，3.78(2H，t，J=4.6Hz)，4.12(2H，t，J=5.5Hz)，6.62(1H，s)，6.65(1H，d，J=7.9Hz)，7.03(1H，d，J=7.5Hz)，7.39(1H，d，J=7.9Hz)，7.44(1H，d，J=7.9Hz)，7.58(1H，s)。
實施例9
7-(2-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮
保持時間(條件1)：30.36分鐘
1 H-NMR(300MHz，CDCl3 )δ：1.30-1.80(5H，m)，1.99(2H，t，J=11.9Hz)，2.12(2H，quint，J=6.2Hz)，2.21(3H，s)，2.50(2H，d，J=6.6Hz)，2.54-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，2.93(2H，t，J=5.9Hz)，3.01(2H，d，J=10.8Hz)，3.47(3H，s)，3.78(2H，t，J=4.6Hz)，4.12(2H，t，J=5.5Hz)，6.61(1H，s)，6.65(1H，d，J=7.5Hz)，7.03(1H，d，J=7.5Hz)，7.18(1H，d，J=7.7Hz)，7.33(1H，dd，J=1.5，7.9Hz)，7.86(1H，d，J=1.7Hz)。
實施例10
6-(2-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮
保持時間(條件1)：27.01分鐘
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.20-1.41(2H，m)，1.43-1.73(3H，m)，1.93(2H，t like，J=10.9Hz)，2.20(3H，s)，2.41-2.62(2H，m)，2.49(2H，d，J=7.1Hz)，2.67-2.87(4H，m)，2.95(2H，d，J=10.7Hz)，3.47(3H，s)，3.77(2H，t，J=4.8Hz)，4.12(2H，t ，J=4.9Hz)，4.51(2H，t，J=6.3Hz)，6.61(1H，s)，6.65(1H，d，J=7.6Hz)，6.89(1H，d，J=8.5Hz)，7.03(1H，d，J=7.6Hz)，7.32(1H，dd，J=8.4，2.3Hz)，7.70(1H，d，J=2.2Hz)。
實施例11
6-(2-{4-[4-溴-3-(2-羥基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
保持時間(條件1)：17.50分鐘
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ：1.38-1.26(2H，m)，1.46-1.68(3H，m)，1.96(2H，bt，J=11.1Hz)，2.50(2H，d，J=7.1Hz)，2.57(2H，bt，J=7.8Hz)，2.67-2.71(2H，m)，2.86(2H，bt，J=7.8Hz)，2.98(2H，bd，J=11.1Hz)，3.10(2H，bt，J=5.9Hz)，3.99(2H，t，J=4.5Hz)，4.15(2H，bt，J=4.5Hz)，6.67(1H，dd，J=8.0，1.7Hz)，6.71(1H，d，J=1.7Hz)，7.39(1H，d，J=7.8Hz)，7.42(1H，d，J=8.0Hz)，7.44(1H，dd，J=7.8，1.5Hz)，7.58(1H，bs)。
實施例12
7-(2-{4-[4-溴-2-(2-羥基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮
保持時間(條件1)：21.91分鐘
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ：1.24-1.39(2H，m)，1.46-1.70(3H，m)，1.95(2H，bt，J=12.2Hz)，2.09-2.15(2H，m)，2.50(2H，d，J=7.1Hz)，2.51-2.59(2H，m)，2.64(2H，t，J=6.6Hz)，2.78-2.83(2H，m)，2.93(2H，t，J=6.6Hz)，2.96(2H，d，J=12.2Hz)，3.99(2H，bt，J=4.4Hz)，4.15(2H，t，J=4.5Hz)，6.67(1H，dd，J=8.0，2.0Hz)，6.71(1H，d，J=2.0Hz)，7.17(1H，d，J=7.8Hz)，7.31(1H，dd，J=7.8，2.0Hz)，7.42(1H，d，J=8.0Hz)，7.86(1H，d，J=2.0Hz)。
實施例13
6-(2-{4-[4-溴-3-(2-羥基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮
保持時間(條件1)：18.91分鐘
1 H-NMR(300MHz，CDCl3 )δ：1.28-1.42(2H，m)，1.62-1.78(1H，m)，1.66(2H，bd，J=12.7Hz)，2.00(2H，bt，J=11.6Hz)，2.50(2H，d，J=7.0Hz)，2.58(2H，dd，J=11.0，7.7Hz)，2.76-2.81(4H，m)，3.01(2H，bd，J=11.6Hz)，3.99(2H，bt，J=4.5Hz)，4.15(2H，bd.J=4.5Hz)，4.51(2H，t，J=6.8Hz)，6.66(1H，dd，J=8.1，1.8Hz)，6.71(1H，d，J=1.8Hz)，6.90(1H，d，J=8.5Hz)，7.33(1H，dd，J=8.5，2.4Hz)，7.42(1H，d，J=8.1Hz)，7.70(1H，d，J=2.4Hz)。
實施例14
7-(2-{4-[4-溴-3-(2-羥基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-3,4-二氫-1-苯駢噁庚英-5(2H)-酮
保持時間(條件1)：20.89分鐘
1 H-NMR(300MHz，CDCl3 )δ：1.25-1.45(2H，m)，1.44-1.70(3H，m)，1.96(2H，bt，J=11.2Hz)，2.15-2.24(2H，m)，2.50(2H，d，J=6.6Hz)，2.54(2H，bdd，J=9.9，6.1Hz)，2.78(2H，bdd，J=9.9，6.1Hz)，2.89(2H，t，J=6.6Hz)，2.98(2H，bd，J=11.2Hz)，3.99(2H，bt，J=4.4Hz)，4.15(2H，t，J=4.4Hz)，4.21(2H，t，J=6.6Hz)，6.67(1H，dd，J=8.1，2.0Hz)，6.71(1H，d，J=2.0Hz)，6.99(1H，d，J=8.3Hz)，7.26(1H，dd，J=8.3，2.4Hz)，7.42(1H，d，J=8.1Hz)，7.58(1H，d，J=2.4Hz)。
實施例15
6-(2-{4-(3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
保持時間(條件1)：27.89分鐘
1 H-NMR(300MHz，CDCl3 )δ：1.24-1.42(2H，m)，1.46-1.70(3H，m)，1.97(2H，bt，J=10.3Hz)，2.47(2H，d，J=7.0Hz)，2.58(2H，bt，J=7.8Hz)，2.67-2.71(2H，m)，2.87(2H，bt，J=7.8Hz)，2.98(2H，bd，J=10.3Hz)，3.11(2H，t，J=5.9Hz)，3.45(3H，s)，3.72-3.75(2H，m)，4.07-4.10(2H，m)，6.66(1H，td，J=1.9，0.3Hz)，6.89-6.92(2H，m)，7.39(1H，d，J=8.0Hz)，7.45(1H，dd，J=8.0，1.6Hz)，7.58(1H，d，J=1.6Hz)。
實施例16
7-(2-{4-[3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮
保持時間(條件1)：32.39分鐘
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ：1.28-1.40(2H，m)，1.46-1.56(1H，m)，1.64(2H，bd，J=12.6Hz)，1.98(2H，bt，J=11.0Hz)，2.08-2.15(2H，m)，2.46(2H，d，J=7.0Hz)，2.52-2.60(2H，m)，2.64(2H，t，J=6.1Hz)，2.80-2.87(2H，m) ，2.93(2H，t，J=6.1Hz)，2.98(2H，d，J=11.0Hz)，3.45(3H，s)，3.73(2H，t，J=4.6Hz)，4.08(2H，t，J=4.6Hz)，6.66(1H，bs)，6.88-6.92(2H，m)，7.17(1H，dt，J=7.8Hz)，7.32(1H，dd，J=7.8，1.7Hz)，7.85(1H，d，J=1.7Hz)。
實施例17
6-(2-{4-(3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮
保持時間(條件1)：29.33分鐘
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ：1.26-1.37(2H，m)，1.45-1.68(3H，m)，1.94(2H，bt，J=11.5Hz)，2.46(2H，d，J=7.1Hz)，2.49-2.55(2H，m)，2.73-2.81(4H，m)，2.96(2H，bd，J=11.5Hz)，3.45(3H，s)，3.72-3.75(2H，m)，4.07-4.11(2H，m)，4.51(2H，t，J=6.3Hz)，6.62(1H，bt，J=1.8Hz)，6.88-6.90(3H，m)，7.32(1H，dd，J=8.5，2.3Hz)，7.70(1H，d，J=2.3Hz)。
實施例18
7-(2-{4-(3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-3,4-二氫-1-苯駢噁庚英-5(2H)-酮
保持時間(條件1)：31.43分鐘
1 H-NMR(300MHz，CDCl3 )δ：1.25-1.41(2H，m)，1.44-1.69(3H，m)，1.96(2H，bt，J=11.6Hz)，2.15-2.24(2H，m)，2.46(2H，d，J=7.0Hz)，2.54(2H，bdd，J=9.9，6.4Hz)，2.79(2H，bdd，J=9.9，6.4Hz)，2.89(2H，t，J=7.0Hz)，2.97(2H，bd，J=11.6Hz)，3.72-3.75(2H，m)，3.45(3H，s)，4.07-4.10(2H，m)，4.21(2H，t，J=6.7Hz)，6.66(1H，t，J=1.8Hz)，6.88-6.92(2H，m)，6.99(1H，d，J=8.3Hz)，7.27(1H，dd，J=8.3，2.4Hz)，7.58(1H，d，J=2.4Hz)。
實施例19
6-(2-{4-[3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
保持時間(條件1)：26.77分鐘
1 H-NMR(300MHz，CDCl3 )δ：1.25-1.39(2H，m)，1.47-1.58(1H，m)，1.65(2H，bd，J=12.7Hz)，1.96(2H，bt，J=11.1Hz)，2.47(2H，d，J=7.1Hz)，2.55-2.59(2H，m)，2.68-2.71(2H，m)，2.84-2.88(2H，m)，2.98(2H，bd，J=11.5Hz)，3.10(2H，t，J=5.7Hz)，3.45(3H，s)，3.73-3.75(2H，m)，4.08-4.10(2H，m)，6.62(1H，bt，J=1.8Hz)，6.73-6.77(2H，m)，7.39(1H，d，J=7.8Hz)，7.44(1H，dd，J=7.8，1.7Hz)，7.58(1H，bs)。
實施例20
6-(2-{4-[3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮
保持時間(條件1)：28.33分鐘
1 H-NMR(300MHz，CDCl3 )δ：1.20-1.39(2H，m)，1.45-1.58(1H，m)，1.65(2H，bd，J=13.4Hz)，1.96(2H，bt，J=10.6Hz)，2.47(2H，d，J=7.0Hz)，2.50-2.59(2H，m)，2.73-2.82(4H，m)，2.98(2H，bd，J=11.6Hz)，3.45(3H，s)，3.72-3.76(2H，m)，4.07-4.10(2H，m)，4.51(2H，t，J=6.4Hz)，6.62(1H，bt，J=1.7Hz)，6.73-6.78(2H，m)，6.90(1H，d，J=8.4Hz)，7.32(1H，dd，J=8.4，2.4Hz)，7.70(1H，d，J=2.4Hz)。
上述實施例6~20之化合物之構造式如下列表1。
實施例21
6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮一富馬酸鹽
將實施例3所得化合物(503mg，1.00mmol)及富馬酸(58mg，0.50mmol)之乙醇(10ml)溶液加以減壓濃縮而得濃殘渣(557mg)。其中取100mg加入丙酮(3ml)中，在室溫下攪拌1小時後，濾取析出物，減壓下乾燥，而得標題化合物(42mg)。
融點：149-150℃
實施例22
6-(2-{4-[4-溴-3-(2-羥基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮鹽酸鹽
含實施例13所得化合物(3.96g，8.1mmol)之2-丙醇(40ml)及二氯甲烷(50ml)之混合溶液中，室溫下加入濃鹽酸水溶液(36%，860μl，10mmol)，減壓下濃縮溶劑。所得濃縮殘渣(3.61g)中加入2-丙醇(72ml)，加熱迴流2小時。使用3小時冷卻至20℃中行攪拌，再於20℃下攪拌1小時後，最後在冰冷下攪拌1小時。濾取析出物，用冷2-丙醇(4ml×2)洗淨，而得白色固體(3.35g)。其中加入2-丙醇(100ml)及濃鹽酸水溶液(36%，500μl)，加熱至迴流溫度，確認固形物溶解後，冷卻至60℃，確認固體析出後，在55~60℃下攪拌1小時。繼之，用2小時冷卻至20℃並邊行攪拌，再於20℃下攪拌1小時。濾取析出物，用2-丙醇(4ml×2)洗淨，而得標題化合物(3.10g，73%)之白色粉末。
融點：177~178℃
實施例23
6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮鹽酸鹽
含實施例3所得化合物(1.00g，2.00mmol)之2-丙醇(10ml)溶液中，冰冷中加入48%溴氫酸水溶液(170μl，2.4mmol)，溶液升溫至室溫，並攪拌一夜。濾取所產生析出物，用2-丙醇(1ml×2)洗淨後，減壓下乾燥，而得標題化合物之粗製結晶(797mg)。取其750mg加入2-丙醇(30ml)中，加熱迴流確認固形物溶解後，慢慢冷卻至室溫下攪拌19小時。濾取所產生析出物，用2-丙醇(1ml×2)洗淨後，減壓下乾燥，而得標題化合物(613mg)之白色結晶狀固體。
融點：148~150℃
實施例24
6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮丁二酸鹽
將實施例3所得化合物(218mg，0.43mmol)及琥珀酸(26mg，0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，確認其溶解後，減壓下蒸餾去除溶劑，而得濃縮殘渣(244mg)。取濃縮殘渣(105mg)在2-丁酮/正己烷(1：1，1ml)中攪拌1小時，濾取所產生析出物，在室溫下減壓乾燥，而得標題化合物(36mg，62%)之白色粉末。
融點：100~101℃
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.10-1.25(2H，m)，1.45-1.60(3H，m)，1.94-2.07(2H，m)，2.39(4H，s)，2.47(2H，d，J=6.6Hz)，2.53-2.58(2H，m)，2.68-2.75(2H，m)，2.76(2H，t，J=6.5Hz)，2.92-3.01(2H，m)，3.34(3H，s)，3.68(2H，t，J=4.5Hz)，4.16(2H，t，J=4.5Hz)，4.50(2H，t，J=6.3Hz)，6.69(1H，dd，J=8.0，1.5Hz)，6.94(1H，d，J=1.5Hz)，6.95(1H，d，J=8.5Hz)，7.42(1H，dd，J=8.5，2.4Hz)，7.44(1H，d，J=8.0Hz)，7.58(1H，d，J=2.4Hz)。
實施例25
6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮苯磺酸鹽
將化合物(RE3)(10.0g，27.4mmol)加入氫氧化鉀水溶液(由氫氧化鉀[2.15g，32.9mmol]及水[50ml]調製而成)，再用甲苯(50ml×2)萃取之。合倂所有有機層，減壓下蒸餾去除溶劑，所得濃縮殘渣1中，加入化合物(RE11)(9.57g，28.8mmol)，磷酸氫二鉀(14.3g，82.3mmol)，N-甲基-2-吡咯啶酮(3.0ml)，甲苯(100ml)，在110~120℃下攪拌6.5小時。冷卻至40~50℃後，加入水(100ml)，四氫呋喃(50ml)，甲苯(50ml)，有機層用水(50ml)洗淨之。減壓下蒸餾去除溶劑，所得濃縮殘渣2不經精製，分離而提供後續反應用途。濃縮殘渣2之1/5量(相當於5.5mmol)之丙酮(8ml)溶液，在40~50℃下加入含苯磺酸銨(0.96g，5.48mmol)之丙酮(32ml)懸濁液中。在50℃下攪拌1小時，確認固形物完全溶解後，減壓下蒸餾去除溶劑。濃縮殘渣中加入丙酮(20ml)，加熱至50℃待溶解後，在40℃下加入晶種(5.0mg)。在40℃下攪拌1小時，慢慢冷卻至室溫後，在冰槽中攪拌3小時，濾取析出物。使用冷丙酮(4.0ml×2)洗淨，減壓下乾燥，而得標題化合物(2.85g，79%)。
實施例26
6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮苯磺酸鹽
含化合物(RE3)(30.0g，82.3mmol)，化合物(RE7)(29.9g，86.4mmol)及碳酸鉀(34.11g，247mmol)之乙腈(236g)懸濁液，加熱迴流6.5小時。反應混合物冷卻至室溫後，加入甲苯(519g)及水(600g)而行分液，有機層用水(300g)洗淨後，減壓下蒸餾去除溶劑，而得濃縮殘渣(44.6g)。加入丙酮(170g)於濃縮殘渣，過濾，再用丙酮(40g)洗淨之。加入水(3g)於所有濾液，加熱至40℃，再加入苯磺酸。一水合物(15.2g，96mmol)，再加入晶種(0.15g)，在40℃下攪拌1小時。繼之，慢慢冷卻至2℃當中進行攪拌，在內溫2℃下攪拌1小時後，濾取析出物，用冷丙酮(47.5g×2)洗淨之。濾取物在40℃下減壓乾燥，而得標題化合物(36.8g，68%)之白色結晶狀固體。
實施例27
6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮鹽酸鹽之I型結晶
加入化合物(RE3)(52.0g，143mmol)於5%碳酸鉀水溶液(350ml)中，用甲苯(700ml×3)萃取之。所有有機層以無水硫酸鈉脫水，減壓下蒸餾去除溶劑，而得4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶(48.1g)。此物和化合物(RE7)(47.0g，143mmol)，碳酸鉀(37.5g，271mmol)一起加入乙腈(470ml)中，反應混合物在內溫55~60℃下攪拌25小時。冷卻至室溫後，加入水(940ml)，甲苯(940ml)而行分液，水層用甲苯(470ml)再萃取之。所有有機層以無水硫酸鈉脫水後，減壓下蒸餾去除溶劑。所得濃縮殘渣(76.6g)中加入2-丙醇(1.11)，水冷中在15~20℃下使用5分鐘滴加濃鹽酸水溶液(36%，14ml，171mmol)，溶液在15~20℃下攪拌22小時後，藉冰槽冷卻並攪拌4.5小時。濾取析出物，使用冷卻2-丙醇(55ml×2)洗淨，減壓下乾燥而得濃縮殘渣(61.6g)。其中加入2-丙醇(900ml)，36%濃鹽酸水溶液(36%，9.0ml)後加熱，在60℃左右確認全部溶解後，冷卻溶液至20℃，在15~20℃下攪拌14.5小時後，冰槽中冷卻而攪拌5小時。濾取析出物，用冷2-丙醇(70ml×2)洗淨，減壓下乾燥而得標題化合物(51.1g，70%)之無色結晶狀固體。
融點：157~159℃
元素分析
實施例28
6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮苯磺酸鹽之A型結晶
含實施例3所得化合物(1.00g，2.00mmol)及苯磺酸(316mg，2.0mmol)之2-丙醇(5ml)溶液，加熱至70℃確認固形物溶解後，冷卻至室溫下攪拌4小時。濾取所產生析出物，用2-丙醇(1ml×2)洗淨後，減壓下乾燥而得濃縮殘渣(1.13g)。其中取1.05g加入在2-丙醇(32ml)中，加熱迴流混合溶液，確認固形物溶解後，冷卻下攪拌之。在65℃下加入晶種(2mg)，並在60~65℃下攪拌1小時，用2小時冷卻至30℃而攪拌，然後在水冷(25℃)下攪拌1小時後，濾取析出物，用2-丙醇(2ml×2)洗淨後，減壓下乾燥，而得標題化合物(963mg)之無色結晶狀固體。
融點：142-143℃
元素分析
實施例29
6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮苯磺酸鹽之B型結晶
將化合物(RE3)(2.00g，5.5mmol)加入在10%碳酸鉀水溶液(20ml)中，用甲苯(20ml×2)萃取之。所有有機層在減壓下蒸餾去除溶劑，而得4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶(1.95g)。繼之，含4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶(1.95g，5.5mmol)，化合物(RE7)(1.80g，5.2mmol)及碳酸鉀(1.44g，10mmol)之乙腈(10ml)溶液，在55~60℃下攪拌19小時。反應溶液冷卻至室溫後，加入水(30ml)，用甲苯(30ml×3)萃取，所有有機層依序用5%碳酸氫鈉水溶液(30ml)，水(30ml)洗淨後，減壓下蒸餾去除溶劑。所得濃縮殘渣溶解於丙酮(40ml)中，加入苯磺酸一水合物(1.06g，6.0mmol)，確認固形物溶解後，減壓下蒸餾去除溶劑。所得濃縮殘渣中，加入丙酮(40ml)及水(0.4ml)，加熱至40℃，加入晶種(5mg)，在35~40℃下攪拌1.5小時。繼之，用1小時冷卻至20℃後，在冰冷下攪拌1小時。濾取析出物，用冷丙酮(5ml×2)洗淨後，在室溫下減壓乾燥，而得標題化合物(2.45g，71%)之無色結晶狀固體。
融點：143-144℃
元素分析
實施例30
6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮苯磺酸鹽之C型結晶
溶解實施例3所得化合物(7.76g，15.5mmol)於1%(v/v)之含水丙酮(100ml)中，溶液加熱至40~45℃後加入苯磺酸一水合物(2.93g，17mmol)並攪拌之。確認固形物溶解後，加入晶種(50mg)，在40~45℃下攪拌1小時。繼之，使用3小時冷卻至25℃並行攪拌，然後，在室溫下攪拌17.5小時。繼之，使用1小時冷卻至5℃以下，直接攪拌1小時，濾取析出物，濾取物用冷丙酮(10ml×2)洗淨後，減壓下乾燥，而得標題化合物(8.33g，88%)之無色結晶狀固體。
融點：143-145℃(在128℃下移轉成為A型結晶)
1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ：1.30-1.46(2H，m)，1.72-1.86(3H，m)，2.52(2H，d，J=6.4Hz)，2.78(2H，t，J=6.5Hz)，2.82-3.00(4H，m)，3.18-3.30(2H，m)，3.34(3H，s)，3.48-3.58(2H，m)，3.66-3.72(2H，m)，4.12-4.20(2H，m)，4.51(2H，t，J=6.5Hz)，6.72(1H，dd，J=8.1，2.0Hz)，6.96(1H，d，J=2.0Hz)，7.01(1H，d，J=8.5Hz)，7.27-7.34(3H，m)，7.44(1H，dd，J=8.5，2.2Hz)，7.47(1H，d，J=8.1Hz)，7.56-7.61(2H，m)，7.67(1H，d，J=2.2Hz)，9.02(1H，br s)。
元素分析
實施例31
6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮一富馬酸鹽之A型結晶
溶解實施例3所得化合物(3.0g，6.0mmol)於乙醇(75ml)中，加入含富馬酸(693mg，6.0mmol)之乙醇(25ml)溶液，再加入甲醇(100ml)確認溶解後，減壓下蒸餾去除溶劑而得濃縮殘渣。其中加入丙酮(110ml)，在室溫下攪拌2.5小時，濾取所產生析出物，減壓下乾燥(40℃，1mmHg，18小時)，而得標題化合物(3.26g，88%)之無色結晶狀固體。
融點：149~151℃
1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ：1.17-1.40(2H，m)，1.47-1.73(3.0H，m)，2.15-2.32(2H，m)，2.48(2H，d，J=6.4Hz)，2.63-2.85(6H，m)，3.05-3.17(2H，m)，3.34(3H，s)，3.65-3.72(2H，m)，4.13-4.20(2H，m)，4.50(2H，t，J=6.4Hz)，6.56(2H，s)，6.70(1H，dd，J=8.0，1.7Hz)，6.95(2H，d，J=1.7Hz)，6.97(2H，d，J=8.6Hz)，7.42(2H，dd，J=8.6，2.2Hz)，7.45(1H，d，J=8.0Hz)，7.60(1H，d，J=2.2Hz)。
實施例32
6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮一富馬酸鹽之+型結晶
加入實施例31所得A型結晶(500mg)於1%含水丙酮(25ml)中，加熱至65℃，確認其溶解後，慢慢冷卻至室溫中攪拌17小時。濾取所產生析出物，減壓下乾燥(40℃，1mmHg，24小時)，而得標題化合物(403mg，80%)之無色結晶狀固體。
融點：148-149℃
1 H-NMR：所得資料如同實施例31。
實施例33
6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮苯磺酸鹽
加入4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶鹽酸鹽(2.0g，5.48mmol)於氫氧化鉀水溶液(由氫氧化鉀[0.43g，6.58mmol]及水[10ml]調製而成)，使用甲苯(10ml×2)萃取之。合倂所有有機層，減壓下蒸餾去除溶劑。濃縮殘渣中加入6-(2-對-苯磺醯氧基乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮(1.91g，5.76mmol)，磷酸氫二鉀(2.87g，16.5mmol)，N-甲基-2-哌啶酮(0.6ml)，甲苯(20ml)，在110~120℃下攪拌6小時。冷卻至40~50℃後，加入水(20ml)，四氫呋喃(10ml)，甲苯(10ml)，有機層用水(10ml)洗淨之。減壓下蒸餾去除溶劑而得濃縮殘渣。所得濃縮殘渣不經精製下溶解於丙酮(6.0mg)中，在50~60℃下滴加含苯磺酸(0.93g，5.76mmol)之丙酮(4.0ml)溶液。在50~60℃下攪拌30分鐘後，滴加乙酸正丁酯(20.0ml)，再攪拌1小時。冷卻至室溫後，滴加乙酸正丁酯(10ml)，在冰槽中攪拌3.5小時。濾取析出物，濾取物用冷丙酮(4.0ml×2)洗淨，減壓下乾燥而得標題化合物(3.21g，89%)。
實施例34
6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮苯磺酸鹽之C型結晶
加入0.5%含水丙酮(15.2ml)於6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮苯磺酸鹽(1.0g，1.51mmol)中，在30℃以上溫度溶解之。溶液冷卻至40~50℃，加入晶種(實施例30所得C型結晶，5mg)，在40~50℃下攪拌1小時。冷卻至室溫，在室溫下攪拌1小時後，加入正庚烷(8.8ml)。在冰槽中攪拌3小時後，濾取析出物，用丙酮(2.5ml)洗淨後，在50℃下減壓乾燥，而得標題化合物(0.92g，92%)之C型結晶。
試驗例1
為評估人神經元血清促進素(5-羥色胺)再吸收抑制作用而使用[3 H]西酞普蘭(citalopram)結合之篩選試驗
1-1調製所用細胞及膜標品
試驗中使用表達人神經元血清促進素轉運蛋白(h-SERT)之CHO細胞(即，h-SERT/CHO)。該細胞在5%CO2 恆溫箱中，含有10%FCS，500μg/ml Geneticin及100U/ml青黴素-100μg/ml鏈黴素之F12(皆為Sigma Aldrich公司製品)中培養，以SERT緩衝液(含有120mM氯化鈉及5mM氯化鉀之50mM Tris-HCl(pH=7.4)剝離‧採取得細胞在特氟隆(登記商標)製勻漿機均一化後，進行離心處理(50,000xg，30分鐘，4℃)。沈澱殘渣再懸濁於適量之SERT緩衝液中，保持於-80℃下到使用為上。膜標品中之蛋白質量使用牛血清白蛋白(Sigma Aldrich公司製品)為標準物質，而藉濃染料試劑(Dye Reagent Concentrate，BIO-RAD公司製品)定量之。
1-2受體結合實驗
依照Owens等人之方法[參考Oweas M. J等人，J. Pharm. Exp. Ther.,283,1305-1322(1997)]進行[3 H]西酞普蘭結合之測定。即，以SERT緩衝液稀釋之[3 H]西酞普蘭(最終濃度約為2nM)50μl，h-SERT/CHO膜標品(以蛋白量計，40μg/well)149μl以及溶解於二甲亞碸之被檢驗藥劑溶液1μl加在一起使總量成為200μl。該液在室溫下反應60分鐘後，使用以0.05%聚乙烯亞胺水溶液塗覆之玻璃纖維濾紙快速低壓吸引過濾之。玻璃纖維濾紙用250μl之SERT緩衝液洗淨2次後，移至ACS-II(Amersham公司製品)4ml裝之玻璃質管形瓶中，使用液體閃煉計數器測定殘存於濾紙上之放射活性。[3 H]西酞普蘭之非特異性結合以1μM氯米帕明(Clomipramine)存在下之結合量而計。使用Hill分析法[參考Hill A. V.,J. Physiol.,40,190-200(1910)]計算IC50 值，並依據下式計算h-SERT結合阻礙常數(Ki)而計自算之。
h-SERT結合阻礙常數(Ki)=IC50 /(1+S/Kd)
[S示所添加[3 H]西酞普蘭濃度。又，Kd值係[3 H]西酞普蘭之結合解離常數，採另由使用相同細胞膜所實施飽和結合實驗中計算所得值(2.16nM)。]h-SERT結合阻礙常數Ki值之數值愈小，表示人神經元血清促進素(5-羥色胺)再吸收抑制作用愈高。
試驗例2
為評估對人神經元血清促進素1A受體之親和性之[3 H]8-OH-DPAT結合試驗
2-1調製所用細胞及膜標品
實驗中使用表達人神經元血清促進素1A受體(h-5-HT1A )之CHO細胞(h-5-HT1A /CHO)。該細胞在5%CO2 恆溫箱中，含有10%FCS，500μg/ml Geneticin及100U/ml表黴素-100μg/ml鏈黴素之F12(皆為Sigma Aldrich公司製品)中培養，膜標品依照Yabuuchi等人之方法3) 調製之。即，用50nM Tris-HCl(pH=7.4)剝離‧採取得細胞在特氟隆(登記商標)製勻漿器均一化後進行離心處理(48,000xg，20分鐘，4℃)。沈澱殘渣再懸濁於適量之50nM Tris-HCl(pH=7.4)中，保存於-80℃下一直到使用為止。膜標品中之蛋白質量使用牛血清白蛋白(Sigma Aldrich公司製品)為標準物質，而藉濃染料試劑(Dye Reagent Concentrate，BIO-RAD公司製品)定量之。
2-2受體結合實驗
實驗依據Yabuuchi等人之方法實施[參考Yabuuchi K. et al.,Biogenic Amines,18,319-328(2004)]。含有50mM Tris-HCl(pH=7.4)，4mM氯化鈣之緩衝液中，加入[3 H]8-OH-DTAT(最終濃度為0.5nM)50μl，被檢驗藥劑溶液1μl，h-5-HT1A /CHO膜標品(蛋白質量計，25μg/well)149μl，使用總量為200μl之反應液測定之。反應液在室溫下反應30分鐘後，快速在玻璃纖維濾紙上低壓吸引過濾。玻璃纖維濾紙使用50mM Tris-HCL(pH=7.4)250μl洗淨2次後，添加在ACS-II(Amersham 公司製品)之4ml裝之計數管形瓶，使用液體閃爍計數器測定殘存在濾紙上之受體結合放射活性。非特異性結合在10μM 8-OH-DPAT存在下之結合量而計。
使用Hill分析法[參照Hill A. V.,J. Physiol.,40,190-200(1910)]計算得IC50 值，並依據下式計算得h-5-HT1A 結合阻礙常數(Ki)。式：
h-5-HT1A 結合阻礙常數(Ki)=IC50 /(1+S/Kd)
[S示所添加[3 H]8-OH-DPAT濃度。又，Kd值係H-DPAT之結合解離常數，採另由使用相同細胞膜所實施飽和結合實驗中所計算得值(1.28nM)。]
h-5-HT1A 結合阻礙常數Ki值愈小，表示對於人神經元血清促進素1A受體之親和性愈高。
就實施例所得本發明之苄基哌啶化合物進行上述試驗例1及2之試驗，其結果示於表6。由該試驗結果可知本發明之苄基哌啶化合物或其藥學上容許之鹽，不僅倂有人神經元血清促進素再吸收抑制作用及對於人5-HTIA受體具有結合親和性，顯示其人神經元血清促進素再吸收抑制作用甚高。
試驗例3
CYP2D6阻礙篩選試驗
3-1材料
丁呋洛爾(bufuralol)係購自Sigma公司，混合人肝微粒體(Pooled of Human Liver Microsomes)購自Xenotech,LLC公司。
3-2-1調製0.5M磷酸鉀緩衝液(pH7.4)
混合0.5M磷酸一鉀溶液150ml及0.5M磷酸二鉀溶液700ml，並調整為pH7.4。
3-2-2調製165mM氯化鎂溶液
溶解氯化鎂六水合物(MgCl2 ．6H2 O)於純水中成為3.35g/100ml而成。
3-2-3調製人肝微粒體溶液
混合人肝微粒體(20mg/ml)150μl，0.5M磷酸鉀緩衝液12ml，165mM氯化鎂溶液1.2ml及純水34.65ml經混合而調製之。
3-2-4調製13mMβ-NADPH溶液
溶解β-NADPH於純水中成為11.75mg/ml而成。
3-2-5調製基質溶液
溶解丁呋洛爾(bufuralol)於二甲亞碸中成為2.0mM之後，再用純水稀釋成200倍而得。
3-3實驗方法
1.將被檢驗藥劑之10mM二甲亞碸溶液，使用二甲亞碸按照各為5倍稀釋成4級，調製成10，2，0.4，0.08mM之二甲亞碸溶液。
2.將1項之被檢驗藥劑溶液及二甲亞碸以人肝微粒體溶液稀釋成為96倍，以各80μl量分注入微板中。
3.將基質溶液10μl及β-NADPH溶液10μl添加於2項中，在37℃下保持10分鐘。
4.添加甲醇300μl，終止其反應。
5.過濾反應混合物，藉LC-MSMS進行分析。
3-4定量及計算
1’-羥基丁呋洛爾之產生量藉由LC-MSMS法定量，並作為各Well中之CYP2D6之活性值。再跟使用二甲亞碸為被檢驗藥劑之Well之活性比較，求得各試料添加群之殘存活性，由被檢驗藥劑濃度求得CYP2D6阻礙之IC50 值。IC50 值係由夾住殘存活性50%之兩點間之直線而計算之。該CYP2D6阻礙之IC50 值之數值愈大，表示CYP2D6阻礙愈小。
試驗例4
人肝微粒體代謝中之CYP2D6貢獻率篩選試驗
含有最終濃度為3mM之NADPH(東方酵母工業公司製品)，1mg/ml之人肝微粒體(XENOTECH，LCC公司製品)及1μM之被檢驗物質之0.2ml之50mM磷酸鉀緩衝液(pH7.4)在37℃之水槽中加熱而進行代謝反應。終反應15分鐘或30分鐘之後，添加反應液之3倍容量之甲醇經攪拌而終止其反應。該反應液經離心處理，使蛋白質沈 澱之後，採取上澄液提供LC-MS/MS分析之用途。再按照下述方法實施其結果之分析。
進行被檢驗物質之定量，其殘存量之經時變化以對數標繪，由其傾斜度算出代謝速率。
由反應溶液中以最終濃度添加4μM之奎尼丁(Quinidine)時之代謝速率對於未添加奎尼丁時之代謝速率之比率作為CYP2D6以外之酵素之貢獻率，而其餘作為CYP2D6之貢獻率。換言之，按照下式計算得貢獻率：貢獻率(%)={1-(代謝速率〔添加奎尼丁〕/代謝速率〔未添加奎尼丁〕)
CYP2D6之貢獻率之數值愈小，表示CYP2D6之貢獻度愈小。
就實施例所得本發明之苄基哌啶化合物進行試驗例3及4之試驗，其結果示於表7中。由其試驗結果顯示本發明之苄基哌啶化合物或其藥學上容許之鹽而言，其CYP2D6之阻礙弱小，又在代謝中之CYP2D6之貢獻度低。
試驗例5
使用[3 H]5-HT所進行神經元血清促進素轉運蛋白機能阻礙試驗
1-1調製所使用細胞及細胞懸濁液
本實驗中使用表達人神經元血清促進素轉運蛋白(h-SERT)之CHO細胞(h-SERT/CHO)。該細胞在5%CO2 恆溫箱中，含有10%FCS，500μg/ml Geneticin及100U/ml青黴素-100μg/ml鏈黴素之F12(皆為Sigma Aldrich公司製品)中培養，使用當日以細胞解離緩衝液(不含酵素，PBS-基質，GIBCO公司製品)剝離。採取之。所採取細胞懸濁在含有PBS，0.1mM氯化鈣及1mM氯化鎂之緩衝液中(下文中，簡稱為PBSCM)，保存於冰中到使用時為止。
1-2[3 H]-5HT吸收試驗
依照Roman等人之方法[參照Roman D. L.等人，J.Pharmacol. Exp. Ther.,308,679-687(2004)，Hill A.V.,J. Physilo.,40,190-200(1910)]而進行[3 H]5-HT吸收之測定。換言之，將細胞懸濁液149μl(10×104 細胞數/well)及溶解於二甲亞碸之被檢驗藥劑1μl，在37℃下進行預保溫10分鐘後，加入以PBSCM稀釋之[3 H]5-HT(最終濃度約為10nM)50μl，使總量成為200μl。該液在37℃下反應10分鐘之後，使用以0.3%聚乙烯亞胺水溶液塗覆之玻璃纖維濾紙快速進行低壓吸引過濾之。玻璃纖維紙使用冰冷調整食鹽水250μl洗淨2次之後，移至ACS-II(Amersham公司製品)4ml裝之玻璃管形瓶中，殘存於濾紙上之放射活性藉液體閃爍計數器測定之。[3 H]5-HT之非特異性吸收在13.3μM之氟苯哌苯醚(Paroxetine)存在下之吸收量為計。
IC50 值依據Hill分析方法[參照Hill A. V.,J. Physiol.,40,190-200(1910)]計算，吸收抑制常數(Ki)依據下式計算之。
吸收抑制常數(Ki)=IC50 /(1+S/Km)
式中，S示所添加[3 H]5-HT濃度。又，Km值為[3 H]5-HT之米氏常數(Michaelis constant)，另外由使用細胞標品所實施飽和實驗中計算得值(441nM)。所得結果示於表8。
由表8之試驗結果可知本發明之苄基哌啶化合物或其藥學上容許之鹽作用在神經元血清促進素神經元之神經元血清促進素轉運蛋白上，而強力抑制神經元血清促進素之再吸收。
試驗例6
粉末X光衍射(XRPD)分析
XRPD粉末X光衍射裝置使用X’Pert Pro(Spectris公司製品)。衍射角度(2θ)在4~40度範圍下，在CuKα1射線(波長1-54060)，X光管電流40mA，電壓45Kvolt，Step 0.01700度，測定時間101.41770秒/Step之條件下測定之。使用由矽單結晶(Si單結晶)所構成無反射試料板上使用約5mg之試料而進行測定。
就實施例27~32所得各種結晶進行本試驗分析。所得粉末X光衍射特性圖形示於圖1~6結晶型之鑑定以衍射特性圖形為基礎，由各結晶之特徵之衍射吸收峰而判定之。就各結晶之衍射特性圖形所鑑別得衍射吸收峰之特性如下述。又，衍射角度(2θ)之吸收峰角度，隨測定裝置或測定條件等而會發生若干之誤差範圍。具體而言，測定誤差為±0.2，較佳為±0.1之範圍。另一方面，就相對強度而言，隨調整試料情形或測定條件等，其值會有所變化。
就實施例27之6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮鹽酸鹽之1型結晶所得粉末X光衍射之吸收峰角度，面跨距(d-spacing)及其相對強度示於表9。
表9中所示吸收峰內，本鹽酸鹽之1型結晶之典型之衍射吸收峰，其衍射角度(2θ)為4.3°、8.7°、10.8°、12.6°、13.0°、16.0°、17.1°、19.3°、19.7°、20.2°之吸收峰。
就實施例28之6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮苯磺酸鹽之A型結晶所得粉末X光衍射之吸收峰角度，面跨距(d-spacing)及其相對強度示於表10。
表10中所示吸收峰內，本苯磺酸鹽之A型結晶之典型之衍射吸收峰，其衍射角度(2θ)為8.7°、11.9°、13.0°、14.9°、15.3°、17.4°、17.7°、18.2°、19.3°、20.4°之吸收峰。
就實施例29之6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮苯磺酸鹽之B型結晶之粉末X光衍射之吸收峰角度，面跨距(d-spacing)及其相對強度示於表11中。
表11中所示吸收峰內，本苯磺酸鹽之B型結晶之典型之衍射吸收峰，其衍射角度(2θ)為8.9°、10.0°、12.0°、12.5°、14.0°、16.9°、17.0°、17.6°、18.9°、20.6°之吸收峰。
就實施例30之6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮苯磺酸鹽之C型結晶之粉末X光衍射之吸收峰角度，面跨距(d-spacing)及其相對強度示於表12中。
表12中所示吸收峰內，本苯磺酸鹽之C型結晶之典型之衍射吸收峰，其衍射角度(2θ)為8.6°、9.9°、12.6°、13.0°、14.4°、14.6°、18.0°、18.4°、19.6°、19.8°之吸收峰。
就實施例31之6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮一富馬酸鹽之A型結晶之粉末X光衍射之吸收峰角度，面跨距(d-spacing)及其相對強度示於表13中。
表13中所示吸收峰內，本富馬酸鹽之A型結晶之典型之衍射吸收峰，其衍射角度(2θ)為7.6°、10.0°、11.5°、11.8°、14.6°、15.3°、16.0°、17.4°、18.3°、19.6°、20.9°、22.0°、23.2°之吸收峰。
就實施例32之6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮一富馬酸鹽之A+型結晶之粉末X光衍射之吸收峰角度，面跨距(d-spacing)及其相對強度示於表14中。
表14中所示吸收峰內，本富馬酸鹽之A+型結晶之典型之衍射吸收峰，其衍射角度(2θ)為7.4°、10.1°、11.1°、14.7°、16.0°、18.4°、19.8°、22.2°、23.4°、25.9°、26.7°之吸收峰。
製劑例1
錠劑之製造
將6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(5g)，乳糖(80g)，玉米澱粉(30g)，結晶纖維素(25g)，羥丙基纖維素(3g)，輕質無水矽酸(0.7g)及硬脂酸鎂(1.3g)按照常法混合，造粒，以每錠計145mg製錠，而製成1000錠。
製劑例2
散劑之製造
將6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮苯磺酸鹽(10g)，乳糖(960g)，羥丙基纖維素(25g)及輕質無水矽酸(5g)按照常法混合後製成散劑。
 產業上之利用可行性
具有式(1)所示本發明之苄基哌啶化合物及其藥學上容許之鹽，具有苯環部分之3-位置係以2-甲氧基乙氧基或2-羥基乙氧基所取代之二取代苯甲基，且在哌啶之1-位置上具有保有酮基之飽和環在苯環部分縮合之苯乙基所構成之化學構造為其特徵，並倂具有對於神經元血清促進素1A受體之親和性，其人神經元血清促進素再吸收抑制活性改進，對於人細胞色素P450分子種類之一之CYP2D6之抑制作用弱小，或在人體之藥物代謝中，屬於對CYP2D6之貢獻小，係一種新穎之神經元血清促進素再吸收抑制劑，所以對於例如憂鬱症或不安(不安障礙)等之疾病，提供治療效果優異且安全性高之治療劑或預防劑之用途。
圖1示試驗例6之粉末X光衍射分析所得實施例27之6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮鹽酸鹽之1型結晶之粉末X光衍射特性圖形。
圖2示試驗例6之粉末X光衍射分析所得實施例28之6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮苯磺酸鹽之A型結晶之粉末X光衍射特性圖形。
圖3示試驗例6之粉末X光衍射分析所得實施例29之6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮苯磺酸鹽之B型結晶之粉末X光衍射特性圖形。
圖4示試驗例6之粉末X光衍射分析所得實施例30之6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮苯磺酸鹽之C型結晶之粉末X光衍射特性圖形。
圖5示試驗例6之粉末X光衍射分析所得實施例31之6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮一富馬酸鹽之A型結晶之粉末X光衍射特性圖形。
圖6示試驗例6之粉末X光衍射分析所得實施例32之6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮一富馬酸鹽之A+型結晶之粉末X光衍射特性圖形。

Claims (11)

  1. 一種如下列式(1)所示化合物或其藥學上容許之鹽； 〔式中，R1 示氫原子或甲基，R2 係對於結合在哌啶環上之伸甲基成為對位或間位結合之基，示對位結合之氯原子、對位結合之溴原子、對位結合之甲基、間位結合之氯原子、或間位結合之溴原子，X示伸甲基或氧原子，n示1~3之整數〕。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中X示伸甲基而n示1或2之整數，或X示氧原子而n示2~3之整數。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1 示甲基。
  4. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R2 示對位結合之溴原子。
  5. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中X示氧原子而n示2之整數。
  6. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其藥 學上容許之鹽，其中R1 示甲基，R2 示對位結合之溴原子、X示氧原子、而n示2之整數。
  7. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1 示氫原子，R2 示對位結合之溴原子、X示氧原子、而n示2之整數。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上容許之鹽，其中式(1)所示化合物係選擇自以下(01)~(15)所成化合物群：(01)6-(2-{4-〔4-溴-3-(2-羥基乙氧基)苯甲基〕哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮，(02)7-(2-{4-〔4-溴-3-(2-羥基乙氧基)苯甲基〕哌啶-1-基}乙基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮，(03)6-(2-{4-〔4-溴-3-(2-羥基乙氧基)苯甲基〕哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮，(04)7-(2-{4-〔4-溴-3-(2-羥基乙氧基)苯甲基〕哌啶-1-基}乙基)-3,4-二氫-1-苯駢噁庚因-5(2H)-酮，(05)6-(2-{4-〔4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基〕哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮，(06)6-(2-{4-〔4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基〕哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮，(07)7-(2-{4-〔4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基〕哌啶-1-基}乙基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮，(08)6-(2-{4-〔4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基〕哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮， (09)7-(2-{4-〔4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基〕哌啶-1-基}乙基)-3,4-二氫-1-苯駢噁庚因(benzoxepin)-5(2H)-酮，(10)6-(2-{4-〔3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基苯甲基〕哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮，(11)6-(2-{4-〔3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基〕哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮，(12)6-(2-{4-〔3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基〕哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮，(13)7-(2-{4-〔3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基〕哌啶-1-基}乙基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮，(14)6-(2-{4-〔3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基〕哌啶-1-基}乙基)-2,3-二氫-4H-烯-4-酮，以及(15)7-(2-{4-〔3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基〕哌啶-1-基}乙基)-3,4-二氫-1-苯駢噁庚因-5(2H)-酮。
  9. 一種醫藥組成物，其特徵為含如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物，或其藥學上容許之鹽為有效成分者。
  10. 一種5-羥色胺再吸收抑制劑，其特徵為含有如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物、或其藥學上容許之鹽做為有效成份者。
  11. 一種抗鬱劑或抗不安劑，其特徵為含有如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物、或其藥學上容 許之鹽做為有效成份者。
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