KR20100125124A

KR20100125124A - 피타바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR20100125124A
Application number: KR1020090044171A
Authority: KR
Inventors: 황성관; 이수진; 곽수옥; 이경주; 손회주; 장순호; 김영택
Original assignee: 미래파인켐 주식회사; 주식회사 경보제약
Priority date: 2009-05-20
Filing date: 2009-05-20
Publication date: 2010-11-30

Abstract

본 발명은 피타바스타틴 헤미칼슘염 결정형 A 및 그의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 피타바스타틴 헤미칼슘염 결정형A는 우수한 저장 안정성을 가지며, 제조방법에 따른 batch간 차이가 적은 물리적 특성이 있다.

파타바스타틴 헤미칼슘염, 결정형, 제조방법

Description

피타바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형 및 그의 제조방법{New crystalline form of pitavastatine hemi calcium salt and the preparation thereof}

본 발명은 피타바스타틴 헤미칼슘염 결정형 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

피타바스타틴(Pitavastatine)은 하기 [화학식1]과 같은 구조식을 갖으며, HMG CoA 환원제(3-hydroxy-3-methyl-glutaryl coenzyme A reductase)의 활성 저해제로, 현재 헤미칼슘염 형태로 항고지혈증 치료제로 판매되고 있다.

[화학식1]

이러한 피타바스타틴 헤미칼슘염의 제조방법 및 그의 결정형은 EP00304063, EP0520406, WO0281451, WO0263028, WO04072040, WO05063728, WO03064392, WO07132482 등에 기재되어 있다.

한편, 현재까지 보고된 결정형 및 제조방법은 피타바스타틴 헤미칼슘염을 고순도로 수득하기 어렵고, 그 방법으로 제조된 결정 역시 저장안정성이 낮으므로, 직접 의약품으로 사용하는데 제한이 있다. 따라서, 보다 높은 순도의 결정화 방법과 안정적인 결정형태가 요구되고 있다.

이에 본 연구자들은 보다 안정하고 제조방법에 따른 배치(batch)간 차이가 없은 균일한 형태의 피타바스타틴 헤미칼슘염의 결정형 연구를 수행한 결과 현재까지 알려지지 않은 신규 결정형의 피타바스타틴 헤미칼슘을 고순도로 개발하였으며, 개발된 결정형이 화학적 안정성이 우수하여 약학 조성물에 유용하게 사용할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 CuKa 방사선을 사용하여 측정한 X-선 분말회절에서 2θ값이 5.2°, 6.2°, 7.7°, 19.9°, 23.1°에서 상대세기가 50% 이상인 피크를 가지는 피타바스타틴 헤미칼슘염 결정형 A를 제공한다.

본 발명의 피타바스타틴 헤미칼슘염 결정형 A는 CuKa 방사선을 사용하여 측정한 X-선 분말회절에서 2θ값이 5.2°, 6.2°, 7.7°, 10.0°, 11.2°, 12.7°, 19.2°, 19.9°, 20.7°, 23.1°, 23.8°에서 상대세기가 25% 이상인 피크를 가지며 보다 자세하게는 하기 표1과 같다.

본 발명은 또한 피타바스타틴 헤미칼슘염을 에탄올:물이 2:1(wt/wt) 내지 6:1(wt/wt)로 혼합된 혼합용매에 넣고 가열시켜 용해시킨 후, 실온에서 교반시켜 결정화시켜 피타바스타틴 헤미칼슘염 결정형A를 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명의 제조방법에서, 출발물질인 피타바스타틴 헤미칼슘염은 공지된 피타바스타틴 헤미칼슘염 제조방법에 의해 제조된 것이거나, 시판되고 있는 것을 사용할 수 있다. 예를 들어, 한국특허출원번호 제2008-0111156에 기재된 방법을 제조된 것을 사용할 수 있다.

본 발명의 제조방법에서, 에탄올:물의 혼합비는 최종생산물의 수율을 고려할 때 2.5 :1(wt/wt) 내지 3:1(wt/wt)인 것이 바람직하며, 2.8:1(wt/wt)인 것이 보다 더 바람직하다.

본 발명의 제조방법에서, 혼합용매는 피타바스타틴 헤미칼슘염의 중량에 대하여 6 내지 15배(wt/wt)사용하는 것이 바람직하며, 10 내지 11배(wt/wt)사용하는 것이 보다 더 바람직하다.

본 발명의 제조방법에서, 가열은 65 내지 80℃에서 수행된 것이 바람직하며, 70 내지 75℃에서 수행되는 것이 보다 더 바람직하다. 가열시간은 출발물질인 피타바스타틴 헤미칼슘염이 용매에 전부 용해되는데 까지 걸리는 시간이 바람직하며, 예를 들어 가열온도에 도달하기 위한 시간은 1시간 내지 3시간이 적당하며, 가열 온도에 도달한 후 2분 내지 20분 정도 더 용해시키는 것이 바람직하다.

본 발명의 제조방법에서, 결정화는 -10 내지 40℃에서 수행될 수 있으며, 15 내지 30℃에서 수행되는 것이 바람직하며, 20 내지 25℃에서 수행되는 것이 보다 더 바람직하다.

본 발명의 제조방법에서, 결정화 방법은 교반(stirring) 또는 방치(standing)상태로 수행될 수 있으며, 교반시키는 것이 바람직하다. 또한 필요한 경우에는 결정형A의 종자 결정을 첨가할 수 있다.

본 발명의 제조방법에서, 결정화 시간은 5시간 내지 10시간 교반시키는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 6시간 내지 7시간 수행하는 것이 바람직하다.

본 발명의 제조방법에서, 상기 결정화 수행 후 여과된 고체는 정제수로 세척한 후 통상의 결정 건조방법인 40 ℃이하의 진공(0-4 torr) 상태에서 건조시키는 것이 바람직하다.

본 발명은 또한 본 발명의 피타바스타틴 헤미칼슘염 결정형A을 유효성분으로 함유하는 고지혈증 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 조성물은 예를 들어, 주사역물(피하, 정맥내, 근육내 또는 복막내), 연고, 좌제, 에어로졸 등의 형태로 비경구 투여되거나, 정제, 캡슐, 과립, 알약, 시럽약물, 물약, 에멀젼 약물, 현탁액 약물형태로 경구 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물의 유효 투여량은 성인의 경우 1일 당 보통 0.003 내지 100mg, 바람직하게는 0.01 내지 10mg 정도이나, 환자의 연령, 체중, 민감성 또는 증상의 중증정도에 따라 바뀔 수 있다.

본 발명의 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 본 발명의 피타바스타틴 헤미칼슘염 결정형A를 약 0.001 내지 30%(wt/wt), 바람직하게는 약 0.01 내지 10% 포함한다.

본 발명의 조성물은 본발명의 피타바스타틴 헤미칼슘염 결정형A를 약리활성성분으로 포함하며, 이외에 약제학적으로 허용되는 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 산화방지제, 용해보조제 등의 첨가제를 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은, 투여하기 위하여 통상의 의약제조방법에 따라 제형화 할 수 있다. 즉, 경구 투여용 정제, 캡슐 또는 과립 약물은 예를 들어, 부형제, 예컨대 수크로오스, 락토오스, 글루코오스, 전분 EH는 만니톨; 결합제, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로오즈, 시럽, 아라비아 검, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스 EH는 폴리비닐피롤리돈; 붕해제, 예컨대 전분, 카르복시메틸 셀룰로오스 EH는 그의 칼슘 염, 미세결정 셀룰로오스 EH는 폴리에틸렌 글리콜;윤활제, 예컨대 탈크, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, EH는 실리카;윤활 작용제, 예컨대 나트륨 라루레이트 E 또는 글리세롤을 사용하여 제형화 할 수 있다.

주사 약물, 물약,에멀젼약물, 현탁액 약물, 시럽약물 및 에어로졸 약물은, 예를 들어, 활성성분용 용매, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올,프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜;계면 활성제, 예컨대 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 수소화 캐스터 오일의 폴리옥시에틸렌에테르, 또는 레시틴;현탁제, 예컨대 카르보시메틸 나트륨염, 또는 셀룰로오스 유도체 예컨대 메틸 셀룰로오스, 트라가칸트, 천연고무 예컨대 아라비아 고무;보존제, 예컨대 p-히드록시벤조에이트, 염화벤즈알코늄 EH는 소르브산염을 사용하여 제조할 수 있다.

경피 흡수형 제형인 연고는, 예를 들어, 백색 바세린, 액체 파라핀, 고급 알코올, 마크로골 연고, 친수성 연고 또는 수성 겔 기재물질을 사용할 수 있다.

좌제는 예를 들어 카카오버터, 폴리에틸렌 글리콜, 라놀린, 지방산 트리글리세리드, 코코넛 오일 또는 폴리소르베이트를 사용하여 제조할 수 있다.

본 발명의 신규한 결정형A는 우수한 저장 안정성을 가지며, 제조방법에 따른 batch간 차이가 적은 물리적 특성이 있다. 또한, 본발명의 제조방법은 결정형A를 고순도 및 고수율로 제조하므로, 경제적이며 산업적으로 유용하다.

이하에서는 본 발명을 다음의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명하겠으나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

하기 실시예에서 사용된 시약은 별다른 언급이 없는 한, Aldrich 사, TCI사, Acros사로부터 구입한 것이며, ¹H-NMR은 Varian Inova 500MHz FT-NMR(제조사 Varian)을 사용하여 측정한 값이며, 실시예에서 출발물질로 사용된 피타바스타틴 헤미칼슘염은 한국특허출원번호 제10-2008-0111156호에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

본 실시예 에서 측정된 X선 분말 회절(XRD)측정 장치 및 방법은 다음과 같 다.

- 분말 X-선 회절 측정 장치는 MXLabo(MacScience 제조)을 사용하였고, 선 공급원은 Cu, 파장은 1.54056A, 각도계는 수직각도계를 사용하였으며, 측정방법은 100mg 을 샘플을 샘플용 유리판에 놓고 평평하게 한 후, 하기 조건하에서 측정한다.

- 데이터범위 : 3.040 내지 40.000 deg,

- 데이터 포인트 수 : 925

- 주사 축 : 2θ/θ

- 샘플간격 : 0.0400 deg,

- 주사속도 :4.800 deg/분

< 실시예 1> 피타바스타틴 헤미칼슘염의 결정형A 제조

2000ml 반응부에 에탄올(주정) 1148g을 주입하고 한국특허출원번호 KR10-2008-0111156에 따라 제조한 피타바스타틴 헤미칼슘(144.0g)을 투입하였다. 이 용액에, 정제수 409g을 주입한 후, 20 내지 25℃에서 5분간 교반하고, 온도를 약 2시간에 걸쳐 70 내지 75℃로 상승시킨 후 그 온도에서 5분 동안 용해하였다. 이후, 반응물의 온도를 20 내지 25℃ 로 3시간 동안 냉각시키고, 20 내지 25℃에서 3시간 동안 추가로 교반시켰다. 생성된 흰색고체를 감압하에 여과한 후 정제수(300ml)로 세척하고 40℃ 이하의 진공(0-4 torr) 상태에서 약 12시간 동안 건조시켜 백색 결정의 피타바스타틴 헤미 칼슘 결정형A를(130g) 수득하였다. 그 수율은 90% 였으며, 수득한 결정형의 X-RD 측정값은 하기 표 2 및 도 1과 같았다.

< 실시예 2> 피타바스타틴 헤미칼슘염의 결정형A 제조

1000ml 반응부에 에탄올(주정) 600g을 주입하고 피타바스타틴 헤미칼슘(70.0g)을 투입하였다. 이 용액에 정제수 150g을 주입한 후, 20 내지 25℃에서 5분간 교반하고, 온도를 약 2시간에 걸쳐 70 내지 75℃로 상승시킨후 그 온도에서 5분간 용해시켰다. 반응물의 온도를 20 내지 25℃로 3시간 동안 냉각시킨 후, 20 내지 25℃에서 3시간 동안 추가 교반시켰다. 생성된 흰색고체를 감압하에 여과한 후 정제수(300ml)로 세척하고 40℃ 이하의 진공(0-4 torr) 상태에서 약 12시간 동안 진공 건조시켜 백색 결정의 피타바스타틴 헤미 칼슘 결정형A(50g)를 수득하였으며(수율 71%), 그 X-RD값은 실시예1에 기재된 값과 동일하였다.

< 실시예 3> 피타바스타틴 헤미칼슘염의 결정형A 제조

1000ml 반응부에 에탄올(주정) 638g을 주입하고 피타바스타틴 헤미칼슘(70.0g)을 투입하였다. 정제수 112g 을 주입한 후, 20 내지 25℃에서 5분간 교반하고, 온도를 약 2시간에 걸쳐 70내지 75℃로 올려 5분 동안 용해하였다. 반응물의 온도를 20 내지 25℃로 3시간 동안 냉각한 후에, 20 내지 25℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 생성된 흰색고체를 감압하에 여과한 후 정제수(300ml)로 세척하고 40℃ 이하의 진공(0-4 torr) 상태에서 약 12시간 동안 건조시켜 백색 결정의 피타바스타틴 헤미 칼슘(35g)을 수득하였으며(수율 58.3%), 그 X-RD값은 실시예1에 기재된 값과 동일하였다.

< 실험예 > 본 발명의 피타바스타틴 헤미칼슘염 결정형A의 저장안정 효과 확인

본 발명의 피타바스타틴 헤미칼슘염 결정형 A 및, WO 2004/072040에 기재된 피타바스타틴 헤미칼슘염 결정형 A 내지 F를 40±2℃, RH 75±5%에서 1개월, 2개월, 4개월, 6개월 방치 후 고속액체크로마토그래피를 이용하여 불순물을 측정하였다.

그 결과 본 발명의 피타바스타틴 헤미칼슘염 결정형A가 공지된 피타바스타틴 헤미칼슘염 결정형에 비하여 우수한 저장안정성 효과를 가짐이 확인되었다.

도면1은 실시예에서 제조한 피타바스타틴 헤미칼슘염의 결정형 A의 분말 X-선 회절패턴이다.

Claims

CuKa 방사선을 사용하여 측정한 X-선 분말회전에서 2θ값이 5.2°, 6.2°, 7.7°, 19.9°, 23.1°에서 상대세기가 50% 이상인 피크를 가지는 피타바스타틴 헤미칼슘염 결정형 A.
제1항에 있어서, CuKa 방사선을 사용하여 측정한 X-선 분말회전에서 2θ값이 5.2°, 6.2°, 7.7°, 10.0°, 11.2°, 12.7°, 19.2°, 19.9°, 20.7°, 23.1°, 23.8°에서 상대세기가 25% 이상인 피크를 가지는 피타바스타틴 헤미칼슘염 결정형 A.
피타바스타틴 헤미칼슘염을 에탄올:물이 2:1(wt/wt) 내지 6:1(wt/wt)로 혼합된 혼합용매에 넣고 가열시켜 용해시킨 후, 실온에서 교반시켜 결정화시켜 피타바스타틴 헤미칼슘염 결정형A를 제조하는 방법.
제3항에 있어서, 에탄올:물의 혼합비가 2.5 :1(wt/wt) 내지 3:1(wt/wt)인 피타바스타틴 헤미칼슘염 결정형A 제조방법.
제4항에 있어서, 에탄올:물의 혼합비가 2.8:1(wt/wt)인 피타바스타틴 헤미칼슘염 결정형A 제조방법.
제3항에 있어서, 혼합용매를 피타바스타틴 헤미칼슘염의 중량에 대하여 6 내지 15배(wt/wt)사용한 피타바스타틴 헤미칼슘염 결정형A 제조방법.
제6항에 있어서, 혼합용매의 사용중량이 피타바스타틴 헤미칼슘염의 중량에 대하여 10 내지 11배(wt/wt) 사용한 피타바스타틴 헤미칼슘염 결정형A 제조방법.
제3항에 있어서, 가열이 65 내지 80℃에서 수행된 것인 피타바스타틴 헤미칼슘염 결정형A의 제조방법.
제3항에 있어서, 결정화가 15 내지 30℃ 범위 내에서 5시간 내지 10시간 교반시키는 방법으로 수행하는 것인 피타바스타틴 헤미칼슘염 결정형A의 제조방법.
제1항의 피타바스타틴 헤미칼슘염 결정형A을 유효성분으로 함유하는 고지혈증 예방 및 치료용 약제학적 조성물.