BG60337B2 - 4-амино-2-(4-)1,4-бензодиоксан-2-карбонил(пиперазин-1-ил или хомопиперазин-1-ил)хиназолини с антихипертензивно действие - Google Patents
4-амино-2-(4-)1,4-бензодиоксан-2-карбонил(пиперазин-1-ил или хомопиперазин-1-ил)хиназолини с антихипертензивно действие Download PDFInfo
- Publication number
- BG60337B2 BG60337B2 BG096072A BG9607292A BG60337B2 BG 60337 B2 BG60337 B2 BG 60337B2 BG 096072 A BG096072 A BG 096072A BG 9607292 A BG9607292 A BG 9607292A BG 60337 B2 BG60337 B2 BG 60337B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- benzodioxane
- mixture
- chloroform
- hydrogen
- solution
- Prior art date
Links
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims abstract description 3
- -1 homopiperazin-1-yl Chemical group 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- POWIHZADQIWUGN-UHFFFAOYSA-N [4-(4-amino-6,7,8-trimethoxyquinazolin-2-yl)piperazin-1-yl]-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)methanone Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C2=N1 POWIHZADQIWUGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 58
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 25
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 4
- 229950001002 cianidanol Drugs 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=NC(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CNAIQDWMRUEWMJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound O1CC(C(O)=O)OC2=C1C=C(C)C(C)=C2 CNAIQDWMRUEWMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GCTSNZLKXRKWQQ-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)COC2=CC(C(=O)C)=CC=C21 GCTSNZLKXRKWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNGOGZZZTWFPGX-UHFFFAOYSA-N 6-carbamoyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound O1CC(C(O)=O)OC2=CC(C(=O)N)=CC=C21 SNGOGZZZTWFPGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ZMYAKSMZTVWUJB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)CBr ZMYAKSMZTVWUJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCQUAMAQHHEXGD-UHFFFAOYSA-N 3',4'-dihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCQUAMAQHHEXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPWWMZKGOOLBMJ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)COC2=C1C=CC=C2OC OPWWMZKGOOLBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAQSTTXGKRRQSZ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound O1CC(C(O)=O)OC2=C1C=CC=C2OC JAQSTTXGKRRQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPDSYUAXLDKFGU-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)COC2=C1C=CC=C2C IPDSYUAXLDKFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APKHJGDGWQDBGM-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-piperazin-1-ylquinazolin-4-amine Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N1CCNCC1 APKHJGDGWQDBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUHBKUNAJQULTQ-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound O1CC(C(O)=O)OC2=CC(C(=O)C)=CC=C21 DUHBKUNAJQULTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSTWMRLDWRKTOX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 PSTWMRLDWRKTOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUTFPLSMEDVRPW-UHFFFAOYSA-N (3-methyl-2h-1,4-benzodioxin-3-yl)methanol Chemical compound C1=CC=C2OC(C)(CO)COC2=C1 AUTFPLSMEDVRPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXRFDSMDYPYGW-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methanol Chemical compound O1C(CO)COC2=C1C=CC=C2C DHXRFDSMDYPYGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVQSTULKLORPY-UHFFFAOYSA-N (6-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methanol Chemical compound O1C(CO)COC2=CC(OC)=CC=C21 FTVQSTULKLORPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- LWVFKFLHYIYCEM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl]ethanone Chemical compound O1C(CO)COC2=CC(C(=O)C)=CC=C21 LWVFKFLHYIYCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 5-oxoazepane-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLUPDJNTYCSBJZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl(piperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N1CCNCC1 FLUPDJNTYCSBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPCGTFBXZKCPOT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)Cl)COC2=C1 UPCGTFBXZKCPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMGPXECXBVFPBO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7,8-trimethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound N1=C(Cl)N=C2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=C1N ZMGPXECXBVFPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIBHAZCRPMSVIJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7-diethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=NC(N)=C2C=C(OCC)C(OCC)=CC2=N1 UIBHAZCRPMSVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABQJOURBCUNWOD-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3,4-dihydroxybenzoic acid Chemical compound CCC1=C(O)C(O)=CC=C1C(O)=O ABQJOURBCUNWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTIIZKJVWRCSW-UHFFFAOYSA-N 3,4-diacetyloxybenzenesulfonic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1OC(C)=O KGTIIZKJVWRCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHCBVPJBKWVTOT-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylsulfamoyl)-2H-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound CN(S(=O)(=O)C1(COC2=C(O1)C=CC=C2)C(=O)O)C RHCBVPJBKWVTOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZILBBQWKGRXCB-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2OC(CO)COC2=C1 PZILBBQWKGRXCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZSWEZVZZDCWCF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2h-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)(Cl)COC2=C1 OZSWEZVZZDCWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNXYEGILYPEDQA-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2h-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C)(C(O)=O)COC2=C1 PNXYEGILYPEDQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTWDMIGFHQSQJT-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridin-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=NC(N)=C1 CTWDMIGFHQSQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVHDSHATNNXQJY-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxamide Chemical compound O1CC(C(N)=O)OC2=C1C=CC=C2OC JVHDSHATNNXQJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUULQMBWAPKDU-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-yl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)COC2=C1C=CC=C2C(C)C RGUULQMBWAPKDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHISQWTXRCBOBJ-UHFFFAOYSA-N 6,7,8-trimethoxyquinazoline Chemical compound N1=CN=C2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=C1 RHISQWTXRCBOBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZOAKOKTRSSQSO-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 MZOAKOKTRSSQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMZPIKGWOWNDBR-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-(3-methylpiperazin-1-yl)quinazolin-4-amine Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N1CCNC(C)C1 BMZPIKGWOWNDBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCQNRJXYZDEXIG-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylsulfamoyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound O1CC(C(O)=O)OC2=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C21 VCQNRJXYZDEXIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRXOUHMINIEOCN-UHFFFAOYSA-N 6-cyano-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C#N)C=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 IRXOUHMINIEOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDRMOCYTHINHLT-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxycarbonyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound O1CC(C(O)=O)OC2=CC(C(=O)OCC)=CC=C21 YDRMOCYTHINHLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXXLBXQHCJQSRQ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carbonyl chloride Chemical compound O1C(C(Cl)=O)COC2=CC(OC)=CC=C21 UXXLBXQHCJQSRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWNAHFMNEDUMSF-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)COC2=CC(OC)=CC=C21 YWNAHFMNEDUMSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- AQAZIYFEPYHLHC-UHFFFAOYSA-N [2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carbonyl)piperazin-1-yl]-6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 AQAZIYFEPYHLHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZJGXYHDNBYYEJ-UHFFFAOYSA-N [4-(4-amino-6,7-diethoxyquinazolin-2-yl)piperazin-1-yl]-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)methanone Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OCC)=C2)OCC)C2=N1 VZJGXYHDNBYYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORJXRHXXDIHNQQ-UHFFFAOYSA-N [4-(4-amino-6,7-diethoxyquinazolin-2-yl)piperazin-1-yl]-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OCC)=C2)OCC)C2=N1 ORJXRHXXDIHNQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRIDWOCNSSODKC-UHFFFAOYSA-N [4-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)piperazin-1-yl]-(6-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methanone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=NC(N3CCN(CC3)C(=O)C3OC4=CC=C(C=C4OC3)OC)=NC(N)=C21 RRIDWOCNSSODKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001916 cyano esters Chemical class 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- DCPDRQNPPXSXIB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-dibromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(Br)Br DCPDRQNPPXSXIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;chloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1 MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- ROXQOUUAPQUMLN-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dibromopropanoate Chemical compound COC(=O)C(Br)CBr ROXQOUUAPQUMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNLAAGHHNZECPE-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)OC)COC2=C1 SNLAAGHHNZECPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- ZDYUUBIMAGBMPY-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(O)=O ZDYUUBIMAGBMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIDNDHOWBISBIO-UHFFFAOYSA-N quinazoline;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.N1=CN=CC2=CC=CC=C21 ZIDNDHOWBISBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Съединенията намират приложение в медицината като регулатори на кардиоваскуларната система и за лечение на хипертония. Имат формула в която (r)n представлява 6,7-нисш диалкокси или 6,7,8-нисш триалкокси; м е 1 или 2; х е -снr'или -сн2сн2-; r1 и rо могат да бъдат еднакви или различни и са водород или нисш алкил; r2 и r3 са водород, нисш алкокси, нисш алкил, халоген, нисш алканоил, нисш алкоксикарбонил, -соnr4r5 или -sо2nr4r5, в който r4 и r5 са водород или нисш алкил, техните фармацевтично приемливи соли и начини за получаване на техните форми. 6 претенции
Description
Препаратът се отнася към група терапевтични агенти с новооткрити деривати на 4амино-2-/пиперазин-1 -ил/или хомопиперазин-1-ил/хиназолини. Тези химически съединения се използват като регулатори на кардиоваскуларната система и за лечение на хипертония.
Терапевтичните свойства на хиназолини, включващи 4-амино-2-//4-заместен/пиперазин- 1-ил/хиназолини, са известни. В /1/ се описва 4-амино-6,7-диалкокси-2-//4-заместен/пиперазин-1-ил/хиназолини, като 4-заместеното може да бъде бензоил, теноил или фуроил. Продуктите имат добро хипотензивно действие. Аналогичните 6,7,8-триалкокси химически съединения също се използват като хипотензивни агенти и са описани в /2/. Подобни антихипертензивни химически съединения, в които 4-заместеното е оксазолил, тиазолил, изоксазолил или изотиазолил в рамките на пиперазиниловата група, са описани в литературата /3/.
Като хипотензивни агенти са описани серия от 4-амино-6,7-диметокси/2-/4-заместен/пиперазин-1-ил/хиназолини, в които 4заместеното е тетрахидро-2-фуроил или тетрахидропиран-2-карбонил /4/.
Новооткритите химически съединения имат обща формула алкил; и фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли.
В тази спецификация под “халоген се разбира флуорин, хлорин, бромин или йодин. Терминът “нисш”, употребен за алкидна или алкоксигрупа, показва, че подобна група с права или разклонена верига съдържа от 1 до 6 въглеродни атома, за предпочитане от 1 до
4. Терминът “нисш”, употребен за алканоилова група, показва, че такава група с права или разклонена верига съдържа от 2 до 6 въглеродни атома, за предпочитане от 2 до 4.
Фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли, които са химически съединения на препарата, са онези, получени от киселини, които образуват нетоксични допълнителни соли, съдържащи фармацевтично приемливи аниони като хидрохлорид, хидробромид, сулфат или бисулфат, фосфат или кисел фосфат, ацетат, малеат, фумарат, суцинат, лактат, тартрат, цитрат, захарат и р-толуенсулфонатни соли.
Една от предпочитаните групи химически съединения има формула
R’
NH]
R1
в която (R)n представлява 6,7-нисш диалкокси или 6,7,8-нисш триалкокси; m е 1 или 2; X представлява -CHR’- или -СН2СН2-; всяко R’ и R0 са водород или нисш алкил; R2 и R3 могат да бъдат еднакви или различни и са водород, нисш алкил, нисш алкокси, халоген, нисш алканоил, нисш алкоксикарбонил или група с формулата -CONR4R5 или - S02NR4R5, в която R4 и R5, които могат да бъдат еднакви или различни, представляват водород или нисш в която (R)n е 6,7-нисш диалкокси или 6,7,8нисш триалкокси; R0 е водород или нисш алкил; R2 и R3 могат да бъдат еднакви или различни и са водород, нисш алкил, нисш алкокси, халоген, нисш алканоил или група с формула - CONR4RJ или -SO2NR4RJ, в която R4 и R5, които могат да бъдат еднакви или различни, представляват водород или нисш алкил; фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли. Друга предпочитана група химически съединения има формула I, в която (Rn) е 6,7-диметокси, 6,7-диетокси или 6,7,8тримитокси; m е 1 или 2; всяко R1 и R’ е самостоятелен Н или СНЗ; всяко R2 и R3 е самосоятелен водород, нисш алкохол, нисш алкокси, халоген, нисш алканоил, нисш алкоксикарбонил, - CONH2 или SO2N(CH3)2. Предпочитаните химически съединения имат формула
в която R' е Н или СН3, a R2 и R3 са водород, нисш алкил, нисш алкокси, халоген или нисш алканоил.
Предпочитаното химическо съединение е 4-амино-2-/4-/1,4-бензодиоксан-2-карбонил/пиперазин-1-ил//-6,7-диметоксихиназолин.
Химическите съединения на препарата, съдържащ повече от един асиметричен център, могат да се преобразуват в една или повече двойки енантиомери, като тези двойки или самостоятелните изомери могат да се разделят посредством физически методи, например чрез фракционна кристализация на подходящи соли. Препаратът включва както разделените по този начин двойки, така и съответните смеси гроздова или разделени d- и 1- оптично активни изомерни форми.
Когато X е -CHR1, a R1 е нисш алкил, възможно е да се получат цис- и трансизомери, като и двата вида изомери и съответните смеси представляват форми на препарата.
Химическите съединения на препарата могат да се получат по различни начини.
Химическите съединения на препарата могат да се получат посредством реакция на подходящо заместен хиназолин с формула в инертен органичен разтворител, например n-бутанол. Когато реакцията приключи, продуктът може да се изолира и пречисти посредством познатите методи. Например, реактивната смес се охлажда, полученият суров твърд $ продукт се събира, измива се със студен п-бутанол и се изсушава. Суровият продукт може да се пречисти, като се разтвори в горещ воден диметилформамид и се филтрира, след което филтрираният разтвор се концентрира във вакуум. Разтворът се охлажда и към него се прибавя етер, за да се получи чист преципитат. Крайният продукт може да се измие с етер.
Междинните продукти с формули II и III са или добре познати химически съединения, 15 или могат да се получат по начини, аналогични на описаните. Например, междинните продукти с формула III могат да се получат чрез следната реакция 20 гЛ ™ ΝΗ (СН2)ж25
νη2
Междинните продукти с формули IV и V са или добре познати химически съединения, или могат да се получат чрез някой от конвенционалните методи. Когато X е -CHR1, като R1 е нисш алкил, възможно е да се получат цис- и трансизомери на химическото 35 съединение с формула V. Може да се използва смес от споменатите изомери, но ако желаният краен продукт е цис- или трансизомер, найв която Q представлява лесно разграждаща се група, например хлорна, бромна, йодна, нисш алкокси или нисш алкилтио, с пиперазин или хомопиперазин с формула *<
гЧ f0 <снг). °
III подходящите начални цис- и трансизомери могат да се получат чрез хроматография върху 4θ съответния метилов или етилов естер. Следва конверсия до кисел хлорид.
Химическите съединения на препарата могат да се получат и при взаимодействие на хиназолин с формула
В резултат на реакцията се отделя HQ.
За предпочитане е Q да бъде хлорна или бромна група.
Реакцията обикновено се осъществява посредством загряване на реактивните съставки до температура от 80 до 150°С под рефлукс,
р Харбоксилова киселина с формула
R’
или c нейния функционален еквивалент, например кисел хлорид или бромид, “активиран” естер или смесен анхидрид на химическото съединение с формула VII.
Киселите хлориди или бромиди могат да се получат посредством конвенционалните методи, например при взаимодействието на свободна киселина с тионилов хлорид или бромид.
Предпочитаният “активиран” естер е суцинимид естер с формула
о който може да се получи посредством конвенционалните методи, например при взаимодействието на свободна киселина с N-хидроксисуцинимид в присъствието на дехидриращ агент, например дициклохексилкарбодиимид. Друг предпочитан “активиращ” естер е фталимидовият естер.
Подходящите смесени анхидриди имат формула.
в която Y е нисш алкил или нисша алкокси група, за предпочитане t-бутилова или изобутокси група. Те могат да се получат посредством конвенционалните методи, например при взаимодействието на свободна киселина с подходящ нисш алканоилов хлорид или нисш алкилов хлороформат, например пивалоилхлорид или изобутил хлороформат, в присъствието на основа, например триетиламин.
Когато се използва свободна киселина с химическо съединение с формула VII, реакцията трябва да протече в присъствие на дехидриращ агент, например дициклохексилкарбодиимид.
За предпочитане е химическите съединения с формула VII да влизат във взаимодействие под формата на съответните кисели хлориди или бромиди.
Най-често при използването на кисел хлорид с формула VII, киселият хлорид, който се намира в подходящ разтвор, например метилхлорид, се прибавя под формата на капки към суспензия на хиназолин с формула VI в подходящ разтвор, например метилхлорид, при непрекъснато разбъркване. Разбъркването продължава няколко часа при стайна температура, след което полученият твърд продукт се филтрира и пречиства посредством някой от конвенционалните методи.
Междинните продукти с формули VI и VII могат да се получат, като се използват известни методи.
Фармацевтично приемливите присъединителни с киселини соли на химическите съединения на препарата могат да се получат посредством някой от конвенционалните методи, например при взаимодействие на свободна основа с подходяща киселина в инертен органичен разтворител, като полученият преципитат се събира чрез филтриране. При необходимост, продуктът се прекристализира, за да се пречисти. Много често продуктът, получен по някой от двата описани начина, е под формата на допълнителни кисели соли.
Препаратът включва и фармацевтично приемливи биопредшественици с химически съединения с формула I и съответните соли.
Пояснение на термина “фармацевтично приемливи биопредшественици”. Обичайна практика във фармацевтичната химия е някои от нежеланите физически и химически свойства на препарата да се отстранят, като препаратът се превърне в химически дериват, който няма нежеланите свойства, но който, приет от хора или животни, отново придобива първоначалните си свойства. Например, ако препаратът не се абсорбира добре при орална употреба, той може да се превърне в химически дериват, който се абсорбира добре в организма, но попаднал в серума или тъканите, отново придобива първоначалните си свойства. Ако препаратът е нестабилен в разтвор, той може да се превърне в химически дериват, който е стабилен в разтвор, но попаднал в организма, отново придобива първоначалните си свойства. Действително съществува възможност за отстраняване на редица съществени недостатъци на различните препарати, но химическите модификации водят само до временни и обратими промени, като даденият препарат възстановява първоначалните си свойства, когато попадне в човешкия или животинския организъм.
За целта на тази спецификация терминът “фармацевтично приемливи биопредшественици” на химическото съединение с формула I означава химическо съединение, което има структурна формула, различна от тази на химическото съединение с формула I, но което, попаднало в човешки или животински организъм, придобива свойствата на химическото съединение с формула I.
Антихипертензивното действие на препарата е установено при експериментални плъхове и кучета при орална доза до 5 мг/кг.
Химическите съединения на препарата могат да се използват самостоятелно, но обикновено се прилагат под формата на смес, която съдържа и фармацевтичен носител, подбран с оглед начина на приложение и обичайната фармацевтична практика. Например, когато препаратът е предназначен за орална употреба, се прилага под формата на таблетки, които съдържат ексципиенти от рода на скорбялата или лактозата, или под формата на капсули, които също могат да съдържат ексципиенти, или под формата на тинктури или суспензии, съдържащи ароматизиращи или оцветяващи агенти. Препаратът може да се използва и парантерално, мускулно, венозно или подкожно. За парентерална употреба найподходящи са стерилните водни разтвори, които могат да съдържат и други съставки, например гликоза, която прави разтвора изотоничен.
Препаратът може да се използва и под формата на фармацевтична смес, която включва химическо съединение с формула I или фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли и фармацевтично приемлив разредител или носител.
Разновидностите на препарата могат да се използват за лечение на хипертония, като се прилагат орално или парентерално. При орална употреба дневната доза е от 1 до 20 мг/кг при възрастни с нормално тегло - 70 кг, като се дава еднократно или се разпределя на три дози дневно. При венозните инжекции дозата е от една десета от дневната доза, която се дава орално. Да възрастен пациент с нормално тегло индивидуалната дневна доза под формата на таблетки или капсули е от 1 до 50 мг/кг от активното съединение. Дозировката зависи от телесното тегло на пациента и от общото състояние на организма.
Препаратът се използва по метода за лечение както на хора, така и на животни, страдащи от хипертония, и включва употребата на достатъчно антихипертензивно количество от химическото съединение с формула I или фармацевтично приемливи присъединителни киселини със соли.
Разновидностите на препарата се илюстрират със следващите примери.
Пример 1. 4-амино-2-/4-/1,4-бензодиоксан-2-карбонил/пиперазин-1-ил/-6,7-диметоксихиназолин.
ΝΗι
4-амино-2-хлоро-6,7-диметоксихиназолин (140 кг) и Ν-/1,4-бензодиоксан-2-карбонил/пиперазин (150 г) се разбъркват под рефлукс в п-бутанол /2 ml/ в продължение на 3 часа. Сместа се охлажда до 80°С, твърдият продукт се събира, измива се със студен п-бутанол (2X250 ml) и се изсушава. Суровият продукт се разтваря в горещ (80°С) диметилформамид (530 ml) и вода (130 ml), филтрира се и се концентрира във вакуум, докато останат около 300 ml, след което се охлажда и се прибавя етер (1,8 л). Полученият по този начин твърд продукт се събира и се промива с етер, за да се получи 4амино-2-/4-/1,4-бензодиоксан-2-карбонил/ пиперазин-1-ил/-6,7-диметоксихиназолин хлороводород (215 g). Температура на топене: 289-290°С.
Анализ, %: Получено: С, 56,9; Н, 5,4; N, 14,4. Изчислено за С23Ну1Ч5О5НС1: С, 56,6; Н, 5,4; N, 14,4.
Пример 2. 4-амино-2-/4-/1,4-бензодиоксан-2-карбонил/пиперазин-1-ил/-6,7,8триметоксихиназолин.
4-амино-2-хлоро-6,7,8-триметоксихиназолин (lg) и N /1,4-бензодиоксан-2карбонил/пиперазин (1,168 г) се загряват под рефлукс в п-бутанол (67 ml) с триетиламин (1,87 g.) в продължение на 24 часа. Прибавя се още N-/1,4-бензодиоксан-2-карбонил/пиперазин (0,026 g), след което сместа продължава да се загрява под рефлукс още 30 часа. Бутанолът се отстранява с вакуум, а останалият продукт се разделя на части между воден разтвор на натриев карбонат и хлороформ. Комбинираните екстракти на хлороформа се измиват с вода, изсушават се (Na2SO4) и се изпаряват във вакуум, докато остане твърдо вещество (3,4 g), в което се съдържа минимално количество от диметилформалида, и се оставя да престои една нощ. Накрая се прибавя етер и разтворът се охлажда, за да се получи 4-амино-2-/4-/1,4-бензодиоксан-2-карбонил/ пиперазин-1-ил/. 6,7,8-триметоксихиназолин (0,58 g). Температура на топене: 269-271°С.
Анализ, %: Получено : С, 59,3; Н, 5.6; N, 14.1
Изчислено за С24Н271Ч5О5:С, 59,9; Н, 5.7; N, 14.6.
Пример 3. 4-амино-2-/4-/1,4-бензодиоксан-2-карбонил/пиперазин-1-ил/-6,7,-диетоксихиназолин.
4-амино-2-хлоро-6,7-диетоксихиназолин (0,33 g) и N /1,4-бензодиоксан-2-карбонил/ пиперазин (0,32 g) се загряват под рефлукс в п-бутанол (30 ml) в продължение на една нощ.
Сместа се изпарява във вакуум, а остатъкът се разделя на части между разтвор на натриев карбонат и хлороформ. Комбинираните екстракти на хлороформа се измиват с вода и се изсушават (Na2SO4), след което се изпаряват във вакуум, а остатъкът се хроматографира върху силикагел (70 g), като се използва хлороформ/метанол (0-5%). Еднаквите фракции се събират, изпаряват се във вакуум и повторно се разтварят в хлороформ/метанол, след което се третират с етерен хлороводород. Разтворът се изпарява във вакуум, а остатъкът се прекристализира от изопропанол, за да се получи 4-амино-2-/4-/1,4-бензодиоксан-2карбонил/пиперазйн-1-ил/-6,7 диетоксихиназолин хлороводород 2 1/2 хидрат /0,19 г/. Температура на топене 180-184°С (раз-лагане).
Анализ, %: Получено: С, 53.3; Н, 5.6; N, 12.2.
Изчислено за СМНИ^О5НС121.2Н2О: С,53,5; Н, 6.3; N,12,5.
Пример 4. 4-амино-2-/4-/1,4-бензодиоксан-2-карбонил/хомопиперазин-1-ил/-6,7диметоксихиназолин.
4-амино-2-хлоро-6,7-диметоксихиназолин (1,58 g) и №/1,4-бензодиоксан-2-карбонил/хомопиперазин (2,0 g) се загряват под обратен хладник в п-бутанол в продължение на 60 часа. След това сместа се охлажда, а бутанолът се отстранява във вакуум. Твърдият остатък се пулверизира с етер в горещ метанол, филтрира се и се охлажда. Твърдият продукт се събира, като остатъкът от разтвора се изпарява във вакуум. Полученият продукт се поставя в горещ изопропанол, охлажда се, филтрира се и повторно се изпарява във вакуум. Остатъчният продукт се смесва с първичен твърд продукт, третира се със студен метанол и се прекристализира от етанол, за да се получи 4-амино-2-/4-/1,4-бензодиоксан-2-карбонил/хомопиперазин-1-ил/-6,7-диметоксихиназолин хлороводород (0,57 g). Точка на топене: 250-251°С.
Анализ, %: Получено: С, 57.2; Н, 5.4; N, 13.8.
Изчислено за C74H„N,O,HC1: С, 57.4; Н, 5.6; N, 14.0.
Пример 5.
4-амино-2-/4-/6-метокси-1,4-бензодиоксан-2-карбонил/пиперазин-1-ил/-6,7диметоксихиназолин.
NHj
Разтвор на 6-метокси-1,4-бензодиоксан-2-карбонилхлорид (2,17 g), приготвен от киселината и тионилхлорид, в дихлорометан (25 ml) се прибавя под формата на капки към суспензия на 4-амино-2-пиперазин-1-ил-6,7диметокси-хиназолин (2,48 g) при постоянно разбъркване в метиленхлорид (50 ml) при стайна температура. След като завърши прибавянето на разтвора, сместа се разбърква 4 часа при стайна температура, след което се филтрира, а твърдото вещество се суспендира във воден разтвор на калиев карбонат и се извлича с хлороформ. Комбинираните екстракти се промиват с вода, изсушават се (Na2SO4)n се изпаряват във вакуум, за да се получи твърд остатък (4,15 g), който се хроматографира върху силициев двуокис (160 g), и се третират с хлороформ, а после и с хлороформ-метанол (2,5%). Еднаквите фракции се събират и се изпаряват във вакуум, след което остатъкът се поставя в етилацетатметанол и се третира с етерен хлороводород. Прибавя се още етер и сместа се охлажда, в резултат на което се получава твърдо вещество, което се събира и прекристализира от метанол, за да се получи 4-амино-2-/4-/6метокси- 1,4-бензодиоксан-2-карбонил/пиперазин-1-ил/-6,7-диметоксихиназолин хидрохлорид хидрат (0,95 g). Точка на топене:
220-222°С.
Анализ, %: Получено: С, 53.3; Н, 5.5; N, 13.4.
Изчислено за C24H27N5O6HC1H2O: С, 53,8; Н, 5.6; , N, 13.1.
Примери 6-24. Следните химически съе5 динения се получават по начин, подобен на описания в пример 5, като за изходен продукт служи 4-амино-2-пиперазин-1-ил или 2-/3метилпиперазин-1-ил/-6,7-диметоксихина10 золин и подходящ карбонилхлорид.
CHjO
CHjO
NH1
Пример № ζ
Форма,
R’ т.т. в °C
Анализ, %:
С К N
| 1 | хидрохлорид, | 56.2 | 5.4 | 13.9 | |
| хемихидрат 238-240 | 20 | (56.4 | 5.7 | 13.7) | |
| хидрохлорид, | 58.0 | 6.2 | 13.3 | ||
| хемихидрат | 57.9 | 6.2 | 13.0) | ||
| 225-230 | 25 | ||||
| хидрохлорид, | 57.5 | 5.8 | 13.3 | ||
| хемихидрат 286-288 | (57.2 | 6.0 | 13.3) | ||
| OCHj | 30 | ||||
| хидрохлорид, | 54.1 | 5.5 | 13.9 | ||
| хемихидрат | (54.7 | 5.5 | 13.9) | ||
| 268-270 | |||||
| хидрохлорид, хидрат | 35 | 53.4 (53.8 | 5.3 5.6 | 12.8 13.1) | |
| OCHj | 230 | ||||
| £Х> | хидрохлорид | 40 | 52.3 | 4.8 | 12.8 |
| хидрат | (52.0 | 4.9 | 13.2) | ||
| 280-281 | |||||
| jCXX | хемихидрат | 52.5 | 4.3 | 13.2 | |
| 242-243 | (52.2 4.6 | 13.2) | |||
| W | 45 | ||||
| хидрохлорид | 56.5 | 5.6 | 14.1 | ||
| 297-280 | (56.5 | 5.4 | 14.4) | ||
| хидрохлорид | 56.2 | 5.4 | 14.5 | ||
| 284-286 | 50 | (56.6 | 5.4 | 14.4) |
| 15 ΪΟ | хидрохлорид хидрат 237-240 | 55.0 (55.4 | 5.5 5.8 | 13.6 13.5) | |
| хидрохлорид дихидрат 242-243 | 5 | 55.8 (55.4 | 5.7 5.8 | 13.1 13.5) | |
| хидрохлорид дихидрат 214-215 | 10 | 54.0 (53.6 | 5.5 6.0 | 12.7 13.0) | |
| 18 w CHj | хидрохлорид хидрат 234-237 | 15 | 55.6 (55.4 | 5.4 5.8 | 13.3 13.5) |
| 19 JL | хидрохлорид | 55.6 | 5.2 | 13.0 | |
| ί'.Ο· | хемихидрат 272 | (55.7 | 5.4 | 13.0) | |
| II 0 | хидрохлорид хидрат 230 | 20 | 54.4 (54.8 | 5.2 5.5 | 12.8 12.8) |
| f хидрохлорид хидрат 232-234 | 48.6 (49.0 | 5.3 5.4 | 13.5 13.7) | ||
| ” Oo | хидрохлорид -метанолат 205-207 | 55.3 (55.7 | 6.1 6.2 | 12.9 12.7) | |
| оксалат хидрат, 176-179 | 53.8 | 5.4 | 11.6 | ||
| (53.6 | 5.5 | 12.0) | |||
| 24 o | хидрохлорид дихидрат 208-210 | 52.2 (52.4 | 5.2 5.8 | 11.4 11.8) |
Пример 25. 4-амино-6,7-диметокси-2-/4-/смес на 6- и 7-карбамоил-1,4-бензодиоксан-2-карбонил/пиреразино/-хиназолин хлороводород.
Дициклохексилкарбодиимид (2,06 g) и N-хидроксисуцинимид (1,15 g) се прибавят към разтвор на смес от 6- и 7-карбамоил-1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина (2,23 g) в диметилформамид при непрекъснато разбъркване. Количеството диметилформамид е 70 ml, а температурата - 0°С. Сместа се разбърква 1 час при 0°С. Прибавя се 4-амино-6,7диметокси-2-пиперазино-хиназолин (2,8 g), като получената смес продължително се разбърква при стайна температура. Полученият продукт се филтрира, а филтратът се разрежда с етер (500 ml). Полученият мазен преципитат се събира. Продуктът се разделя на части между хлороформ /изопропанол/ натриев бикарбонат, като слоят хлороформ се отделя, измива се с вода и се изпарява във вакуум.Остатъкът се хроматографира върху силициев двуокис и се третира с хлороформ-метанол (3%), докато се получи суров продукт, който се третира с $ етерен хлороводороден разтвор и се прекристализира от метанол /вода/етер/диметилформамид и от метанол/воден диметилформамид, за да се по-лучи 4-амино-
6,7-диметокси-2-/4-/6- и 7-/смес/карбамоил-
1,4-бензодиоксан-2-карбонил/пиперазино/хиназолин хидрохлорид хидрат. Температура на топене 228-235°С/разлагане/.
Възможна е и по-нататъшна прекристализация, в резултат на която се получава анали-тична разновидност на препарата с температура на топене 245-248°С.
Анализ, %: Получено: С, 52.6; Н, 5.5; Ν, 14.6. Изчислено за C24H26N6O6HC1.H2O: С, 52.5; Н, 5.3; N,15.3. 20
Хроматографичният анализ показва, че продуктът е смес от 6- и 7-изомери в съотношение 7:3.
Пример 26. Процедурата, описана в пример 4, се повтаря, но се използва подходящ 2^ 4-амино-2-хлоро-(R)n-хиназоин Ν-/1,4-бензодиоксан-2-карбонил/пиперазин или хомопиперазин, за да се получи следното химическо съединение:
NHj
| (R)n | m | |
| 6,7-ди-п-пропокси | 1 | или |
| 6,7-ди-п-изопропокси | 1 | или |
| 6,7-ди-п-бутокси | I | или |
| 6,7-8-триетокси | 1 | или |
| 6,7,8-три-п-пропокси | 1 | или |
| 6,7,8-три-п-бутокси | 1 | или |
Пример 27. Извършва се процедурата, описана в пример 5, но се използва подходящ 4-амино-2-пиперазин-1-ил (или хомопиперазин-1-ил)-^)п-хиназолин и подходящ 1,4-бензодиоксан-2-карбонилхлорид, при което се получават следните химически съединения в таблицата:
| <R)„ | m | R' | R° | X | R2 | R3 |
| 6,7-диетокси | 1 | Н 35 | н | сн2 | н | н |
| 6,7-диетокси | 2 | Н | н | сн2 | н | н |
| 6,7-диетокси | 1 | Н | н | сн2сн2 | н | н |
| 6,7-ди—бутокси | 2 | Н | н | сн2сн2 | н | н |
| 6,7-ди—пропокси | 2 | Н | н | СН(СНЗ) | 6.С1 | 7.С1 |
| 6,7-ди—бутокси | 1 | Н 40 | н | сн2сн2 | 6.0СН3 | н |
| 6,7-ди-изопропокси | 2 | сн3 | н | сн2сн2 | 6.снз 7.СН3 | |
| 6,7-диметокси | 1 | сн3 | сн3 | сн2 | н | н |
| 6,7-диметокси | 2 | сн3 | сн3 | сн2 | н | н |
| 6,7,8-триметокси | 2 | н | н | сн2 | н | н |
| 6,7,8 -триметокси | 2 | Н 45 | н | сн2сн2 | н | н |
| 6,7,8-триметокси | 1 | Н | н | сн2 | б.сосн3 | н |
| 6,7,8-три—пропокси | 1 | сн3 | н | сн2 | 8.0СН3 | н |
| 6,7,8-три—бутокси | 2 | Н | н | сн2 | 6.С1 и 7.С1 | н |
| 6,7-диметокси | 2 | Н | сн3 | СН2 б.СОМ^ и 7.CONH2 Н | ||
| £,7-диетокси | 1 | Н 50 | сн3 | сн2сн2 | 7.СОСН3 | н |
Разновидности на препарата. Препарат 1.
/А/ Ν-/1,4-бензодиоксан-2-карбонил/ пиперазин
Г7
HN 1 \___/
Суспензия на пиперазин (ll,88g) натриев ацетат (20,30g) се разбъркват в смес от вода (70 ml) и ацетон (95 ml) при 10-15°С, след което се прибавя солна киселина (около 35 ml), докато pH на разтвора стане 1,5. Прибавят се на части 1,4-бензодиоксан-2карбонил хлорид (31,0g) и натриев хидроксид (5N, около 45 ml) при същата температура (10- 15°С), като стойността на pH на натриевия хидроксид се запазва в границите 1,7-2,2. След това стойността на pH се променя до 2,0, като се добавя натриев хидроксид, а суспензията се разбърква в продължение на още 30 минути. Прибавя се вода, докато се получи хомогенен разтвор и ацетонът се отстранява с вакуум. pH на водната фаза се довежда до 8-9 с натриев хидроксид (5N), повторно се извлича с хлороформ (3x200 ml), като екстрактите се измиват с вода, изсушават се (MgSO4) и се изпаряват във вакуум. Мазният остатък се разтваря в етилацетат, третира се с етерен хлороводород и се изпарява във вакуум. Твърдият продукт се третира с етер, а след това се прекристализира от метанол, за да се получи Ν-/1,4-бензодиоксан-2-карбонил/пиперазин хлороводород (4,85 g). Температура на топене: 265-267°С.
Анализ, %: Получено: С, 54.6; Н, 5.5; N, 9.7. Изчислено за С13Н16Н2О3.НС1: С, 54.8; Н, 6.0; N,9.8.
Препарат 2. 6-метокси-1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина.
CHjO
о ч^снюн
I КМ<Ю, о
Ο о /
СН)О
Ситно смлян калиев перманганат (5,02g) се прибавя на четири части към суспензия на
2-хидроксиметил-6-метокси-1,4-бензодиоксан (4,52 g), намираща се в разтвор на калиев хидроксид (1,47 g в 42 ml вода), при непрекъснато разбъркване и температура 5°С. По време на реакцията се поддържа температура 5 5-15°С. След като се прибави калиевият перманганат, разбъркването продължава още 4 часа при стайна температура, след което реакционната смес се оставя да престои една нощ.
Мангановият двуокис се отстранява посредством филтриране, твърдото вещество се измива с вода и комбинираната водна фаза се окислява (pH 1) с концентрирана солна киселина, охлажда се и се извлича с хлороформ.
Комбинираните екстракти на хлороформа се промиват с натриев хидроксид (разтвор, 5N, 2x40 ml),след което основната фаза отново се промива с хлороформ, охлажда се, 20 окислява се (pH 1) с концентрирана солна киселина и повторно се извлича с хлороформ. Последният разтвор на хлороформа се промива с вода, изсушава се (Na2SO4) и се изпарява, докато остане твърд продукт на 6-метокси-
1.4- бензодиоксан-2-карбоксилната киселина (2,33 g). Може да се извърши и рекристализация от вода. Температура на топене: 120-121°С.
Анализ, %: Получено: С, 57.1; Н, 4.8; Изчислено за С10Н10О3: С, 57,1; Н,4.8.
Препарат 3. 8- и 5-/смес/-изопропил-
1.4- бензодиоксан-2-карбоксилна киселина.
Разтвор на 3-изопропил катехин (23 g) в ацетон (250 ml) се загрява под рефлукс, след което се прибавя калиев карбонат (28 g). Хетерогенната смес остава под рефлукс в продължение на още 15 мин, след което към нея под формата на капки се прибавя метил -
2,3-дибромопропионат (10 g). Още три пъти се прибавя калиев карбонат (28 g) и метил -
2,3-дибромопропионат (10 g), като сместа продължава да се разбърква под рефлукс в продължение на още 12 часа. След това сместа се изпарява, остатъкът се разтваря във вода (700 ml), извлича се с хлороформ и комбинираните екстракти се промиват с вода, изсушават се (MgSO4) и се изпаряват. Остатъчната мазнина се дестилира, за да се получи метил 8/5/-изопропил-1,4-бензодиоксан-2карбоксилат (29,3g). Точка на кипене: 115120°С (0,5 mm C13NMR спектроскопия потвържда10
COjCjH} ва, че продуктът е смес от 8- (71%) и 5-(29%) изомери.
Този продукт (29,0 g) в разтвор на натриев хидроксид (160 ml, 2,5N) се загрява до 100°С, след което за половин час полученият разтвор се охлажда и се окислява с концен- $ трирана солна киселина. Сместа се извлича с хлороформ (3x200 ml), комбинираните екстракти се изсушават (MgSO4) и се изпаряват във вакуум, докато се получи мазнина, която постепенно се сгъстява. При прекристализация 1θ с метанол се получава 8- и 5-изопропил-1,4бензодиоксан-2-карбоксилна киселина. Температура на топене: 86-88°С.
Анализ, % Получено: С, 64.7; Н,6.3. Изчислено за С12Н14О4: С, 64,9; Н,6.3.
Специална хроматография показва, че продуктът е смес от 8-(86%) и 5-(13%) изомери.
Препарат 4. Смес от 8- и 5-метил-1,4бензодиоксан-2-карбоксилна киселина. 20
Калиев перманганат (23,15 g) се прибавя на три части към суспензия на смес от 8- и 5ме-тил-2-хидроксиметил-1,4-бензодиоксан (20 g) в разтвор на калиев хидроксид (6,5 g в 137 ml вода) при 5°С. Температурата по време на реакцията се поддържа под 15°С, а след като завърши прибавянето на калиевия перманганат, разбъркването продължава при стайна темпе-ратура още 4 часа. Мангановият двуокис се отстранява чрез филтриране, 30 филтратът се охлажда, окислява се с концентрирана солна киселина и мазният продукт, който се получава при понататъшното охлаждане, се извлича с хлороформ. Екстрактите на хлороформа се про- 35 миват с 5N натриев хидроксид (разтвор), основният слой се промива с хлороформ, след което се окислява с концентрирана солна киселина до pH 1. Киселият разтвор се извлича с хлороформ, комбинираните екстракти се промиват със солен разтвор, изсушават се (MgSO4) и се изпаряват във вакуум, за да се получи смес от 8- и 5-метил-1,4-бензодиоксан2-карбоксилна киселина (7,3 g), представляваща гъста течност с константни спектро- ^5 графични свойства. Малка част от получения продукт се естерифицира с диазометан и със средствата на хроматографията се вижда, че продуктът представлява смес от изомери в съотношение 5:2. 50
Препарат 5. 6,7-диметил-1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина
CjOC2Hs
Br
Разтвор на 4,5-диметилкатехин (7,0 g) в сух ацетон (45 ml) се загрява под рефлукс, след което се прибавя калиев карбонат (5 g) и етилдибромопропионат (3,5 g) под формата на капки. Процедурата на добавяне се повтаря три пъти в продължение на 1 1/2 часа. След охлаждане сместа се филтрира, като полученият твърд продукт се промива добре с ацетон, след което комбинираният филтрат се концентрира във вакуум. Прибавя се вода (35 ml), полученият твърд продукт се събира, промива се с бензин и се потапя в етер. Етерният разтвор се промива с вода, изсушава се (Na2SO4) и се изпарява във вакуум, за да се получи етил
6,7-диметил-1,4-бензодиоксан-2-карбоксилат (10,17 g). Температура на топене: 70-71°С. Анализ, %: Получено: С, 65.7; Н, 6.8. Изчислено за С13Н16О4: С, 66; Н, 6.8.
При хидролиза на горния естер (5,0 g) с натриев хидроксид (10%, 13 ml) в етанол (125 ml) се получава сурова 6,7-диметил-1,4бензодиоксан-2-карбоксилна киселина (4,0 g). Част от крайния продукт се прекристализира от вода. Температура на топене 150-151°С. Анализ, % Получено: С, 63.9; Η, 6.0. Изчислено за СпН1204: С, 63.5; Н, 5.8.
Препарат 6. 6.7.дихлоро-1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина.
При хидролизата на етил-6,7-дихлоро-
1,4-бензодиоксан-2-карбоксилат (5,0 g) с натриев хидроксид (10%, 109 ml) в етанол (50 ml) се получава 6,7-дихлоро-1,4-бензодиоксан2-карбоксилна киселина (3,4 g). Температура на топене: 155-158°С с консистентен NMR спектър и идентичен Rf.
Препарат 7. 8-метокси-1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина. 8-метокси-1,4бензодиоксан-2-карбоксамид (2,41 g) в 50% солна киселина (35 ml) се разбърква при 100°С в продължение на 1 час. Полученият разтвор се охлажда, разрежда се с вода (200 ml), извлича се с хлороформ (3x100 ml), след което екстрактите се изсушават (MgSO4) и се изпаряват във вакуум. Твърдият остатък (1,8 g) се прекристализира от вода (т.т. 75-78°С), а след това от етилацетат /хексан, за да се получи 8-метокси-1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина. Т.т.: 131-132°С.
Анализ, %: Получено: С, 56.9; Н, 4.8. Изчислено за С|0Н10О5: С, 57,1; Н,4.8.
Препарат 8. 5-метокси-1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина.
Съединението се получава по начина, описан за препарат 7, с изходен продукт 5метокси-1,4-бензодиоксан-2-карбоксамид. Продуктът се кристализира от вода, т.т. 8587°С, а след това от етилацетат/хексан, за да се получи 5-метокси-1,4-бензодиоксан-2карбоксилна киселина. Т.т.: 139-141°С. Анализ, %: Получено: С, 56.9; Н, 4.8. Изчислено за С10Н10О$: С, 57.1; Н,4.8.
Препарат 9. 6-ацетил-1,4-бензодиоксан2-карбоксилна киселина. Реактивът на Джоунс (11,6 ml) се прибавя под формата на капки към разтвор на 6-ацетил-2-хидроксиметил-1,4бензодиоксан (4,0 g) в ацетон (70 ml) при 1015°С. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа, след което се разрежда с изопропанол/вода/ хлороформ, органичният слой се отделя и се изпарява във вакуум. Остатъкът повторно се разтваря в хлороформ, извлича се от наситен разтвор на натриев карбонат (2x30 ml), след което основната фаза се промива с хлороформ, охлажда се и се окислява до pH 1 с концентрирана солна киселина. Киселият разтвор се извлича с хлороформ, комбинираните екстракти се промиват с наситен солен разтвор, изсушават се (Na2SO4) и се изпаряват във вакуум, за да се получи 6-ацетил-1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина (1,56 g). Т.т.: 159-162°С. Част от продукта може да се прекристализира от етанол/етилацетат. Т.т.: 174175°С.
Анализ, %: Получено: С, 59.0; Н,4.8. Изчислено за СиН|0О3: С, 59.5; Н, 4.5.
Препарат 10. 7-ацетил-1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина.
Разтвор на метил 2,3-дибромпропионат (13 ml) в ацетон (50 ml) се прибавя под формата на капки в продължение на 1/2 час към суспензия на 3,4-дихидроксиацетофенон (15,1 g) и анхидриран калиев карбонат (28 g) в ацетон (100 ml), загрети под рефлукс. Сместа се разбърква под рефлукс в продължение на 4 часа, след което се изпарява във вакуум, а остатъкът се разделя между хлороформ/вода. Екстрактите на хлороформа се промиват с вода, изсушават се (MgSO4) и се изпаряват, за да се получи смес (18 g) от 6- и 7-ацетил-
1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина и метилов естер в съотношение 2:1, както е определено с C13NMR спектроскопия. Част от суровия продукт се прекристализира от изопропанол. Т.т.: 68-80°С.
Анализ, %: Получено: С, 60.7; Н, 4.9. Изчислено за С12Н12О5: С, 61.0; Н, 5.1.
Воден разтвор на натриев хидроксид (1,2 g в 5 ml вода) се прибавя към разтвор на горния продукт (7 g) в етанол (25 ml) при 15°С. Температурата по време на реакцията се поддържа под 25°С в продължение на 1/2 часа, след което сместа се изпарява във вакуум, остатъкът се промива с вода, окислява се с концентрирана солна киселина и се извлича с хлороформ. Комбинираните екстракти на хлороформа се изсушават (MgSO4), изпаряват се във вакуум и остатъкът (1,46 g) се прекристализира от етилацетат/метанол, за да се получи 7-ацетил-1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина. Т.т.: 167-168°С.
Анализ, %: Получено: С, 59.0; Н, 4.5. Изчислено за СнН10О5: С, 59.5; Н, 4.5.
Специална хроматография показва чистота на изомерите от порядъка на 96%.
Кисело-водната фаза се изпарява във вакуум, остатъкът се извлича с метанол, комбинираните екстракти се изпаряват във вакуум, а полученият продукт (5,5 g) се прекристализира от етилацетат/метанол, за да се получи 6-ацетил-1,4-бензодиоксан-2карбоксилна киселина. HPLC хроматографията показва, че продуктът има само един компонент, който съответства на описания в препарат
9.
Препарат 11. /А//+/ 1,4-бензодиоксан2-карбоксилна киселина.
1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина (26,1 g) и /+/ дехидроабиетиламин (34,26 g) се смесват в горещ индустриален метилизиран спирт (1000 ml), след което сместа се оставя да престои 24 часа при стайна температура. Образува се преципитат, който се събира (20 g), филтратът се концентрира до 600 ml и се оставя да престои още 48 часа, в резултат на което се образува твърд продукт (4 g). Комбинираният продукт се прекристализира многократно от индустриален метилизиран спирт/метанол до постоянна т.т. 229-230°С (3,0 g), след което течностите, получени при последните две кристализации се смесват, намалени по обем, и твърдият продукт (5,6 g) се събира. Тази сол се превръща в свободна карбоксилна киселина (5,5 g), aD+60.1° (1% в хлороформ) по стандартния метод, след което двукратно се прекристализира от толуен, за да се получи /+/ 1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина (0,23 g). Т.т.: 98-99°С, ав^62.1° (1% хлороформ) .
Анализ, % Получено: С, 60.3; Н,4.4. Изчислено за : С, 60.0; Н, 4.5.
/Б/-/1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина.
Течността от горния експеримент (600 ml) се изпарява във вакуум, като мазният остатък се потапя в ацетон (250 ml), след което се изважда, докато завърши кристализацията. Твърдият продукт (10,0g) се събира, кристализира от ацетона, след което солта (6,0 g) се превръща в свободна киселина по стандартния метод, като се използва разредена сярна киселина. Суровият продукт се слага в хлороформ, хроматографира се върху гел на силициевия двуокис (10x50 mm), третиран с хлороформ, изпарява се във вакуум, след което се кристализира от толуен, за да се получи /-/
1,4-бензодиоксан-2- карбоксилна киселина (0,90 g). Т.т.: 98-99°С, aD=-66.1° (1% разтвор в хлороформ).
Анализ, %: Получено С, 59.9; Н, 4.5. Изчислено за С,Н8О4: С, 60.0; Н,4.5.
Препарат 12. М-/1,4-бензодиоксан-2карбонил / хомопиперазин.
Това химическо съединение се приготвя по начина, описан за препарат 1, като вместо пиперазин се използва хомопиперазин. Част от хлороводородните соли се прекристализират от метанол. Т.т. - 189°С.
Анализ, %: Получено: С, 56.2; Н, 6.2; N, 9.3. Изчислено за ChH18N2O3.HC1: С, 56.3; Н, 6.4; N, 9.4.
Препарат 13. 6- и 7-/смес/хлоро-1,4бензодиоксан-2-карбоксилна киселина. Хлорен газ се прибавя към ледсностуден разтвор на метил-1,4-бензодиоксан-2-карбоксилат (10 g) в хлороформ (100 ml) в присъствието на алуминиев хлорид (0,06 g). Реакцията се прекратява след 20 мин, след което разтворът се пречиства с азот, измива се с вода, разтвор на натриев бикарбонат, отново с вода, изсушава се (Na2SOp и се изпарява във вакуум, за да се получи смес в съотношение 1:1 на метил 6- и 7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-карбоксилат (12,0 g).
Част от споменатия продукт (1,4 g) в етанол (20 ml) се третира с разтвор на натриев хидроксид (0,25 g) във вода (1 ml) при стайна температура, докато реакционната смес започне да почернява. След 48 часа престой при стайна температура сместа се концентрира във вакуум, разрежда се с вода, извлича се с хлороформ, като слоят хлороформ се отстранява. Водната фаза се окислява с концентрирана солна киселина, извлича се с хлороформ, след което комбинираните екстракти се изсушават (MgSO4) и се изпаряват във вакуум, за да се получи смес (1,0 g) от 6и 7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина. Т.т.: 145-146°С. Продуктът има консистентни спектрографични свойства.
Препарат 14. 2-метил-1,4-бензодиоксан2-карбоксилна киселина.
Реактивът на Джоунс (33,3 ml) се прибавя под формата на капки към разтвор на 2-хидроксиметил-2-метил-1,4-бензодиоксан (5 g) в ацетон (300 ml) при 5°С, след което реакцията протича при стайна температура. Прибавя се изопропанол (10 ml), а след това и вода (200 ml). Разтворът се извлича с хлороформ, а екстрактите се изпаряват във вакуум. Остатъчната мазнина се поставя в хлороформ (200 ml), след което се извлича с разреден разтвор на натриев бикарбонат, а водната фаза се промива с хлороформ. Водната фаза се окислява със солна киселина, извлича се с хлороформ, а комбинираните екстракти се промиват с вода, изсушават се (MgSO4) и се изпаряват във вакуум, за да се получи 2метил-1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина (1,7 g). Част от продукта се прекристализира от толуен. Т.т.: 133-134°С. Анализ, %: Получено С, 61.8; Н, 5.2. Изчислено за С10Н10О4: С, 61.9; Н, 5.2.
Препарат 15. 7-/смес/М,М-диметилсулфамоил-1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина.
/А/ Катехин (180 g) се прибавя на части към сярна киселина (138,5 ml), така че температурата по време на реакцията да остане под 25°С. След като приключи прибавянето на катехина, полутвърдата смес се загрява до 45°С. Загряването продължава 60 мин, след което сместа се охлажда до стайна температура и се изсипва в леденостудена вода (700 ml). Разтворът се неутрализира с твърд бариев карбонат, бариевият сулфат се събира, филтратът се окислява до pH 1 с концентрирана сярна киселина, след което повторно се филтрира. Филтратът се изпарява, за да се получи сурова
3.4- дихидроксибензолсулфониева киселина (182,40 g ), която се използва без пречистване.
/Б/ Споменатият продукт (182,40 g) се ацетилизира по стандартен метод, като се използва оцетен анхидрид (300 ml) в пиридин (800 ml). Суровият диацетоксипродукт се използва без пречистване.
/В/ Фосфорен пентахлорид (378 g) се прибавя на части към разтвор на пиридиниевата сол на 3,4-диацетокси-бензолсулфониевата киселина (302,49 g) в хлороформ (1000 ml) при 0°С, така че температурата по време на реакцията да не надвишава 15°С. След като приключи прибавянето, реакционната смес се разбърква при стайна температура продължително време и се филтрира. Разтворът на хлороформа се изпарява във вакуум, а остатъчната мазнина се изсипва в леденостудена вода. Водната фаза се извлича с хлороформ, комбинираните екстракти се изсушават (Na2SO4) и се изпаряват във вакуум, за да се получи полутвърд остатък, който се прекристализира от въглероден тетрахлорид. Полученият продукт (26,74 g) се третира с воден разтвор на диметиламин (265 ml, 15% разтвор) при 20°С. Реакционната смес се оставя при стайна температура в продължение на една нощ, след което разтворът се изпарява във вакуум. Тъмният остатък се разрежда с ацетон (250 ml), прелива се в друг съд, разтворът се изпарява във вакуум, а остатъчната мазнина се разбърква с еднакъв по обем разтвор на натриев хидроксид при стайна температура в продължение на 2 часа. Разтворът се окислява с концентрирана солна киселина, а остатъчният продукт се прекристализира от вода, за да се получи Ν,Ν-диметил-
3.4- дихидроксибензолсулфонамид. Т.т.: 142°С.
/Г/ Разтвор на натриев хидроксид (0,61
g) във вода (5 ml) се прибавя на капки към суспензия на споменатия продукт (3,0 g) и епихлорхидрин (1,43 ml) във вода (15 ml), след което реакционната смес се загрява до 80°С в продължение на 1 1/2 часа. След като се охлади, сместа се извлича с метиленхлорид. Комбинираните екстракти се промиват с вода, изсушават се (Na2SO4) и се изпаряват, за да се получи смес от 6- и 7- Ν,Ν-диметилсулфамоил-2-хидроксиметил-1,4-бензодиоксан (2,84 g), представляващ лепкава мазнина с консистентни спектроскопични свойства.
/Д/ Калиев перманганат (2,15 g) се прибавя на три части към суспензия на споменатия алкохол (2,8 g) в разтвор на калиев хид-роксид (0,59 g в 20 ml вода) и ацетон (10 ml) при 5°С, така че температурата по време на реакцията да не надвишава 10°С. Реакционната смес се оставя при стайна температура за 3 часа, след което ацетонът се извлича и се прибавя още калиев перманганат (1,5 g). Сместа се оставя да престои една нощ. След това се прибавя още калиев перманганат (3,0 g) и сместа се разбърква при 35-40°С в присъствие на азот продължително време. Полученият манганов двуокис се охлажда, промива се с вода, а комбинираните филтрати се окисляват с концентрирана солна киселина и се извличат с хлороформ. Комбинираните екстракти се промиват с разтвор на натриев хидроксид (5N 2x4ml). Алкалната фаза се окислява с концентрирана солна киселина, извлича се с хлороформ, а комбинираните екстракти се измиват с вода, изсушават се (Na2SO4) и се изпаряват във вакуум. Суровият продукт (0,46 g) се комбинира със сходни продукти (0,21 g), получени от реекстракцията на мангановия двуокис, за да се получи смес от 6- и 7-Ν,Νдиметилсулфамоил-1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина (0,67 g).T.T.: 156-162°С. Анализ, %: Получено: С, 45.5; Н, 4.6; N,4.90. Изчислено за: С nH13NO6S: С, 46.0; Н, 4.6; N, 4.9.
Препарат 16. Цис- и транс- етил 3метил-1,4-бензодиоксан-2-карбоксилат.
Съставките се отделят посредством HPLC и се идентифицират с NMR спектроскопия според публикуваните данни (I.Med. Chem. 10,880,1967). Всеки изомер се хидролизира, докато се получи съответната киселина, която се превръща в кисел хлорид без по-нататъшна характеристика.
Препарат 17. 4-амино-6,7-диметокси-2/3-метилпиперазин-1 -ил/хиназолин. 4-амино2-хлоро-6,7-диметоксихиназолин (8,05 g) и 2метилпиперазин (10 g) се загряват под рефлукс в бутанол в продължение на 15 часа. Полученият продукт се изпарява във вакуум и остатъчната мазнина се слага в хлороформ (200 ml), измива се с вода, изсушава се (Na2SO4) и се изпарява във вакуум. Остатъкът от мазнината (13 g) се прекристализира от изопропанол, за да се получи 4-амино-6,7диметокси-2-/3-метилпиперазин-1-ил/хиназолин хемихидрат (3,0 g). Т.т.:185-187°С. Анализ, %: Получено: С, 58.1; Н, 6.8; N, 22.8. Изчислено за С15Н21О21/2Н2О: С, 57,7; Н, 7.1; N, 22.4.
Препарат 18. Смес от 6- и 7-карбетокси-
1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина.
/А/ Разтвор на натриев хидроксид (1,94 g в 16 ml вода) се прибавя на капки при стайна температура към суспензия на епихлорхидрин (4,6 ml) и етил-3,4-дихидроксибензолова киселина (8 g). Реакционната смес се загрява до 80°С в продължение на 1 1/2 часа. Сместа се охлажда и се извлича с дихлорметан, екстрактите се промиват с вода, изсушават се (Na2SO4) и се изпаряват във вакуум, за да се получи смес от 6- и 7-карбетокси-2-хидроксиметил-1,4-бензодиоксан (10,87 g) под формата на лепкава мазнина с консистентни спектроскопични свойства.
/Б/ Споменатият алкохол (5,0 g) се окислява с реактива на Джоунс (12,3 ml) в ацетон (70 ml), както е описано за препарат 9, за да се получи смес (2:1 по HPLC) от 6- и 7карбетокси-1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина (1,78 g) с консистентни спектроскопични свойства.
Препарат 19. 7-карбамоил-1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина.
/А/ Суспензия от калиев карбонат (5,6 g) и 4-цианокатехин (2,7 g) в ацетон (50 ml) се загрява под рефлукс в продължение на 1/2 час, след което под формата на капки се прибавя метил-2,3-дибромопропионат (4,9 g). Получената смес се загрява под рефлукс в продължение на 48 часа, след което се изпарява във вакуум, а остатъкът се разрежда с вода и се извлича с хлороформ. Комбинираните екстракти се промиват с вода, изсушават се (MgSO4) и се изпаряват във вакуум, за да се получи смес от 6- и 7-циано-1,4-бензодиоксан2-карбоксилат (1,0 g). Част от получения продукт се прекристализира от изопропанол. Т.т.: 95-96°С.
Анализ, %: Получено: С, 60.2; Н, 4.2. Изчислено за ChH9NO4: С, 60.25; Н, 4.2.
HPLC анализът на продукта показва, че двата компонента на сместа са в съотношение 5:2.
/Б/ Разтвор на натриев хидроксид (0,7 ml, 6N) и кислородна вода (1 ml, 30%) се прибавя на капки към суспензия на споменатия цианоестер (0,5 g) в етанол (4 ml) при 15°С. Сместа се загрява до 40-50°С в продължение на 2 часа, охлажда се, окислява се с концентрирана солна киселина. Продуктът се събира и се прекристализира от метанол /етанол/вода, за да се получи смес от 6- и 7-карбамоил-1,4бензодиоксан-2-карбоксилна киселина. Т.т.: 258-260°С.
Анализ, %: Получено: С, 53.2; Н, 4.1; , 6.4. Изчислено за C10H9NO3: С, 53.8; Н, 4.1; N, 6.3.
Claims (6)
1. 4-амино-2 (4- (1,4-бендозиоксан-2карбонил)пиперазин-1-ил или хомопиперазин1-ил) хиназолин с формула
R1
NHj в която (R)n е от група, състояща се от 6,7нисш диалкокси или 6,7,8-нисш триалкокси; m е 1 или 2; X е от група, състояща се от -CHR’- или-СН2СН2-; R’ и R° са от група, състояща се от водород или нисш алкил; R2 и R3 могат да бъдат еднакви или различни и са от група, състояща се от водород, нисш алкил, нисш алкокси, халоген, нисш алканоил, нисш алкоксикарбонил или от група с формула -CONR4R5 или SO2NR4R5, в която R4 и R3, които могат да бъдат еднакви или различни, са от група, състояща се от водород или нисш алкил; и фармацевтично приемливите им присъе-динителни със съответната киселина соли.
2. Химическо съединение съгласно претенция 1, в което R° и R1 представляват самостоятелен Н или СН3; R2 и R3 представляват самостоятелен водород, нисш алкил, нисш алкокси, халоген, нисш алканоил, нисш алкоксикарбонил, -CONH2 или -SO2N(CH3)2.
3. Химическо съединение съгласно претенция 2, в което R1 е Н или СН3; R2 и R3 поотделно са водород, нисш алкил, нисш алкокси, халоген или нисш алканоил; (R) е
6,7-диметокси и фармацевтично приемливи присъединителни със съответната киселина соли; което химическо съединение има формула
4. 4-амино-2-/4-/1,4-бензодиоксан-2карбонил/пиперазин-1-ил/-6,7,8-триметоксихиназолин съгласно претенция 2, в което Ro е 6,7,8-триметокси и R°, R1, R2 и R3 са водород.
5. 4-амино-2-/4-/1,4-бензодиоксан-2карбонил/пиперазин-1 - ил/-6,7-диметоксихиназолин съгласно претенция 3, в което R1, R2 и R3 са водород.
5
6. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва количество от химическото съединение съгласно претенция 1, достатъчно да регулира кардиоваскуларната система, или фармацевтично приемливите му 10 присъединителни с киселина соли заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB4612877 | 1977-11-05 | ||
| DK428678A DK154082C (da) | 1977-11-05 | 1978-09-27 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(piperazin-1-yl eller homopiperazin-1-yl)-quinazolinforbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG60337B2 true BG60337B2 (bg) | 1994-07-25 |
Family
ID=26067419
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG096072A BG60337B2 (bg) | 1977-11-05 | 1992-03-16 | 4-амино-2-(4-)1,4-бензодиоксан-2-карбонил(пиперазин-1-ил или хомопиперазин-1-ил)хиназолини с антихипертензивно действие |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4188390A (bg) |
| BG (1) | BG60337B2 (bg) |
Families Citing this family (81)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI70411C (fi) | 1980-12-29 | 1986-09-19 | Pfizer | Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazinokinazolin derivat |
| GR79603B (bg) * | 1982-07-24 | 1984-10-31 | Pfizer | |
| GB8320958D0 (en) * | 1983-08-03 | 1983-09-07 | Pfizer Ltd | Quinazoline cardiac stimulants |
| DK166779B1 (da) * | 1983-12-14 | 1993-07-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1,5-benzoxatiepinderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf, samt farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse |
| US4736031A (en) * | 1985-06-10 | 1988-04-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-(piperazinylalkyl)-1-benzothiepin, 1-benzoxepin, and 1,5-benzodioxepin derivatives |
| US5196410A (en) * | 1986-10-31 | 1993-03-23 | Pfizer Inc. | Transdermal flux enhancing compositions |
| US4758569A (en) * | 1987-08-26 | 1988-07-19 | Pfizer Inc. | Doxazosin as an anti-atherosclerosis agent |
| US4837111A (en) * | 1988-03-21 | 1989-06-06 | Alza Corporation | Dosage form for dispensing drug for human therapy |
| KR0143565B1 (ko) * | 1988-06-13 | 1998-07-15 | 사노 가즈오 | 피발산의 p-치환된 페닐 에스테르 유도체, 그의 제조 방법 및 이를 포함하는 조성물. |
| JPH02138181A (ja) * | 1988-11-08 | 1990-05-28 | Ist Luso Farmaco Italia Spa | 血圧降下活生を有する２，２‐ジ置換２，３‐ジヒドロ‐１，４ベンゾジオキシン誘導体 |
| US5270323A (en) * | 1990-05-31 | 1993-12-14 | Pfizer Inc. | Method of treating impotence |
| NZ241979A (en) * | 1991-03-20 | 1996-01-26 | Merck & Co Inc | Treatment of benign prostatic hyperplasia using 5alpha-reductase inhibitor and an alpha1-adrenergic recepter blocker |
| DE69327128T2 (de) * | 1992-04-01 | 2000-04-20 | Pfizer, Inc. | Hydroxylierte Metaboliten und Derivate von Doxazosin gegen Atherosklerose |
| AU724714B2 (en) * | 1992-11-04 | 2000-09-28 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions of (+) doxazosin for the treatment of hypertension and benign prostatic hyperplasia |
| KR950703961A (ko) * | 1992-11-04 | 1995-11-17 | 빈센트 엘. 파비아노 | 양성 전립선 비후증과 동맥경화증 치료방법 및 이를 위한 (+)독사조신 조성물 |
| AU5457694A (en) * | 1992-11-04 | 1994-05-24 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions of (-) doxazosin for the treatment of benign prostatic hyperplasia and atherosclerosis |
| WO1994009782A1 (en) * | 1992-11-04 | 1994-05-11 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions of (-) doxazosin for the treatment of hypertension |
| WO1994009786A1 (en) * | 1992-11-04 | 1994-05-11 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions of (+) doxazosin for the treatment of hypertension |
| US6143746A (en) * | 1994-01-21 | 2000-11-07 | Icos Corporation | Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use |
| GB9514465D0 (en) * | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| US5529929A (en) * | 1995-06-07 | 1996-06-25 | Seprachem, Inc. | Optical resolution of alkyl 1,4-benzodioxan-2-carboxylates using esterase from serratia marcescens |
| GB9514473D0 (en) | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| GB9514464D0 (en) * | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Medicaments |
| IL120303A0 (en) * | 1996-03-27 | 1997-06-10 | Pfizer | Use of alpha1-adrenoreceptor antagonists in the prevention and treatment of cancer |
| CA2173408C (en) * | 1996-04-03 | 2001-09-04 | K.S. Keshava Murthy | Process for the manufacture of intermediates suitable to make doxazosin,terazosin, prazosin, tiodazosin and related antihypertensive medicines |
| SK154498A3 (en) * | 1996-05-10 | 2000-01-18 | Icos Corp | Carboline derivatives, process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing same and use of mentioned derivatives as drugs |
| IT1287588B1 (it) * | 1996-12-13 | 1998-08-06 | Alfa Chem Ital | Forma cristallina del doxazosin mesilato e processo per la sua produzione |
| EP0849264A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-24 | HEUMANN PHARMA GmbH | Neue polymorphe Form von doxazosinmesylat (Form I) |
| EP0849266B8 (de) * | 1996-12-20 | 2007-10-03 | Heumann PCS GmbH | Neue polymorphe Form von Doxazosinmesylat (Form III) |
| EP0849265A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-24 | HEUMANN PHARMA GmbH | Neue polymorphe Form von Doxazosin-Mesylat (Form II) |
| GB9708917D0 (en) * | 1997-05-01 | 1997-06-25 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| DE19800214A1 (de) * | 1998-01-06 | 1999-07-15 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung von Doxazosin-Mcsylat in einer als Form A bezeichneten Kristallmodifikation und ein Zwischenprodukt dafür |
| US6313294B1 (en) | 1998-02-04 | 2001-11-06 | Development Center For Biotechnology | Process for preparing amides |
| NZ510685A (en) | 1998-09-30 | 2003-10-31 | Takeda Chemical Industries Ltd | Drugs for improving vesical excretory strength |
| US6060461A (en) * | 1999-02-08 | 2000-05-09 | Drake; James Franklin | Topically applied clotting material |
| ES2164520B1 (es) | 1999-03-16 | 2003-04-01 | Medichem Sa | "procedimiento de obtencion del polimorfo a del mesilato de doxazosina" |
| CN1083451C (zh) * | 1999-08-20 | 2002-04-24 | 广东康美药业股份有限公司 | 甲磺酸多沙唑嗪合成工艺 |
| US20020065286A1 (en) * | 2000-08-21 | 2002-05-30 | Davies Michael John | Treatment of wounds |
| US20020091129A1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-07-11 | Mitradev Boolell | Treatment of premature ejaculation |
| GB0130219D0 (en) * | 2001-12-18 | 2002-02-06 | Pfizer Ltd | Compounds for the treatment of sexual dysfunction |
| US20030229001A1 (en) * | 2002-01-31 | 2003-12-11 | Pfizer Inc. | Treatment of male sexual dysfunction |
| OA12905A (en) | 2002-08-19 | 2006-10-13 | Pfizer Prod Inc | Combination therapy for hyperproliferative diseases. |
| GB0219961D0 (en) | 2002-08-28 | 2002-10-02 | Pfizer Ltd | Oxytocin inhibitors |
| EP1403263B1 (en) * | 2002-09-27 | 2005-06-22 | Council of Scientific and Industrial Research | Process for the preparation of N-(2,3-dihydrobenzo 1,4 dioxin-2-carbonyl) piperazine |
| US6608200B1 (en) * | 2002-10-07 | 2003-08-19 | Council Of Scientific & Industrial Research | Process for the preparation of N-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-2-carbonyl)piperazine |
| US7323462B2 (en) * | 2002-12-10 | 2008-01-29 | Pfizer Inc. | Morpholine dopamine agonists |
| PT1572173E (pt) | 2002-12-13 | 2010-05-10 | Warner Lambert Co | Ligando alfa-2-delta para tratar sintomas do tracto urinário inferior |
| CA2451267A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-06-13 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands |
| PA8597401A1 (es) * | 2003-03-14 | 2005-05-24 | Pfizer | Derivados del acido 3-(1-[3-(1,3-benzotiazol-6-il) propilcarbamoil] cicloalquil) propanoico como inhibidores de nep |
| US20040220186A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-04 | Pfizer Inc. | PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease |
| EA009646B1 (ru) * | 2003-05-30 | 2008-02-28 | Рэнбакси Лабораториз Лтд. | Замещённые производные пиррола и их применение в качестве ингибиторов hmg-coa |
| US20050065158A1 (en) * | 2003-07-16 | 2005-03-24 | Pfizer Inc. | Treatment of sexual dysfunction |
| US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
| US7291640B2 (en) * | 2003-09-22 | 2007-11-06 | Pfizer Inc. | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
| US20050267096A1 (en) * | 2004-05-26 | 2005-12-01 | Pfizer Inc | New indazole and indolone derivatives and their use pharmaceuticals |
| US20050288270A1 (en) * | 2004-05-27 | 2005-12-29 | Pfizer Inc | New aminopyridine derivatives and their use as pharmaceuticals |
| JP2008533193A (ja) * | 2005-03-21 | 2008-08-21 | ファイザー・リミテッド | オキシトシン拮抗薬としての置換トリアゾール誘導体 |
| ATE412648T1 (de) * | 2005-03-21 | 2008-11-15 | Pfizer Ltd | Substituierte triazolderivate als oxytocinantagonisten |
| US20100222365A1 (en) * | 2005-08-10 | 2010-09-02 | Pfizer Inc | Substituted triazole deriviatives as oxytocin antagonists |
| GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
| US20070087061A1 (en) * | 2005-10-14 | 2007-04-19 | Medafor, Incorporated | Method and composition for creating and/or activating a platelet-rich gel by contact with a porous particulate material, for use in wound care, tissue adhesion, or as a matrix for delivery of therapeutic components |
| US20070086958A1 (en) * | 2005-10-14 | 2007-04-19 | Medafor, Incorporated | Formation of medically useful gels comprising microporous particles and methods of use |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| AR058166A1 (es) * | 2005-10-28 | 2008-01-23 | Procter & Gamble | Composicion que contiene un sulfonato de benceno sustituido esterificado |
| EP1948599A1 (en) * | 2005-11-08 | 2008-07-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| US8383660B2 (en) | 2006-03-10 | 2013-02-26 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
| US7919506B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
| TW200744583A (en) * | 2006-03-14 | 2007-12-16 | Ranbaxy Lab Ltd | Statin stabilizing dosage formulations |
| US9012626B2 (en) * | 2006-06-19 | 2015-04-21 | The Coca-Cola Company | Rebaudioside a composition and method for purifying rebaudioside a |
| US8791253B2 (en) * | 2006-06-19 | 2014-07-29 | The Coca-Cola Company | Rebaudioside A composition and method for purifying rebaudioside A |
| CN101494980A (zh) * | 2006-07-14 | 2009-07-29 | 兰贝克赛实验室有限公司 | HMG-CoA还原酶抑制剂的多晶型形式及其应用 |
| US20080039473A1 (en) * | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and utility of substituted quinazoline compounds with alpha-adrenergic blocking effects |
| CN101190890B (zh) * | 2006-11-30 | 2011-04-27 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 5-[(2r)-[2-[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺 |
| WO2008070496A2 (en) | 2006-12-01 | 2008-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | N- ( (3-benzyl) -2, 2- (bis-phenyl) -propan-1-amine derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases |
| US20090062299A1 (en) * | 2007-08-29 | 2009-03-05 | Protia, Llc | Deuterium-enriched doxazosin |
| WO2010109185A2 (en) | 2009-03-23 | 2010-09-30 | Cipla Limited | Process for the preparation of doxazosin and salts thereof |
| RU2618628C1 (ru) | 2013-04-17 | 2017-05-05 | Пфайзер Инк. | Производные N-пиперидин-3-илбензамида для лечения сердечно-сосудистых заболеваний |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| CN108276393B (zh) * | 2017-12-29 | 2021-03-23 | 合肥华方医药科技有限公司 | 一种多沙唑嗪杂质的合成方法 |
| CA3125765A1 (en) | 2019-01-18 | 2020-07-23 | Astrazeneca Ab | Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3511836A (en) * | 1967-12-13 | 1970-05-12 | Pfizer & Co C | 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines |
| US3669968A (en) * | 1970-05-21 | 1972-06-13 | Pfizer | Trialkoxy quinazolines |
| US4026894A (en) * | 1975-10-14 | 1977-05-31 | Abbott Laboratories | Antihypertensive agents |
| US4001237A (en) * | 1976-02-18 | 1977-01-04 | Bristol-Myers Company | Oxazole, isoxazole, thiazole and isothiazole amides |
-
1978
- 1978-10-18 US US05/952,317 patent/US4188390A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-03-16 BG BG096072A patent/BG60337B2/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4188390A (en) | 1980-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG60337B2 (bg) | 4-амино-2-(4-)1,4-бензодиоксан-2-карбонил(пиперазин-1-ил или хомопиперазин-1-ил)хиназолини с антихипертензивно действие | |
| KR900007780B1 (ko) | 축합된 피롤리논 유도체의 제조방법 | |
| US5475008A (en) | Quinolone derivatives | |
| JPH04235974A (ja) | 新規なイミダゾール誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 | |
| CA2104883A1 (fr) | Derives d'acide thienyl ou pyrrolyl carboxyliques, leur preparation et medicaments les contenant | |
| BG63083B1 (bg) | Заместени тетрациклични тетрахидрофуранови производни | |
| JPS62161781A (ja) | フラボン誘導体、その製造法及びそれを含む医薬 | |
| DD249271A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 9-chlor-1,5-benzothiazepin-derivaten | |
| LU82419A1 (fr) | Pyrido(1,2-a)pyrimidines substituees | |
| HU176306B (en) | Proces for preparing 4-amino-2-/piperazin-1-yl- or homopiperazin-1-yl/-quinazoline derivatives | |
| EP0174858A1 (en) | Isoindolinone derivatives, production and use thereof | |
| HUT71488A (en) | Process for the production of neuroleptic 2-substituted perhydro-1-h-pyrido[1,2a]pyrazines and pharmaceuticals compositions containing the same | |
| SU1591813A3 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЕНОЛОВЫХ ЭФИРОВ АМИДОВ 1, 1-ДИОКСО-6-ХЛОР-4-ОКСИ-2-МЕ'ТИЛ-Ν-(2-ПИРИДИЛ)-2 Н-ТИЕНО[2,3-е]ТИАЗИН-З-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ | |
| US5580877A (en) | Pyrazolo-quinoline derivatives for treating cerebral ischemia | |
| US4539402A (en) | Quinazolinone derivatives | |
| JPH10505332A (ja) | アシルイミダゾピリジン | |
| JP3295149B2 (ja) | ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体 | |
| US4279910A (en) | Quinazoline therapeutic agents | |
| JPS59130891A (ja) | 置換カルボキシ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン誘導体およびそれらの製法 | |
| KR810001507B1 (ko) | 4-아미노-2-(피페라진-1-일 또는 호모피페라진-1-일)퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| JP3145364B2 (ja) | 新規化合物及び該化合物を含有する医薬組成物 | |
| US3647801A (en) | Therapeutically active 10-methoxy-deserpidine | |
| US3498980A (en) | Oxazinoisoquinoline derivatives | |
| JPS63295577A (ja) | トリアゾロピリダジン誘導体 | |
| RU2233279C1 (ru) | СОЛИ 9-ω-АРИЛОКСИАЛКИЛ-2,3-ДИГИДРОИМИДАЗО[1,2-А]БЕНЗИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ |