BG62556B1

BG62556B1 - Състав за лечение на респираторен дистрес синдром приновородени и на акутен респираторен дистрес

Info

Publication number: BG62556B1
Application number: BG101441A
Authority: BG
Inventors: Paul-Georg Germann; Klaus Eistetter; Ulrich Kilian; Dietrich Haefner
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority date: 1994-09-28
Filing date: 1997-04-25
Publication date: 2000-02-29
Also published as: CZ94097A3; SK40197A3; CA2201377A1; KR970706006A; DK0783314T3; CN1100542C; AU705099B2; US5891844A; NO313405B1; UA43378C2; BG101441A; NZ294587A; EE03422B1; MX9702303A; NO971403L; PL319608A1; WO1996009831A2; DE4434629C1; HU226958B1; JP4425991B2

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до състав за лечение на респираторен дистрес синдром при новородени (IRDS) и на акутен респираторен дистрессиндром (ARDS).

Предшестващо състояние на техниката

Известно е, че лечение с глюкокортикостероиди на майки, които проявяват склонност към преждевременно раждане, може да доведе до облекчаване състоянието на бебетата, причинено от респираторен дистрес синдром (виж Hanp.B.H.R.Gamsu,B.M.Mullinger, P.Donai and C.H.Dash, Antenatal administration of Betamethasone to prevent respiratory distress syndrome in preterm infants - report of a UK multicentre trial, Brit.J.Obst.Gyn. 1989,96, 410-10; Review: A.N.Papageorgiou and L. Stem, J.Perinat. Med. 1986, 14, 75-86). Затова на майките се дават глюкокортикостероиди, след което се прави опит раждането да се забави най-малко с 24 h, за да може да се прояви предизвиканото с глюкокортикостероидите съзряване на белите дробове. Също така от години недоносените бебета получават белодробни сърфактанти за предотвратяване и/или лечение на респираторен дистрес синдром при новородени чрез интратрахеално или интрабронхиално третиране (AJobe and М. Ikegami, Surfactant for the treatment of respiratory distress syndrome, Am.Rev.Respir. Dis.1987, 136, 1256-75; M.S.Reynolds and K.A. Wallander, Use of surfactant in the prevention and treatment of neonatal respiratory distress syndrome, Clin.Pharm. 1989,8 559-76).

В последно време се увеличава броят на основни изследвания, при които белодробни сърфактанти се използват с успех за лечение на акутен респираторен дистрес синдром с друга генеза (виж Hanp.B.B.Lachmann, D.Gommersand E.P.Eijking, Exogenos surfactant therapy in adults, Atemw. Lungenkrkh. 1993, 19,581-91; JJ.Gregoty et al.Survanta supplementation in patients with acute respiratory distress syndrome (ARDS), Am.J. Respir.Crit.Care Med. 1994, 149, A567). Кортикостероидите се използват с по-малък успех за лечение на акутен респираторен дистерс синдром (виж G.R.Bernard et al., High-dose corticosteroids in patients with the aduld respiratory distress syndrome, N.Engl. J.Med. 1987,317, 1567-70).

Техническа същност на изобретението

Неочаквано е установено, че чрез създаване на комбинация от глюкокортикостероиди и белодробни сърфактанти може да се получи синергистичен ефект при лечение на респираторен дистрес синдром при новородени и на акутен респираторен дистрес синдром.

Обект на изобретението е състав за лечение на респираторен дистрес синдром при новородени и на акутен респираторен дистрес синдром, който съдържа най-малко един глюко-кортикостероид и един белодробен сърфактант.

Други изпълнения на изобретението са дадени съгласно патентните претенции.

Като глюкокортикостероиди се имат предвид такива, които са подходящи за приложение в белите дробове, напр.могат да се посочат бетаметазон, будезонид, метилпреднизолон, дексаметазон и циклезонид.

Като белодробни сърфактанти съгласно изобретението се имат предвид много от познатите състави, които имат действието на природните белодробни сърфактанти. Тук се имат предвид състави, съдържащи особено фосфолипиди, които между другото могат да съдържат белодробни сърфактант-протеини. Като търговски продукти могат да се посочат Curosurfoe (Serono, Pharma Gmbh, 85716 Unterschleissheim), високопречистен природен сърфактант от хомогенизиран свински бял дроб, Survantaoe (Abbott GmbH), Wiesbaden) и Alveofactoe (Dr. Karl Thomae GmbH Biberach) - и двата са екстракти от телешки бял дроб, както и Exosurfoe (Deutsche Wellcome GmbH, Burgwewdel) - синтетичен фосфолипид c помощни вещества. Като белодробни сърфактант-протеини се имат предвид както такива, получени от природни източници, като напр.промивни води от бял дроб или екстракти от плодови сокове, както и протеини, получени чрез генно инженерство. От особен интерес съгласно изобретението са белодробни сърфактант-протеини, обозначавани като SP-B и SP-C, както и техни модифицирани производни. Аминокиселинната последователност на тези белодробни повърхностно активни протеини, тяхното изолиране, както и методи за получаването им по път на генното инженерство са известни (WO-86/03408, EP-D0251449, WO-89/04326, WO-87/06943, WO-88/

03170, ЕР-А-0268823, ЕР-А-0348967).

В ЕР-В-0100910, ЕР-А- 0 110 498, ЕРВ-0 119056, ЕР-В-0145005 и ЕР-В-0286011 са описани фосфолипидни състави със или без наличие на белодробни сърфактантни протеини, които напр.могат да бъдат компонент на съставите съгласно изобретението.

Съставите съгласно изобретението се получават или в прахообразна форма за приложение чрез инхалации, или в течна форма за интратрахеално или интрабронхиално приложение. Прахообразната форма се получава например чрез лиофилизиране на течен състав, съдържащ белодробния сърфактант, преди или след прибавянето на глюкокортикостероиди и след това съставът се микронизира. Съставите съгласно изобретението съдържат от 1 до 30% тегл. глюкокортикостероид (в зависимост от силата на действие на последният,, таблица с относителната сила на действие на глюкокортикостероидите е описана от Goodman/Gillman в Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, стр. 1447, 8-мо издание), и 15 до 95% тегл. белодробни сърфактанти .отнесени спрямо сухата маса (напр.7% бетаметазон и 92% белодробен сърфактант или 37% метилпреднизолон и 63% белодробен сърфактант).

Съставите съгласно изобретението се дават 3 до 4 пъти дневно в продължение на 2 до 4 дена. Така напр. съставите, съдържащи 4 mg бетаметазон и 50 mg фосфолипид, се прилагат чрез инхалации 6 пъти през 6 h интратрахеално или интрабронхиално.

Примери за изпълнение на изобретението

Фармакология. На възрастни плъхове от вида Sprague Dawley се правят изкуствени вдишвания с чист кислород и положително крайно експираторно налягане (PEEP) (за да се постигне насищане с кислород на плъховете). Правят им се промивки толкова често, че да се отмият техните собствени белодробни сърфактанти (В. Lachmann, B.Robertson and J.Vogel: in vivo Lung-lavage as an experimental mogel of the respiratory distress syndrome, Acta Anesth. Scand. 1980,24,231-6; D.Haefner, U.Kilian and R.Beume:Comparison of four lung surfactant preparations in an animal model of aduldt respiratory distress syndrome (ARDS). Am.Rev. Respir. Dis. 1993, 147, A719; D.Haefner, P.G.Germann, D. Hauschke, Pulmonary Pharmacology (1994), 7, 319-332). To се изразява в това, че на експерименталните животните се правят артериални вдишвания с кислород с парциално налягане (РаО₂) от 500-550 mmHg (при обдишване с чист кислород и PEEP) до спадане на налягането до стойност 50-110 mmHg. Животните от 5 контролната група, които не се третират с белодробни сърфактанти, остават със собственото си парциално налягане на кислород (РаО₂) в продължение на времето за провеждане на наблюдението при тези ниски стойности. 5 min, IQ след като парциалното налягане на кислород е спаднало по тези ниски стойности, на изследваните животни се прилага интратрахеално белодробен сърфактант, съответно белодробен сърфактант заедно с глюкокортикостеорид.

Наличието на газ в кръвта се определя съответно след 5, 30, 60, 90 и 120 min след приложение на активните вещества. След това положителното крайно експираторно налягане (PEEP) се редуцира от 8 на 6 cm Н₂О (първо понижение на PEEP). След още 15 min положително крайно експираторно налягане се редуцира до 3 cm Н₂О (второ понижение на PEEP). Наличието на газ в кръвта се определя всеки път 5 min след всяко понижение на PEEP.

В таблица 1, ред А са дадени средните 25 стойности ( ± стандартно отклонение) на РаО₂в mmHg в течение на 5 до 120 min (константно PEEP от 8 cm Н₂О) след интратрахеално вливане. На ред В са дадени средните стойности (± стандартно отклонение) на РаО₂ в mmHg 30 след първото редуциране на PEEP при интратрахеално вливане. На ред С могат да се видят средните РаО₂ стойности ( ± стандартно отклонение) при второто редуциране на PEEP. От таблицата се вижда, че самостоятелното при35 лагане на глюкокортикостероиди (тук будезонид) не влияе върху РаО₂, което се вижда при сравняване с нетретираните контроли. Прилагането на белодробен сърфактант (LSF) (25 или 100 mg/kg) повишава РаО₂. След прибавяне 40 на 600 g будезонид към съответните LSF-дози се повишават значително стойностите на РаО₂в сравнение със същите дози от LSF, приложени самостоятелно. Това показва, че при едновременно приложение на глюкокортикостеори45 ди и белодробни сърфактанти се постига едно неочаквано повишаване на действието им, което е по-високо от сумата на въздействието им поотделно. При това е възможно да се получи така, че да се спести използването на една 50 част от много скъпия белодробен сърфактант при запазване на по-силното действие на всеки отделен компонент.

Таблица 1

Контро- Будезонид LSF

LSF LSF

LSF

ла	600 pg/kg 25 mg/kg 25 mg/kg	100 mg/kg 100 mg/kg χ
	т Будезонид	Будезонид

600 pg/kg

A	82 ±	30	61 ± 17	396 ±	49	453 ± 50	496	±	35	525 ± 16
В	77 ±	23	96	316 ±	91	437 ± 71	461	±	72	533 ± 25
C	50 ±	8	58	103 ±	63	251 ± 156	170	±	127	341 ± 103

Проведеното след приключване на опитите хистологично изследване на белите дробове на тези животни показва голямо наличие, т.нар.хиалинни мембрани и силно нахлуване на възпалени клетки (напр.полиморфноядрени неутрофилни левкоцити), които са израз на развитието на акутен синдром на дихателна недостатъчност.

При изпитания на състави съгласно изобретението, съдържащи дексаметазон или циклезонид и смес от фосфолипиди със или без сърфактант-протеини, при използване на този модел на изследване е установено, че оксигенирането и хистологичните изменения (понижаване образуването на хиалинни мембрани и нахлуване на полиморфноядрени неутрофилни левкоцити) значително се подобряват в сравнение с резултатите, получаващи се при разделното прилагане на белодробни сърфактанти и гюлкокортикостероиди. От това става ясно, че при наличието на този неочакван синергистичен ефект лечението на респираторен дистрес синдром при новородени и на акутен респираторен дистрес синдром ще се съкрати и ще се намали високата смъртност, причинена от тези заболявания.

Claims

1. Състав за лечение на респираторен дистрес синдром при новородени и на акутен рес- пираторен дистрес синдром, характеризиращ се с това, че съдържа най-малко един глюкокортикостероид и един белодробен сърфактант.

2. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че глюкокортикостероидът се съдържа в количество от 1 до 30% тегл. и белодробният сърфактант се съдържа в количество от 15 до 95% тегл. спрямо сухата маса. 25

3. Състав съгласно претенция 1, харак- теризиращ се с това, че глюкокортикостеоридът с бетаметазон, будезонид, метилпреднизолон, дексаметазон и/или циклезонид.

4. Състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че белодробният сърфактант е смес от фосфолипиди.

5. Състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че всеки фосфолипид е един от наличните в природен белодробен сърфактант.

6. Състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че съдържа допълнително белодробен сърфактант-протеин.

7. Състав съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че съдържа SP-B и/или SP-C, и/или техни модифицирани производни.

8. Състав съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че съдържа белодробен сърфактант, получен от извлеци от бял дроб.