BG106626A

BG106626A - Таблета с директно пресовано полимерно ядро

Info

Publication number: BG106626A
Application number: BG106626A
Authority: BG
Inventors: Joseph Tyler; John Petersen
Original assignee: Geltex Pharmaceuticals Inc.
Priority date: 1999-10-19
Filing date: 2002-04-19
Publication date: 2003-03-31
Also published as: EA200200387A1; PL364888A1; JP5583110B2; DE60017285T2; CA2387915A1; AU1088701A; HUP0203334A2; EP1239837A2; NZ518334A; MXPA02003684A; JP2014065749A; BRPI0015061B1; KR100794427B1; CZ20021344A3; NO20021827L; CA2387915C; PT1239837E; IL149146A0; DE60017285D1; CN1382041A

Abstract

Изобретението се отнася до таблетно ядро, което съдържа поне 95 тегл.% алифатен аминополимер, по-специално алифатна аминополимерна смола, и до метод за получаването му. Таблетното ядро може допълнително да включва един или повече ексципиенти. В единвариант методът за получаване на таблетното ядро включва етапите: хидратиране на алифатния аминополимер до желаното ниво на влажност и смесване на алифатния аминополимер с ексципиентите в количества,при които полимерът е поне 95 % тегл. от крайнатасмес. Изобретението освен това се отнася и до таблета с покритие и посоченото алифатно аминополимерно ядро, като покритието е водоразтворимо.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Описани са много полимерни вещества, имащи полезна терапевтична активност за лечение на редица състояния, такива като хиперлипидемия и хиперфосфатемия. Много от тези полимерни вещества действат като неабсорбиращи се йонообменни смоли в храносмилателния тракт. Такива неабсорбиращи се полимерни вещества свързват или по друг начин изолират целева молекула и улесняват нейното извеждане от тялото през гастрочревния тракт. Примерите за такива смоли съдържат: Колестипол и Холестирамин, полезни като орално прилагани холестирол понижаващи вещества; редица алифатни аминни полимери, разкрити в US. Р. N 5 496 545 и 5 667 775 са използвани като фосфатно свързващи вещества, поспециално за извеждане на фосфата от пациенти, страдащи от бъбречна недостатъчност; и други алифатни аминни полимери, разкрити в US. Р. N 5 624 963, US. Р. N 5 679 717, WO 98/29107 и WO 99/22721 са използвани като холестерол понижаващи средства.

Неабсорбиращите се полимерни терапевтични средства обикновено се прилагат като множество формулировки, тъй като дозите обикновено са много големи (грамове количество) и смолите са склонни да бъдат извънредно хидрофилни. Най-желаното формулиране за орално доставяне на терапевтично средство е формулиране чрез директно пресоване на таблетка. Обаче, не всички терапевтични средства, особено даваните необходими високи дози от полимерни йонообменни терапевтични средства, са подходящи за таблетно формулиране. Дори, ако такива вещества могат да бъдат направени на таблетка, обикновено това не е възможно без значителна добавка на други вещества, които подпомагат процеса на таблетиране. Основно, добавката на всякакви вещества, различни от активния ингредиент е нежелателно за добавяне към необходимата доза от активния ингредиент. Теоретически таблетката трябва да съдържа колкото може повече активен ингредиент с малки други части като допълнителни вещества, такива че таблетката да бъде колкото се може по-малка и лесна за приемане от пациента.

В допълнение, щом като полимерните вещества се пресоват в таблетка, таблетката изисква покритие за лесно приемане от пациента. Било е открито, че ядрото от полимерно вещество се налага да бъде много хигроскопично и веднага ще набъбва при контакт с вътрешността на устата. Много покрития съдържат вода и следователно се предполага, че покриването на такива таблетки с базирано на вода покритие ще бъде невъзможно, тъй като хигроскопичните таблетки ще набъбват по време на процеса на покриване. По този начин се осигурява таблетно ядро, съдържащо хигроскопично вещество, такова че подходящо покритие може да бъде използвано заедно с ядрото, което е друго важно предизвикателство за осигуряване на полимерен активен ингредиент в таблетна форма.

Има необходимост да се осигурят подходящи дозирани форми за полимерни йонообменни вещества, по-специално за хидрофилни алифатни аминни полимери, полезни като терапевтични вещества, което минимизира цялото количество от веществото, пролагано на пациента, които форми лесно да се приемат орално и които са стабилни при производство и съхранение.

СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Настоящото изобретение осигурява таблетно ядро, което съдържа поне около 98 тегл.% алифатен аминен полимер. В предпочитано изпълнение, алифатната аминна полимерна смола е напречно-омрежена полиалиламинова смола. Алифатният аминен полимер е предпочитано хидратиран. Хидратираният полимер може, например, да съдържа около 5 тегл.% или повече.

Изобретението също осигурява метод за приготвяне на таблетно ядро, съдържащо поне около 95 тегл.% алифатна аминна полимерна смола. Методът съдържа етапа на пресоване на алифатен аминен полимер, за да се образува таблетно ядро. Освен това таблетното ядро може да съдържа допълнително един или повече ексципиенти. В това изпълнение, методът за приготвяне на таблетното ядро се състои от етапите: 1/ хидратиране или изсушаване на алифатния аминен полимер до желаното ниво на влага; 2/ смесване на алифатния аминен полимер с ексципиенти в такива количества, че полимера да съдържа поне около 95 тегл.% от получената смес; и 3/ пресоване на сместа, за да се образува таблетното ядро.

Настоящото изобретение освен това се отнася до покрита таблетка, при което покритието съдържа базирано на вода покритие.

ПОЯСНЕНИЕ НА ПРИЛОЖЕНИТЕ ФИГУРИ

Фигура 1 е таблица, съдържаща данни, показващи формулировките и отговорите за севеламер хидрохлорид пресовани таблетни ядра.

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ HA ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Много полимерни материали имат полезна терапевтична активност, както беше разисквано по-горе. По-специално, открити са алифатни аминни полимери, които са полезни в методите за понижаване нивото на фосфата в серума на пациент и за понижаване нивото на холестерола в серума на пациент. Например, епихорохидрин - напречно- омрежена поли ( алиламин хидрохлоридна) смола (US. P.N 5 496 545 и 5 667 775), споменавана също като севеламер хидрохлорид или севеламер и продавана като Renagel® е показала, че е ефективна при отстраняване на фосфата от пациенти, страдащи от бъбречна недостатъчност. Терапевтично ефективните дози от севеламер хидрохлорид са големи, обикновено от порядъка от 4 до 6 грама на ден.

Следователно, желателно е разработване на дозирана форма от такива или подобни смоли, които минимизират количеството на ексципиента.

Настоящото изобретение осигурява таблетно ядро, съдържащо поне около 95 тегл.% алифатен аминен полимер. Алифатната аминна полимерна смола може да бъде всяка от алифатните аминни смоли разкрити в US. Р. N 5 496 545; 5 667 775; 5 624 963; 5 703 188; 5 679 717; 5 693 675; 5 607 669; 5 618 530; 5 487 888 и 5 702 696 всяка от които е включена тук чрез позоваване изцяло. Други подходящи алифатни аминни полимери са разкрити в US.Serial N 08/670 764; 08/959 471 и 08/979 096, всеки от които е включен тук чрез позоваване изцяло. В специално предпочитано изпълнение, алифатният аминен полимер е полиалиламин, поли виниламин, поли(диалиламин) или поли(етиленимин) или техни соли с фармацевтично приемлива киселина. Алифатният аминен полимер е по избор заместен при един или повече азотни атоми с алкилова група или заместена алкилова група, такава като триалкиламониоалкилова група. Алифатният аминен полимер може по избор да бъде напречно-омрежен, например през многофункционален мономер или мостова група, която свързва два аминоазотни атома от различни полимерни вериги.

В едно предпочитано изпълнение, алифатната аминна полимерна смола е хидратирана. За севеламер хидрохлоридът поспециално, пресоването е силно зависимо от степента на хидратация (съдържание на влагата) на смолата. За предпочитане, смолата има съдържание на влага около 5 тегл.% или повече, попредпочитано съдържанието на влага е от около 5 тегл.% до около 9 тегл.% и най-предпочитано около 7 тегл.%. Ще бъде разбрано, че в изпълненията, в които полимерната смола е хидратирана, хидратната вода се счита за компонент на смолата. Следователно, в това изпълнение таблетното ядро съдържа поне около 95 тегл.% от хидратния полимер, включително хидратната вода.

Таблетката може допълнително да включва един или повече ексципиенти, например втвърдители, вещества, подпомагащи плъзгането и омазняващи вещества, които са добре известни в областта. Подходящите ексципиенти включват колоидален силициев диоксид, стеаринова киселина, магнезиев силикат, калциев силикат, захар, калциев стеарат, глицеринов беханат, магнезиев стеарат, талк, цинков стеарат и натриев стеарилфумарат. Ексципиентите могат да представляват от 0 до 5 тегл% спрямо таблетното ядро.

Таблетното ядро от изобретението се приготвя посредством метод, съдържащ следните етапи:

1/ хидратиране или изсушаване на алифатния аминен полимер до желаното ниво на влага;

2/ смесване на алифатния аминен полимер с всякакви ексципиенти, които трябва да бъдат включени в такива количества, че полимера да съдържа поне около 95 тегл.% от получената смес;

3/ пресоване на таблетката, използвайки общоизвестни технологии на таблетиране.

Изобретението се отнася също до стабилна покрита таблетка за гълтане, по-специално таблетка, съдържаща хидрофилно ядро, например таблетка, съдържаща алифатен аминен полимер, като описания по-горе. В едно изпълнение, покриващият състав съдържа целулозно производно и пластифициращо средство. Целулозното производно, за предпочитане, е хидроксипрополметилцелулоза (НРМС). Целулозното производно може да присъства като воден разтвор. Подходящите хидроксипрополметилцелулозни разтвори включват тези, имащи НРМС с нисък вискозитет и/или НРМС с висок вискозитет. Допълнителните подходящи целулозни производни включват целулозни етери, използвани при формиране на филмови покрития. Пластифициращото средство може да бъде, например, ацетилиран моноглицерид, такъв като диацетилиран моноглицерид. Покриващият състав може допълнително да включва оцветител, избран, за да осигури покритие на таблетката с желания цвят. Например, за да се осигури бяло покритие, може да бъде избран бял оцветител, такъв като титанов диоксид.

В едно изпълнение покритата таблетка от изобретението може да бъде приготвена посредством метод, съдържащ етапа на контактуване на таблетното ядро от изобретението, както бе описано по-горе, с покриващ разтвор, съдържащ разтворител, поне «ШШ едно покриващо вещество, разтворено или суспендирано в разтворителя, и по избор едно или повече пластифициращи средства. За предпочитане, разтворителят е воден разтворител, такъв като вода или воден буфер, или смесен водно/органичен разтворител. Предпочитаните покриващи средства включват целулозни производни, такива като хидроксипропилметилцелулоза. Обикновено, таблетното ядро контактува с покриващия разтвор, докато теглото на таблетното ядро се увеличи с количество, вариращо около 4% до около 6%, показващо образуване на подходящо покритие върху таблетното ядро, за да се образува покрита таблетка.

При едно предпочитано изпълнение, твърдият състав от покриващия разтвор е:

МАТЕРИАЛ

НРМС нисък вискозитет Type 2910, cUSP НРМСЕ висок вискозитет TYPE2910, cUSP диацетилиран моноглицерид

%ТТ

38,5%

32,0%

Таблетките могат да бъдат покрити във въртяща се тава за покриване, както е известно в областта или всякакви други общоизвестни покриващи устройства, такива като колонно устройство за покриване или непрекъснато действащо устройство за покриване.

Изненадващо, открито бе, че водно покриваща дисперсия е подходяща като покриващ разтвор за таблетки, съдържащи хидроскопично или набъбващо във вода вещество, такава като алифатна аминна полимерна таблетка. Например, покриващият състав осигурява стабилно елактично и влаго-проницаемо покритие, което не причинява значимо съпътстващо набъбване на таблетното ядро по време на покриващия процес. В предпочитано изпълнение, покриващият състав осигурява таблетно покритие, което издържа на набъбването и свиването на севеламерни хидрохлоридни таблетки при излагане на различни нива на влажност и други известни тестове за стабилност. Освен това, покриващият състав може да бъде използван, за да се покрият други алифатни аминни полимерни таблетки, без излишно поемане на вода от таблетното ядро от покриващия разтвор по време на процеса на покриване.

Настоящото изобретение се отнася също до използване на алифатен аминен полимер като дезинтегриращо средство в таблетка. Изобщо, в това изпълнение алифатният аминен полимер не е активният ингредиент в таблетката, но е добавен към нея, за да повиши скоростта на дезинтегриране на таблетката, която следва приемането й. Това позволява по-бързо освобождаване на активното вещество или вещества. Таблетката обикновено ще съдържа алифатният аминен полимер, един или повече активни ингредиенти, такива като терапевтични вещества (лекарства) и по избор, един или повече допълнителни ексципиенти.

Алифатният аминен полимер може да бъде един от алифатните аминни полимери, описани по-горе, такива като полиетиленимин, поливиниламин, полиалиламин, полидиалиламин или всеки от алифатните аминни полимери, разкрити в US. Р N5 496 545 и 5 667 775 и US. Serial N 08/777 408 и 08/964 498, познанието от които е включено тук чрез позоваване. В едно изпълнение, алифатният аминен полимер е напречно-омрежен полиалиламин или негова сол с терапевтично приемлива киселина. За предпочитане, алифатният аминен полимер е епихлорохидрин-напречно-омрежен полиалиламин или негова сол с фармацевтично приемлива киселина, такъв като севеламер или севеламер хидрохлорид.

Таблетката, която съдържа алифатен амин като дезинтегриращо средство обикновено ще съдържа достатъчно количество алифатен аминен полимер, за да повиши ефиктивно скоростта на дезинтегриране на таблетката при условията на употреба. Например, ако таблетката е орална дозирана форма и е желателно тя да се дезинтегрира в стомаха на пациента, то тя ще съдържа достатъчно количество от полимера, за да се повиши скоростта на дезинтегриране на таблетката, при условия срещани в стомаха. Подходящото количество от полимера, което е включено в таблетката, може да бъде определено от един специалист в областта, използвайки извесни методи. Обикновено, полимерът, активният ингредиент или ингредиенти и всякакви допълнителни пълнители или ексципиенти са комбинирани чрез смесване и получената смес се пресова, за да се образува таблетка, използвайки общоизвестни методи. Таблетното ядро, образувано по този начин може след това да бъде покрито, например, както е описано по-горе или чрез други методи и други покриващи състави, които са известни в областта и са подходящи за целената употреба на таблетката.

В едно изпълнение, таблетката, която съдържа алифатен аминен полимер като дезинтегриращо средство е предназначена за прилагане, in vivo, например на пациент, като човек. За предпочитане, таблетката е предназначена да бъде прилагана орално. В това изпълнение, активният ингредиент или ингредиенти ще бъде терапевтично или диагностично средство. Таблетката може също да бъде предназначена за използване, in vitro, например за доставяне на активен ингредиент във водна среда, такава като плувен басейн.

Изобретението сега ще бъде разкрито в детайли чрез позоваване на следните примери.

ПРИМЕРИ

ПРИМЕР 1 Приготвяне и охарактеризиране на директно пресовани таблетни ядра, съдържащи 400 mg и 800 mg севеламер хидрохлорид

Приготвяне на таблетни ядра

Таблетни ядра, съдържащи 400 mg севеламер хидрохлорид бяха приготвени от смес, съдържаща 5000,0 g севеламер хидрохлорид, 50,0 g колоидален силициев диоксид, NF (Аеросил 200) и 50,0 g стеаринова киселина. Севеламер хидрохлоридът беше хидратиран до съдържание на влага от 6 тегл.%. Сместа беше приготвена чрез пропускане на севеламер хидрохлорида и колоидалния силициев диоксид през сита N 20 меша, пренасяне на сместа до 16 квартов РК смесител и смесване за 5 минути. След това стеариновата киселина беше пропусната през осцилатор, снабден със сито N 30 меша, пренесена в 16 квартов РК смесител и смесена за 5 минути със сместа от севеламер хидрохлорид/колоидален силициев диоксид. Получената смес след това беше натоварена в барабан и претеглена. След това крайната смес беше пресована на 16 Manesty ВЗВ позиционно устройство при налягане от 4 тона, като са използвани 0,280x0,620 инчови поансони до получаване на таблетни ядра със средно тегло от 434 mg. Получените таблетки са съставени от 425 mg 6% хидратиран севеламер хидрохлорид (еквивалентни на 400 mg безводен севеламер хидрохлорид), 4,25mg колоидален силициев диоксид и

4,25 mg стеаринова киселина.

800 mg севеламер хидрохлорид таблетни ядра бяха приготвени от 19,0 kg севеламер хидрохлорид, 0,19kg колоидален силициев диоксид и 0,19 kg стеаринова киселина. Севеламер хидрохлоридът има съдържание на влага от 6 тегл.%. Сместа беше приготвена чрез минаване на севеламер хидрохлорида и на колоидалния силициев диоксид през сито N20 меша, пренасяне на сместа до РК смесител и смесване за 5 минути. След това стеариновата киселина беше прекарана през осцилатор, снабден със сито N 30 меша, пренесена в РК смесителя и смесена за 5 минути със сместа от севеламер хидрохлорид/колоидален силициев диоксид. Получената смес след това беше разпределена в барабан и претеглена. Крайната смес след това беше пресована 16 Manesty ВЗВ позиционно устройство при налягане от 4 тона, като са използвани 0,280x0,620 инчови поансони до получаване на таблетни ядра със средно тегло от 866 mg. Получените таблетки са съставени от 850 mg 6% хидратиран севеламер хидрохлорид (еквивалентен на 800 mg безводен севеламерхидрохлорид), 8,0 mg колоидален силициев диоксид и 8,0 mg стеаринова киселина.

Охарактеризиране на таблетни ядра

Таблетките, приготвени както бе описано по-горе, бяха бели до мръснобели овално оформени пресовани таблетки. Определени бяха измененията на таблетките, приготвени от всяка смес по отношение на тегло, дебелина, трошливост, твърдост, време на разпадане и плътност. За всяко от измерванията бяха използвани стандартни методи от областта. Резултатите (не показани) сочат, че твърдостта, трошливостта, дебелината и режима на разпадане на севеламер хидрохлоридни таблетки отговарят на индустриалните стандартни критерии.

ПРИМЕР 2 Покриване на севеламер хидрохлоридни таблетни ядра

Пресованите ядра на таблетките, приготвени както бе описано в Пример 1 бяха покрити в тава за покриване с воден покриващ разтвор, имащ състав на твърди вещества, включващ:

МАТЕРИАЛ %ТТ

Покриващият разтвор беше приложен към пресованите ядра, докато беше постигнато увеличение на теглото приблизително от 4% до 6%. За покритите севеламер хидрохлоридни таблетки бяха проведени изследвания на стабилност - контролирана стайна температура, при ускорени условия замразяване/разтопяване и светлочувствителност - в съответствие с тези процедури, известни в областта и описани в следващите документи:Иегпайопа1 Committee on Harmonization (ICH) guidance „ Q1A - Stability Testing of New Drug Substances and Products“ (June 1997); ICH ,,Q1B - Guidelines for the Photostability Testing of New Drug Substances and Products“ (November 1996); и ICH guidance ,,Q1C - Stability Testing for New Dosage Forms“ (November 1996). Резултатите (не показани) сочат, че всичките покрити таблетки отговарят на индустриалните стандартни критерии.

ПРИМЕР 3 фактори, въздействащи на характеристиките на обработване и изпълнение на пресовани таблетки ( преди покриването)

За да се поддържа плътно приемлива пресована таблетка за една партида, бяха извършени няколко корелативни тестове, за да се установи кои фактори наю-силно влияят на качеството и интегритета на таблетките. Такива изследвания като отклонение от теглото, твърдост на таблетката, трошливост, дебелина, време на разпадане измежду други са известни на специалиста в областта и са описани в United States Pharmacopeia (U.S.P.). „Твърдост“ означава измерването на силата (измерена тук в Нютони) необходима за строшаване на таблетката, когато такава таблетка е разположена надлъжно върху тестер за твърдост. „Трошливост“ е мярката за механичната якост на таблетката, необходима да издържи въртящото действие на тавата за покриване и опаковане. При измерването на таблетката се използва устройство зо измерване на трошливост. „Дебелина“ е мярката за височина на таблетката и се използва микрометър. „Време на разпадане“ е времето, необходимо за таблетката да се натруши на части в подходящ размер при 37°С и измерването е в минути.

Достигане на подходяща твърдост (150-170N) и трошливост (не повече от 0,8%) е важно за успеха на формулирането на тоблетката. Особено важно е, когато таблетките трябва да бъдат покрити, както е в случая със севеламер хидрохлоридните таблетки, те да бъдат с висока твърдост и ниска трошливост.

фигура 1 осигурява данни за няколко различни севеламер хидрохлоридни таблетни формулирания на ядрото, които се изменят от много фактори, включващи съдържание на влага, използвана сила за пресоване, съдържание на ексципиенти измежду другите променливи. Данните от фигура 1 сочат, че най-важният фактор, действащ на обработването и изпълнението, които характеризират пресованите таблетки е съдържанието на влага. Всички формулирания, през целия диапазон на съставите, осигуряват добро течене с малко изменение на теглото. В допълнение, времето на разпадане през диапазона на съставите беше по-малко от 5 минути. Следователно, вижда се, че съдържанието на влага и силата на пресоване стават най-подходящите фактори, на които се базират работните диапазони за твърдост и трошливост.

Макар че това изобретение по-специално показва и описва предпочитаните изпълнения, за специалиста в областта е ясно, че могат да бъдат направени различни изменения на формата и детайлите, без отклонение от духа и обхвата на изобретението, както е дефинирано от приложените претенции.

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Таблетка, съдържаща ядро и покритие за ядрото, при което поне около 95 тегл% от ядрото е алифатен аминен полимер, избран от групата, съдържаща незаместен и N - заместен поли(алиламин), поли(диалиламин) и поли(виниламин).
2. Таблетка съгласно претенция 2, при което N заместителите са избрани от групата, съдържаща заменени и незаменени Ci - С24 алкилни групи.
3. Таблетка съгласно претенция 2,при което заместителите са алкални заместители.
4. Таблетка съгласно претенция 1, при което алифатният аминен полимер е напречно-омрежен.
5. Таблетка съгласно претенция 1, при което ядрото допълнително съдържа един или повече ексципиенти.
6. Таблетка, съдържаща ядро и покритие за ядрото, при което поне около 95 тегл.% от ядрото е линеен или напречноомрежен поли(алиламин) или негова фармацевтично приемлива сол.

7. Таблетка съгласно претенция 6, при което поли(алиламинът) е хидратиран. 8. Таблетка съгласно претенция 7, при което поли(алиламинът) съдържа от около 3% до около 10% вода. 9. Таблетка съгласно претенция 8, при което

поли(алиламинът) съдържа от около 5% до около 8% вода.
10. Таблетка съгласно претенция 9, при което полиалиламинът е от около 1% до около 10% напречно-омрежен.
11. Таблетка съдържаща ядро и покритие за ядрото, при което поне около 95 тегл.% от ядрото е хидратиран напречноомрежен поли(алиламин хидрохлорид).
12. Таблетка съгласно претенция 1, при което покритието е базирано на вода покритие.
13. Таблетка съгласно претенция 6, при което покритието е базирано на вода покритие.
14. Таблетка съгласно претенция 13, при което базираното на вода покритие съдържа хидроксипропилметилцелулоза и пластификатор.
15. Таблетка съгласно претенция 14, при което покритието съдържа хидроксипропилметилцелулоза с нисък вискозитет, хидроксипропилметилцелулоза с висок вискозитет и диацетилиран моноглицерид.

®
16. Таблетка съгласно претенция 1, при което споменатия полимер е полидиалиламин.
17. Таблетка съгласно претенция 16, при което покритието е базирано на вода покритие.
18. Пресована таблетка съдържаща фармацевтично активно вещество и дезинтегриращо количество от полиалиламин или негова сол с фармацевтично приемлива киселина.
20. Таблетка съгласно претенция 19, при което полиалиламинът или неговата сол е напречно-омрежен с епихлорохидрин.
21. Таблетка съдържаща ядро и покритие за ядрото, при което поне около 95 тегл.% от ядрото е линеен или напречноомрежен поли(алиламин) или фармацевтично приемливи негови соли, при което съдържанието на влага на поли(алиламин) е от около 5 тегл.% до около 9 тегл.%, при което твърдостта на

17 таблетката е поне около 150N, при което, трошливостта на таблетката е не повече от 0,8%.
22. Таблетка съдържаща ядро и покритие за ядрото, при което ядрото съдържа 98 тегл.% севеламер хидрохлорид със съдържание на влага от 6 тегл.%, 1 тегл.% колоидален силициев диоксид и 1 тегл.% стеаринова киселина и при което покритието е смес, съдържаща 38,5%т/т с нисък вискозитет хидропропилметил целулоза, 38,5 %т/т с висок вискозитет хидропропилметилцелулоза и 23%т/т диацетилиран моноглицерид.