TWI672302B

TWI672302B - Bcl-2抑制劑之新結晶型、其製備方法及含其之醫藥組合物

Info

Publication number: TWI672302B
Application number: TW107123239A
Authority: TW
Inventors: 麥可林曲; 茱莉利諾; 席歐維德胡路特; 布蘭克亞倫雷
Original assignee: 法商施維雅藥廠; 英商佛納利斯(Ｒ&Ｄ)股份有限公司
Priority date: 2017-07-06
Filing date: 2018-07-05
Publication date: 2019-09-21
Also published as: WO2019008126A1; TW201906839A; AR112440A1

Abstract

本發明提供化合物A. HCl之結晶型II：及含有其之醫藥組合物，該化合物係藉由其X射線粉末繞射圖及固態¹³ C NMR光譜表徵。

Description

BCL-2抑制劑之新結晶型、其製備方法及含其之醫藥組合物

本發明係關於在本文中稱作『Compound A.HCl』之N-(4-羥苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氫-1-吲哚嗪甲醯胺鹽酸鹽之結晶型II，以及包含該結晶型II之用於經口投與的醫藥組合物。本發明亦係關於此類組合物用於治療癌症、免疫系統之疾病及自體免疫疾病的用途。

化合物A之化學結構為：

其製備、其作為用於治療癌症之Bcl-2抑制劑及其醫藥調配物之用途描述於WO 2013/110890 (實例1)中，該專利之內容以引用之方式併入。呈鹽酸鹽(『Compound A.HCl』)型式之化合物A的製備特定揭示於本文中。其係呈凍乾物獲得。

自工業視角而言，必要的係能夠合成具有極佳純度，尤其呈完全可再產型式，具有寶貴的溶解特性、過濾特性、乾燥特性、易於調配性以及使其在對溫度、光、濕度或氧含量無特定需求的情況下長時間儲存之穩定性的化合物。

本發明亦描述一種用於獲得定義明確、完全可再產結晶型之化合物A.HCl的方法，該結晶型具有與醫藥組合物之製備(尤其過濾)及儲存之工業約束條件相容的極好穩定性。

術語『用於經口投與之醫藥組合物』意謂例如錠劑、糖衣丸、粒劑、舌下錠劑、膠囊或口含錠，尤其係錠劑。此類錠劑可視情況為膜包衣。有效劑量根據患者之性別、年齡及體重、投與途徑、癌症之性質以及任何相關療法而變化；有效劑量依據游離鹼表示介於50 mg至1500 mg化合物A.HCl/天之範圍內。

『化合物A.HCl』或『化合物A.HCl鹽』意謂N -( 4 - 羥苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-N -苯基-5,6,7,8-四氫-1-吲哚嗪甲醯胺之鹽酸鹽。

除非上下文表明，例如當組分一起合計為100%，否則，如本文中所使用，術語『包含』意謂『包括』，且並不意欲排除任何額外組分之存在。

術語「醇」意謂C₁ _- C₆ 醇，諸如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、戊醇、2-戊醇、3-戊醇、異戊醇、己醇。

術語「酮」意謂C₃ -C₆ 酮，諸如丙酮、甲基乙基酮、2-戊酮、3-戊酮、3-甲基-2-丁酮、2-己酮、3-己酮、乙基異丙基酮、甲基異丙基酮、2,2-二甲基-3-丁酮。

術語「酯」意謂C₃ -C₈ 酯，諸如甲酸乙酯、甲酸異丙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙酸第三丁酯、乙酸戊酯、乙酸異戊酯、乙酸己酯。

『癌症』意謂其中一群細胞呈現不受控生長之一類疾病。癌症類型包括血液癌(淋巴瘤及白血病)及包括癌瘤、肉瘤或母細胞瘤之固態腫瘤。『癌症』包括膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴白血病、結腸直腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞白血病、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphomas)、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌及小細胞肺癌。

『游離分子』及『游離鹼』在本文中可互換使用且係指在非呈鹽型式時之化合物A。

本發明之實施例 以下描述本發明之多個實施例。

E1. 一種N -( 4 - 羥苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-N -苯基-5,6,7,8-四氫-1-吲哚嗪甲醯胺鹽酸鹽(化合物A. HCl)之結晶型II，其展示至少以下繞射譜線(布拉格角(Bragg's angle) 2θ，以度數±0.2°表示)：15.23及15.47。

E2. 一種N -( 4 - 羥苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-N -苯基-5,6,7,8-四氫-1-吲哚嗪甲醯胺鹽酸鹽(化合物A. HCl)之結晶型II，其特徵在於該結晶型具有展示以下繞射譜線(布拉格角2θ，以度數±0.2°表示)中之至少4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個或所有的X射線粉末繞射圖：4.09；8.19；9.15；10.82；12.83；15.23；15.47；16.40；19.17；19.87；20.39；20.88；21.76；23.19；24.06。

E3. 根據E2之化合物A. HCl之結晶型II，其特徵在於該結晶型具有具有以下繞射譜線(布拉格角2θ，以度數±0.2°表示)之X射線粉末繞射圖：4.09；9.15；10.82；12.83；15.47。

E4. 根據E2之化合物A. HCl之結晶型II，其特徵在於該結晶型具有之X射線粉末繞射圖具有以下繞射譜線(布拉格角2θ，以度數±0.2°表示)：4.09；8.19；9.15；10.82；12.83；15.23；15.47；16.40；19.17；19.87；20.39；20.88；21.76；23.19；24.06。

E5. 根據E4之化合物A.HCl之結晶型II，其特徵在於該結晶型具有使用具有X'Celerator偵測器之PANalytical X'Pert Pro MPD繞射儀來量測且依據譜線位置(布拉格角2θ，以度數±0.2°表示)及面間距d (以Å表示)來表示之以下X射線粉末繞射圖：

E6. 根據E1至E5中任一者之化合物A. HCl之結晶型II，其特徵在於該結晶型具有之固態¹³ C CP/MAS NMR光譜具有以下峰值(以ppm ± 0.2 ppm表示)：170.6 ppm、140.9 ppm、113.0 ppm、107.2 ppm、104.5 ppm、62.0 ppm、60.4 ppm、32.1 ppm、25.0 ppm、22.5 ppm、18.7 ppm。

E7. 根據E1至E6中任一者之化合物A. HCl之結晶型II，該結晶型為單水合物。

E8. 一種醫藥組合物，其包含與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑結合之作為活性成分的根據E1至E7中任一者之化合物A. HCl之結晶型II。

E9. 根據E8之醫藥組合物，其係用於治療癌症、自體免疫疾病及免疫系統之疾病。

E10. 根據E9之醫藥組合物，其中該癌症選自：膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、結直腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌及小細胞肺癌。

E11. 一種用於製備根據E1至E7中任一者之化合物A. HCl之結晶型II的方法，其中化合物A. HCl在極性介質中結晶。

E12. 根據E11之用於製備化合物A. HCl之結晶型II的方法，其中該極性介質由選自以下之一或多種溶劑構成：水、DMSO、硝基苯、醇、酮及酯。

E13. 根據E12之用於製備化合物A. HCl之結晶型II的方法，其中該酮為丙酮。

E14. 根據E12之用於製備化合物A. HCl之結晶型II的方法，其中該醇係選自甲醇、異丙醇、正丙醇及正丁醇。

E15. 根據E12之用於製備化合物A. HCl之結晶型II的方法，其中該極性介質為二員混合物，該二員混合物之成分中之一者為水。

E16. 根據E15之用於製備化合物A. HCl之結晶型II的方法，其中該極性介質為選自以下之二員混合物：異丙醇/水、正丙醇/水、正丁醇/水、DMSO/水及丙酮/水。

E17. 根據E16之用於製備化合物A. HCl之結晶型II的方法，其中該二員混合物中水的百分比以重量計包含介於10%至50%之間。

E18. 根據E11至E17中任一者之用於製備化合物A. HCl之結晶型II的方法，在該方法中，結晶係使用極小量之化合物A. HCl之結晶型II來進行晶體接種。

E19. 根據E18之用於製備化合物A. HCl之結晶型II的方法，其中結晶係在包含介於20℃與70℃之間的溫度下進行晶體接種。

E20. 根據E19之用於製備化合物A. HCl之結晶型II的方法，其中結晶係在60℃下進行晶體接種。

獲得化合物A. HCl之結晶型II具有以下優點：使得有可能製備具有恆定且可再產組合物及具有優良穩定特性之醫藥調配物。更具體言之，在60℃之溫度下經由結晶步驟所獲得之化合物A.HCl的結晶型II在工業環境中就其過濾特性而言尤其寶貴。此外，藉此獲得之化合物A. HCl之結晶型II足夠穩定，致使其在沒有溫度、光、濕度或氧含量之特定條件的情況下可以儲存一段經延長之時段。詳言之，已發現，化合物A. HCl之結晶型II在密閉玻璃瓶中於25℃下60%之濕度水準下經過長達一段18個月之時段是非常穩定的。

下文中之實例說明本發明但不以任何方式限制本發明。

實例 1 ： 用於獲得化合物 A . HCl 之結晶型 II 的方法

在環境溫度下，將1 kg化合物A (游離鹼)置放於4.711 kg異丙醇中。隨後在60℃下加熱混合物。隨後添加鹽酸溶液(0.197 kg之HCl 10N + 1.4 kg之水)。在冷卻至10℃之前攪拌混合物90分鐘。當完成結晶時，過濾懸浮液，用水洗滌且在50℃下乾燥。乾燥後，會獲得約85%之產率及純度大於97%之化合物A. HCl之結晶型II。如實例4中所闡明，固體由X射線粉末來表徵。

在根據本發明之結晶方法中，可使用藉由任何方法獲得之化合物A(游離鹼)。

實例 2 ： 用於獲得化合物 A . HCl 之結晶型 II 的方法 ( 晶體接種 ) 在環境溫度下，將1 kg化合物A (游離鹼)置放於4.711 kg異丙醇中。隨後在60℃下加熱混合物。隨後添加鹽酸溶液(0.197 kg之HCl 10N + 1.4 kg之水)。在用化合物A. HCl (以起始物質之重量計的1%至2%)之結晶型II進行晶體接種之前，攪拌混合物30分鐘。進一步攪拌混合物60分鐘且冷卻至10℃。當完成結晶時，過濾懸浮液，用水洗滌且在50℃下乾燥。乾燥後，會獲得約80%之產率及純度大於97%之化合物A. HCl之結晶型II。如實例4中所闡明，固體由X射線粉末來表徵。

在根據本發明之第二結晶方法中，亦可使用藉由任何方法獲得之化合物A(游離鹼)。

在替代方法中，在添加鹽酸溶液之前，使用化合物A. HCl之結晶型II的進行晶體接種步驟。

實例 3 ： 用於獲得化合物 A . HCl 之結晶型 II 的 替代方法 將60 mg非晶形化合物A. HCl溶解於1 mL硝基苯中。隨後，在60℃下伴以磁性攪拌(700 rpm)加熱所得混合物且在此溫度下保持1小時。以0.1℃/min之速率使所得懸浮液冷卻至10℃。當完成結晶時，過濾懸浮液且在25℃下在真空(10 mbar)下乾燥超過2小時。如實例4中所闡明，固體由X射線粉末來表徵。

實例 4 ： 化合物 A . HCl 之結晶型 II ( X 射線粉末繞射 圖 ) 在以下條件下，使用具有X'Celerator偵測器之PANalytical X'Pert Pro MPD繞射儀進行資料記錄： - 電壓45 kV，電流40 mA， - 安裝：θ/θ， - 陽極：銅， - K α-1波長：1.54060 Å， - K α-2波長：1.54443 Å， - K α-2/K α-1比率：0.5， - 量測模式：以0.017°之增量自3°連續量測至55°(布拉格角2θ)， - 每步驟量測時間：34.9250 s。

根據實例1或實例2之方法所獲得之化合物A. HCl的型式II之X射線粉末繞射圖依據譜線位置(布拉格角2θ，以度數±0.2°表示)、面間距(以Å表示)及相對強度(表示為相對於最強譜線之百分比)來表示(圖1)。已在下表中對顯著譜線進行排序：

實例 5 ：包含化合物 A . HCl 之錠劑 ( 標準調配物 ) 隨後將實例1或實例2中所獲得之產物微粉化，之後與如下賦形劑摻混：

使微粉化產物與月桂基硫酸鈉混合。隨後，將預混合物添加至微晶纖維素、單水合乳糖、交聯羧甲纖維素鈉及羥丙基纖維素中。該混合係在行星式粒化機中使用濕式粒化(習知製造製程)來粒化。在行星式粒化機中或烘爐系統中乾燥之後，篩分粒化物。隨後添加硬脂酸鎂(潤滑劑)及矽石(滑動劑)以用於外相：將經潤滑粒化物篩分且擠壓以獲得錠劑。最後，用白色預混合物(Sepifilm編號37781 RBC)對錠劑進行膜包衣。

具有膜包衣之每錠劑的組合物(每錠劑重量之重量%)：化合物A.HCl 15.17% 纖維素微晶 22.72% 交聯羧甲纖維素鈉 2.90% 羥丙基纖維素 6.77% 單水合乳糖 45.04% 月桂基硫酸鈉 2.90% 硬脂酸鎂 0.97% 矽石，膠態無水 0.19%

膜包衣 甘油 0.15% 羥丙甲纖維素 2.43% 聚乙二醇6000 0.16% 硬脂酸鎂 0.15% 二氧化鈦 0.47%

實例 6 ：吸濕性 使用動態蒸氣吸附(DVS)技術來評定化合物A. HCl之結晶型II之吸濕性。將5 mg至10 mg微粉化原料藥測試樣品精確稱取至在25℃下在控制濕度下工作之DVS樣品盤中。在50% RH(相對濕度)下，記錄樣品之質量直至達至穩定值。其後，以每小時10%的速率在50% RH與90% RH之間記錄質量變化。亦在90% RH與0% RH之間以及自0% RH返回至50% RH記錄質量變化。當其達至0% RH或90% RH時，相對濕度維持恆定直至質量變化在15小時之時限內小於分鐘0.002%/分鐘。

當樣品在25℃下暴露於50%至90%之相對濕度時，藉由DVS分析記錄下樣品質量增加大約0.5%。

在90%至0% RH之間記錄下樣品質量減少大約1.0%，而在0%至50% RH之間記錄下樣品質量增加大約0.5%。

DVS特徵曲線展示出水吸附及水解吸附完全可逆。

根據歐洲藥典(European Pharmacopoeia，Ph . Eur . )，可將化合物A. HCl之結晶型II視為略微吸濕的。

相比之下，當化合物A. HCl之非晶型的樣品在25℃下暴露於50%至90%之相對濕度時，藉由DVS分析記錄下樣品質量增加大約4.2%。

實例 7 ：庫侖滴定

藉由使用由以下構成之瑞士萬通庫侖計(Metrohm Coulometer)進行庫侖滴定來測定化合物A. HCl之微粉化結晶型II的水含量：774烘爐樣品處理器、774 SC控制器、831 KF庫侖計及具有Tiamo 1.2軟體之846配量介面。將約10 mg之經精確稱取微粉化原料藥引入在140℃下加熱10 min之小瓶中。

與單水合物相對應，測試樣品中之水含量以重量計達至2.5%。

實例 8 ：穩定性研究 對於所有儲存條件及儲存時段，將20 mg化合物A. HCl之微粉化結晶型II引入30 mL小瓶中以用於儲存後HPLC分析。

封裝：敞口玻璃瓶 *藉由LC測定之原料藥含量(m/m%) N.D：未測定

封裝：密閉玻璃瓶 *藉由LC測定之原料藥含量(m/m%) N.D：未測定

化合物A. HCl之結晶型II在25℃下於60%之濕度水準在密閉玻璃瓶中18個月儲存時段之後，以及在各種條件下在敞口玻璃瓶中6個月儲存時段之後，關於溫度及濕度仍保持穩定。

在密閉玻璃瓶中在25℃/60% RH下24個月儲存時段、在密閉玻璃瓶中在30℃/65% RH下12個月儲存時段、在密閉玻璃瓶中在40℃/75% RH及50℃下6個月儲存時段、在敞口玻璃瓶中在25℃/90% RH及40℃/75% RH下6個月儲存時段之後以及在密閉玻璃瓶及敞口玻璃瓶中在70℃下6週儲存時段之後，所測試之物理參數(諸如由IR及水含量所識別)相對於初始對照組並未展示顯著之更改跡象。關於化學參數，既未觀察到相關物質之顯著增加，亦未觀察到異構體含量。在所有條件下儲存於密閉瓶或敞口瓶中時，原料藥含量(使用LC測定)保持恆定。

實例 9 ： 化合物 A . HCl 之結晶型 II ( 固體 NMR 光譜 ) 化合物A. HCl之型式II亦由固態核磁共振光譜表徵(圖2)。在環境溫度下，在以下條件下使用具有4-mm CP/MAS SB VTN型探針之Bruker SB Avance III 500光譜儀來記錄化合物A. HCl結晶型II之固態¹³ C NMR光譜：頻率： 125.7 MHz 光譜寬度： 37.5 kHz 魔角旋轉速率： 13 kHz 脈衝程序：用SPINAL64解偶之交叉極化(Cross Polarization) 再循環延遲： 10 s 採集時間： 46 ms 接觸時間： 4 ms 掃描數目： 4096

將藉此獲得之光譜參照金剛烷之樣品(金剛烷之高頻峰值經設定為38.48 ppm)。

化合物A HCl結晶型II可由NMR光譜(以ppm±0.2 ppm表示)中之以下峰值的存在來界定：

實例 10 ： 用於獲得化合物 A . HCl 之結晶型 I 之 方法及其 X 射線粉末繞射 圖在室溫下，使1 g化合物A. HCl (非晶型或結晶型)懸浮於水(10 mL)中。歷經1小時將此懸浮液加熱至回流。隨後，使此懸浮液以0.5℃/min之冷卻速率冷卻至25℃。

在25℃下，固體藉由過濾分離且在50℃下歷經15小時乾燥。如下文所描述，固體由X射線粉末來表徵。

在以下條件下，使用具有X'Celerator偵測器之PANalytical X'Pert Pro MPD繞射儀進行資料記錄： - 電壓45 kV，電流40 mA， - 安裝：θ/θ， - 陽極：銅， - K α-1波長：1.54060 Å， - K α-2波長：1.54443 Å， - K α-2/K α-1比率：0.5， - 量測模式：以0.017°之增量自3°連續量測至55°(布拉格角2θ)， - 每步驟量測時間：34.9250 s。

化合物A. HCl之型式I的X射線粉末繞射圖依據譜線位置(布拉格角2θ，以度數±0.2°表示)、面間距(以Å表示)及相對強度(表示為相對於最強譜線之百分比)來表示(圖3)。已在下表中對顯著譜線進行排序：

實例 11 ： 用於獲得化合物 A . HCl 之結晶型 IV 之 方法及其 X 射線粉末繞射 圖在室溫下，使1 g化合物A. HCl (非晶型或結晶型)懸浮於乙醇(11 mL)中。將此懸浮液加熱至回流且添加0.7 mL甲醇以便獲得溶液。在40分鐘之後，在40℃下在真空下完全蒸餾出此溶液。藉由4 mL冷乙醇洗滌所獲得之固體。在40℃下，歷經15小時乾燥產物。如下文所描述，固體由X射線粉末來表徵。

化合物A. HCl之型式IV的X射線粉末繞射圖依據譜線位置(布拉格角2θ，以度數±0.2°表示)、面間距(以Å表示)及相對強度(表示為相對於最強譜線之百分比)來表示(圖4)。已在下表中對顯著譜線進行排序：

實例 12 ： 用於獲得化合物 A . HCl 之結晶型 V 之 方法及其 X 射線粉末繞射 圖在室溫下，使1 g化合物A. HCl (非晶型或結晶型)懸浮於乙醇/水50/50 (10 mL)中。歷經15分鐘將此懸浮液加熱至回流。使此溶液冷卻至30℃且添加5 mL乙醇/水50/50。使懸浮液冷卻至5℃。在15分鐘之後，固體藉由過濾分離且在40℃下歷經15小時乾燥。如下文所描述，固體由X射線粉末來表徵。

化合物A. HCl之型式V的X射線粉末繞射圖依據譜線位置(布拉格角2θ，以度數±0.2°表示)、面間距(以Å表示)及相對強度(表示為相對於最強譜線之百分比)來表示(圖5)。已在下表中對顯著譜線進行排序：

圖1展示化合物A. HCl結晶型II之X射線粉末繞射圖(XPRD)。圖2展示化合物A. HCl結晶型II之固態¹³ C NMR光譜。圖3展示化合物A. HCl結晶型I之X射線粉末繞射圖(XPRD)。圖4展示化合物A. HCl結晶型IV之X射線粉末繞射圖(XPRD)。圖5展示化合物A. HCl結晶型V之X射線粉末繞射圖(XPRD)。

Claims

一種N -( 4 - 羥苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-N -苯基-5,6,7,8-四氫-1-吲哚嗪甲醯胺鹽酸鹽(化合物A. HCl)之結晶型II，其展示至少以下繞射譜線(布拉格角(Bragg's angle) 2θ，以度數±0.2°表示)：15.23及15.47。
一種N -( 4 - 羥苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-N -苯基-5,6,7,8-四氫-1-吲哚嗪甲醯胺鹽酸鹽(化合物A. HCl)之結晶型II，其中該結晶型具有展示以下繞射譜線(布拉格角2θ，以度數±0.2°表示)中之至少4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個或所有的X射線粉末繞射圖：4.09；8.19；9.15；10.82；12.83；15.23；15.47；16.40；19.17；19.87；20.39；20.88；21.76；23.19；24.06。
如請求項2之化合物A. HCl之結晶型II，其中該結晶型具有之X射線粉末繞射圖具有以下繞射譜線(布拉格角2θ，以度數±0.2°表示)：4.09；9.15；10.82；12.83；15.47。
如請求項2之化合物A. HCl之結晶型II，其中該結晶型具有之X射線粉末繞射圖具有以下繞射譜線(布拉格角2θ，以度數±0.2°表示)：4.09；8.19；9.15；10.82；12.83；15.23；15.47；16.40；19.17；19.87；20.39；20.88；21.76；23.19；24.06。
如請求項4之化合物A. HCl之結晶型II，其中該結晶型具有以下之X射線粉末繞射圖，該射線粉末繞射圖係使用附有X'Celerator偵測器之PANalytical X'Pert Pro MPD繞射儀來量測且依據線位置(布拉格角2θ，以度數±0.2°表示)及面間距d (以Å表示)來表示：
如請求項1至5中任一項之化合物A. HCl之結晶型II，其中該結晶型具有之固態¹³ C CP/MAS NMR光譜具有以下峰值(以ppm±0.2 ppm表示)：170.6 ppm、140.9 ppm、113.0 ppm、107.2 ppm、104.5 ppm、62.0 ppm、60.4 ppm、32.1 ppm、25.0 ppm、22.5 ppm、18.7 ppm。
如請求項1至5中之任一項之化合物A. HCl之結晶型II，該結晶型為單水合物。
如請求項1至5中任一項之化合物A. HCl之結晶型II，其中該結晶型具有之固態¹³ C CP/MAS NMR光譜具有以下峰值(以ppm±0.2 ppm表示)：170.6 ppm、140.9 ppm、113.0 ppm、107.2 ppm、104.5 ppm、62.0 ppm、60.4 ppm、32.1 ppm、25.0 ppm、22.5 ppm、18.7 ppm，該結晶型為單水合物。
一種醫藥組合物，其包含與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑結合之如請求項1至8中任一項之化合物A. HCl之結晶型II，該化合物A. HCl之結晶型II係作為活性成分。
一種如請求項1至8中任一項之化合物A. HCl之結晶型II之用途，其用於製造意欲用於治療癌症、自體免疫疾病及免疫系統之疾病的藥劑。
如請求項10之用途，其中該癌症選自：膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸直腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌及小細胞肺癌。
一種用於製備如請求項1至8中任一項之化合物A. HCl之結晶型II的方法，其中化合物A. HCl係在硝基苯或在選自以下之二員混合物中結晶：異丙醇/水、正丙醇/水、正丁醇/水、DMSO/水及丙酮/水。
如請求項12之用於製備化合物A. HCl之結晶型II的方法，其中二員混合物中水的百分比以重量計係包含介於10%至50%之間。
如請求項12或13之用於製備化合物A. HCl之結晶型II的方法，在該方法中，該結晶係使用極小量的化合物A. HCl之結晶型II來進行晶體接種。
如請求項14之用於製備化合物A. HCl之結晶型II的方法，其中該結晶係在包含介於20℃與70℃之間的溫度下進行晶體接種。
如請求項15之用於製備化合物A. HCl之結晶型II的方法，其中該結晶係在60℃下進行晶體接種。