LU82419A1 - Pyrido(1,2-a)pyrimidines substituees - Google Patents

Description

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La présente invention concerne des pyrido[l,2-a]-pyrimidines substituées, leur procédé de préparation, ainsi que des compositions pharmaceutiques en contenant.

La présente invention fournit des composés répondant à la formule générale : ROOC — 1 7 I U) » ï dans laquelle A complète une liaison, formant ainsi une double liaison entre les atomes de carbone occupant les positions 6 et 7 ou encore A représente un groupe -CHL-,-> formant ainsi un noyau cyclopropane condensé sur le noyau pyrido en position 6,7 j r-ep rés ente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 12 atomes de carbone et(non substitué ou substitué /R, par un groupe -N ^ dans lequel R. et R- représentent

T J

chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ' ou un groupe alkyle contenant 1 à 10 atomes de carbone ou-' encore R^ et R^, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, forment un groupe N-pyrrolidinyle, un groupe pipéridino ou un groupe morpholino ; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe alcényle contenant 3 ou 4 atomes de carbone j représente (a) un groupe furyle, un groupe thiényle ou un groupe pyridyle, chacun non substitué ou substitué par un groupe méthyle, ou (b) un groupe de formule // vT__D^ 7 dans laquelle Rg, R^ et Rg représentent chacun indépendamment / l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, j - 3 - im groupe hydroxy, un groupe dialkylamino dont le groupe alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, un groupe -CF^ ou un groupe -R^ ou -OR^ dans lequel R^ représente un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe alcényle contenant 3 °u 4 atomes de carbone, ainsi que les sels pharma-ceutiquement acceptables de ces composés·

Les composés de l’invention englobent également les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (i), ainsi que tous les isomères possibles (par exemple, les isomères cis et trans), ainsi que leurs mélanges· De préférence, le groupe -CH^H-R^ est en configuration trans.

Les composés dans lesquels A représente un groupe -CH2-, sont désignés dans la présente spécification par l’expression "composés de 6,7-niéthylène" afin d'adopter un système de nomenclature uniforme basé sur le système à noyau condensé sur la pyridopyrimidine. En variante, on peut les considérer comme des dérivés de 1,5-diaza-4-oxo-tricyclo-[5,4,0,0]-undéca-2,9,11-triène,

On adopte la numérotation classique pour identifier la position des substituants du radical R^, comme indiqué par les exemples suivants : a) lorsque R^ est un groupe phényle : 2 3 -O· 6 5 * ! b) lorsque R est un groupe pyridyle :

^ «J

ou ^^1 3 4 4 5 5 6 c) lorsque R^ est un groupe furyle ou un groupe thiényle : .

3_4 .

2 I I

ί· "Λ —v Λ l où X représente un atome d’oxygène ou de soufre..

Chaque fois qu'elle est utilisée dans la présente spécification, l’expression "en particulier” doit être considérée comme une expression particularisant l'objet dont question dans l'introduction ci-dessus à titre préférentiel ou davantage préféré.. XI est entendu que l'objet précédent n'est nullement limité à la matière particularisée.

Les groupes alkyle, alcényle, alcoxy et alcényloxy peuvent être à chaîne droite ou ramifiée.

Lorsque est un groupe alkyle non substitué contenant 1 à 12 atomes de carbone, il est, de préférence, un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, plus spécialement, un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe isopropyle, un groupe t-butyle ou un groupe hexyle. [

Lorsque R^ et/ou R^ représentent chacun un groupe ! alkyle contenant 1 à 10 atomes de carbone, ce dernier est, de préférence, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, plus spécialement le groupe méthyle, le groupe éthyle, : le groupe isopropyle ou le groupe t-butyle.

De préférence, R2 représente un groupe alkyle conte-/ nant 1 à 4 atomes de carbone, plus spécialement le groupe -méthyle, le groupe n-propyle ou le groupe n-butyle.

Lorsque R^ est un groupe furyle, un groupe thiényle ou un groupe pyridyle, il est, de préférence, le groupe 2-furyle, le groupe 2-thiényle ou le groupe 2-pyridyle.

Lorsque R^ est un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, il est, de préférence, le groupe méthyle, le groupe éthyle, le groupe propyle ou le groupe isopropyle. Lorsque est un groupe alcényle contenant 3 ou 4 atomes de carbone, il est, de préférence, le groupe propényle.

/ !.. -5-

De préférence, Rg, et Rg sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un atome d'hydrogène, un groupe allyloxy, un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, de préférence, un groupe méthoxy, un groupe éthoxy, un groupe n-propoxy ou un groupe isopropoxy, ou encore un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, de préférence, un groupe méthyle ou un groupe éthyle.

Parmi les sels pharmaceutiquement acceptables, il y a, par exemple, ceux formés avec des bases inorganiques, par exemple, les sels de sodium, de potassium, de calcium et d'aluminium, ou avec des bases organiques, par exemple, la lysine, la triéthylamine, la triéthanolamine, la dibenzylamine, la méthylbenzylamine, la di-(2-éthylhexyl)-amine, la pipéridine, la N-éthylpipéridine, la Ν,Ν-diéthylaminoéthylamine, la N-éthyl-morpholine, la β-phénéthylamine, la N-benzyl-p-phénéthylamine, la N-benzyl-N,N-diméthylamine et les autres amines organiques acceptables, ainsi que les sels formés avec des acides inorganiques, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhy-drique et l'acide sulfurique, et avec des acides organiques, par exemple, l'acide citrique, l’acide tartrique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide fumarique, l'acide méthane-suif onique et l'acide éthane—suifonique. Les sels préférés sont les sels de sodium et de potassium, de même que les chlorhydrates des esters basiques, par exemple, les esters diéthylamino-éthyliques et diméthylamino-éthyliques.

Les composés particulièrement préférés suivant l'invention sont ceux de formule (l) dans laquelle représente (a") un atome d'hydrogène ; (b”) un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, non substitué ou substitué par /R, un groupe -N _Λ dans lequel R. et Rc, qui peuvent être —R5 ^ 4 5 identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ; (c") un groupe 2-(N-pÿr- / / - 6 - rolidinyl)-éthyle ; R£ est un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ; représente (a"1) un groupe phényle non substitué ou substitué par un atome de chlore ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, en particulier, un groupe méthyle ou un groupe éthyle, ou encore un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, en particulier, un groupe méthoxy, un groupe éthoxy ou un groupe isopropoxy j ou (b" 1 ) tin groupe 2-furyle, un groupe 2-thiényle, un groupe 2-pyridyle, les groupes furyle, thiényle et pyridyle étant non substitués ou substitués par un groupe méthyle, de même que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.

Dans les composés préférés de 1*invention, le groupe COOR^ est Tin groupe d'acide carboxylique, tandis que les composés sont des acides libres ou des sels d'acides carboxyli-ques.

Parmi les composés particulièrement préférés suivant l'invention, il y a, par exemple : l'acide 2-trans-(2-phényl-éthényl)~3-propyl~4~oxo-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidine-7-carboxylique, 1' acide 2-trans-[2-(2-méthyl-phényl)-éthényl]-3-propyl-4-oxo- '' 4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, 1 ' acide 2-trans-[2- (3-chloro-phényl) -éthényl]-3-méthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine~7-carboxylique, l'acide 2-trans-[2-(4-méthyl-phényl)-éthényl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, 1 ' acide 2-trans-[2-(3-méthoxy-phényl)-éthényl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine~7-carboxylique, 1 ' acide 2-trans-[2- (2-éthoxy-phényl)-éthényl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, 1 ' acide 2-trans-[2- (2,3-diméthoxy-phényl) -éthényl]-3-propyl- 4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, - - - 7 - l'acide 2-brans-[2-(2-bhiényl)-ébhényl]-3~mébhyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, I ' acide 2-brans-[2-(2-furyl)-ébhényl]-3-mébhyl-4-oxo~4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, II acide 2-brans-(2-phényl-ébhényl)-3-mébhyl-4-oxo~4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, 11 acide 2-brans-[2- (2-mébhoxy-3-ébhoxy-phényl)-ébhényl]-3-éthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, l'acide 2-brans-[2-(2-mébhoxy-phényl)-ébhényl]-3-ébhyl-4-oxo-. . 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, 1' acide 2-brans-[2-(3-mébhoxy-phényl)-ébhényl]-3-ébhyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, l'acide 2-brans-[2- (4-mébhoxy-phényl)-éthényl]-3-ébhyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine~7-carboxylique, l'acide 2-trans-[2-(2,3-dimébhoxy-phényl)-éthényl]-3-ébhyl- 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, l'acide 2-trans-[2-(3-chloro-phényl)-éthényl]-4-0X0-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7~carboxylique, 11 acide 2-trans-[2~(2-niéthoxy-3-éthoxy-phényl)-éthényl]-3~ propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, 1' acide 2-trans-(2~phényl-éthényl)-3-propyl-6,7-inéthylène-4-oxo-4H-pyrido [l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, l'acide 2-brans-(2-phényl-éthényl)-3-éthyl-6,7-méthylène~4-, oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, 1'acide 2-brans-[2-(2-mébhyl-phényl)-ébhényl]-3-ébhyl-6,7-mébhylène-4-oxo-4H-pyrido[1, 2-a]pyrimidine-7-carboxylique, 1'acide 2-brans-[2-(3-mébhyl-phényl)-ébhényl]-3-éthyl-6 ,7-mébhylène-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, l’acide 2-brans-[ 2-(4-méthy 1-phény1)-ébhény1]-3-ébhy1-6,7-mébhylène-4~oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxyli que, ‘ l'acide 2-trans-[2-(2-méthoxy-phényl)-éthényl]-3-éthyl-6,7-mébhylène-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7~carboxyliqtîe, : ^ , ^ - 8 - l'acide 2-trans-[2- ^-méthoxy-phénylJ-éthénylJ-S-éthyl-Ô^- méthylène^-oxo^H-pyridofl ,2-a]pyrimidine-7~carboxylique, 11 acide 2-trans-[2-(2,3-diméthoxy-phényl)-éthényl]-3-éthyl- 6.7- méthylène~4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, 1'acide 2-trans-[2-(2-méthyl-phényl)-éthényl]-3-propyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, l'acide 2-trans-[2-(2,3-diméthoocy-phényl)-éthényl]-3-propyl- j 6.7- niéthylène-4“Oxo-4H“-pyrido [ 1,2 -a] pyrimidine-7-carboxyli que,

l'acide 2-trans-[2-(2-méthoxy-3-éthoxy-phényl)-éthényl]-3- S

propyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidine-7- | carboxylique, | 1'acide 2-trans-[2-(2-méthoxy-3-éthoxy-phényl)-éthényl]-3-éthyl-6,7-méthylène-4~oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7~ carboxylique; de même que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, en particulier, les sels de sodium et les esters basiques (par exemple, ceux formés avec le 2-diéthylamino-éthanol et le 2-diméthylamino-éthanol) et leurs esters alkyliques contenant 1 à 6 atomes de carbone, en particulier, les esters méthyliques, éthyliques, isopropyliques, t-butyliques et hexyliques.

Les composés de l'invention peuvent être préparés^ par un procédé comprenant les étapes consistant à : a) faire réagir un composé de formule (XX) : A 0 X. (II) I^OOC -/ jj^ Χ„3 dans laquelle A, Rj et ont les significations définies ci-dessus, ou un sel de ce composé, avec un aldéhyde de formule (ill) : 1 ohc-r3 (in) X · ->· 1 · ~9 " i i' dans laquelle j R a la signification définie ci-dessus j ou b) effectuer la cyclopropanation d'un composé de formule (iv) : 0 R, OOC^. 2 (IV) CH=CH-R3 dans laquelle R , R- et R ont les significations définies ci-dessus, ou un sel de ce composé, pour obtenir des composés de formule (i) dans laquelle A est un groupe -CH2“ J ou c) hydrolyser un composé de formule (v) : r—'^nAv^1'2 (V) CH=CH-Rj dans laquelle

A, R„ et R ont les significations définies ci-dessus et R

3 ^R4 représente un groupe cyano, un groupe -CON^^p ou un 5 „ ..CH- —ç 3 ^ groupe -C^ où R et Rc ont les significations ** 4 *> définies ci-dessus, et éventuellement transformer un composé de formule (I) en i j un autre composé de formule (i) et/ou éventuellement trans- ! former un composé de formule (i) en un sel pharmaceutiquement acceptable et/ou éventuellement transformer un sel en un composé libre et/ou éventuellement séparer un mélange d'isomères en isomères individuels. De préférence, on effectue la réaction d'un composé de formule (il) avec un aldéhyde de formule (lll) en présence d'un agent de condensation basique - 10 - tel que, par exemple, l’éthoxyde de sodium, le méthoxyde de sodium, l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium et 1’hydroxyde de sodium, dans un solvant choisi, par exemple, parmi le groupe comprenant le inéthanol, l’éthanol, 1’isopropanol, le dioxanne, l’eau et leurs mélanges, à une température se situant, de préférence, entre environ 0°C et 120°C.

La cyclopropanation d'un composé de formule (IV) peut être effectuée, par exemple, par réaction avec du méthylure de diméthylsulfoxonium (préparé, par exemple, conformément au procédé décrit dans "J. Chem. Soc.", 1967» 2495) en travaillant dans un solvant organique inerte choisi, par exemple, parmi le groupe comprenant le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le dioxanne et leurs mélanges j de préférence, la température se situe entre environ 0°C et environ 50°C, tandis que le temps de la réaction est généralement inférieur à 5 heures, de préférence, inférieur à 2 heures. De préférence, on utilise 1-3 moles, en particulier, 1-1,5 mole du réactif par mole du composé de formule (I).

On peut effectuer l'hydrolyse d’un composé de formule (V) par des procédés classiques, par exemple, par / traitement avec une base telle que, par exemple, NaOH, KOH ou

LiOH, ou avec un acide organique ou inorganique tel que, par exemple, H^SO^, HCl, HBr, HI et H^PO^ dans un solvant tel que, par exemple, le méthanol, l'éthanol, le dioxanne, l'acide acétique, l’eau et leurs mélanges, à une température se situant, de préférence, entre la température ambiante et environ 120eC. En particulier, lorsque R représente le ^CH„ groupe 0 3 on effectue l'hydrolyse, de préférence, avec un acide organique tel que l’acide formique, l'acide citrique ou l'acide oxalique dans un des solvants i ci-dessus ou leurs mélanges. - Λ· / I ·

Comme on l'a indiqué ci-dessus, on peut transformer un composé de formule (l) en un autre composé de formule (i) par des procédés connus j par exemple, on peut transformer le composé de formule (I) dans laquelle -COOR^ est un groupe carboxy estérifié, en un composé de formule (i) dans laquelle -COOR^ est un groupe carboxy, par hydrolyse, par exemple, par hydrolyse basique en utilisant, par exemple, 1'hydroxyde de sodium ou 1'hydroxyde de potassium, dans un solvant tel que, par exemple, l’eau ou un alcool aliphatique inférieur et en travaillant à une température se situant entre la température ambiante et environ 150°C ; on peut également effectuer la même réaction, par exemple, par traitement avec du bromure de lithium dans du diméthylformamide à une température supérieure à 50°C. On peut transformer un composé de formule (i) dans laquelle -COORj est un groupe carboxy, en un composé de formule (X) dans laquelle -COOR^ est un groupe carboxy estérifié, par exemple, un groupe carbalcoxy non substitué ou -R, substitué par un groupe ~îr „ dans lequel R. et Rr ont 5 4 . .

les significations définies ci-dessus, par des procédés classiques, par exemple, en faisant réagir le sel alcalin de/ j l'acide avec l’halogénure d’alkyle approprié, dans un solvant • inerte tel que, par exemple, l’acétone, le dioxanne, le diméthylformamide ou 1’hexaméthylphosphorotriamide, à une température se situant entre environ 0°C et environ 100°C.

En variante, on peut effectuer l'estérification d'un composé de formule (l) : a') en transformant le composé de formule (i) dans laquelle -COOR^ est un groupe carboxy, en un dérivé correspondant d’halocarbonyle, de préférence, de chlorocarbonyle, par réaction, par exemple, avec l’halo-génure d'acide désiré tel que le chlorure d'oxalyle, le chlorure de thionyle, PCl^.» PCl^ ou POCl^, soit en absence de solvants, soit dans un solvant organique inerte tel qùe, / . /'"λ i ' 17 i - 12 -

par exemple, le benzène,, le toluène, le xylène, le dioxanne, le dichloréthane, le chlorure de méthylène ou le tétrahydro-furanne, à une température se situant, de préférence, entre environ 0°C et environ 120°C, puis b1) en faisant réagir le dérivé d’halocarbonyle obtenu avec l’alcool approprié de I

formule RjOH dans laquelle R^ a la signification définie ci-dessus, dans un solvant inerte tel que, par exemple, le benzène, le toluène, le xylène, le dioxanne, le dichloréthane, le chlorure de méthylène ou le tétrahydrofuranne, à des températures variant entre environ 0°C et environ 120°C, de préférence en présence d'une base telle que, par exemple, la trié-thylamine ou la diéthylamine. En tant que substituants du radical R^, des groupes hydroxy libres peuvent être, par exemple, éthérifiés par réaction avec un halogénure d’alkyle de formule R^X dans laquelle R^ a la signification définie ci-dessus, tandis que X représente un atome de chlore, un atome de brome ou un atome d'iode, en travaillant en présence d'une base telle que, par exemple, NaOH, KOH, Na^CO^, K^CO^, NaH, NaNH2, le méthoxyde de sodium et l'éthoxyde de sodium, dans un solvant choisi parmi le groupe comprenant, par exemple, le./ méthanol, l'éthanol, le dioxanne, l'acétone, le diméthylforma-mide, 1‘hexaméthylphosphorotriamide, le tétrahydrofuranne, l'eau et leurs mélanges, à une température se situant, de préférence, entre environ 0° C et environ 150° C. En outre, les groupes hydroxy éthérifiés peuvent être transformés en groupes hydroxy libres, par exemple, par traitement avec du chlorhydrate de pyridine ou avec un acide fort tel que, par exemple, HCl, HBr ou HI, ou encore avec un acide de Lewis tel que, par exemple, AlCl^ et BBr^· / ' /Λ

Ls . S>.

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De même, la salification facultative d'un compose de formule (i), ainsi que la transformation d'un sel en un composé libre et la séparation d'un mélange d'isomères en isomères individuels peuvent être effectuées par des procédés classiques.

Par exemple, on peut effectuer la séparation d'un mélange d'isomères optiques en isomères individuels par salification avec une base optiquement active, puis par cristallisation fractionnée. C'est ainsi que, par exemple, la séparation d'un mélange d'isomères géométriques peut être effec-tée par cristallisation fractionnée.

| On peut préparer les composés de formule (il) dans j laquelle A représente une liaison, par exemple, en cyclisant t un composé de formule (VT) : R, «00C R1OOC, R10°°C » V Γ 1T il (VI) ^CH3 où Rj et R^, ont les significations définies ci-dessus, tandis que R^q représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkÿle inférieur, de préférence, un groupe méthyle ou un groupe éthyle.

On peut effectuer la cyclisation d'un composé de ; formule (Vl), par exemple, en présence d'un catalyseur acide tel que, par exemple, l'acide polyphosphorique (l'expression "acide polyphosphorique" désigne un mélange de quantités pondérales égales de ® 99$), HCl, HBr, HI, l'acide sulfurique et l'acide p-toluène-sulfonique, à une température se situant, de préférence, entre 50°C et 250°Cj on peut effectuer la réaction de cyclisation dans un solvant organique inerte choisi,par exemple, parmi le groupe comprenani - 14 - les alcools aliphatiques contenant 1 à 6 atomes de carbone, le diméthylformamide, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, , le benzène, le toluène, le xylène, l'acide acétique, l’éther ! monométhylique d’éthylène-glycol et leurs mélanges mais, de ! préférence, on l’effectue en absence d’un solvant.

On peut préparer les composés de formule (il) dans laquelle A représente le groupe par exemple, par cyclo propanation d'un composé de formule (il) dans laquelle A représente une liaison, en adoptant les mêmes conditions expérimentales que celles définies ci-dessus pour la cyclopropanation des composés de formule (IV).

On peut préparer les composés de formule (IV), par exemple, en faisant réagir un composé.de formule (il) dans laquelle A représente une liaison, avec un aldéhyde de formule (III) en adoptant les mêmes conditions expérimentales que celles définies ci-dessus.

„ On peut préparer les composés de formule (V), par exemple, en faisant réagir un composé de formule (VII) : A>^ Λ./ R - kAA ch · (ni) 3 dans laquelle A, R et R2 ont les significations définies ci—dessus, avec un aldéhyde de formule (III) en adoptant les mêmes conditions expérimentales que celles définies ci-dessus pour la reaction de cet aldéhyde avec un composé de formule (il).

En variante, on peut préparer les composés de formule (v) dans laquelle A représente un groupe par cyclopropanation d’un composé de formule (VIII) : / .1 < ... - 15 - Ο R—^rV'112 (vin) ^ w ^ CH=CH-R3 dans laquelle R, R^ et R^ ont les significations définies ci-dessus, en adoptant les mêmes conditions expérimentales que celles définies ci-dessus pour la cyclopropanation des composés de formule (IV).

On peut préparer les composés de formule (VI), par exemple, en faisant réagir un composé de formule (IX) ;

RjOOC

(IX) ^nh2 dans laquelle Rj a la signification définie ci-dessus, avec un composé de formule (X) : Ç0°R10 CHR2 (X)

CO

CH3 dans laquelle R2 et R1q ont les significations définies ci-dessus ; on peut effectuer la réaction entre un composé de formule (IX) et un composé de formule (x), par exemple, en adoptant les mêmes conditions expérimentales que celles définies ci-dessus pour la cyclisation des composés de formule (VI). On peut préparer les composés de formule (VII) dans laquelle A représente une liaison, par exemple, par cyclisation d’un composé de formule (XI) : — AV —

R, -OOC

10 \ »2 R—Y^N \(j ^ Ul) CH3 dans laquelle R, R2 et Rj^q ont les significations définies ci-dessus, en travaillant dans les mêmes conditions expérimentales que celles définies ci-dessus pour la cyclisation des composés de formule (Vl).

On peut préparer les composés de formule (Vil) dans laquelle A est un groupe -CH2~, par exemple, par cyclopropanation d’un composé de formule (Vil) dans laquelle A représente une liaison, en adoptant les mêmes conditions expérimentales que celles définies ci-dessus pour la cyclopropanation des composés de formule (iv).

On peut préparer les composés de formule (Xi), par exemple, en faisant réagir un composé de formule (XIl) : R- ^ JJ-NH„ (XII) dans laquelle R a la signification définie ci-dessus, avec un composé de formule (X) en adoptant les mêmes conditions expérimentales que celles définies ci-dessus pour la synthèse des composés de formule (Vl). Les composés répondant aux formules (III), (X) et (XII) sont des composés connus que l’on peut préparer par des procédés classiques dans certains cas, ces composés sont des produits disponibles dans le commerce

Les composés de l’invention exercent une activité anti-allergique et, par conséquent, ils sont utiles pour la prévention et le traitement de toutes les affections d'origine allergique, par exemple, l’asthme bronchique, la rhinite allergique, le rhume des foins, l’urticaire et la dermatose» / / "Λ !

* I

« ; - v> - L'activité anti-allergique des composés de l'invention est démontrée, par exemple, par le fait qu'ils sont actifs dans l'essai d'anaphylaxie cutanée passive chez les rats suivant Goose J. et Blair A.M.J.N. ("Immunology", IJ), 749* 1969)·

Une particularité importante des composés de l'invention réside dans le fait qu'ils exercent une haute activité antiallergique, même lorsqu'ils sont administrés par voie orale·

Le tableau ci—après indique les valeurs d'activité obtenues dans l'essai d'anaphylaxie cutanée passive chez les rats après administration par voie orale pour un certain nombre de composés de la présente invention désignés par les codes suivants :'K 13808, FCE 20509, K I383O, FCE 20099, FCE 20I83, FCE 2046I et FCE 20188, en comparaison avec le i médicament anti-allergique bien connu : "Cromoglycate diso- i dique'1.

Les résultats d'activité sont exprimés en termes de Kg,qui est la dose de composé actif capable de réduire de moitié l'activité du sérum utilisé pour la sensibilisation : K = B__ Π& DR-1 où / B = dose du composé antagoniste, exprimée en mg/kg ; I DR = rapport de dosage : antilogarithme de la distance entre î les fonctions logarithmiques de l'effet de la dose du sérum avec et sans antagoniste (j.H. Gaddum et al., ! »Exp. Physiol.», 1955, 42, 49).

Dans le cas présent, on adopte la valeur Kg car elle est indépendante à la fois de la dose du médicament et de la concentration en réagine utilisée pour la sensibilisation.

I Plus la valeur Kg est faible, plus l'activité anti- ! allergique est élevée. Dans le tableau ci-après, les composés 1 de l'invention sont désignés par les codes suivants : : / · .3.

/> i - 18 - K I3808 : acide 2-trans-(2-phényl-éthényl)-3~propyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-cabboxylique ; K I383O : acide 2-trans-(2-phényl-éthényl)-3-éthy1-6,7- méthylène-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; FCE 20099 î acide 2-trans-[2-(2-méthyl-phényl)-éthényl]-3-propyl-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, FCE 20183 ' acide 2-trans-[2-(3-méthoxy-phényl)-éthényl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; FCE 20188 : acide 2-trans-(2-phényl-éthényl)-3-propyl-6,7- méthylène-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7~carboxylique j FCE 20509 : acide 2-trans-[2-(3-méthoxy-phényl)-éthényl]-3- éthyl-6,7-méthylène~4~oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine- 7-carboxylique 5 FCE 2046I ï acide 2-trans-[2-(2,3-diméthoxy-phényl)-éthényl]- 3-propyl-6 j7~niéthylène-4-oxo-4H—pyrido[l ,2-a]pyri— midine-7“Carboxylique.

Composé Durée de pré- Activité anti-allergique traitement Kg (mg/kg) par voie orale FCE 20188 15‘ 2,34 / K I383O 15' 1,15 FCE 20183 15’ 1,48 FCE 20099 15' 2,02 K I38O8 15' 2,16 FCE 20509 15' 0,6l FCE 2046I 15' 1,22

Cromoglyca^e disodique 15' >200 ’ .

/ i - 19 -

On a déterminé l’activité anti-allergique, par. exemple, par l’inhibition de l’anaphylaxie cutanée passive provoquée par l'IgE suivant Goose J. et Blair A.M.J.N. ("Immunology”, 1_6, 749> 1969) en utilisant des anticorps I

homocytotropes suscités chez les rats conformément au procédé de Mota 1,, ”Xmmunology*', 68l, (I964)·

Les composés soumis aux essais ont été administres par voie orale 15 minutes avant l’administration de l’antigène : on a utilisé au moins six rats pour chaque dose.

En outre, les composés de la présente invention sont actifs contre les ulcères, comme le démontre, par exemple, le fait qu’ils s’avèrent être actifs pour inhiber les ulcères provoqués par les agressions chez les rats subissant une contrainte dans un bain d’eau à 25°C pendant 40 minutes suivant une modification de la technique décrite par Takagi K. et Okabe S. (”Jap. J. of Pharmacology”, 1968, 19: 9)·

Outre leur activité anti-allergique, les composés de la présente invention et, en particulier, les composés de formule (X) dans laquelle est un atome d’hydrogène ou un groupe méthyle, sont utiles comme agents antidiabétiques, comme le démontre, par exemple, le fait qu’ils réduisent d’efficacement l’effet hyperglycémique de la glucosamine chez la souris.

Compte tenu de leur haut indice thérapeutique, les composés de l’invention peuvent être utilisés d’une manière sûre en médecine. Par exemple, la toxicité aiguë approximative (dose létale à 50% : DL^q) de l’acide 2-trans-(2~phényl-éthényl)~3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxy-lique chez la souris, déterminée après administration unique par voie orale de doses croissantes et mesurée le septième jour du traitement, est supérieure à 800 mg/kg. On a trouvé des résultats analogues de toxicité pour les autres composas ' i de l’invention.

/ "X

- 20 - i

Les composés de l'invention peuvent être administrés de la manière habituelle, par exemple, lors du traitement d'allergies telles que l'asthme bronchique, par voie orale et par voie parentérale à une dose quotidienne se situant, de préférence, entre 0,5 et 15 mg/kg, ou par inhalation, de préférence, en une dose quotidienne de 0,5 à 100 mg, de préférence, de 0,5 à 25 mg, ou encore par application topique (par exemple, pour le traitement de l'urticaire et de la dermatose), par exemple, au moyen d'une crème contenant environ 0,5 à 5 mg, de préférence, 1 à 2 mg de principe actif par 100 mg de crème.

Lors du traitement du diabète, les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale en une dose quotidienne se situant, de préférence, entre 500 et 1.000 mg.

Bien entendu, la nature des compositions pharmaceutiques contenant les composés de l'invention en association avec des diluants ou des supports pharmaceutiquement acceptables dépendra de l'utilisation thérapeutique et du mode d'administration désiré.

Les compositions peuvent être formulées de la manière classique avec les ingrédients habituels. Par exemple, les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses ou huileuses, d'aérosols, de poudres, de comprimés, de pilules, de capsules de gélatine (gélules), de sirops, de gouttes ou de suppositoires, ou encore sous forme de crèmes ou de lotions pour une utilisation topique.

C'est ainsi que, pour l'administration par voie orale, les compositions pharmaceutiques contenant les composés de la présente invention sont, de préférence, des comprimés, des pilules ou des gélules contenant la substance active J· conjointement avec des diluants tels que, par exemple, le / lactose, le dextrose, le sucrose, le mannitol, le sorbitol -/.1- j S et la cellulose j des lubrifiants tels que, par exemple, la | silice, le talc, l’acide stéarique, le stéarate de calcium, ! le stéarate de magnésium et/ou les polyéthylène-glycols j de même, ils peuvent contenir des agents liants tels que, par exemple, les amidons, la gélatine, la méthyl-cellulose, la carboxyméthyl-cellulose, la gomme arabique, la gomme adragante et la polyvinylpyrrolidone j des agents désintégrants tels que, par exemple, les amidons, l’acide alginique, les alginates et le glycolate d'amidon sodique, des mélanges effervescents ; des colorants des édulcorants J des agents mouillants tels que, par exemple, la lécithine, les poly-sorbates et les sulfates de lauryle 5 de même que, en général, les substances non toxiques et pharmacologiquement inactives utilisées dans des formulations pharmaceutiques. Ces préparations pharmaceutiques peuvent être fabriquées de façon connue, par exemple, par des procédés de mélange, de granulation, de \ formation de comprimés, d’enrobage au moyen de sucre ou d'une pellicule.

Pour le traitement de l'asthme allergique, les composés de l'invention sont également administrés par inhalation. Pour cette utilisation, des compositions appropriées peuvent être constituées d'une suspension ou d'une solution de l'ingrédient actif, de préférence, sous forme d'un sel tel qu'un sel de sodium, dans l'eau, pour l'administration au moyen d'un nébuliseur classique. En variante, les compositions peuvent être constituées d'une suspension ou d'une solution de l'in- I grédient actif dans un agent de propulsion liquéfié classique ! j tel que le dichlorodifluorométhane ou le dichlorotétrafluor- ! éthane, ces compositions étant alors administrées au moyen j d'un récipient mis sous pression, par exemple, un distributeur j d'aérosol. Lorsque le médicament n'est pas soluble dans ! l'agent de propulsion, il peut être nécessaire d'ajouter$·à la ' /.Λ ! /U \ - 2Z - composition, un co-solvant tel que l'éthanol, le dipropylène-glycol, le myristate d'isopropyle et/ou un agent tensio-actif, afin de mettre le médicament en suspension dans le milieu de propulsion et ces agents tensio-actifs peuvent être l'un ou l'autre de ceux habituellement utilisés à cet effet, par exemple, des agents tensio-actifs non ioniques tels que la lécithine.

Les composés de l'invention peuvent également être administrés sous forme de poudres au moyen d'un dispositif approprié d'insufflation et, dans ce cas, on peut mélanger les > poudres en fines particules de l'ingrédient actif avec une matière diluante telle que le lactose.

De plus, les composés de la présente invention peuvent également être administrés par injection intradermique ou intraveineuse de la manière habituelle.

Outre l'administration interne, les composés de la présente invention peuvent également être utilisés dans des compositions pour application topique, par exemple, sous forme de crèmes, de lotions ou de pâtes pour une utilisation dans des traitements dermatologiques. Pour ces compositions, on peut mélanger l'ingrédient actif avec des excipients oléagineux ou émulsionnants classiques.

Les exemples suivants illustrent, mais ne limitent nullement la présente invention.

Exemple 1

Tout en agitant à 150°C pendant 42 heures, on fait réagir 4 g de 6-amino-nicotinate de méthyle avec 17,3 g de 2-propyl-acétoacétate d'éthyle en présence de 0,16 g d'acide p-toluène-sulfonique. Après refroidissement et dilution avec de l'hexane, on filtre le précipité et on le cristallise dans du méthanol pour obtenir ainsi 2,9 g de l'ester méthylique d'acide 2-méthyl-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimi-diAe-7-carboxylique (point de fusion : 98-99° C) que l'on fait réagir /

' U

' : - *3 - \ i \ \ avec 7 g de benzaldéhyde dans XOO ml de méthanol en presence de 1,78 g de méthoxyde de sodium tout en agitant à la température de reflux pendant 144 heures. Après refroidissement, on concentre le mélange réactionnel sous vide et on le dilue avec de l'éther éthylique ; on filtre le précipité, on le lave avec de l'éther, puis on le dissout dans l'eau. Après acidification avec de l'acide acétique, on filtre le précipité et on le lave avec de l'eau jusqu'à neutralité ; par cristal— " lisation avec du méthanol, on obtient 1,1 g de l'acide 2—trans— (2-phényl-éthényl)-3-propyl~4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine- 7-carboxylique d'un point de fusion de 250—252°C. Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde d6) : protons vinyliques, ^Hß = 7,60 (d), <(Ha = 8,05 (d) parties par million, = 16 Hz.

En procédant d'une manière analogue, au départ de benzaldéhydes substitués appropriés, on prépare les composés suivants : l'acide 2-trans-[2-(2-méthyl-phényl)-éthényl]-3-propyl-4-oxo-, 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7~carboxylique, point de fusion : 258-2590C ; spectre de résonance magnétique nucléaire / (CF^COOD) : protons vinyliques <f = 7*36 (d), /Hq, =„·' 8,18 (d) parties par million, = 16 Hz; l'acide 2-trans-[2-(3~méthyl-phényl)-éthényl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 232-235°C ; l'acide 2-trans-[2-(4~méthyl-phényl)-éthényl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 245-247°C ; 1 'acide 2-trans-[2-(2-méthoxy-phényl)-éthényl]~3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 274-275°C ; spectre de résonance magnétique nucléaire. (CF^COOD) : protons vinyliques ê Hß = 7,62(d), (ΓΗ(χ = ·» ! 8,22(d) parties par million, JHaHß = 16 Hz ; -^4- 1'acide 2-trans-[2-(3-méthoxy-phényl)-éthényl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 233-236°C j l'acide 2-trans-[2-(2 , 4-diméthyl-phényl)-éthényl]-3-propyl- 4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 3H~3l3°C ; 1'acide 2-trans-[2-(2-éthoxy-phényl)-éthényl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 234-235°C $ 11 acide 2-trans-[2-(2-isopropoxy-phényl)-éthényl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxyliquej point de fusion : 225-227°C j 11 acide 2-trans-[2-(2-allyloxy-phényl)-éthényl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxyliqueJ point de fusion : 218-219°C ; 11 acide 2-trans-[2-(3,4-diméthoxy-phényl)-éthényl]-3-propyl-4--oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxyliqueJ point de fusion : 275-280°C ; 1' acide 2-trans-[2-(2J4-diméthoxy-phényl)-éthényl]-3-propyl-4-oxo~4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique j 1 ' acide 2-trans-[2- (2 -propoxy-phényl) -éthényl] -3~propyl-4^ oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; l'acide 2-trans-[2-(4-méthoxy-phényl)-éthényl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 240-242°C ; 1 ' acide 2-trans-[2-(3-éthoxy-phényl)-éthényl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[li2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 222-225°C j 1 ' acide 2-trans-[2- (3-isopropoxy-phényl) -éthényl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1J2-a]pyrimidine-7-carboxylique j 1'acide 2-trans-[2-(2,5-diméthyl-phény1)-éthényl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[lJ2-a]pyrimidine-7-carboxyliqueJ pointi.de , fusion : 248-249°C j ] · ' 1' acide 2-trans-[2-(2,3-diméthoxy-phényl)-éthényl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 205-210°C (décomposition) ; l'acide 2-trans-[2-(3,5~diméthoxy-phényl)-éthényl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 279-280°C ; l'acide 2-trans-[2-(2,5-diméthoxy-phény1)-éthényl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 268-270°C } spectre de résonance magnétique nucléaire (CF^COOD) : protons vinyliques = 7,55(d), | ^ Hcc = ^,H(d) parties par million, = 16 Hz j l'acide 2-trans-[2-(2-méthoxy-3-éthoxy-phényl)-éthényl]-3~ propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 220-222°C } l'acide 2-trans-[2-(2-éthoxy-3-méthoxy-phényl)-éthényl]-3- '

propyl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 209-211°C

11 acide 2-trans-[2-(2,3-diéthoxy-phényl)-éthényl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 226-228°C ·, I ' acide 2-trans-[2-(2-éthoxy-5-méthoxy-phényl)-éthényl]-3^- propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; l'acide 2-trans-[2-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-éthényl]~3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique j 1'acide 2-trans-[2-(2,4,5-triméthoxy-phény1)-éthényl]~3~ propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 277—279°C ; 1'acide 2-trans-[2-(3,4)5-triméthoxy-phényl)-éthényl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; II acide 2-trans-[2-(2-chloro-phényl)-éthényl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; I t .j.

! ...... .............. - 2 b - 1'acide 2-trans-[2-(4-chloro-phényl)-éthényl]-3-piOpyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; l'acide 2-trans-[2-(4-fluoro-phényl)-éthényl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique.

Exemple 2

En procédant conformément au procédé de l'exemple 1, à partir d'esters méthyliques 3-substitués de l'acide 2-méthyl- 4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique et de benzaldéhyde, on prépare les composés suivants : 11 acide 2-trans-(2-phényl-éthényl) -4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]-pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 293-2950C, spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde d6) : protons vinyliques & ^ = 7,l8(d), <£jja ~ 8>00(d) parties par million, = 16 Hz 1 ' acide 2-trans-(2-phényl-éthényl)-3-éthyl-4-oxo-pyrido[l ,2-a]-pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 265-207°C ; spectre de résonance magnétique nucléaire (CF^COOD-CDCl^) : protons vinyliques 6 Hß = 7j37(d), é Η(χ = 7,81 (d) parties par million, JHaIiß = 16 Hz ; l'acide 2-trans-(2-phényl-éthényl)-3-méthyl-4-oxo-4H-pyrido- / [1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 3I2-3I40C j spectre de résonance magnétique nucléaire (CF^COOD) : protons vinyliques é = 7,44(d), (f Hq; = 7,85(d) parties par million, = 16 Hz 3 l'acide 2-trans-(2-phényl-éthényl)-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 242—243°C J spectre de résonance magnétique nucléaire (CF^COOD) : protons vinyliques i = 7,42(d), <^Ha = 7,84(d) parties par million, JHaHß = 16 Hz ; 1'acide 2-trans-(2-phényl-éthényl)-3-trans-(propén-l-yl)-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 220°C (décomposition) ; spectre de résonance-magnétique nucléaire (CDCl^/CF^COOD) é : 2,09 (doublet large)

A

> i · “ " ...... - 27 - t (-CH=CH-CH3), 6,53 Cd) (-ÇH=CH-CH3), 6,66-7,03 (m) (-CH=CH-CH3), J = 16 Hz, 7,4 (d) (proton H^-vinyle), 7,78 (d) (proton Ha-vinyle), JRaHß = 16 Hz*

Exemple 3

En procédant conformément aux exemples 1 et 2, on prépare les composés suivants : 1'acide 2-trans-[2-(2-thiényl)-éthényl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 215-217°C ; 11 acide 2-trans-[2-(5-méthyl-2-thiényl)-éthényl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; 11 acide 2-trans-[2-(5-méthyl-2-furyl)-éthényl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique j 11 acide 2-trans-[2-(2-pyridyl)-éthényl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 280- 290°C (décomposition) j f ! l'acide 2-trans-[2~(6-méthyl-2-pyridyl)-éthényl]-3-propyl- 4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique j 1'acide 2-trans-[2-(3-pyridyl)-éthényl]-3-propyl-4-oxo-4H~ pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique j / l'acide 2-trans-[2-(2-furyl)-éthényl]-3-propyl~4-oxo-4H-.,·'' pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique.

: ' Exemple 4 ! En procédant conformément aiox exemples 1, 2 et 3, i à partir de 2-éthyl-acétoacétate d'éthyle et de 2-butyl- acétoacétate d'éthyle, on prépare les composés suivants : 11 acide 2-trans-[2-(2-méthyl-phényl)-éthényl]-3-éthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 281- 282°C ; 1'acide 2-trans~[2-(2-méthyl~phényl)-éthényl]-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique,.point de fusion : 231-233°C ; .

A

/' ^ / 1/ ( ......... ........ - 28 -

1'acide 2-trans-[2-(3-méthyl-phényl)-éthényl]-3-éthyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 280-281“ C J

11 acide 2-trans-[2-(3-méthyl-phényl)-éthényl]-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; 1’acide 2-trans-[2-(4-méthyl-phényl)-éthényl]-3“éthyl-4~oxo-4H-pyrido[l,2-a]py.riTnidine-7-carboxylique, point de fusion : 291-292° C ; l'acide 2-trans-[2-(4-méthyl-phényl)-éthényl]~3~butyl-4-oxo- I 4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; 1'acide 2-trans-[2-(3-méthoxy-phényl)-éthényl]-3-éthyl-4-0x0-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 259-26l°C ;

11 acide 2-trans-[2-(3-méthoxy-phényl)-éthényl]-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 212-214°C J

1'acide 2-trans-[2-(3-éthoxy-phényl)-éthényl]-3-éthyl-4-oxo-4H-pyrido[li2-a]pyrimidine-7-carboxyliquei point de fusion : 247-249° C ; 11 acide 2-trans-[2-(3-éthoxy-phényl)-éthényl]-3~butyl-4~oxo-4H-pyrido[lJ2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; l'acide 2-trans-[2-(2,5-diméthyl-phényl)-éthényl]-3-éthyl~4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxyliquej point de fusion : 298-300°C ; l'acide 2-trans-[2-(2,5-diméthyl-phényl)-éthényl]-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique j l'acide 2-trans-[2~(2,3~diméthoxy-phényl)-éthényl]-3-éthyl-4-oxo-4H-pyrido[lJ2-a]pyrimidine-7-carboxyliqueJ point de fusion : 256-258°C ; l'acide 2-trans-[2-(2,3-diméthoxy-phényl)-éthényl]-3-butyl-4-oxo~4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxyliquei point de fusion : 258-26o°C ·, · o.

''x - 29 Î l'acide 2-trans-[2-(2-méthoxy-phényl)-éthényl]-3-éthyl-4-oxo- 4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 273-275°C ; l'acide 2-trans-[2-(4-méthoxy-phényl)-éthényl]-3-éthyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 289-291°C ; l'acide 2-trans-[2-(2,4-diniéthyl-phényl)-éthényl]-3-éthyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxylique j l'acide 2-trans-[2-(2,3-diéthoxy-phényl)-éthényl]~3~éthyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxylique J l'acide 2-trans-[2-(2-isopropoxy-phényl)-éthényl]-3-éthyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxylique j l'acide 2-trans-[2-(2-propoxy-phényl)-éthényl]-3-éthy1-4-oxo-4H-pyrido[l J2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; l'acide 2-trans-[2-(2-allyloxy-phényl)-éthényl]-3-éthyl-4- oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; l'acide 2 -tr ans-[2-(2-éthoxy-phényl)-éthényl]-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-car'boxylique j l'acide 2-trans-[2-(2-éthoxy-phényl)-éthényl]-3-éthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxyliquej point de fusion : 265-268°C ; l'acide 2-trans-[2-(2,5-diméthoxy-phényl)-éthényl]~3-éthyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 274-276°C ; 1'acide 2-trans-[2-(2,5-diméthoxy-phényl)-éthényl]-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido[l J2-a]pyrimidine~7-carboxylique $ 1 'acide 2-trans-[2-(2-méthoxy-3~éthoxy-phényl)-éthényl]-3-éthyl-4*-oxo-4H-pyrido[l, 2-a]pyrimidine-7-carboxylique., point de fusion : 245~247°C j 1' acide 2-trans-[2-(2-méthoxy-3-éthoxy-phényl)-éthényl]-3-butyl-4~oxo~4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 213-215°C ; * -s- l'acide 2-trans-[2-(2-éthoxy-3-méthoxy-phényl)-éthényl]-3-éthyl-4-oxo-4H~pyrido[lJ2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; l'acide 2-trans-[2-(2-éthoxy-3-méthoxy-phényl)~éthényl]-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido[li2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; l'acide 2-trans-[2-(2~éthoxy-5--inéthoxy-phényl)-éthényl]-3-éthyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; l'acide 2 -t rans - [ 2 - ( 2 -éthoxy-5-méthoxy-phényl)-éthény1]-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; Ä l'acide 2-trans-[2-(2,3i4-triinéthoxy-phényl)-éthényl]-3- é-thyl~4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyriinidine-7-carboxylique j

V

1' acide 2-brans-[2-(2 } 3, 4“fcΓilnébhoxy-phényl)-ébhényl]-3-bubyl-4-oxo-4H-pyrido [1 ,2-a]pyrimidine-7-carboxylique j 11 acide 2—brans —[2 —(2,4i5-'trimébhoxy-phényl)-ébhényl]-3— butyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; 1*acide 2-brans-[2-(2-thiényl)-éthényl]-3-éthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique j l'acide 2-trans-[2-(2-thiényl)-éthényl]-3-butyl-4-oxo~4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; j 1'acide 2-trans-[2-(5-méthyl-2-thiényl)-éthényl]~3-éthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; l'acide 2-trans-[2-(5-méthyl-2-thiényl)-éthényl]-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido[lJ2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; " l'acide 2-trans-[2-(2-pyridyl)-éthényl]-3-éthyl-4~oxo-4H- pyrido[lj2-a]pyrimidine-7“carboxylique ; 1'acide 2-brans-[2-(2-pyridyl)-éthényl]-3-butyl-4-oxo-4H-

L

pyrido[l,2-a]pyrimidine~7-carboxylique j y l'acide 2-trans-[2-(6-méthyl-2-pyridyl)-ébhényl]-3-éthyl- 4-oxo-4H-pyrido[lJ2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; l'acide 2-trans-[2-(6-méthyl-2-pyridyl)-éthényl]-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; 1'acide 2-brans-[2-(5-méthyl-2-fu.ryl)-éthényl]-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxylique. · / ,j Exemple 5 ] :! Tout en agitant à 100° C pendant 8 heures, on fait réagir 1,5 g d'acide 6-amino-nicotinique avec 3,3 g de 2- méthyi-acétoacétate d'éthyle en présence de 15 g d'acide polyphosphorique (obtenu à partir de 7,2 g de P2°5 et de 7,8 g de H^PO^ à 99%)· Après refroidissement, on dilue le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, on filtre le précipité et on le lave convenablement avec de l'eau jusqu'à neutralité pour obtenir ainsi 1,8 g d'acide 2,3-diméthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique (point de *- fusion supérieur à 2 8o°C avec décomposition) que l'on fait réagir avec 3,5 g de benzaldéhyde dans 100 ml de méthanol en présence de 2,2 3 g de méthoxyde de sodium tout en agitant à la température de reflux pendant 96 heures.

Après refroidissement, on filtre le précipité, on le lave avec de l'éther isopropylique et on le dissout dans l'eau ; par acidification avec de l'acide acétique, on obtient un précipité que l'on filtre et que l'on cristallise dans du dioxanne pour obtenir 1,2 g d'acide 2-trans-(2-phényl-éthényl)- 3- méthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique d'un point de fusion dé 312-313°C.

Exemple 6

En procédant conformément aux exemples 1, 3 et 5, à partir d'acétoacétate d'éthyle et de 2-méthyl-acétoacétate r d'éthyle, on prépare les composés suivants : *> l'acide 2-trans-[2-(2-méthyl-phényl)-éthényl]-4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : * 267-269° C ; 1 ' acide 2-trans-[2- (3-méthyl-phényl) -éthényl] -4~oxo~4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 272-274°C ; • . j.

/ - 32 - l'acide 2-trans-[2-(4~méthyl-phényl)-éthényl]-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 313-315°C j l'acide 2-trans-[2-(2-méthoxy-phényl)-éthényl]-4-OXO-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7“carboxyliquei point de fusion : 263-265°C j 1'acide 2-trans-[2-(3-méthoxy-phényl)-éthényl]-4-0x0~4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7—carboxylique, point de fusion :

- 254-2j60°C ; I

1'acide 2-trans-[2-(4-méthoxy-phényl)-éthényl]—4-oxo-4H- v » pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 300-304°C ; l'acide 2-trans-[2-(3-chloro-phényl)-éthényl]-4 -oxo -4H-pyrido[1.,2-a]pyrimidine-7“Carboxylique, point de fusion : 297-2990C ; l'acide2-trans-[2-(2-chlo ro-phényl)-éth ényl]-4-OXO-4H-pyrido[li2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion supérieur à 270aC, spectre d'absorption des rayons infrarouges \/(C=0) acide 1700 cm" _1 v/ (C=0 ) cétone 1675 cm * ; l'acide 2-trans-[2~(4-chloro-phényl)-éthényl]-4-oxo-4H-pyrido[lJ2-a]pyrimidine-7-carboxyliquei point de fusion supérieur à 280°C j spectre d'absorption des rayons infra-’ ' rouges V(C=0) acide 1710 cm C=0) cétone 1685 cm ^ 5 l'acide 2-trans-[2-(2i4-dichloro-phényl)-éthényl]-4-oxo- 4H—pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxyliquei point de fusion v supérieur à 270°C j spectre d'absorption des rayons infra-^ rouges "J (C—0 ) acide 1715 cm" _1 y/ (C=0 ) cétone 1680 cm * 5 1'acide 2-trans-[2-(2,6-dichlorophényl)-éthényl]-4~oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxyliqueJ point de fusion supérieur à 265°C ; spectre d'absorption des rayons infrarouges 'J (C=0) acide 1705 cm * ^(C=0) cétone 1670 cm * ; />\ - 33 - l'acide 2-trans-[2-(3,4-dichlorophényl)-éthényl]-4-oxo~4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxyliquej point de fusion : 255°C (décomposition) ; spectre d'absorption des rayons infrarouges ^ (C=0 ) acide 1700 cm ^ , n/ (C=0) cétone 1675 cm-1 l'acide 2-trans-[2-(3-hydroxy-phényl)-éthényl]-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxyliquej point de fusion : 3l0-320°C (décomposition) ; « l'acide 2-trans-[2-(4-NJN-diméthylamino-phényl)-éthényl]- 4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 290-300“C (décomposition) ; l'acide 2-trans-[2-(2,4-diméthyl-phényl)-éthényl]-4-OXO-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxyliqueJ point de fusion : 312-316°C ; l'acide 2-trans-[2-(2,5-diméthyl-phényl)-éthényl]-4-0x0-·· ·-···' 4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 219-222“C ; 1 * acide 2-trans-[2-(2}3-diméthoxy-phényl)-éthényl]-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, -point de fusion : 275-280°C ; l'acide 2 -t r ans - [ 2 - ( 2,5 -diméthoxy-phényl)-éthényl]-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 315-319°C ; l'acide 2-trans-[2-(2^3^4-triméthoxy-phényl)-éthényl]-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxyliqueJ point de fusion : 279-280°C ; *,· 1 » acide 2-trans-[2- (2-thiényl)-éthényl] -4-oxo-4H-pyrido [ 1,2-a]- pyrimidine-7-carboxylique ; l'acide 2-trans-[2-(2-furyl)-éthényl]-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidine-7-carboxylique j l'acide 2-trans-[2-(2-méthyl-phényl)-éthényl]-3-méthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 330-333*C j \ *

- J“t - I

1* acide 2-trans-[2-(3-méthyl-phényl)-éthényl]-3-méthyl-4-oxo-4H“Pyrido[X,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 294-296° C ; l’acide 2-trans-[2-(4-méthyl-phényl)-éthényl]-3-niéthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine~7-carboxylique, point de fusion : 306-308°C ; l’acide 2-trans-[2-(2-méthoxy-phényl)-éthényl]-3-méthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de » fusion : 270-272°C ; 1’acide 2-trans-[2-(3-méthoxy-phényl)-éthényl]-3-méthyl-4- oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 273~274°C j ' ‘ l’acide 2-trans-[2-(4-méthoxy-phényl)-éthényl]-3-méthyl-4-oxo-4H-pyrido.[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 305-307°C s l’acide 2-trans-[2-(2-chloro-phényl)-éthényl]-3-niéthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 245°C (décomposition) ; spectre d'absorption des rayons infrarouges V (C=0) acide 1710 cm *, l/(C=0) cétone 1680, 1625 cm-* ; l’acide 2-trans-[2-(3-chloro-phényl)-éthényl]-3-méthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion supérieur à 280°C ; spectre d'absorption des rayons infrarouges V (C=0) acide 1720 cm-*, (C=0) cétone I68O, 1620 cm-* ; l’acide 2-trans-[2-(4-chloro-phényl)-éthényl]-3-méthyl-4-oxo-^ 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion supérieur à 280°C j spectre d’absorption des rayons infrarouges 'J (C=0) acide 1710 cm *,·»/(C=0) cétone I69O, 1625 cm *; l’acide 2-trans-[2-(2,4~dichloro-phényl)-éthényl]-3-méthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7“Carboxylique, point de fusion supérieur à 260°C ; spectre d'absorption des ray&ns - 3 S - infrarouges \l (C=0) acide 1710 cm~*, (C=0) cétone 1680 cm-1; l’acide 2-trans-[2-(2,6-dichlorophényl)-éthényl]-3-niéthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 252°C (décomposition) j spectre d'absorption des rayons infrarouges V/ (C==0) acide I7OO cm ^, \J (C=0) cétone I675 cm ^ 3 l'acide 2-trans-[2-(3,4-dichlorophényl)-éthényl]-3-méthyl-4-“ oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion supérieur à 260°C j spectre d'absorption des rayons infrarouges ^ (C=0) acide 1705 cm 1, \/(C=0) cétone I67O cm l'acide 2-trans-[2-(3-trifluorométhyl-phényl)-éthényl]-3-méthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxyliquej spectre.d'absorption des rayons infrarouges ^ (C=0) acide 1720 cm-1,V(C=0) cétone 1690 cm-1 ; 1'acide 2-trans-[2-(3-hydroxy-phényl)-éthényl]-3-méthyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxylique 5 l'acide 2-trans-[2-(4-hydroxy-phényl)-éthényl]-3-méthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique $ 1'acide 2-trans-[2-(4-N,N-diméthylamino-phényl)-éthényl]-3-méthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique j l'acide 2-trans-[2-(4-N,N-diéthylamino-phényl)-éthényl]-3~ méthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7~carboxylique 5 l'acide 2-trans-[2-(2,4-diméthyl-phényl)-éthényl]-3-niéthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion supérieur à 280°C 1 è l'acide 2-trans-[2-(2,5-diméthyl-phényl)-éthényl]-3-méthyl-4~ oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 308-310°C ; 1'acide 2-trans-[2-(2,3-diméthoxy-phényl)-éthényl]-3-méthyl- 4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 278-279°C j · -5, ·· - 30 - l'acide 2-trans-[2-(2,4-diméthoxy-phényl)-éthényl]-3-méthyl-4-oxo~4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; l'acide 2--fcrans-[2-(2, 5—diméthoxy-phérxyl)-éthényl]-3-méthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 265-270°C (décomposition) ; 11 acide 2-trans-[2-(3,4-diméthoxy-phényl)-éthényl]-3-méthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 308-310° C j u l'acide 2-trans-[2-(3,5-diméthoxy-phényl)-éthényl]-3-méthyl- 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine~7-carboxylique j I 'acide 2-trans -[2-(2, 3,4-triméthoxy-phényl)-éthényl)-3-méthyl- 4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique j II acide 2-trans-[2- (2,4 j5-triméthoxy-phényl)-éthényl]-3-méthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique j I 'acide 2-trans-[2-( 3j 4j5-triméthoxy-phényl) -éthényl]-3-méthyl- 4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 220-230°C (décomposition) ; II acide 2-trans-[2-(2-thiényl )-éthényl]-3-méthy l-4-oxo-4H-

pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion supérieur à 280°C j spectre d'absorption des rayons infrarouges y/ (C=0) acide 1705 cm“1, )/ (C=0 ) cétone 1655, I

I6l0 cm 1 ; l'acide 2-trans-[2-(2-furyl)-éthényl]~3-méthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine~7-carboxylique, point de fusion supérieur à 300°C ; spectre d'absorption des rayons infrarouges ν' (C=0) acide 1735 cm-1, 'J (C=0) cétone l655j 1615 cm“1.

Exemple 7

Tout en agitant à la température ambiante pendant une heure, on fait réagir 0,7 g d'iodure de triméthylsulfo-xonium avec 0,15 g d'hydrure de sodium à 50% dans 30 ml de diméthylformamide, puis on ajoute une solution de 0,82 g>- / d'ester inéthylique d'acide 2-trans-(2-phényl-éthényl)-3- /7 fis ^ éthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique (point de fusion : 214-216°C) dans 20 ml de diméthylformamide.

On laisse réagir le mélangé tout en agitant à la température ambiante pendant 3 heures, puis on le dilue avec de l'eau glacée et on le filtre. Par cristallisation dans de l’acétone, on obtient 0^58 g de l’ester méthylique d’acide 2-trans-(2-phényl-éthényl)-3-éthyl-6,7-méthylène~4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimxdine-7-carboxylique (point de fusion : 194-195° C), que l’on fait réagir avec du KOH à 1% dans 11 ml d'une solution £ éthanolique à 95% à la température de reflux et pendant 15 minutes. Après refroidissement, on acidifie le mélange réactionnel avec de l’acide acétique, on le concentre sous vide et on le dilue avec de l’eau glacée. On filtre le précipité et on le lave avec de l’eau jusqu'à neutralité. Par cristallisation dans de l'acétone, on obtient 0,34 g de l'acide 2-trans-(2-phényl-éthényl)-3-éthyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique d'un point de fusion de 2.15-2l6°C ; spectre de résonance magnétique nucléaire (CF3C00D) ί : 1,22 (m) et 2,93 (m) (protons 6,7-CH2), 1,36 (t) (CH2CH3), 2,93 (ni) (CH2-CH3), 5,51 (d.d) (proton C-6), 7,01 (d) (proton C-9), 7,31 (d) (proton Hß-vinyle), 7,63 (singulet large) (protons phényle), 7,76 (d) (proton Ha-vinyle), 8,26 (d) (proton C-8).

En procédant d'une manière analogue, on prépare les composés suivants : 1’acide 2-trans-(2-phényl-éthényl)—3-méthyl-6,7-méthylène-4— oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 222-224°C 5 spectre de résonance magnétique nucléaire (CFgCOOD) é : 1,18 (t) et 2,84 (d.d). (protons 6,7-méthylène), 5,44 (d.d) (proton C-6), 6,95 (d) (proton C-9), 8,18 (d) fcrobon C-8) ; Λ ' · - - O w ~ l’acide 2-trans-(2-phényl-éthényl)-3-propyl-6,7-méthylène-4-oxo~4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 160°C (décomposition) \ spectre de résonance magnétique nucléaire (CF^COOD) ^ : 1*13 (t) (proton 6,7— méthylène et -CI^CI^CH^), 1,60-2,00 (m) (-C^C^CH^ ), 2,76-3,02 (m) (-CH2CH2CH3), 5,47 (d.d) (proton C-6), 6,97 (d) (proton C-9), 7,26 (d) (proton H^-vinyle), 7,38-7,80 (m)(proton H -vinyle et protons phényle), U» “ 8,20 (d) (proton C-8) j l’acide 2-trans-(2-phényl-éthényl)-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 205-210°C (décomposition) j 1’acide 2-trans-(2-phényl-éthényl)~3-butyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 135°C (décomposition) spectre de résonance magnétique nucléaire (CF^COOD) i : 1,00 (m) (proton 6,7“ méthylène), 2,90 (m) (proton 6,7-méthylène et. , 5,66 (d.d) (proton C-6), 6,95 (d) (proton C-9), 8,19 (d) (proton C-8) j 1 ’ acide 2-trans-(2-phényl-éthényl)-3-pentyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique.

Exemple 8

Tout en agitant à la température ambiante pendant 30 minutes, on fait réagir 1 g d’iodure de triméthyl-sulfo-xonium avec 0,22 g d’hydrure de sodium à 50% dans 30 ml de ir diméthylfonnamide, puis on ajoute une solution de 1,27 g d’ester méthylique d’acide 2-trans-[2-(3-méthoxy-phényl)-éthényl]-3-éthyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7~carboxy-lique (point de fusion : 177-179° C) dans 20 ml de diméthyl-formamide. On laisse réagir le mélange tout en agitant à la température ambiante pendant 2 heures, puis on le dilue avec de l’eau glacée et on filtre le précipité pour obtenir -1,1?9 g d’ester méthylique d’acide 2-trans-[2-(3-méthoxy-phényl)- · i · V ✓ éthényl]-3-éthyl-6j7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[1j2-a]pyri-midine-7-carboxylique (point de fusion : 184-188°C), que l'on traite avec du KOH à 0,5% dans 40 ml d'une solution éthano-lique à 95% à la température de reflux et pendant 15 minutes. Après refroidissement, on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on l'acidifie avec de l'acide acétique, puis on filtre le précipité. Par cristallisation dans un mélange de CH^C^ et de méthanol, on obtient 0,65 g de l'acide ^ 2-trans-[2- (3-méthoxy-phényl) -éthényl] -3-éthyl-6,7-méthylène- 4-oxo-4H-pyrido [l ,2-a]pyrimidine~7-carboxylique d’un point « de fusion de 184—l88°C spectre de résonance magnétique nucléaire (CF^COOD) (ί : 1,22 (d.d) (un des protons 6,7-méthy-lène), 1,36 (t) (-CH2-CH3), 2,96 (m) (-C^CH^ et proton 6,7-méthylène), 4*12 (s) (OCH^), 5,50 (d.d) (proton C-6), 7,03 (d) (proton C-9), 7,36 (d) (proton H^-vinyle), 7,68 (d) (proton H^-vinyle), 7,18-7,70 (m) (protons 4-phényle), 8,26 (d) (proton C-8), JHaHß = 16 Hz.

. En procédant d'une manière analogue, on prépare les composés suivants : l'acide 2-trans-[2-(2-méthyl-phényl)-éthényl]-3-éthyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7“Carboxylique, point de fusion : 225-227°C ; l'acide 2-trans-[2-(3-méthyl-phényl)-éthényl]-3-éthyl-6,7~ x méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 165°C (décomposition) ·, V. , l'acide 2-trans-[2-(3-méthyl-phényl)-éthényl]-3-propyl-6,7-. méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 140eC (décomposition) ; l'acide 2-trans-[2-(4~fluoro-phényl)-éthényl)-3-éthyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxylique j l'acide 2-trans-[2-(4~fluoro-phényl)-éthényl]-3-propyl-6,7-méthylène-4-oxo~4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxylique j / * \ • . . . H ^ lucide 2-tr ans-[2-(4-m éthy1-phény1)-éthény 1 ]-3-éthy 1 -6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 225-235°C (décomposition) ; l’acide, 2-trans-[2-(4-méthyl-phényl)-éthényl]-3~propyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l, 2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion ; 140-150°C (décomposition) j l'acide 2-trans-[2-(2-méthoxy-phényl)-éthényl]-3-éthyl-6,7- 'méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7~carboxylique, * point de fusion : 208-210° C ; 1 ’ acide 2-trans- [2- (2-méthoxy-phényl) -éthényl] -3-propyl-6,7“ « méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7~carboxylique , point de fusion : 130QC (décomposition) j l’acide 2-trans-[2-(2 -méthyl-phényl ) - éth ényl ]-3-propy1-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 140°C (décomposition) ; spectre de résonance magnétique nucléaire (CF^COOD) é : 1,12 (m) (proton 6.7- méthylène et -CH^Ct^CH^), 1,73 (m)-(-CH2CH2CH3), 2,47 (s) (-CH^), 2,87 (m) (proton 6,7-méthylène et -CH2CH2CH3), 5,46 (d.d) (proton C-6), 6,94-(d) (proton C-9), 7,16 (d) (proton HD-vinyle), 7,96 (d) (proton H -vinyle), 8,19 (d) p oc (proton C-8), JHaHß = 16 Hz j l’acide 2-trans-[2-(3-méthoxy-phényl)-éthényl]-3-propyl-6, 7~ r méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, „ point de fusion : 130°C (décomposition) j spectre de réso- j nance magnétique nucléaire (CF^COOD) é : 1,13 (m) (proton 6.7- méthylène et -CH2CH2CH^), 2,88 (m) (proton 6,7-méthy- „ lène et -CH2CH2CH3), 5,46 (d.d) (proton C-6), 6,97 (d) (proton C-9), 7,18 (d) (proton H^-vinyle), 7,64 (d) (proton H -vinyle), 8,21 (d) (proton C-8), = 16 Hz ; OC JtlOCrip 1 ’ acide 2-trans-[2-(3-éthoxy-phényl) -éthényl] -3-éthyl-6,7- méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 188-190°C ; · J· fr\ /iy i.

. . . ' ·+ * . l'acide 2-trans-[2-(3-éthoxy-phényl)-éthényl]-3-propyl-6,7-; méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 97-102°C (décomposition) ; l'acide 2-trans-[2-(2,3-diméthoxy-phényl)-éthényl]~3-éthyl-6,7“méthylène-4“OXO-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxy------- lique, point de fusion : 188-190° C ; l’acide 2-trans-[2-(2,3-diméthoxy-phényl)-éthényl)-3-propyl- 6.7- méthylène-4-oxo—4H—pyrido[1,2—a]pyrimidine-7-carboxyli- * que, point de fusion : 100-110°C (décomposition) j 1'acide 2—trans-[2—(2,5—diméthoxy—phényl)-éthényl]—3-propyl— 6.7- méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxyli- que, point de fusion : 170-173°C ; spectre de résonance magnétique nucléaire (CF^COOD)ê : 1,20 (m) (proton 6,7- méthylène), 2,89 (m) (proton 6,7-méthylène et -CK^CHL^CH^), 5,48 (d.d) (proton C-6), 7j00 (d) (proton C-9), 7>45 (d) I (proton H0-vinyle), 7*98 (d) (proton H -vinyle), 8,22 (d) P α (proton C-8), JHaHß = 16 Hz ; l'acide 2-trans-[2-(2,5-diméthoxy-phényl)-éthényl]-3-êthyl-6,7 ~méthylène-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidine-7-carboxyli-que, point de fusion : 192-195°C ; l'acide 2-trans-[2-(2-méthoxy-3-éthoxy-phényl)-éthényl]-3-éthyl-6,7-méthylène-4--oxo-4H-pyrido [1 ,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 180-185°C (décomposition) ; » l’acide 2 —trans-[2—(2—méthoxy-3-éthoxy-phényl)-éthén yi]-3- propyl-6,7-méthylène-4-oxo~4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 141-143°C ; · w l’acide 2-trans-[2-(2—éthoxy-3-méthoxy-phényl)-éthényl]—3- éthyl-6,7-mêthylène-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique j

J

o.

... *r *' , l’acide 2-trans-[2-(2-éthoxy-3-méthoxy-phényl)-éthényl]-3-propyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : l8l-l83°C ; l’acide 2-trans-[2-(2-éthoxy-5-méthoxy-phényl)-éthényl]-3-,· éthyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrdjnidine-7- carboxylique ; l’acide 2-trans-[2-(2-éthoxy-5-méthoxy-phényl)-éthényl]-3-propyl-6,7~nié'fchylène-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7- * carboxylique ; l'acide 2-trans-[2-(2i3J4-triméthoxyphényl)-éthényl]-3- « * éthyl-637-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine~7-carboxylique ; 1’acide 2-trans-[2-(2}3}4-triméthoxy-phényl)-éthényl]-3-propyl-6,7-n1éthylène-4-oxo-4H-pyrido[l, 2-a]pyrimidine-7~ carboxylique ; l’acide 2 -trans-[-2- (2 } 4,S-briméthoxy-phényl)-éthényl]-3-éthyl-6,7~méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; l’acide 2-trans-[2-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-éthényl]-3-... ..··· propyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidine-7- carboxylique, point de fusion : 224~226°C ; l’acide 2-trans-[2 -(3,4>5-triméthoxy-phényl)-éthényl]-3-éthyl-6,7~méthylène-4-oxo-4H-pyrido [ 1,2-a]pyrimidine-7-t carboxylique ; ^ l’acide 2-trans-[2-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-éthényl]-3- propyl-6,7-®‘®'fcbylène-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidine-7-, carboxylique ; 1 ' acide 2-trans-[2- (2,4_diméthyl-phényl)-éthényl] -3-propyl-6,7“ia®thylène-4-oxo-4H-pyrido [ 1,2-a]pyrimidine-7-carboxy-lique, point dè fusion : l84-l86“C i / · i l'acide 2-trans-[2-(3,4-diméthoxy-phényl)-éthényl]-3-propyl-6>7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxyli-que, point de fusion : 208-209°C ; l'acide 2-trans-[2-(4-méthoxyphényl)-éthényl]-3-propyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : l80-190°C (décomposition) ; l'acide 2-trans-[2-(4-méthoxy-phényl)-éthényl]-3-éthyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, - point de fusion : 235-237°C ; l'acide 2-trans-[2-(2-éthoxy-phényl)-éthényl]-3-propyl-6,7“ *

C

méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, i point de fusion : 178-l80°C j i 1'acide 2-trans-[2-(3,5-diméthoxy-phényl)-éthényl]-3-propyl- 6.7- méthylène-4”OXO-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxy-lique, point de fusion : 170-l80°C (décomposition) m, 1 'acide 2-trans-[2-(2,, 5-diméthyl-phényl)-éthényl]-3-propyl- 6.7- méthylène-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxyli-que, point de fusion : 150° C (décomposition) l'acide 2-trans-[2-(2,4-d.iméthyl-phényl)-éthényl]-3-éthyΙό , 7-niéthylène-4-oxo-4H-pyrido [ 1 j2-a]pyrimidine-7-carboxy-lique ; 1'acide 2-trans-[2-(2,5-diméthyl-phényl)-éthényl]-3-éthyl-’ 6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7“Carboxy- lique, point de fusion : 205-207°C j . l'acide 2-trans-[2-(2-méthyl-phényl)-éthény1]-3-butyl-6,7-

A

méthylène-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a.]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 240° C (décomposition) ; 1'acide 2-trans-[2-(3-méthoxy-phényl)-éthényl]-3-butyl-6,7-méthylène-4~oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 156-158°C j 1'acide 2-trans-[2-(2,3-diméthoxy-phény1)-éthényl]-3-butyl-j 6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboÄyli- ' / que, point de fusion : 197-198°C j I j \ y .... t' -44- 1> acide 2-trans-[2-(2-méthoxy-3-éthoxy-phényl)-éthényl]~3~ butyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7~ carboxylique, point de fusion : 155-157°C ί 1 ' acide 2-trans-[2-(2,3-diéthoxy-phényl)-éthényl]-3-propyl- 6.7- méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l J2-a]pyrimidine~7-carboxyli-que, point de fusion : 177-^79° C.

Exemple 9

En procédant conformément à l'exemple 8 et à partir _ de dérivés appropriés de 2-hétéroaryl-éthényle, on prépare les composés suivants : C 1 ' acide 2-trans-[2- (2-thiényl) -éthényl]-3-éthyl-6,7-méthylène- 4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; l'acide 2-trans-[2-(2-thiényl)-éthényl]-3-propy 1-6,7-méthylène- 4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxyliquei point de fusion : 157-162°C (décomposition) } l'acide 2-trans-[2-(2-pyridyl)-éthényl]-3-éthyl-6i7-méthylène- j 4-oxo~4H-pyrido[1J2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; l'acide 2-trans-[2-(2-pyridyl)-éthényl]-3-propy 1-6,7” méthylène-4-oxo-4H-pyrido [l , 2-a]pyrimidine-7-carboxylique j l'acide 2-trans-[2-(5-méthyl-2-thiényl)-éthényl]-3-éthyl-6,7~ méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxylique J l'acide 2-trans-[2-(5-méthyl-2-thiényl)-éthényl]-3-propyl- 6.7- méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine~7-carboxyli-que ; 1 ' acide 2-trans-[2- (5-méthyl-2-furyl)-éthényl] -3~éthyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine~7-carboxylique ; c l'acide 2-trans-[2-(5-m ét hy 1- 2-furyl)- éth ényl ]-3-propyl-6,7- méthylène-4-oxo-4H-pyrido [ 1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique j 1 'acide 2-trans-[2 -(6-méthyl-2-pyridyl)-éthényl]-3-éthyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[lj2-a]pyrïmidine-7-carboxylique ; 1'acide 2-trans-[2-(6-méthyl-2-pyridyl)-éthényl]-3-propy1-6 37-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxylicÿie.

î

*T

Exompl ß IQ

En procédant conformément aux exemples 8 et 9, à partir de dérivés appropriés de 2-aryl-éthényle et de 2-hétéroâryl -éthényle, on prépare les«»composés suivants : l'acidë 2-trans-[2-(2-méthyl-phényl)-éthényl]-6J7-m®thylène-4-OXd'"4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 179-182«c ; l'acide 2-trans-[2-(3-méthyl-phényl)-éthényl]-6,7-méthylène- 4-oxo"4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion ï 272-274«C ; ^ 1·acide 2-trans-[2-(4-méthyl-phényl)-éthényl]-6i7-méthylène- 4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxyliqueJ point de fusion : 190-194° C ; 1 «acide 2-trans-[2-(2-méthoxy-phényl)-éthényl]-6,7-niéthylène- 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de 5 Ü fusion : 150°C (décomposition) ; . f £* l'acide 2-trans-[2-(3-méthoxy-phényl)-éthényl] - 6,7-méthy1ène- W 4-oxo-4H-pyrido[1J2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de tt fusion : 204°C (décomposition) ; m l'acide 2-trans-[2-(4-méthoxy-phényl)-éthényl]-6,7-méthylène- κ. 4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de

Wt fusion ; 95-110«C (décomposition) ;

Wk l'acidc 2-trans-[2-(3-chloro-phényl)-éthényl]-6 j 7-m®thylène- 4-oxo-4H-pyrido[li2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de aK fusion j 205-210° C (décomposition) ; ‘ JM „ l'acide 11 -trans - [ 2 - ( 3 -hy droxy-ph ényl ) - éthényl ] - 6,7 -méthy lèn e- :3K 4-oxo“4H-pyrido [1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; l'acide fe-trans-[2-(4-N,N-diméthylamino-phényl)-éth ényl]-|B» 6,7-»"^thylène-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxyli- - “+u - l'acide 2 —trans-[2-(2,4-diméthyl-phényl)— éthényl]-6,7—

méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l , 2-a]pyrimidine-7-carboxyliqueJ point de fusion : 199-202°C J

11 acide 2-trans-[2- (2} 5-diméthyl-phényl)-éthényl] -6} 7-méthy-lène-4-oxo-4H-pyrido [1 j2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 195-200° C j 11 acide 2-trans-[2- (2 } 3-diméthoxy-phény 1 ) -éthény 1 ] -6,7- méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; - l'acide 2-trans-[2-(2i5-diméthoxy-phényl)-éthényl]-6,7-

méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique ·, G

l'acide 2-trans~[2-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-éthényl]-6J7“ méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxyliquei point de fusion : 180-182°C ; l'acide 2-trans-[2-(2-thiényl)-éthényl]-6j7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; l'acide 2-trans-[2-(2-furyl)-éthényl]-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l}2-a]pyrimidine-7-carboxylique l'acide 2-trans-[2-(2-méthyl-phényl)-éthényl]~3-méthyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido [ 1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 240°C (décomposition) j l'acide 2-trans-[2-(3-méthyl-phényl)-éthényl]-3-méthyl-6,Ί~ méthylène-4-oxo-4H-pyrido [ 132 -a] pyrimidine-7-carboxylique , ' point de fusion : 190-205°C (décomposition ) j 1 ' acide 2-trans-[2-(4-méthyl-phényl)-éthényl]-3-méthyl-6,7-. méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 260-265°C (décomposition) ; - l'acide 2-trans-[2-(2-méthoxy-phényl)-éthényl]-3-méthyl-6>7- méthylène-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidine-7-carboxyliquei point de fusion : 200-205°C (décomposition) ; l'acide 2-trans-[2-(3-méthoxy-phény 1 )-éthényl]-3-méthyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 200-205°C (décomposition) j - => L·' ! . .... - 47 - l'acide 2-trans-[2-(4-jnéthoxy-phényl)-éthényl]-3-méthyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido [ 1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 234-238°C j l’acide 2-trans-[2-(2-chloro-phényl)-éthény1]-3-méthy1-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidine~7-carboxylique ; l'acide 2-trans-[2-(3-chloro-phényl)-éthényl]-3-méthyl-6,7- méthylène-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique ·, 1'acide 2-trans-[2-(4-chloro-phényl)-éthényl]-3-méthyl-6,7- -> méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; l’acide 2-trans-[2-(3-hydroxy-phényl)-éthényl]-3-méthyl-6,7-• c méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; l'acide 2-trans-[2-(4-hydroxy-phényl)-éthényl]-3-méthyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido [ 1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; j l'acide 2-trans-[2-(4-N,N-diméthylamino-phényl)-éthényl]~3- méthyl-6,7-méthylène~4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique 5 l'acide 2-trans-[2-(4-N,N-di éthy1amino-phényl)-éth ényl]-3-méthyl-6,7-niéthylène-4-oxo-4H-pyr ido [ 1,2-a] pyrimidine-7-carboxylique ; - l'acide 2-trans-[2-(2,4-diméthyl-phényl)—éthényl]-3-méthyl- 6.7- méthylène-4-oxo-4H-pyrido[ 1,2 -a] pyrimidine^-carboxyli-que, point de fusion : 220-223°C (décomposition) ; * l'acide 2-trans-[2-(2,5-diméthyl-phényl)-éthényl]-3-méthyl- 6.7- méthylène-4-oxo-4H~pyrido[1,2-a]pyrimidine~7-carboxyli-que, point de fusion : 235-240°C (décomposition) ; j l’acide 2-trans-[-2-(2,3-diméthoxy-phényl)-éthényl]-3-méthyl- j j 6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxyli- que, point de fusion : 207-209°C (décomposition) ; l'acide 2-trans-[2-(2,4-diméthoxy-phényl)-éthényl]~3-méthyl- { 6.7- méthylène-4-oxo-4H-pyrido [ 1,2-a]pyrimidine-7-carboxyli- que ; .

/· f· - 4» - lucide 2-trans-[2-(2,5-diméthoxy-phényl)-éthényl]-3-méthyl- 6.7- méthylène-4-oxo-4H-pyrido [ 1,2-a]pyrimidine-7-carboxy-lique, point de fusion : 171-174°C (décomposition) j l'acide 2 -tr ans- [ 2-(3,4-diméthoxy-phényl ) - éthényl] - 3 -méthyl-6 , 7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido [ 1,2-a] pyrimidine-7-carboxyli-que, point de fusion : 207-210° C (décomposition) j 1.' acide 2 -t rans - [ 2 - ( 3 ,5-diméthoxy-phényl ) - éthényl] - 3 -méthyl- 6.7- inéthylène-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyr>imidine-7-carboxyli- - que ; 1 ' acide 2-trans-[2- (2,3,4-triméthoxy-phényl)-éthényl] -3-méthyl-v 6.7- méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxyli-que j 1 * acide 2-trans-[2- (2,4,5-triméthoxy-phényl)-éthényl]-3-méthyΙό, 7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxyli-que } 1 * acide 2-trans -[2 - (3,4,5-triméthoxy-phényl) - éthényl] -3-méthyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 175-l8o°C (décomposition) ; l'acide 2-trans-[2-(2r-thiényl)-éthényl]-3-méthyl-6,7-méthy-lène-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 208-211°C (décomposition ) ; l'acide 2-trans-[2-(2-furyl)-éthényl]-3-méthyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique.

, Exemple 11

Tout en agitant à la température de reflux pendant 120 heures, on fait réagir 3 g de 2-méthyl-3-propyl-7-(4,4- ç diméthyl-Δ -oxazol-2-yl)-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine (obtenue suivant "J. Org. Chem.", 1974* 39* 2787) avec 6,3 g d'orthotolualdéhyde dans 100 ml de méthanol.en présence de 1,6 g de méthoxyde de sodium.Après refroidissement,on concentre le mélange réactionnel sous vide et on le dilue avec de l'eau glacée; on extrait le précipité ave de l'acétate d'éthyle et on évapore la solution jusqu'à-3· t - 49 - siccité. Par cristallisation dans du inéthanol, on obtient 2 g de 2-trans-[2-(2-méthyl-phényl)-éthényl]-3-propyl-7-(4>4-diméthyl-Δ -oxazol-2-yl)-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine (point de fusion : 190-191°C), que l’on traite avec 10 ml de HCl ION à la température ambiante pendant 1 heure j après neutralisation avec du NaHCO^, on filtre le précipité et on le cristallise dans du méthanol pour obtenir 1,1 g d'acide 2-trans-[2-(2-méthyl-phényl)-éthényl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique d'un point de fusion de 258-259°C.

Exemple 12

On ajoute 2 g de 2-trans-[2-(2-méthyl-phényl)-éthényl]-3-propyl-7-(4,4-diméthyl-Δ -oxazol-2-yl)-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine préparée conformément à l'exemple 11 à une solution obtenue en faisant réagir 1,32 g d'iodure de triméthylsulfoxonium et 0,15 g d'hydrure de sodium dans 20 ml de diméthylformamide pendant 2 heures. Après une heure, on dilue le mélange réactionnel avec de 1'eau glacée et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle ; on évapore la solution jusqu'à siccité et on cristallise le résidu dans de l'alcool isopropylique pour obtenir 1,1 g de 2-trans-[2-(2-méthyl- 2 phényl)-éthényl]-3-propyl-6,7-méthylène-7-(4,4-diméthyl- Δ - oxazol-2-yl)-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine d'un point de fusion de 107-108°C j spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC1-) 6 : 0,76 (t) et 2,26 (d.d) (protons 6,7- méthylène), 4j99 (d.d) (proton C-6), 6,38 (d) (proton C-9), t. 7 A3 (d) (proton HD-vinyle), 8,17 (d) (proton H -vdLnyle),

p- (X

OfiaHp =16 Hz, que l'on dissout dans 20 ml de dioxanne et que l'on traite avec une solution de 0,9 g d'acide oxalique dans 10 ml d'eau pendant 90 minutes. Après neutralisation avec du NaHCO^ et dilution avec de l'eau glacée, on filtre

U

- 50 - le précipité j par lavage avec du inéthanol, on obtient 0,5 g d'acide 2-trans-[2-(2-méthyl-phényl)-éthényl]-3-propyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine~7-carboxylique, point de fusion : 140°C (décomposition). '

Exemple 13 :

Pendant une heure, on fait réagir, à la température de reflux, 1,2 g d’acide 2-trans-[2-(2-méthyl-phényl)-éthényl]- 3-propyl-4-OXO~4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique avec ^ 0,6 ml de chlorure de thionyle dans 12 ml de dioxanne, puis . on évapore le mélange sous vide jusqu'à siccité. On fait réagir le résidu avec un excès de méthanol à 50°C pendant 30 minutes, puis on concentre la solution sous vide et on dilue le résidu avec de l’eau glacée. Par filtration du précipité, on obtient 1,2 g de l’ester méthylique d'acide 2 -trans - [ 2 - ( 2 -méthyl-ph ényl ) - éthényl] - 3-p ropyl-4-oxo -4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique d’un point de fusion de 190-193° C.

En procédant d’une manière analogue, on prépare les composés suivants : l'ester méthylique d’acide 2-trans~(2-phényl-éthényl)~3-propyl-4-oxo~4H-pyrido [1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 222-225°C ; l’ester méthylique d'acide 2-trans-(2-phényl-éthényl)-3- * butyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 191-193°C ; ç l'ester méthylique d’acide 2-trans-[2-(2,5-diméthoxy-phényl)- r' éthényl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carbo- xylique; point de fusion: 197-198°C.

/ . j.

-5-1--

Exemple 14-

Tout en agitant à la température ambiante pendant 4 heures, on fait réagir 0,8 g d'acide 2-trans-(2-phényl-éthényl)-3-méthyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido [ 1,2-a]pyri-midine-7-carboxylique avec 0,55 g d'iodure de méthyle et 0,65 g de K2C°3 anhydre dans 7 ml de diméthylformamide.

Après dilution avec de l'eau glacée, on sépare le. précipité par filtration ; par cristallisation dans de l'acétone, on ^ obtient 0,5 g de l'ester inéthylique d'acide 2-trans-(2-phényl- . éthényl)-3-méthyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyri-

V

midine-7-carboxylique d'un point de fusion de 164-165° C.

En procédant d'une manière analogue, on prépare les composés suivants : l'ester inéthylique d'acide 2-trans-(2-phényl-éthényl)-3-éthyl- 6,7-méthylène-4“oxo“4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine~7-carboxyli-que, point de fusion : 194-195°C ; l'ester méthylique d'acide 2-trans-(2-phényl-éthényl)-3-butyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido [1 ,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 112-113°C J l'ester méthylique d'acide 2-trans~[2-(2-méthyl~phényl)~éthé- « nyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxyli-que, point de fusion : 1Ç0-1930 C ; l'ester méthylique d'acide 2-trans—[2—(2-méthoxy-3—éthoxy— ' * phényl) -éthényl] ~3-propyl-4-oxo-4H-pyrido [1,2 -a] pyrimidine- 7-carboxylique, point de fusion : 164-166°C ; ^ l'ester méthylique d'acide 2-trans-(2-phényl-éthényl)-3- p méthyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 220-221°C ; l'ester méthylique d'acide 2-trans-[2-(2,5-diméthoxy-phényl)-éthényl] -3-propyl-6,7 -méthylène-4-oxo-4H-pyrido [1,2 -a] -pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 117-120°C ; / - · - 52 - l'ester méthylique d'acide 2-trans~[2-(3-méthoxy-phényl)-éthényl]-3-éthyl-6,7~niéthylène-4-oxo-4H-pyrido [ 1,2 -a] -pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 143-146°C. Exemple 15

En procédant conformément aux exemples 13 et 14 et en utilisant respectivement de l'éthanol ou de l'iodure d'éthyle, on prépare les composés suivants : l'ester éthylique d'acide 2-trans-(2-phényl-éthényl)-3-~ propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carhoxylique ; l'ester éthylique d’acide 2-trans-[2—(2—méthyl-phényl)- c éthényl]-3~propyl-4-oxO“4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7- h carboxylique ; l'ester éthylique d'acide 2-trans-(2-phényl-éthényl)-3-éthyl-6,7_m®thylène-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; l'ester éthylique d'acide 2-trans-[2-(2-méthyl-phényl)-éthényl]-3-éthyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidine-7-carboxylique ; l'ester éthylique d'acide 2-trans-(2-phényl-éthényl)-3-méthyl-4-oxo-4H-pyrido[l32-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion : 194-195°C ; l'ester éthylique d'acide 2-trans-[2-(2,3-diméthoxy-phényl)-éthényl]-3-éthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7“carbo-xylique, point de fusion : 181-183“C j l'ester éthylique d'acide 2-trans-[2-(3-méthoxy-phényl)~ éthényl]-3~éthyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-F pyrimidine-7-carboxylique 5 l'ester éthylique d'acide 2-trans-[2-(2-méthyl-phényl)-éthényl]-3~propyl-6,7-m®thylène-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a] -pyrimidine-7-carboxylique.

/ / ^ . ύ.

-( -b3 -

Exemple 16

En procédant conformément aux exemples 13 et 14* on obtient les esters isopropyliques, n-hexyliques et n-octyliques des composés suivants : l’acide 2-trans-[2-(2-méthy1-phény1)-éthényl] - 3 -p r op y 1-4 -oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; 11 acide 2-trans- (2-phényl-éthényl)-3-ét'hy 1-6,7 -méthy 1 en e- 4 -oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine~7-carboxylique j »N l’acide 2-trans-[2-(2-méthyl-phényl)-éthényl]-3-éthy 1-6,7- méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; — l'acide 2-trans-[2-(2-méthyl-phényl)-éthényl]-3-propyl-6,7- méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; 1’acide 2-trans-(2-phényl-éthényl)-3-méthyl-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; : l'acide 2-trans-[2-(2,3-diméthoxy-phényl)-éthényl]-3-éthyl- 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique j l’acidé 2-trans-[2-(3-méthoxy~phényl)-éthényl]-3-éthyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique. Exemple 17

Tout en agitant à 50°C pendant 8 heures, on fait réagir 3*6 g d'acide 2-trans-[2-(2-méthyl-phényl)-éthényl]-3-propyl-4-oxo~4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique avec 2,7 g de l-chloro-2-(diéthylamino)-éthane et 2,8 g de K^CO^ anhydre dans 40 ml de diméthylformamide. Après dilution avec de l'eau, on sépare le précipité par filtration'et on le lave avec de l'eau jusqu'à neutralité j par cristallisation t. dans de l'éther isopropylique, on obtient 2,1 g de l'ester 2-;'(diéthylamino)-éthylique de l'acide 2-trans-[2-(2-méthyl~ phényl)-éthényl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique.

/> /- t*

U

En procédant d'une manière analogue, on prépare les composés suivants : l'ester 2-(diéthylamino)-éthylique de l'acide 2-trans-[2-(2-méthyl-phényl)-éthényl]-3-propyl-6,7-niéthylène-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique j l'ester 2-(diéthylamino)-éthylique de l'acide 2-trans-[2-(2-méthyl-phényl)-éthényl]-3-éthyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; * l'ester 2-(diéthylamino)-éthylique de l'acide 2-trans-[2-(3- m éthoxy-ph ény1)-éth ény1]-3-éthy1-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique.

Exemple 18

Pendant 3 heures, on fait -réagir, à la température de reflux, 1,2 g d'acide 2-trans-[2-(2,3-diméthoxy-phényl)-éthényl]-3-éthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxyli-que avec 0,6 ml de chlorure de thionyle dans 20 ml de dioxanne, puis on évapore le mélange sous vide jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans 60 ml de dioxanne et on le fait réagir avec 1,2 g de 2-(diéthylamino)-éthanol à la température ambiante pendant 20 heures. Après dilution avec de l'eau, on sépare le précipité par filtration, on le dissout dans 100 ml d'acétone et on le traite avec une quantité stoechiométrique de HCl dans de l'éther ; on sépare le précipité par .. filtration, on le lave avec de l'éther éthylique et on le dissout dans l'eau.

Par alcalinisation avec du I^CO^, puis par filtra- ! tion et cristallisation dans de l'acétone, on obtient 0,6 g de l'ester 2-(diéthylamino)-éthylique de l'acide 2-trans-[2-(2,3-diméthoxy-phényl)-éthényl]-3-éthyl-4~oxo-4H-pyrido-[1,2—a]pyrimidine—7—carboxylique d'un point de fusion de 148-150° C.

· c . . - JJ -

En procédant d'une manière analogue, on prépare les composés suivants : l'ester 2-(diéthylamino)-éthylique de l'acide 2-trans-[2-(2-méthyl-phényl)-éthényl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidine-7-carboxylïque ; l'ester 2-(diéthylamino)-éthylique de l'acide 2-trans-(2-phényl-éthényl)-3-méthyl-4-oxo~4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique. r, Exemple 19

Tout en agitant à la température ambiante pendant ς- une heure, on fait réagir 2,3 g d'iodure de triméthylsulfo-xonium avec 0,5 g d'hydrure de sodium à 50% dans 30 ml de diméthylformamide, puis on ajoute une solution de 3*5 g de l'ester 2-(diéthylamino)-éthylique de l'acide 2-trans-[2--i (2,3-diméthoxy-phényl)-éthényl]-3-éthyl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a]- pyrimidine-7-carboxylique dans 20 ml de diméthylformamide.

On laisse réagir le mélange tout en agitant à la température ambiante pendant 90 minutes, puis on le dilue avec de l'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle 5 on lave la couche organique avec de l'eau et on l'évapore sous vide jusqu'à siccité. On purifie 2,9 g du résidu dans une colonne de Si02 en utilisant de l'acétone comme éluant ; on obtient 1,9 g de l'ester 2-(diéthylamino)-éthylique de l'acide 2- trans-[2-(2,3-diméthoxy-phényl)-éthényl]-3-éthyl-6,7~ méthylène-4—oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique sous forme d'une huile ; spectre de résonance magnétique t nucléaire (diméthylsulfoxyde-d6) b : 0,97 (t) CH9-CH,-/ —^ (-N-CH^-CHg ), 0,95-1,30 (m) (proton 6,7-méthylène et /ch2-ch3 -ch2-ch3), 2,54 (a) (-N ), 2,70 (t) (-o-ch2-çh2-n^), CH^—CH3 .

2,4-2,8 (m) (proton 6,7-méthylène et ~CH2~CH3), 3,81 (s) (-0CH3), 3,88 (s) (-0CH3), 4,22 (t) (-0-CH2-CH2-N<^), ! 4,78 (d.d) (proton C-6), 6,38 (d) (proton C-9),.7,18 (d) (proton C-8), 7,39 (d) (proton H0-vinyle), 8,07 (proton

P

Hß-vinyle), 7,18-7,46 (m) (protons phényle).

Exemple 20

En procédant confornement aux exemples 17, 18 et 19, on prépare les esters 2—diéthylamlno—éthyliques et les esters 2-(N-pyrrolidinyl)-éthyliques des composés suivants : 11 acide 2-trans-[2-(2-méthyl-phényl)-éthényl]-3-propyl-6,7-t, -méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique 5 w l’acide 2-trans-(2-phényl-éthényl)-3-méthyl-4-oxo-4H-pyrido- v [1,2-aJpyrimidine-7-carboxylique \ l'acide 2-trans-[2-(3-méthoxy-phényl)-éthényl]-3-éthyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; l'acide 2-trans-[2-(2-méthyl-phényl)-éthényl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique ; l'acide 2-trans-(2-phényl-éthényl)-3-éthyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique j l'acide 2-trans-[2-(2-méthyl-phényl)-éthényl]~3-éthyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique j 1 ' acide 2-trans-[2-(2,3-diméthoxy-phényl)-éthényl]-3~éthyl-4-oxo~4H-pyrido [1,2 -a] pyrimidine-7-carboxylique.

Exemple 21 ' A une température de 80°C, on fait réagir 5 g d'acide 2-trans-[2-(2-méthyl-phényl)-éthényl]-3-propyl-4~oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7~carboxylique avec 1,25 g de tr·

NaHC0„ dans 15 ml d'eau jusqu'à ce qu'on obtienne une solu-

v O

t tion complète. Après refroidissement à 5°C, on obtient tin précipité que l'on filtre et qu'on lave avec de l'eau glacée.

On obtient 3,9 g du sel de sodium de l'acide 2-trans-[2-(2-méthyl-phényl)-éthényl]-3-propyl-4“OXo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidine-7-carboxylique d'un · point de fusion supérieur à 300°C. · :

En procédant d'une manière analogue, on obtient les composés suivants : le sel de sodium de l'acide 2-trans-(2-phényl-éthényl)-3-méthyl-4-oxO"4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion supérieur à 300°C ; le sel de sodium de l'acide 2-trans-[2-(3-méthoxy-phényl)-éthényl]-3-éthyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]- . pyrimidine-7-carboxylique, point de fusion supérieur à ^ 300°C (décomposition).

Exemple 22 t

Tout en agitant à la température ambiante pendant 60 minutes, on fait réagir 3*39 g d'iodure de triméthyl- sulfoxonium avec 0,74 g d'hydrure de sodium à 50$ dans 70 ml de diméthylf ormamide, puis on ajoute une solution de 3 g d'ester méthylique d'acide 2,3-diméthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-

pyrimidine-7-carboxylique d'un point de fusion de 130-132°C

dans 30 ml de diméthylformamide.

On laisse réagir le mélange tout en agitant à la température ambiante pendant 1 heure, puis on le dilue avec de l'eau glacée et on l'entrait avec de l'acétate d'éthyle.

Après évaporation jusqu'à siccité, on cristallise le résidu dans de l'éther isopropylique pour obtenir 1,8 g • de l'ester méthylique de l'acide 2,3-diméthyl-6,7-méthylène- 4~oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique d'un point de fusion de 114-H6°C, que l'on fait réagir avec 2,05 g c de 3-chlorobenzaldéhyde dans 70 ml de méthanol en présence t, de 1,1 g de méthoxyde de sodium tout en agitant à 60°C pendant 24 heures. Après refroidissement, on dilue le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, on l'acidifie avec du Nal^PO^ et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle; après évaporation du solvant sous vide, on purifie le résidu dans une colonne ; de Si0„ en utilisant, comme éluant, un mélange 40:10·: 0^5 c ~ J v - de benzène, d'acétate d'éthyle et d'acide acétique. Après purification avec de l'éther isopropylique, on obtient 0,32 g d'acide 2-trans-[2-(3-chloro-phényl)-éthényl]-3-méthyl-6,7— méthylène-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique d'un point de fusion de 190-195°C (décomposition) ; spectre d'absorption des rayons infrarouges (C=0) acide 1710 cm *, (C=0) cétone 1665 cm Exemple 23 ^ On prépare des comprimés pesant chacun 150 mg et contenant 50 mg de la substance active de la manière suivante : Composition (pour 10.000 comprimés) t.

Acide 2-trans-[2-(3-méthoxy-phényl)-éthényl]-3-éthyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidine-7-carboxylique 500 g

Lactose 710 g . ..... Amidon de maïs 237,5 g

Poudre de talc 37,5 g

Stéarate de magnésium 15 g

On mélange l'acide 2-trans-[2-(3~méthoxy-phényl)-éthényl]-3-éthyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a] pyrimi-dine-7-carboxylique, le lactose et la moitié de l'amidon de maïs ; ensuite, on fait passer le mélange à travers un tamis à ouvertures de 0,5 mm. On met 18 g d'amidon de maïs en suspension dans l80 ml d'eau chaude. On utilise la pâte obtenue pour transformer la poudre en granulés. On sèche ces granulés, on les broie sur un tamis à ouvertures de 1,4 mm, L puis on ajoute le reste de l'amidon, du talc et du stéarate de magnésium, on mélange soigneusement et on forme des comprimés en utilisant des poinçons d'un diamètre de 8 mm,

U

f - iV -

Exemple 24 \ Formulation d'aérosol :

Acide 2-trans-[2-(3-méthoxy-phényl)-éthényl]~ 3-éthyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyr'imidine-7-carboxylique Ί%

Ethanol 1Q% Lécithine 0j2^ Mélange 70^30 de dichlorofluorométhane et M de dichlorotétrafluorométhane, pour compléter v à 1005S.

« t ΛΛ ; ( <*-· L·

Claims (30)

1. 2. Composé répondant à la formule générale (i) suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R^ représente (a") un atome d'hydrogène ; (b") un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, non substitué ou substitué ^R, ·. . ·· par un groupe dans lequel R^ et R,., qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ; (c") un groupe î- * 2-(N-pyrrolidinyl)-éthyle ; R2 représente un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ; R^ représente (a"') un groupe phényle non substitué ou substitué par un atome de chlore, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, en particulier, un groupe méthyle ou un groupe éthyle, ou encore par un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, en particulier, un groupe méthoxy, un groupe éthoxy ou un groupe isopropoxy ; ou (b"') un groupe 2-furyle, un groupe 2- thiényle ou un groupe 2-pyridyle, les groupes furyle, thiényle et pyridyle.étant non substitués ou substitués par un groupe méthyle, de même que les sels pharmaceutiquement acceptables de ce composé.
2. 3. L'acide 2-trans-(2-phényl-éthényl)-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables. ^ 4- L'acide 2-trans-[2-(2-méthyl-phényl)-éthényl]~ C 3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
3. 5. L'acide 2-trans-[2-(3-chloro-phényl)-éthényl]~ 3- méthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7~carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables. / S /-x
4. 6. L'acide 2-trans~[2-(4-méthyl-phényl)-éthényl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique et ses sels pharmaceutiqueraent acceptables.
5. 7. L'acide 2-trans-[2-(3-méthoxy-phényl)-éthényl]-3-propyl-4-oxô-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
6. 8. L'acide 2-trans-[2-(2-éthoxy-phényl)-éthényl]- 3- propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables. fc* v 9· L'acide 2-trans-[2-(2,3-diméthoxy-phényl)- éthényl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
7. 10. L'acide 2-trans-[2-(2-thiényl)-éthényl]-3-méthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
8. 11. L'acide 2-trans-[2-(2-furyl)-éthényl]-3-méthyl- 4- oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
9. 12. L'acide 2-trans-(2-phényl-éthényl)-3-méthyl- 4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
10. 13. L'acide 2-trans-[2-(2-méthoxy-3~éthoxy-phényl)- ·· éthényl] -3-éthyl-4-oxo-4H-pyrido [ 1,2-a]pyrimidine-7~carboxy- lique et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
11. 14. L'acide 2-trans-[2-(2-méthoxy-phényl)-éthényl]- 3-éthyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidine-7-carboxylique et Û' -N ses sels pharmaceutiquement acceptables. L
12. 15. L'acide 2-trans-[2-(3-méthoxy-phényl)-éthényl]-3-éthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7~carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables. h / · - OJ -
13. 16. L'acide 2-trans-[2-(4-méthoxy-phényl)-éthényl]- 3- éthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
14. 17· L'acide 2-trans-[2-(2,3-diméthoxy-phényl)-éthényl]-3_éthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7~carbo-5 xylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
15. 18. L'acide 2-trans-[2-(3-chloro-phényl)-éthényl]- î 4- oxo-4H-pyrido[lJ2-a]pyrimidine-7-carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 'J 19· L'acide 2-trans-[2 -(2—méthoxy—3—éthoxy-phényl)- t " ethdnyl]-3-piOpyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carbo- s. xylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
16. 20. L'acide 2-trans-(2-phényl-éthényl)-3-propyl- 6.7- méthylène-4-oxo-4H-pyrido[lj2-a]pyrimidine-7-carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
17. 21. L'acide 2-trans-(2-phényl-éthényl)-3-éthyl- 6.7- méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
18. 22. L'acide 2-trans-[2-(2-méthyl-phényl)-éthényl]-3-éthyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
19. 23. L'acide 2-trans-[2-(3-méthyl-phényl)-éthényl]- * 3-éthyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l jZ-aJpyrimidine-?- v carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
20. 24. L'acide 2-trans-[2-(4-méthyl-phényl)-éthényl]-3-éthyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7- V £ carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
21. 25. L'acide 2-trans-[2-(2-méthoxy-phényl)-éthényl]-3-éthyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables. l·· t - 04 -
22. 26. L1 acide 2-trans-[2-(3-méthoxy-phényl)-éthényl]-3-éthyl-6,7~méthylène-4-oxo~4H-pyrido[l,2-a]pyrimidine-7-carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
23. 27. L'acide 2-trans-[2-(2,3-diméthoxy-phényl)-éthényl]-3-éthyl-6,7-méthylène-4-oxo~4H-pyrido[1}2-a]pyri-midine-7-carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
24. 28. L'acide 2-trans-[2-(2-méthyl-phényl)-éthényl]- u 3-propyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[lJ2-a]pyrimidine-7- V carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables. I '
25. 29. L'acide 2-trans-[2-(233-diméthoxy-phényl)- TP éthényl]-3-propyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidine-7-carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
26. 30. L'acide 2-trans-[2-(2-méthoxy-3-éthoxy-phényl)-éthényl]-3-propyl-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midine-7-carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
27. 31. L'acide 2-trans-[2-(2-méthoxy-3-éthoxy-phényl)-éthény1]-3-éthy1-6,7-méthylène-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimi-dine-7-carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
28. 32. Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes qui consistent à : a) faire réagir un composé de formule (il) : c " . 0 0 tx (ii) R OOC-^ j . - öS - dans laquelle A, R et R^, ont les significations définies dans la revendication 1, ou un sel de ce composé, avec un aldéhyde de formule (XXI) : OHC-R (III) ô dans laquelle R a la signification définie dans la revendication 1, ou ό b) effectuer la cyclopropanation d'un composé de formule (IV) : !: o Γ- K-!000-(IV) k 1 CH=CH-R3 dans laquelle R^, R2 et R^ ont les significations définies dans la revendication 1, ou un sel de ce composé afin d'obtenir des composés de formule (i) dans laquelle A est un groupe -C^-, ou c) hydrolyser un composé de formule (v) : «1 kAA CH=CH-R3 * dans laquelle ^ A, et R3 ont les significations définies dans la revendi cation 1, tandis que R représente un groupe cyano, un groupe /Ra ---CH * -CON ou un groupe -C^ ï~ ~—-CH!; où R. et R_ ont les S R5 3 4 5 p significations définies dans la revendication 1, et éventuellement transformer un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I) et/ou éventuellement transformer un composé de formule (I) en un sel pharmaceutiquement acceptable et/ou éventuellement transformer un sel en un composé libre et/ou éventuellement séparer un mélange . o. A / - 00 - d'isomères en isomères individuels.
29. 33. Composés suivant la revendication 1, 'caractérisés en ce qu'ils sont préparés par le procédé suivant la revendication 3^.
30. 34, Composition pharmaceutique comprenant un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 31 et 33 en association avec un support et/ou un diluant phannaceuti-quement acceptables. V- ;; '/A., kj\ lj.A'k h ?, C fw f 0 *