BG107533A

BG107533A - Нова бета кристална форма на трет.-бутиламинова сол на периндоприл, процес за нейното получаване и фармацевтични състави, които я съдържат

Info

Publication number: BG107533A
Application number: BG107533A
Authority: BG
Inventors: Bruno Pfeiffer; Yves-Michel Ginot; Gerard Coquerel; Stephane Beilles
Original assignee: Les Laboratoires Servier
Priority date: 2000-07-06
Filing date: 2003-02-05
Publication date: 2003-11-28
Also published as: SK286918B6; HRP20060361A2; EP1676839A2; AP1407A; NO323446B1; HUP0102813A2; GEP20043360B; AU2001276419B2; OA12305A; US20040029813A1; YU100502A; FR2811319B1; AR029571A1; JP2003533508A; ES2262666T3; CN1440388A; NO20030050D0; KR100513571B1; NO20030050L; PT1294689E

Abstract

Изобретението се отнася до бета кристална форма на съединение с формула, като тази форма е характеризирана с нейната прахова рентгенова дифракционна решетка. Съединението съгласно изобретението се използва за получаване на лекарствени средства.

Description

Област на приложение

Настоящото изобретение се отнася до нова β кристална форма на трет.-бутиламинова сол на периндоприл с формула (I):

. tBuNH₂ (I), до процес за нейното получаване и до фармацевтични състави, които я съдържат.

Предшестващо състояние на техниката

Периндоприлът и неговите фармацевтично приемливи соли, и поспециално неговата трет.-бутиламинова сол, имат ценни фармакологични свойства. Тяхното основно свойство е това, че инхибират ангиотензин I конвертиращия ензим (или кининаза II), който предотвратява от една страна, превръщането на декапептида ангиотензин I в октапептида ангиотензин II (вазоконстриктор) и от друга страна, разграждането на брадикинина (вазодилататор) в неактивен пептид.

Тези две действия допринасят за изгодните ефекти от периндоприла в сърдечно-съдовите заболявания, по-специално в артериалната хипертензия и сърдечната недостатъчност.

Периндоприлът, неговото получаване и неговото използване в леченията са били разкрити в европейско патентно описание ЕР 0 049 658.

Предвид терапевтичната ценност на това съединение, е било от първостепенна важност той да се получи с отлична чистота. Важно е било също съединението да може да се синтезира посредством процес, който лесно може да се преобразува до индустриален мащаб, особено във форма, която позволява бързо филтруване и сушене. Накрая, тази форма е трябвало да бъде напълно възпроизводима, лесна за формулиране и достатъчно стабилна да позволи съхранението й за дълги периоди без специфични изисквания за температура, светлина, влажност или ниво на кислорода.

Патентно описание ЕР 0 308 341 описва индустриален синтезен процес за периндоприл. Обаче този документ не определя условията за получаване на периндоприл във форма, която показва онези характеристики по възпроизводим начин.

Техническа същност на изобретението

Заявителят сега е намерил, че специфична сол на периндоприла, трет.-бутиламиновата сол, може да бъде получена в добре дефинирана, отлично възпроизводима кристална форма, която показва особено ценни характеристики за формулиране.

По-специфично, настоящото изобретение се отнася до β кристална форма на съединението с формула (I), охарактеризирана със следната прахова рентгенова дифрактограма, измерена при използване на Siemens D5005 дифрактометър (меден антикатод) и изразена с вътрешнопланарното разстояние d, ъгълът на Браг 2 тета, интензивност и относителна интензивност (изразена като процент от най-интензивния лъч):

Ъгъл 2 тета (°)	Вътрешно-планарно разстояние d (А)	Интензивност	Относителна интензивност (%)
5.169	17Ό8 ^;	523	16.5
8.379	10.54	1001	31.5
9.350	9.45	3175	100
14.746	6.00	236	7.4
15.411	5.74	753	23.7
15.931	5.56	279	8.8
16.711	5.30	113	3.6
18.161	4.88	122	3.8
20.564	4.32	1198	37.7
21.285	4.17	330	10.4
21.781	4.08	317	10
22.632	3.93	190	6
23.308	3.81	133	4.2
23.797	3.74	427	13.4
24.276	3.66	118	3.7
25.190	3.53	92	2.9
25.924	3.43	251	7.9
26.646	3.34	250	7.9
27.620	3.23	96	3
28.306	3.15	133	4.2

Изобретението се отнася също до процес за получаването на β кристалната форма на съединението с формула (I), който процес се характеризира с това, че:

или, съгласно едно първо изпълнение, разтвор на трет.бутиламинова сол на периндоприл в дихлорометан се нагрява при кипене и после бързо се охлажда до 0 °C и полученото твърдо вещество се събира чрез филтруване, или съгласно второ изпълнение, разтвор на трет.-бутиламинова сол на периндоприл в етилацетат се нагрява при кипене и после бързо се охлажда до 5 °C, а полученото твърдо вещество се събира чрез филтруване.

• В кристализацйонния процес съгласно изобретението е възможно да се използва съединението с формула (I), получено по какъвто и да е процес. Изгодно е използването на съединението с формула (I), получено посредством процеса за производство, описан в патентно описание ЕР 0 308 341.

• В първото изпълнение на процеса съгласно изобретението, концентрацията на съединението с формула (I) в дихлорометана е за предпочитане от 100 до 200 g/l.

• Във второто изпълнение на процеса съгласно изобретението, концентрацията на съединението с формула (I) в етилацетата е за предпочитане от 70 до 90 g/l.

Изобретението се отнася също до фармацевтични състави, съдържащи като активен ингредиент β кристалната форма на съединението с формула (I), заедно с един или повече подходящи, инертни, не-токсични ексципиенти. Измежду фармацевтичните състави съгласно изобретението, могат да бъдат споменати по-специално онези, които са подходящи за перорално, парентерално (интравенозно или субкутанно) или назално приложение, таблетки или дражета, сублингвални таблетки, желатинови капсули, таблетки за смучене отляти, супозитории, кремове, маз, дермални телове, инжектируеми препарати, суспензии за пиене и т.н.

Полезната доза може да бъде променяна в съответствие с природата и тежестта на заболяването, начинът на приложение и възрастта и теглото на пациента. Тя варира от 1 до 500 mg на ден в един или повече приема.

Фармацевтичните състави съгласно изобретението могат също да съдържат диуретик, такъв като индапамид.

Примери за изпълнение на изобретението

Следващите Примери илюстрират изобретението, но не го ограничават по никакъв начин. ^;

Праховият рентгенов дифракционен спектър бе измерен при следните експериментални условия:

- Siemens D5005 дифрактометър, сцинтилационен детектор,

- меден антикатод (Л=1.5405 А), напрежение 40 kV, интензивност 40 mA,

- инсталиране Θ-Θ,

- обхват на измерване : 5° до 30°,

- нарастване между всяко измерване: 0.02°,

- време за измерване на стъпка : 2 s,

- променливи процепи : v6,

- филтър K^(Ni),

- без вътрешен стандарт,

- процедура по нулиране със Siemens процепите,

- обработване на експерименталните данни, като се използва EVA софтуер (версия 5.0).

ПРИМЕР 1 : β Кристална форма на трет.-бутиламинова сол на периндоприл

135 g от трет.-бутиламиновата сол на периндоприла, получена съгласно процеса, описан в патентно описание ЕР 0 308 341, се разтварят в 1100 ml дихлорометан, нагрят при кипене.

Разтворът после се охлажда до 0 °C и полученото твърдо вещество се събира чрез филтруване.

Прахова рентгенова дифрактограма:

Праховият рентгенов дифракционен профил (дифракционни ъгли) на β формата на трет.-бутиламиновата сол на периндоприла, е даден чрез показателните лъчи, разположени в следната таблица заедно с интензивността и относителната интензивност (изразена като процент от най-интензивния лъч):

Ъгъл 2 тета (°)	Вътрешно-планарно разстояние d (А)	Интензивност	Относителна интензивност (%)
5.169	17.08	523	16.5
8.379	10.54	1001	31.5
9.350	9.45	3175	100
14.746	6.00	236	7.4
15.411	5.74	753	23.7
15.931	5.56	279	8.8
16.711	5.30	113	3.6
18.161	4.88	122	3.8
20.564	4.32	1198	37.7
21.285	4.17	330	10.4
21.781	4.08	317	10
22.632	3.93	190	6
23.308	3.81	133	4.2
23.797	3.74	427	13.4
24.276	3.66	118	3.7
25.190	3.53	92	2.9
25.924	3.43	251	7.9
26.646	3.34	250	7.9
27.620	3.23	96	3
28.306	3.15	133	4.2

ПРИМЕР 2 : β Кристална форма на трет.-бутиламинова сол на периндоприл

125 g от трет.-бутиламиновата сол на периндоприла, получена съгласно процеса, описан в патентно описание ЕР 0 308 341, се разтварят в

1.51 етилацетат, нагрят при кипене.

След това разтворът се охлажда бързо до 5 °C и полученото твърдо вещество се събира чрез филтруване.

ПРИМЕР 3 : Фармацевтичен състав

Формула за приготвяне на 1000 таблетки, всяка съдържаща 4 mg от активния ингредиент:

Съединение от Пример

Хидроксипропилцелулоза...........................................................2g

Пшенично нишесте.............................. 10g

Млечна захар...........................................................................100g

Магнезиев стеарат.......................................................................3g

Талк.........................................·.......................................................Зд

Claims

1. β Кристална форма на съединението с формула (I):

. tBuNHj (Ο.

характеризираща се със следната дифрактограма, измерена с използване на прахова рентгенова дифрактометър (меден антикатод) и изразена с вътрешно-планарното разстояние d, ъгълът на Браг

2 тета, интензивност и относителна интензивност (изразена като процент по отношение на най-интензивния лъч):

Ъгъл 2 тета (°) Вътрешно-планарно разстояние d (А) Интензивност Относителна интензивност (%) 5.169 17.08 523 16.5 8.379 10.54 1001 31.5 9.350 9.45 3175 100 14.746 6.00 236 7.4 15.411 5.74 753 23.7 15.931 5.56 279 8.8 16.711 5.30 113 3.6 18.161 4.88 122 3.8 20.564 4.32 1198 37.7 21.285 4.17 330 10.4 21.781 4.08 317 10 22.632 3.93 190 6

23.308 3.81 133 4.2 23.797 3.74 427 13.4 24.276 3.66 118 3.7 25.190 3.53 92 2.9 25.924 3.43 251 7.9 26.646 3.34 250 7.9 27.620 3.23 96 3 28.306 3.15 133 4.2

2. Процес за получаването на β кристалната форма на съединението с формула (I) съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че разтвор на трет.-бутиламинова сол на периндоприл в дихлорометан се нагрява при кипене, разтворът после се охлажда до 0 °C и полученото твърдо вещество се събира чрез филтруване.

3. Процес за получаването на β кристалната форма на съединението с формула (I) съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че разтвор на трет.-бутиламинова сол на периндоприл в етилацетат се нагрява при кипене, разтворът бързо се охлажда до 5 °C и после полученото твърдо вещество се събира чрез филтруване.

4. Процес, съгласно която и да е от претенция 2 или претенция 3, характеризиращ се с това, че се използва съединението с формула (I) получено по метода за получаване, описан в патентно описание ЕР0 308 341.

5. Процес съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че концентрацията на съединението с формула (I) в дихлорометана е от 100 до 200 g/l.

6. Процес съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че концентрацията на съединението с формула (I) в етилацетата е от 70 до 90 g/l.

7. Фармацевтичен състав съдържащ като активен ингредиент съединението съгласно претенция 1, в комбинация с един или повече фармацевтично приемливи, инертни, не-токсични носители.

8. Фармацевтичен състав съгласно претенция 7 за използване в производството на лекарствени средства за употреба като инхибитори на ангиотензин I конвертиращ ензим. ·

9. Фармацевтичен състав съгласно претенция 8 за използване в производството на лекарствени средства за употреба в лечението на сърдечно-съдови заболявания.

10. Фармацевтичен състав съгласно всяка една от претенции 7 до 9, характеризиращ се с това, че съдържа също диуретик.

11. Фармацевтичен състав съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че диуретикът е индапамид.