CN1083451C - 甲磺酸多沙唑嗪合成工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了甲磺酸多沙唑嗪合成新工艺，使原来由六个反应步骤缩短为四个反应步骤，其特征是采用邻苯二酚在碱性条件下与2，3-二溴丙酸酯反应得1，4-苯并二噁烷-2-甲酸酯，再与哌嗪反应得1-(1，4-苯并二噁烷-2-甲酰基)哌嗪，最后与6，7-二甲氧基-2-氯-4-氨基喹唑啉缩合，经成盐后得最终产品，具有操作简便、原材料消耗少、收得率高、成本低的特点，并且大大减少了生产过程中“三废”对环境的污染。

Description

甲磺酸多沙唑嗪合成工艺

本发明涉及一种药物合成工艺，特别是甲磺酸多沙唑嗪的合成新工艺。

随着社会向老年化的趋势发展，高血压和心脑血管病已成为老年人的常见病，在抗高血压病的药物中，甲磺酸多沙唑嗪已成为国外普遍应用的新一代一线药物，而我国目前正在研究开发。根据文献报导(1.J.Med.chem，1987.30.40-45；2.J.Med.chem.1987.30，49～57)，该药物的制造方法是采用邻苯二酚和环氧丙烷作用，经环合、氧化、氯化、胺化再与6.7-二甲氧基-2-氯-4-氨基喹唑啉缩合得盐酸多沙唑嗪，再经成盐得最终产品。本工艺路线的环合和氧化反应收得率低，特别是氧化反应的收得率很低(一般在25-30％)，且会产生重金属污水污染环境，氯化反应时设备腐蚀严重。

本发明的目的是提供一条新的合成路线，革除了氧化、氯化反应，从而达到操作简便、原料消耗少、收得率高、成本低的目的。

本发明是以如下的方式来实现的：用邻苯二酚在碱金属氢氧化物或胺类溶液下加入2.3-二溴丙酸酯(邻苯二酚与2，3-二溴丙酸酯的加入量的克分子比为0.5∶1-1∶0.5，2，3-二溴丙酸酯为1-5个碳原子的醇的酯。)搅拌反应得1.4-苯并二噁烷-2-甲酸酯，再与哌嗪反应，得1-(1.4-苯并二噁烷-2-甲酰基哌嗪，(1，4-苯并二噁烷-2-甲酸酯与哌嗪的克分子比为1∶10-10∶1，其反应在强酸性液中进行，所用的酸可以是盐酸、硫酸、磷酸等强酸。)最后与6.7-二甲氧基-2-氯-4-氨基喹唑啉缩合，经成盐后得最终产品甲磺酸多沙唑嗪。其反应方程式和流程为：

   盐酸多沙唑嗪

    甲磺酸多沙唑嗪

以下对本发明的实施作进一步详细的描述：

一、环合

    投料量：邻苯二酚     55g

             2，3-二溴丙酸甲酯    123g

             10％氢氧化钠液       440g

在反应瓶中先加入邻苯二酚和氢氧化钠溶液、搅拌下，滴加2，3-二溴丙酸甲酯，搅拌反应4小时，产物用氯仿萃取，氯仿层合并浓缩，得1，4-苯并二噁烷-2-甲酸甲酯，产量75.7g(收率78％)。

二、胺化

    投料量：1，4-苯并二噁烷-2-甲酸甲酯91g

                     (简称甲酯)

    哌嗪      86g

    正丁醇    615ml

    盐酸      50ml

在反应瓶中投入哌嗪、正丁醇、盐酸和甲酯，搅拌，回流反应4小时，冷却，加水300ml，加稀碱至PH10，静置，分去水层，油层水洗，加水300ml用稀盐酸酸化至PH1，分出水层，水层用氨水调至碱性，抽滤、干燥，得1-(1，4-苯并二噁烷-2-甲酰基)哌嗪。熔点105-110℃，产量85.0g(收率68.5％)。

三、盐酸多沙唑嗪：在反应瓶中投入6，7-二甲氧基-2-氯-4-氨基喹唑啉140g(0.58Mol)、1-(1，4-苯并二噁烷-2-甲酰基)哌嗪150g(0.60Mol)丁醇2L，搅拌升温回流反应3.5小时，降温至80℃，过滤，洗涤，干燥，得盐酸多沙唑嗪251g(收率88％)。熔点289-290℃。

四、甲磺酸多沙唑嗪：将盐酸多沙唑嗪72.5g溶于氯仿，加氨水碱化至PH10，分去水层，氯仿层用水洗一次，缓缓加入甲烷磺酸14g，析出白色固体，冷冻过滤，烘干，得甲磺酸多沙唑嗪，产量74.5g(收率93％)。

本发明的新工艺把已有技术的六个反应步骤缩短为四个反应步骤，从而大大缩短了工艺流程，减少了反应(生产)时间，并且节约了原材料的消耗，提高了产品的收得率，降低了成本，并且操作简便，大大减少了生产过程中的“三废”对环境的污染。

实施例1：

一、环合反应：在反应瓶中投入邻苯二酚55g(0.5Mol)，10％氢氧化钠液440g。搅拌下滴加2，3-二溴丙酸甲酯123g(0.5Mol)，加完升温回流4小时，冷至室温，产物用氯仿萃取，氯仿层合并浓缩，得1，4-苯并二噁烷-2-甲酸甲酯，产量75.7g(收率78％)。

二、胺化反应：在反应瓶中投入哌嗪86g(1Mol)、正丁醇615ml、盐酸50ml和1，4-苯并二噁烷-2-甲酸甲酯97g(0.5Mol)，搅拌回流反应4小时，冷却加水300ml，用碱中和至PH10，静置，分去水层，油层水洗后，加水300ml用盐酸酸化至PH1，分出水层，水层用氨水调至PH9，抽滤、干燥，得1-(1，4-苯并二噁烷-2-甲酰基)哌嗪。熔点105-110℃，产量85.0g(收率68.5％)。

三、盐酸多沙唑嗪：在反应瓶中投入6，7-二甲氧化-2-氯-4-氨基喹唑啉140g(0.58Mol)、1-(1，4-苯并二烷-2-甲酰基)哌嗪150g(0.60Mol)丁醇2L，搅拌升温回流反应3.5小时，降温至80℃，过滤，洗涤，干燥，得盐酸多沙唑嗪251g(收率88％)。熔点289-290℃。

四、甲磺酸多沙唑嗪：将盐酸多沙唑嗪72.5g溶于氯仿，加氨水碱化至PH10，分去水层，氯仿层用水洗一次，缓缓加入甲烷磺酸14g，析出白色固体，冷冻过滤，烘干，得甲磺酸多沙唑嗪，产量74.5g(收率93％)。

实施例2：

一、环合反应：在反应瓶中投入邻苯二酚82.5g(0.75Mol)，10％氢氧化钾440g。搅拌下滴加2，3-二溴丙酸乙酯130g(0.5Mol)，滴加后升温回流反应8小时，冷至室温，产物用氯仿萃取，氯仿层合并浓缩，得1，4-苯并二噁烷-2-甲酸乙酯，产量78g(收率75％)。

二、胺化反应：在反应瓶中投入哌嗪120.4g(1Mol)、正丁醇500ml、1，4-苯并二噁烷-2-甲酸甲酯104g(0.5Mol)，搅拌下滴加硫酸68.6g(0.70Mol)，搅拌回流反应4小时，冷却加水300ml，加碱碱化至PH10，静置，分去水层，油层水洗后，加水300ml用盐酸酸化至PH1，分出水层，水层用氨水调至PH9，抽滤、干燥，得1-(1，4-苯并二噁烷-2-甲酰基)哌嗪。熔点105-110℃，产量80.7g(收率65.1％)。

盐酸多沙唑嗪与甲磺酸多沙唑嗪的工艺与实施例1相同。

Claims (6)

1、一种甲磺酸多沙唑嗪合成工艺，包括由邻苯二酚与2，3-二溴丙酸酯，哌嗪、6，7-二甲氧基-2-氯-4-氨基喹唑啉经环合、胺化、成盐精制而成，其中，“环合”是指由邻苯二酚与2，3-二溴丙酸甲酯反应生成1.4-苯并二恶烷-2-甲酸甲酯，因为在此反应中生成了“苯并二恶烷”六元环，“胺化”是指1.4-苯并二恶烷-2-甲酸酯与哌嗪反应生成1-(1.4-苯并二恶烷-2-甲酰)哌嗪，在此反应中哌嗪的胺基被酰化，其特征是邻苯二酚与2，3-二溴丙酸酯反应生成1，4-苯并二噁烷-2-甲酸酯，其反应是在碱性溶液中进行环合反应，所得中间体1，4-苯并二噁烷-2-甲酸酯与哌嗪反应生成1-(1，4-苯并二噁烷-2-甲酰基)哌嗪，其胺化是在强酸性溶液中进行反应。

2、根据权利要求1所述的合成工艺，其特征是邻苯二酚与2，3-二溴丙酸酯的克分子比为0.5∶1-1∶0.5。

3、根据权利要求1所述的合成工艺，其特征是2，3-二溴丙酸酯为含1-5个碳原子的醇的酯。

4、根据权利要求1所述的合成工艺，其特征是环合反应中所用的碱溶液为金属氢氧化物或胺类。

5、根据权利要求1所述的合成工艺，其特征是1，4-苯并二噁烷-2-甲酸酯与哌嗪的克分子比为1∶10-10∶1。

6、根据权利要求1所述的合成工艺，其特征是胺化反应所用的酸可以用盐酸、硫酸、磷酸等强酸。