BG60755B2

BG60755B2 - Мометазонфуроат монохидрат, метод за получаването му и фармацевтичен състав

Info

Publication number: BG60755B2
Application number: BG098564A
Authority: BG
Inventors: Pui-Ho Yuen; Charles Eckhart; Teresa Etlinger; Nancy Levine
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 1990-09-10
Filing date: 1994-02-24
Publication date: 1996-02-29
Also published as: EP0548114B1; HRP920383B1; HRP920383A2; CN1030920C; JPH0725789B2; NO930693L; SI9111497A; CZ38393A3; CA2091360A1; US6180781B1; CA2091360C; FI931031L; DE69104991D1; JPH05506667A; LU90366I2; ATE113604T1; NO300548B1; NL980012I1; DE19875032I2; YU149791A

Abstract

Изобретението се отнася до нова кристална форма на мометазонфуроат монохидрат с формула до метод за получаването му чрез кристализация от наситен разтвор в смес от вода и органичен разтворител. Изобретението се отнася и до водни стабилни фармацевтични състави на мометазонфуроат монохидрат. 8 претенции

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Настоящото изобретение се отнася до нова кристална форма на 9а,21-дихлор-16а-метил-1,4-прегнадиен-11р,17а-диол-3,20-дион-17/2'-фуроат/монохидрат, означаван също като мометазон фуроат монохидрат, метод за получаването му и фармацевтичен препарат на негова основа.

Известно е, че мометазон фуроатът се използва при лечение на възпалителни процеси. Съединението се получава по методика, описана в US 4472393.

Когато водни фармацевтични състави, например суспензии, съдържащи безводен мометазон фуроат, се подложат на изпитание за стабилност чрез разбъркване в продължение на четири седмици при стайна температура и при 35°С, в суспензията се наблюдава образуване на кристален материал, който се различава от кристала на безводния мометазон фуроат. Проведени са опити за установяване на природата на кристалния материал. Допуска се, че в съставите на мометазон фуроат със стабилна кристална форма ще се намали вероятността за нарастване на кристалите при продължително съхранение на суспензията, което ще доведе до получаването на по-стабилен продукт.

ОПИСАНИЕ НА ФИГУРИТЕ

Фигура 1: Инфрачервен спектър на кристален мометазон фуроат монохидрат

Фигури 2: Рентгенова дифрактограма на кристален мометазон фуроат монохидрат

Подробно описание на изобретението

Новата кристална форма, съгласно настоящото изобретение, мометазонфуроат монохидрат има следните характеристики:

Брутна формула С₂₇Н₃₀С1₂ О₆Н₂О

Молекулно тегло 539,46

Елементен анализ /теоретично/ С=60,11 %; Н=5,98 %;С1=13,16 % /експериментал./ С=59,99 %; Н=5,56 %; 0=13,17 %

Анализ за вода /%Н₂О//теорет./ 3,34 % /експеримент./ 3,31, 3,47

От ренгеновата дифрактограма на прахообразна проба от кристален мометазонфуроат монохидрат се получават стойностите, представени в таблица 1.

Таблица 1

Ъгъл	Между пл ос-	Относително
20	костно раз-	интензитет
/градуси/	стояние/А/	1/1
d
7.795	11.3324	100
11.595	7.6256	6
12.035	7.3478	3
12.925	6.8437	1 1
14.070	6.2893	22
14.580	6.0704	5
14.995	5.9072	12
15.225	5.8146	33
15.635	5.6631	96
16.710	5.3011	15
17.515.	5.0592	14
18.735	4.7324	12
20.175	4.3978	13
20.355	4.3593	6
20.520	4.3246	4
21.600	4.1106	5
21.985	4.0396	22
22.420	3.9622	8
22.895	3.8811	7
23.245	3.8234	14
23.550	3.7746	13
24.245	3.6680	4
24.795	3.5878	11
24.900	3.5729	5
25.800	3.4503	5
25.985	3.4262	3
26.775	3.3268	84
27.170	3.2794	10
27.305	3.2635	9
27.710	3.2167	5
28.385	3.1417	7
29.165	3.0594	1
29.425	3.0330	2
29.725	3.0030	2
30.095	2.9670	7
30.255	2.9516	3
30.490	2.9294	10
30.725	2.9075	6
31.115	2.8720	3
31.595	2.8294	47
32.135	2.7831	6
32.985	2.7133	7
33.400	2.6805	2
33.820	2.6482	2
34.060	2.6301	8
34.625	2.5885	4
34.795	2.5762	2
35.315	2.5394	1
36.780	2.4416	21
37.295	2.4090	2

Кристалографските данни за монокристал на мометазонфуроат монохидрат са представени в таблица II.

Таблица II

Кристалографски данни ^а

Кристална система	Триклинна
Пространствена група	Р1 /с// - №1
а /А/	8.481/1/
b /А/	11.816/2/
с /А/	7.323/1/
а /°/	95.00 /1/
β /°/	110.66/1/
γ /°/	73.27 /1/
V /А³/	657.5 /3/
Д /г см ³/ измиел.	1.362

³ При всички измервания се използва дифрактометър Enraf-Nonius CAD-4 /Cu-К а лъчене, графитен монохроматор/. Данните за интензитета се коригират за обикновените Лоренцови и поляризационни ефекти; използва се също и емпирична корекция за абсорбцията.

Кристалната структура се установява с директни методи (RANTAN). Приблизителните положения на неводородните атоми се установяват от Е-карта. Водородните атоми се разполагат последователно във Фу ри е-синтези, изчислени в няколко цикъла на пълно матрично уточняване с най-малките квадрати на позиционните и анизотропни термични параметри на неводородните атома. Позиционните и изотропни термични параметри на водородните атоми се включват като променливи в следващите итерации с най-малките квадрати, които също включват и уточняване на екстинкционна корекция. Кристалографските изчисления се провеждат на компютри PDP11/44H MicroVAX при използване на Enfra-Nonius Structure Determination Package (SDP). При всички изчисления на структурни фактори, разсейващите фактори на неутрални атоми и техните корекции за аномална дисперсия се взимат от International Tables for X-Ray Crystallography, vol IV, The Knynock Press, Birmingham, England, 1974.

Мометазонфуроат монохидрат може да се получи чрез образуване на наситен хомогенен разтвор на безводен мометазонфуроат в смес от вода и смесващ се с вода органичен разтворител. Наситеният разтвор се получава чрез разтваряне на мометазонфуроат в смесващ се с вода органичен разтворител при температура около 85°С. Гореща вода с температура около 85°С се прикапва при едновременно разбъркване. След отстраняване на разтвора от водната баня, той се разбърква още 1 h, след което се оставя да престои в продължение на една нощ без разбъркване, като при това се охлажда до стайна температура. След това разтворът се разбърква, като едновременно се добавя допълнително количество вода, при което разтворът помътнява и се образува бяла утайка. Сместа се разбърква още известно време, утайката се изолира чрез филтруване и продуктът се суши до постоянно тегло.

Органичните разтворители, които могат да се използват в метода съгласно изобретението, трябва да се смесват със вода и да разтварят мометазонфуроата. Смесващите се с вода органични разтворители са например алкохоли, като етанол, изопропанол и други подобни; естери, като етилацетат и други. Предпочитаните разтворители са ацетон и изопропанол.

В друг аспект настоящото изобретение предлага фармацевтични състави, съдържащи мометазонфуроат монохидрат с формула I и инертен, фармацевтично приемлив носител или разредител.

Фармацевтичните състави съгласно изобретението могат да се приготвят чрез комбиниране на мометазонфуроат монохидрат с всеки подходящ инертен фармацевтичен носител или разредител и могат да се назначават орално, парентално или повърхностно /външно/ в найразлични форми.

Особен интерес представляват съставите на мометазонфуроат монохидрат във вид на водна суспензия, например за назално приложение. Водните суспензии от изобретението могат да съдържат от 0,1 до 10,0 mg мометазонфуроат монохидрат на грам суспензия.

Смесите във вид на водни суспензии съгласно изобретението могат да съдържат и спомагателни вещества и/или повече носители, например: суспендиращи агенти като микрокристална целулоза, натриева сол на карбоксиметилцелулоза, хидроксипропил-метилцелулоза; овлажнители като глицерин и пропиленгликол; киселини, основи или буферни вещества за регулиране на рН като лимонена киселина, натриев цитрат, фосфорна киселина, натриев фосфат като примери за цитратни и фосфатни буфери; повърхностно активни вещества като Полисорбат 80; и антимикробиални предпазни средства като бензалкониев хлорид, фенилетилов алкохол и калиев сорбат.

Следващите примери илюстрират изобретението без да го ограничават.

Инфрачервените абсорбционни спектри са снети в суспензия на нуйол на Nicolet FTинфрачервен спектрометър модел № 5ДХВ. Рентгеновите дифрактограми на прахообразни проби са снети на Philips рентгенов дифракто- 5 метър модел АРД-3720, снабден с източник на излъчване: мед Ка. Температурите на разлагане са определени на Dupont диференциален сканиращ калориметър модел №990.

Съдържанието на влага в кристалния мо- 10 метазонфуроат монохидрат се определя чрез титруване с реактив на Karl Fischer.

Пример 1.

4,5 1 етилов алкохол се поставят в подходящ съд, снабден с подходяща бъркалка и затвор. 15 27 g безводен прах от мометазонфуроат се разтваря в етанола при разбъркване. Наситеният разтвор се филтрува и бавно се прибавят около 1,5 1 пречистена вода със средна скорост приблизително 50 ml/min при разбъркване. Когато 20 съотношението вода:етанол в сместа достигне 1:3, добавянето на вода се преустановява и разбъркването на реакционната смес продължава още около 2 h, за да се улесни зародишообразуването. Добавянето на вода започва отново, 25 като се прибавят около 7,5 1 със скорост приблизително 50 ml/min, докато се достигне съотношението вода:етанол 2:1. Разбъркването продължава, за да завърши кристализацията. Кристалите се изолират чрез филтруване и се 30 сушат във вакуум ексикатор при стайна темпе ратура, като се получава 24,83 g мометазонфуроат монохидрат, чийто инфрачервен спектър и рентгенова дифрактограма съответстват на тези на фигури 1 и 2.

Пример 2.

24,3 1 2-пропанол се поставят в подходящ съд. 340 g безводен мометазонфуроат се разтварят в 2-пропанола чрез нагряване на сместа /водна баня/ до 85°С при разбъркване. След като фуроатът се разтвори, в продължение на 15 min при разбъркване се прикапват 1950 ml гореща /85°С/ вода. Горещият разтвор се отстранява от водната баня и разтворът се разбърква още 1 h. Разтворът се оставя да се охлади до стайна температура в продължение на'една нощ без разбъркване. Останалата вода, около 24 1, се добавя при разбъркване; разтворът помътнява и започва да се образува бяла утайка. След като водата се добави, сместа се разбърква още 1 h. Бялата утайка се изолира чрез филтруване, промива се с 2 1 вода и се суши на въздух в продължение на една нощ, а след това се суши в сушилня с вентилация на въздух при 50°С до постоянно тегло. Получават се 316,5 g мометазонфуроат монохидрат с тегловен добив 90 %,чийто инфрачервен спектър и рентгенова дифрактограма са идентични на тези на фигури 1 и 2.

Пример 3

Водна назална суспензия на мометазонфуроат монохидрат се приготвя както следва:

Ингредиенти	Концентрация mg/g	Представителен шарж g/12 kg
Мометазонфуроат монохидрат	0,5	6,0
Avicel RC 59Г	20,0	240,0
Глицерин	21,0	252,0
Лимонена киселина	2,0	24,0
Натриев цитрат	2,8	33,6
Polysorbate 80*	0,1	1,2
Бензалкониев хлорид	0,2	2,4
Фенилетилов алкохол	2,5	30,0
Пречистена вода добавя се до	1,0 g	12,0 kg

'Avicel RC-591 е търговска марка на FMC 5θ за смсс от микрокристална целулоза и натриева сол на карбоксиметилцелулоза.

Polysorbate 80 е търговска марка за смес от естер на сорбит с олеинова киселина и негов анхидрид, съполимеризирали с около mol етиленов окис за всеки мол сорбит и негов анхидрид.

След диспергиране на Avicel RC-591 в 6 kg пречистена вода, към сместа се добавя глицеринът. Лимонената киселина и натриевият цитрат се разтварят в 240 ml вода и този разтвор след това се добавя при разбъркване към дисперсията на Avicel и глицерин. В отделен съд Polysorbate 80 се разтваря в около 400 ml пречистена вода при разбъркване. Във водния разтвор на Polycorbate 80 се диспергира мометазонфуроат монохидратът и след това тази дисперсия се добавя при разбъркване към сместа Авицел-глицсрин-лимонена киселина. След разтваряне на бензалкониевия хлорид и фенилетиловия алкохол в пречистена вода, този разт5 вор се добавя към суспензията при разбъркване.

Суспензията се довежда до 12 kg чрез прибавяне на пречистена вода при разбъркване. Крайното pH на суспензията е 4,5 ± 0,5.

Пример 4. Следващите състави се при10 готвят без добавяне на суспендиращия агент, Avicel RC-591, за да се избегне влиянието му при рентгенографските изследвания:

Ингредиенти	Концентрация, mg/g
4А	4В	4С
Мометазонфуроат монохидрат микронизиран	0,5	0,5	0,5
Лимонена киселина монохидрат	2,0	2,0	2,0
Натриев цитрат дихидрат	2,8	-	2,8
Натриев фосфат двуосновна	-	4,0	-
Polysorbate 80	0,1	0,1	0,1
Бензалкониев хлорид	0,2	0,2	0,2
Фенилетилов алкохол	2,5	-	-
Калиев сорбат	-	3,4	-
П ропиленгл икол	-	-	100,0
Глицерин	21,0	21,0	21,0
Пречистена вода^и5р добавя се до	1,0 g	1,0 g	1,0 g

Тези състави се приготвят съгласно методиката, описана в пример 3.

Трите състава 4A, 4В и 4С се въртят в продължение на пет дни при 35°С и още четири седмици при стайна температура, за да се постигне стабилност на кристалната форма. Кристалите се изолират от суспензията и се снемат рентгеновите им дифрактограми. Резул35 татите показват, че кристалите и от трите състава се намират във вид на мометазонфуроат монохидрат.

Пример 5

Следващите състави се приготвят и изпитват за определяне на термичната стабилност на посочените състави.

Ингредиенти	Концентрация, mg/g
5А	5В	5С
Мометазон фуроат монохидрат микронизиран	0,5	0,5	0,5
Лимонена киселина монохидрат	2,0	2,0	2,0
Натриев цитрат дихидрат	2,8	-	2,8
Натриев фосфат двуосновен	-	4,0	-
Polysorbate 80	0,1	0,1	0,1

Бензалкониев хлорид	0,2	0,2	0,2
Фенилетилов алкохол	-	2,5	-
Калиев сорбат	-	-	3,4
Пропиленгликол	100,0	-	-
Глицерин	21,0	21,0	21,0
Avicel RC-591	20,0	20,0	20,0
Пречистена Boaa^usp добавя се до	1,0 g	1,0 g	1,0 g

Съставите се приготвят съгласно методиката, описана в пример 3.

Съставите се циклират термично между 4°С /24 h/ r 30°С /24 h/ в продължение на един месец. Микроскопските анализи не показват измерим кристален растеж на мометазонфуроат монохидрат при тези условия.

Claims

Патентни претенции

1. 9α,21 -дихлор-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-11 β, 17а-диол-3,20-дион-17-/2'-фуроат/ монохидрат.
2. Метод за получаване на 9а,21-дихлор-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-11 β, 17а-диол3,20-дион-17-/2'-фуроат/ монохидрат, характеризиращ се с това, че се състои в:

/а/ образуване на наситен разтвор на 9а,21 -дихлор-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-11 β, 17а-диол-3,20-дион-17-/2'-фуроат/ в смесващ се с вода органичен разтворител;

/б/ прибавяне на достатъчно вода, така че да се образува смес от разтворители в съотношение 1:1 /вода:органичен разтворител/ и продължаване на разбъркването до пълна кристализация.
3. Метод съгласно претенция 2, характе- ризиращ се с това, че органичният разтворител е избран от групата, състояща се от етанол, изопропанол, ацетон, диоксан и етилацетат.
4. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа противовъзпалително количество мометазонфуроат монохидрат във фармацевтично приемлив носител.
5. Състав съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че включва следните ингредиенти в mg/g: мометазонфуроат монохидрат 0,1-10,0;микрокристална целулоза и натриева сол на карбоксиметилцелулоза 20,0; глицерин 21,0; лимонена киселина 2,0; натриев цитрат 2,8; polysorbate 80 0,1; бензалкониев хлорид 0,2; фенилетилов алкохол 2,5 и пречистена вода се добавя до 1,0 g.
6. Състав съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че съдържа 0,5 mg мометазонфуроат монохидрат.
7. Метод за получаване на 9а,21 -дихлор- 1 ба-метил-1,4-прегнадиен-11 β, 17а-диол3,20-дион-17-/2'-фуроат/ монохидрат, както е описан и илюстриран в настоящото описание.
8. Нов фармацевтичен състав описан и илюстриран в настоящото описание.