DE102008030046A1

DE102008030046A1 - Kompaktiertes Polyallylamin-Polymer

Info

Publication number: DE102008030046A1
Application number: DE102008030046A
Authority: DE
Inventors: Maria Dr. Genth; Max-Werner Dr. Scheiwe
Original assignee: Ratiopharm GmbH
Current assignee: Ratiopharm GmbH
Priority date: 2008-06-25
Filing date: 2008-06-25
Publication date: 2009-12-31
Also published as: EP2309977A1; US20110189121A1; CA2731853A1; WO2009156014A8; WO2009156014A1; JP2011525501A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten, enthaltend ein Polyallulamin-Polymer, umfassend die Schritte (i) Bereitstellen eines Polyallylamin-Polymers oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon, gegebenenfalls im Gemisch mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen; (ii) Kompaktierung zu einer Schülpe; (iii) Granulierung der Schülpe und (iv) Kompression der resultierenden Granulate zu Tabletten sowie Tabletten, Sachets und Schülpen, enthaltend ein kompaktiertes Polyallylamin-Polymer. Ferner betrifft die Erfindung Tabletten, enthaltend ein Polyallylamin-Polymer, insbesondere Sevelamer, mit einer bimodalen Porengrößenverteilung.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten enthaltend ein Polyallylamin-Polymer, umfassend die Schritte (i) Bereitstellen eines Polyallylamin-Polymers oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon, gegebenenfalls im Gemisch mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen; (ii) Kompaktierung zu einer Schülpe; (iii) Granulierung der Schülpe; und (iv) Kompression der resultierenden Granulate zu Tabletten; sowie Tabletten, Granulate und Schülpen enthaltend ein kompaktiertes Polyallylamin-Polymer. Ferner betrifft die Erfindung Tabletten enthaltend ein Polyallylamin-Polymer, insbesondere Sevelamer, mit einer bimodalen Porengrößenverteilung.
Sevelamer (INN) ist ein im Fachgebiet bekanntes Polyallylamin-Polymer, das phosphatbindende Eigenschaften aufweist. Die Verwendung als Medikament wurde zunächst in EP 716 606 B1 beschrieben. Sevelamer-Hydrochlorid befindet sich unter der Bezeichnung ”Renagel^®” im Handel und wird insbesondere bei Dialysepatienten mit Phosphatüberschuss im Blut (Hyperphosphatämie) zur Bindung des Phosphats aus der Nahrung eingesetzt.
Die Formulierung von Sevelamer zu den kommerziell erhältlichen Tabletten erfolgt üblicherweise durch Direktkompression.
EP 1 153 940 A1 beschreibt Sevelamer mit einer Dichte von 1,18 bis 1,24. Es wurde gefunden, dass sich Sevelamer mit dieser Dichte durch Direktkompression zu Tabletten verarbeiten lässt, die eine vorteilhafte Härte aufweisen. Jedoch wurde festgestellt, dass die Härte der Tabletten unzureichend ist, wenn Sevelamer mit einer Dichte von 1,25 g/cm³ eingesetzt wird, siehe Tabelle 1 von EP 1 153 940 .
EP 1 239 837 B1 offenbart ebenfalls die Direktkompression von Sevelamer zu Tabletten mit hohem Wirkstoffanteil. Es wurde gefunden, dass es besonders wichtig ist, den Wassergehalt des Sevelamerpolymers exakt einzustellen. Insbesondere bei einem Wassergehalt von 5 bis 7 Gew.-% würden gute Tabletteneigenschaften erzielt.
Sofern der Wassergehalt unter 5 Gew.-% liegt, zeigen die Tabletten eine unerwünscht niedrige Härte. Bei einem Wassergehalt über 8 % wird die Zerfallszeit unerwünscht verlängert.
Ferner betrifft EP 1 304 104 B1 Sevelamer enthaltene Tabletten, die durch Direktkompression hergestellt wurden. Es wurde gefunden, dass (je nach Wassergehalt des Sevelamers) Tabletten mit vorteilhafter Härte und Zerfallszeit nur hergestellt werden können, wenn dem Wirkstoffpolymer ungefähr 30 Gew.-% kristalline Cellulose zugesetzt werden, siehe beispielsweise 1 und 2 von EP 1 3 04 104 B1 . Es wurden Tabletten mit 200 mg Wirkstoff und 100 mg Füllstoff hergestellt.
Schließlich beschreibt WO 2006/050315 A2 die Herstellung von Sevelamercarbonatformulierungen, wobei ebenfalls eine Tablettierung mittels Direktkompression erfolgt. Es wurde gefunden, dass die Zerfallszeit nach 3 Wochen Lagerung nur akzeptabel ist, wenn Sevelamercarbonat mit Sevelamerhydrochlorid vermischt wird. Jedoch vermindert der Zusatz von Sevelamerhydrochlorid die Härte der resultierenden Tabletten, siehe Tabelle 1.
Es lässt sich folglich feststellen, dass die im Stand der Technik beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Polyallylamin-Polymer enthaltenen Tabletten zahlreiche Nachteile aufweisen, beispielsweise durch spezielle Anforderungen an den Wassergehalt, die Dichte oder die Salzzusammensetzung des Wirkstoffs beziehungsweise durch die Notwendigkeit von speziellen Hilfsstoffen. Aufgabe der Erfindung war es daher, die im Stand der Technik auftretenden Nachteile zu überwinden.
Im Speziellen war es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Polyallylamin-Polymer enthaltenden Tabletten, insbesondere von Sevelamertabletten, bereit zu stellen, wobei ein Polyallylamin-Polymer, insbesondere Sevelamer, mit einem variablen Wassergehalt vorteilhaft verarbeitet werden soll, zum Beispiel mit einem Wassergehalt von 1 bis 14%. Insbesondere soll es möglich sein, Tabletten sowohl mit rascher Zerfallszeit (weniger als 15 Minuten, bevorzugt weniger als 10 Minuten) als auch mit vorteilhafter Härte (mehr als 100 Newton, bevorzugt mehr als 120 Newton), bereit zu stellen, wobei der Wassergehalt 1 bis 14% betragen kann.
Ferner war es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Polyallylamin-Polymer enthaltenden Tabletten, insbesondere von Sevelamertabletten, bereit zu stellen, wobei auch ein Polyallylamin-Polymer, insbesondere Sevelamer, mit einer Dichte von größer 1,24 g/cm³ vorteilhaft verarbeitet werden soll, zum Beispiel mit einer Dichte von 1,25 bis 1,30 g/cm³. Insbesondere soll es möglich sein, Tabletten sowohl mit rascher Zerfallszeit (weniger als 15 Minuten, bevorzugt weniger als 10 Minuten) als auch mit vorteilhafter Härte (mehr als 100 Newton, bevorzugt mehr als 120 Newton), bereit zu stellen, die Sevelamer mit dieser hohen Dichte enthalten.
Weiterhin war es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Polyallylamin-Polymer enthaltenden Tabletten insbesondere von Sevelamertabletten, bereit zu stellen, wobei beispielsweise Lactose und Mannitol oder Abkömmlinge davon vorteilhaft verarbeitet werden können. Ebenso sollte es ermöglicht werden, weitere Füllstoffe zu verwenden, die eine Alternative zu Cellulose darstellen. Insbesondere soll es möglich sein, Tabletten sowohl mit rascher Zerfallszeit (weniger als 15 Minuten, bevorzugt weniger als 10 Minuten) als auch mit vorteilhafter Härte (mehr als 100 Newton, bevorzugt mehr als 120 Newton), bereit zu stellen, die ein Polyallylamin-Polymer, insbesondere Sevelamer, als Wirkstoff und beispielsweise Lactose und/oder Mannitol als Hilfsstoff enthalten.
Des Weiteren war es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Polyallylamin-Polymer enthaltenden Tabletten, insbesondere von Sevelamertabletten, bereit zu stellen, wobei ein hoher Wirkstoffanteil vorteilhaft verarbeitet werden kann, beispielsweise ein Wirkstoffanteil von 80 bis 95%. Insbesondere soll es möglich sein, Tabletten mit hohem Wirkstoffanteil bereit zu stellen, die sowohl eine rascher Zerfallszeit als auch eine vorteilhafte Härte aufweisen.
Im Übrigen war es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Sevelamertabletten bereit zu stellen, wobei das Carbonatsalz von Sevelamer vorteilhaft verarbeitet werden soll, bevorzugt als alleiniger Wirkstoff ohne Mischung mit Sevelamerhydrochlorid. Insbesondere soll es möglich sein, Tabletten mit Sevelamercarbonat bereit zu stellen, die sowohl eine über die Zeit stabil bleibende Zerfallszeit (Zerfallszeit nach 3 Wochen Lagerung unter 30 Minuten, bevorzugt unter 15 Minuten) als auch eine vorteilhafter Härte aufweisen.
Ebenfalls sollte eine Granulatformulierung von Polyallylamin-Polymer, insbesondere Sevelamer, bereitgestellt werden, die vorteilhaft zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen verwendet werden kann. Die Granulate sollen gut fließen, sich während der Lagerung nicht entmischen und eine exakte Dosierung aus Ein- und Mehrdosenbehältnissen ermöglichen.
Alle vorstehend genannten Aufgaben sollten (z. B. im Hinblick auf Verfahrensökonomie, Arbeitssicherheit und Umweltschutz) möglichst ohne die Verwendung von alkoholischen Lösungsmitteln bewerkstelligt werden.
Die Aufgaben konnten durch Kompaktierung eines Polyallylamin-Polymers, insbesondere durch Kompaktierung von Sevelamer, zu einer Schülpe gelöst werden.
Gegenstand der Erfindung ist daher eine Schülpe enthaltend ein Polyallylamin-Polymer, insbesondere Sevelamer, erhältlich durch ein Verfahren umfassend die Schritte

(i) Bereitstellen des Polyallylamin-Polymers oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon, gegebenenfalls im Gemisch mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen und
(ii) Kompaktierung zu einer Schülpe.

Im Schritt (ii) wird hierbei das Polyallylamin-Polymer oder bevorzugt das Gemisch aus Polyallylamin-Polymer und einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen kompaktiert.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten enthaltend ein Polyallylamin-Polymer, insbesondere Sevelamer, umfassend die Schritte

(i) Bereitstellen eines Polyallylamin-Polymers oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon, gegebenenfalls im Gemisch mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen;
(ii) Kompaktierung zu einer Schülpe;
(iii) Granulierung der Schülpe; und
(iv) Kompression der resultierenden Granulate zu Tabletten, gegebenenfalls unter Zugabe weiterer pharmazeutischer Hilfsstoffe.

Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Tabletten können gegebenenfalls in einem weiteren, optionalen Schritt (v) befilmt werden.
Ebenfalls sind Tabletten und befilmte Tabletten, erhältlich durch das erfindungsgemäße Verfahren, Gegenstand dieser Erfindung.
Schließlich umfasst die Erfindung ein Granulat, insbesondere zur Abfüllung in Sachets, enthaltend ein Polyallylamin-Polymer, insbesondere Sevelamer, erhältlich durch ein Verfahren umfassend die Schritte

(i) Bereitstellen des Polyallylamin-Polymers oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon, gegebenenfalls mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen;
(ii) Kompaktierung zu einer Schülpe; und
(iii) Granulierung der Schülpe.

Während oder bevorzugt nach dem Schritt (iii) können optional weitere Hilfsstoffe zugefügt werden. Insbesondere werden Hilfsstoffe zur Verbesserung der Fließfähigkeit, Klebeneigung, Zerfallseigenschaften, Geschmack und/oder Benetzbarkeit hierfür verwendet.
Das resultierende Granulat wird bevorzugt zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen verwendet. Es wird bevorzugt in ein geeignetes Packmittel gefüllt. Beispiele für Packmittel sind Flaschen, Dosen oder bevorzugt Sachets. Im Falle von Flaschen oder Dosen können diese eine Tagesdosis beinhalten. Alternativ können auch Mehrtagesdosen, z. B. eine Wochendosis oder eine Monatsdosis in Flaschen oder Dosen gefüllt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Tabletten enthaltend ein Polyallylamin-Polymer, insbesondere Sevelamer, wird nachstehend näher erläutert. Die Ausführungen zur den Schritten (i) und (ii) finden hierbei auch zur Herstellung der erfindungsgemäßen Schülpe Anwendung. Die Ausführungen zu den Schritten (i) bis (iii) finden hierbei auch zur Herstellung der erfindungsgemäßen Granulate Anwendung.
In Schritt (i) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zunächst ein ”Polyallylamin-Polymer” bereitgestellt.
Im Rahmen dieser Erfindung umfasst der Begriff ”Polyallylamin-Polymer” ein Polymer, erhältlich bevorzugt durch Polymerisation von Monomeren, die eine Allylamineinheit umfassen, oder Derivate davon, wie beispielsweise alkylierte Polyallylamin-Polymere. Bevorzugt handelt es sich im Rahmen dieser Erfindung um ein quervernetztes Polyallylamin-Polymer. Insbesondere handelt es sich bei dem Polyallylamin-Polymer der vorliegenden Erfindung um Sevelamer (INN) oder Colesevelam (INN) sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
Das Polyallylamin-Polymer weist bevorzugt Phosphat bindende Eigenschaften auf. Das alkylierte Polyallylamin-Polymer weist bevorzugt Gallensäure bindende Eigenschaften auf.
Polyallylamin-Polymere sind im Stand der Technik bekannt und beispielsweise in EP 716 606 B1 beschrieben. Derivate von Polyallylamin-Polymeren sind beispielsweise in EP 764 174 B1 beschrieben.
Das – bevorzugt quervernetzte – Polyallylamin-Polymer der vorliegenden Erfindung weist üblicherweise ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 1000 bis 5 Millionen, bevorzugt von 2000 bis 2 Millionen, mehr bevorzugt von 5000 bis 1 Million, insbesondere von 10.000 bis 250.000 g/mol auf.
Das Polyallylamin-Polymer umfasst bevorzugt folgende sich wiederholende Struktureinheit:
Das Polyallylamin-Polymer wird bevorzugt durch Reaktion mit Epichlorhydrin quervernetzt. Besonders bevorzugt umfasst das quervernetzte Polyallylamin-Polymer 5 bis 15 Gew.-%, mehr bevorzugt 9 bis 10 Gew.-%, insbesondere 9,0 bis 9,8 Gew.-% Epichlorhydrineinheiten, bezogen auf das Gesamtgewicht des Polymers.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist das quervernetzte Polyallylamin-Polymer folgende (schematisch dargestellte) Struktur auf:
In vorstehender Formel ist bevorzugt das Verhältnis (x + y):z = 45:1 bis 2:1, mehr bevorzugt 15:1 bis 5:1, insbesondere 9.
Ferner gibt in vorstehender Formel m die Anzahl an sich wiederholenden Einheiten an. Bevorzugt wird m so gewählt, dass das vorstehend beschriebene zahlenmittlere Molekulargewicht erreicht wird.
Grundsätzlich umfassen im Rahmen dieser Anmeldung die Begriffe ”Polyallylamin-Polymer”, ”Sevelamer” oder ”Colesevelam” sowohl die entsprechenden Polymere als auch pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Hierbei kann es sich um ein oder mehrere Salze handeln, die auch im Gemisch vorliegen können. Unter ”Salz” wird hierbei verstanden, dass eine oder mehrere Amingruppen des Polymers protoniert werden, wobei sich ein positiv geladenes Stickstoffatom bildet, das mit einem entsprechenden Gegenanion assoziiert ist.
Bevorzugt werden als Salze Säureadditionssalze verwendet. Beispiele für geeignete Salze sind Hydrochloride, Carbonate, Hydrogencarbonate, Acetate, Lactate, Butyrate, Propionate, Sulfate, Citrate, Tartrate, Nitrate, Sulfonate, Oxalate und/oder Succinate.
Besonders bevorzugt handelt es sich im Falle von Sevelamer bei dem pharmazeutisch verträglichen Salz um Sevelamerhydrochlorid. Ebenfalls besonders bevorzugt handelt es sich bei dem pharmazeutisch verträglichen Salz um Sevelamercarbonat. Schließlich handelt es sich besonders bevorzugt um ein Gemisch aus Sevelamerhydrochlorid und Sevelamercarbonat. Dieses Gemisch aus Sevelamerhydrochlorid und Sevelamercarbonat enthält in einer bevorzugten Ausführungsform 0,01 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 5 Gew.-% Sevelamerhydrochlorid und 90 bis 99,99%, bevorzugt 95 bis 99,9% Sevelamercarbonat, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind 10 bis 60%, mehr bevorzugt 30 bis 50%, insbesondere ungefähr 40% der Aminogruppen protoniert.
Im Falle von Sevelamerhydrochlorid kann folgende (schematisch dargestellte) Struktur vorliegen:
In vorstellender Formel ist bevorzugt das Verhältnis (x + y):z = 45:1 bis 2:1, mehr bevorzugt 15:1 bis 5:1, insbesondere 9. Ferner gibt in vorstehender Formel m die Anzahl an sich wiederholenden Einheiten an. Bevorzugt wird m so gewählt, dass das vorstehend beschriebene zahlenmittlere Molekulargewicht erreicht wird.
Gemittelt über alle Einheiten ist n bevorzugt 0,1 bis 0,6, mehr bevorzugt 0,3 bis 0,5, insbesondere ungefähr 0,4.
Besonders bevorzugt handelt es sich im Falle von Colesevelam bei dem pharmazeutisch verträglichen Salz um Colesevelamhydrochlorid.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind 1 bis 90%, mehr bevorzugt 5 bis 50%, insbesondere 10 bis 30% der Aminogruppen alkyliert. Die Alkylierung erfolgt bevorzugt durch Umsetzung des Polyallylamin-Polymers mit 1-Bromdecan und/oder (6-Bromhexyl)-Trimethylammoniumbromid.
Im Falle von Colesevelamhydrochlorid kann folgende (schematisch dargestellte) Struktur vorliegen:
In vorstehender Formel stehen die Einheiten (a) für nicht alkylierte Allylamin-Einheiten, (b) für mit Epichlorhydrin quervernetzte Allylamin-Einheiten, (c) für mit einer Decylgruppe alkylierte Allylamin-Einheiten und (d) für mit einer (6-Trimethylammonium)-hexylgruppe alkylierte Allylamin-Einheiten. Die Anteile von diesen Einheiten ergänzen sich zu 100%, wobei jede Art bevorzugt zu mindestens 1%, mehr bevorzugt zu mindestens 5%, insbesondere zu mindestens 10% im Gesamtpolymer vorliegt. Weiterhin stellt die Formel keine bestimmte Reihenfolge der Einheiten (a)–(d) dar, da die Quervernetzung und Alkylierung der Einheiten entlang der Polymerkette in einer zufälligen Weise auftritt. Ein Anteil (bevorzugt kleiner 10%) der Amine ist optional dialkyliert (nicht abgebildet). Ein Anteil der Amine (bevorzugt 10 bis 90%, insbesondere 30 bis 70%) ist optional protoniert. In der vorstehenden Formel wird das Polymer als Hydrochlorid dargestellt. Jedoch kann gegebenenfalls anstelle von Chlorid auch Bromid im Polymer enthalten sein.
Ferner gibt in vorstehender Formel m die Anzahl an sich wiederholenden Einheiten an. Bevorzugt wird m so gewählt, dass das vorstehend beschriebene zahlenmittlere Molekulargewicht erreicht wird.
Das verwendete Polyallylamin-Polymer (oder Polyallylamin-Polymersalz) kann Wasser enthalten. Üblicherweise umfasst es 1 bis 15 Gew.-% Wasser, bevorzugt 2 bis 12 Gew.-% Wasser, bezogen auf das Gesamtgewicht des Polymers.
Im Schritt (i) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann nur das Polyallylamin bereit gestellt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform werden jedoch neben dem Polyallylamin-Polymer einer oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe bereitgestellt. Diese werden bevorzugt mit dem Polyallylamin vermischt. Hierbei handelt es sich um die dem Fachmann bekannten Hilfsstoffe, beispielsweise solche, die im Europäischen Arzneibuch beschrieben sind.
Beispiele für Hilfsstoffe sind Bindemittel, Zerfallsmittel, Fließregulierungsmittel, Formtrennmittel, Gleitmittel, Netzmittel, Gelbildner, Filmüberzugsmittel und/oder Schmiermittel.
Bevorzugt wird Polyallylamin-Polymer im Schritt (i) des erfindungsgemäßen Verfahrens mit einem oder mehreren Füllstoffen und/oder Bindemitteln vermischt.
Beispiele für bevorzugte Füllstoffe sind Lactose, Lactosederivate, Stärke, Stärkederivate, behandelte Stärke, Talkum, Calciumphosphat, Saccharose, Mannitol, Isomalt, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Maltodextrin, Calciumsulfat, Dextrate, Dextrin, Dextrose, hydrogeniertes Pflanzenöl, Kaolin, Polymethacrylate, Natriumchlorid, und/oder Kaliumchlorid. Ebenfalls kann (mikrokristalline) Cellulose verwendet werden.
Beispiele für bevorzugte Bindemittel sind Gelatine, Alginsäure, Carbomer, Dextrin, Ethylcellulose, Guar Gummi, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Glukose, MgAl-Silikat, Maltodextrin, Methylcellulose, Polymethacrylat, Povidon sowie Derivate davon, prägelatinisierte Stärke, Natriumalginat und/oder Polyvinylalkohol (PVA).
In einer bevorzugten Ausführungsform werden in Schritt (i) des erfindungsgemäßen Verfahrens

(a) 20 bis 99 Gew.-%, mehr bevorzugt 30 bis 95 Gew.-%, insbesondere 40 bis 90 Gew.-% Polyallylamin-Polymer oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon und
(b) 1 bis 80 Gew.-%, mehr bevorzugt 5 bis 70 Gew.-%, insbesondere 10 bis 60 Gew.-% pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe vermischt.

Die Vermischung kann in üblichen Mischern erfolgen. Alternativ kann die Vermischung von Wirk- und Hilfsstoffen auch nach dem Granulierschritt (iii) erfolgen. Alternativ ist es möglich, dass das Polyallylamin-Polymer mit einem Teil der Hilfsstoffe (z. B. 50 bis 95%) vor der Kompaktierung (ii) vermischt wird, und dass der verbleibende Teil der Hilfsstoffe nach dem Granulierschritt (iii) zugegeben wird. Im Falle der Mehrfachkompaktierung sollte das Zumischen der Hilfsstoffe bevorzugt vor dem ersten Kompaktierschritt, zwischen mehreren Kompaktierschritten oder nach dem letzten Granulierschritt erfolgen.
Das in Schritt (i) eingesetzte Polyallylamin-Polymer kann eine volumenmittlere Teilchengröße (d(50)) von beispielsweise 70 bis 400 μm, bevorzugt von 100 bis 300 μm aufweisen.
Das eingesetzte Polyallylamin-Polymer kann alternativ mikronisiert werden. Die Mikronisierung erfolgt bevorzugt vor der Kompaktierung bzw. vor dem Vermischen des Polyallylamin-Polymers mit den Hilfsstoffen. Die Mikronisierung führt üblicherweise zu einer Erhöhung der Oberflächenrauhigkeit. Die Mikronisierung erfolgt beispielsweise in Stiftmühlen oder Luftprallmühlen. Die Mikronisierung kann auch durch Nassmahlen in Kugelmühlen erfolgen. Das mikronisierte Polyallylamin-Polymer weist bevorzugt eine volumenmittlere Teilchengröße (d(50)) von 0,5 bis 20 μm, bevorzugt von 1 bis 10 μm auf. Die volumenmittlere Teilchengröße wird mittels Laserdiffraktometrie bestimmt (unter Verwendung eines Mastersizer 2000 von Malvern Instruments).
Im Schritt (ii) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Polyallylamin-Polymer aus Schritt (i) oder bevorzugt das Gemisch enthaltend Polyallylamin und pharmazeutische Hilfsstoffe aus Schritt (i) zur erfindungsgemäßen Schülpe kompaktiert. Hierbei ist bevorzugt, dass es sich um eine Trockenkompaktierung handelt.
Die Kompaktierung erfolgt bevorzugt in Abwesenheit von Lösungsmitteln, insbesondere in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln.
Die Kompaktierungsbedingungen im Schritt (ii) werden bevorzugt so gewählt, dass die Schülpe eine Dichte von 1,18 bis 1,50 g/cm³, mehr bevorzugt von 1,20 bis 1,45 g/cm³, insbesondere von 1,25 bis 1,40 g/cm³ aufweist.
Der Ausdruck ”Dichte” bezieht sich hierbei bevorzugt auf die ”Reindichte” (d. h. nicht auf die Schüttdichte oder Stampfdichte). Die Reindichte kann mit einem Gaspyknometer bestimmt werden. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Gaspyknometer um ein Helium-Pyknometer, insbesondere wird das Gerät AccuPyc 1340 Helium Pyknometer des Herstellers Micromeritics, Deutschland verwendet.
Die Kompaktierung wird bevorzugt in einem Walzengranulator durchgeführt.
Bevorzugt beträgt die Walzkraft 2 bis 20 kN/cm, mehr bevorzugt 3 bis 15 kN/cm, insbesondere 4 bis 12 kN/cm.
Die Spaltbreite des Walzgranulators beträgt beispielsweise 0,8 bis 5 mm, bevorzugt 1 bis 4 mm, mehr bevorzugt 1,5 bis 3 mm, insbesondere 1,8 bis 2,8 mm.
Die verwendete Kompaktiervorrichtung weist bevorzugt eine Kühlvorrichtung auf. Insbesondere wird derart gekühlt, dass die Temperatur des Kompaktates 55°C nicht überschreitet.
In Schritt (iii) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Schülpe granuliert. Die Granulierung kann mit im Stand der Technik bekannten Verfahren erfolgen.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Granulierungsbedingungen so gewählt, dass die resultierenden Teilchen (Granulate) eine volumenmittlere Teilchengröße (d(50)-Wert) von 50 bis 600 μm aufweisen, mehr bevorzugt von 100 bis 500 μm, noch mehr bevorzugt 150 bis 400 μm, insbesondere von 200 bis 350 μm. Die volumenmittlere Teilchengröße wird mittels Laserdiffraktometrie bestimmt (unter Verwendung eines Mastersizer 2000 von Malvern Instruments).
In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Granulierung in einer Siebmühle. In diesem Fall beträgt die Maschenweite des Siebeinsatzes üblicherweise 0,1 bis 5 mm, bevorzugt 0,5 bis 3 mm, mehr bevorzugt 0,75 bis 2 mm, insbesondere 0,8 bis 1,8 mm.
Gegebenenfalls können die Polyallylamin-Polymere eine nicht ausreichend rauhe Oberfläche aufweisen, so dass der vorstehend beschriebene Kompaktierungsschritt (ii) erschwert wird. Daher kann, je nach Oberflächenbeschaffenheit, der Kompaktierschritt (ii) und der Granulierschritt (iii) bei Bedarf wiederholt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird daher das erfindungsgemäßen Verfahren derart angepasst, dass eine Mehrfachkompaktierung erfolgt, wobei das aus Schritt (iii) resultierende Granulat einmal oder mehrmals zur Kompaktierung (ii) rückgeführt wird.
Bevorzugt wird das Granulat aus Schritt (iii) 1 bis 5 mal rückgeführt, insbesondere 2 bis 3 mal.
Im Falle der Mehrfachkompaktierung können die Walzkräfte bis zu 25 kN/cm betragen.
Im Falle der Mehrfachkompaktierung erfolgt die Granulierung (iii) bevorzugt mittels einem sogenannten-Frewitt Sieb. Es wird bevorzugt mit Siebdurchmessern von 50 bis 250 μm gesiebt.
Im Falle der Mehrfachkompaktierung ist es außerdem möglich, dass die vorstehend angegebenen Hilfsstoffmengen nur teilweise im Schritt (i) zugegeben werden, wobei die verbleibenden Teilmengen vor den weiteren Kompaktiervorgängen zugegeben werden.
In Schritt (iv) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die in Schritt (iii) erhaltenen Granulate zu Tabletten verpresst, d. h. es erfolgt eine Kompression zu Tabletten. Die Kompression kann mit im Stand der Technik bekannten Tablettiermaschinen erfolgen.
Verfahrensschritt (iv) erfolgt bevorzugt in Abwesenheit von Lösungsmitteln, insbesondere organischen Lösungsmitteln, d. h. als Trockenkompression.
In Schritt (iv) des erfindungsgemäßen Verfahrens können den Granulaten aus Schritt (iii) Hilfsstoffe zugegeben werden.
Beispiele für geeignete Hilfsstoffe sind beispielsweise Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit (z. B. disperses Siliciumdioxid), Tablettenschmiermittel (z. B. Talk, Stearinsäure, Adipinsäure, Natriumstearylfumarat und/oder Magnesiumstearat) und Zerfallsmittel (z. B. Croscarmellose, Crospovidon). Des Weiteren können auch die unter Schritt (i) erwähnten Hilfsstoffe zugesetzt werden.
Die Mengen an Hilfsstoffen, die im Schritt (iv) zugesetzt wird, hängt üblicherweise von der Art der herzustellenden Tablette ab und von der Menge an Hilfsstoffen, die bereits in den Schritten (i) oder (ii) zugesetzt wurde.
Das Verhältnis Wirkstoffe zu Hilfsstoffe wird bevorzugt so gewählt, dass die resultierende Tabletten

(a) 65 bis 99 Gew.-%, mehr bevorzugt 75 bis 95 Gew.-%, insbesondere 80 bis 93 Gew.-% Polyallylamin-Polymer oder dessen pharmazeutische verträgliche Salze und
(b) 1 bis 35 Gew.-%, mehr bevorzugt 5 bis 25 Gew.-%, insbesondere 7 bis 20 Gew.-% pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten.

Diese Mengenangaben sind insbesondere bevorzugt, wenn mit dem erfindungsgemäßen Verfahren Tabletten hergestellt werden, die unzerkaut geschluckt werden.
Bei den durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Tabletten kann es sich also um Tabletten, die unzerkaut geschluckt werden (unbefilmt oder bevorzugt befilmt) handeln. Ebenfalls kann es sich um Kautabletten oder um Disperstabletten handeln. Unter ”Disperstablette” wird hierbei eine Tablette zur Herstellung einer wässrigen Suspension zum Einnehmen verstanden.
In einer alternativen Ausführungsform können mit dem erfindungsgemäßen Verfahren folglich Kautabletten hergestellt werden. In diesem Fall wird das Verhältnis Wirkstoffe zu Hilfsstoffe bevorzugt so gewählt, dass die resultierende Kautabletten

(a) 35 bis 80 Gew.-%, mehr bevorzugt 45 bis 70 Gew.-%, insbesondere 55 bis 65 Gew.-% Polyallylamin-Polymer oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon und
(b) 20 bis 65 Gew.-%, mehr bevorzugt 30 bis 55 Gew.-%, insbesondere 35 bis 45 Gew.-% pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten.

In einer weiteren alternativen Ausführungsform können mit dem erfindungsgemäßen Verfahren Disperstabletten hergestellt werden. In diesem Fall wird das Verhältnis Wirkstoffe zu Hilfsstoffe bevorzugt so gewählt, dass die resultierende Disperstabletten

(a) 35 bis 60 Gew.-%, mehr bevorzugt 40 bis 55 Gew.-%, insbesondere 42 bis 51 Gew.-% Polyallylamin-Polymer oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon und
(b) 40 bis 65 Gew.-%, mehr bevorzugt 45 bis 60 Gew.-%, insbesondere 49 bis 58 Gew.-% pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten.

Sofern erfindungsgemäße Granulate hergestellt werden, die bevorzugt zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen verwendet werden, wird das Verhältnis Wirkstoffe zu Hilfsstoffe bevorzugt so gewählt, dass die resultierende Granulate

(a) 25 bis 90 Gew.-%, mehr bevorzugt 40 bis 80 Gew.-%, insbesondere 52 bis 74 Gew.-% Polyallylamin-Polymer oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon und
(b) 10 bis 75 Gew.-%, mehr bevorzugt 20 bis 60 Gew.-%, insbesondere 26 bis 48 Gew.-% pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist insbesondere zur Herstellung von Tabletten geeignet, die eine große Menge an Polyallylamin-Polymer oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon enthalten.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Tabletten 600 mg oder mehr, besonders bevorzugt 800 bis 1200 mg, insbesondere 800 bis 1000 mg Polyallylamin-Polymer oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Diese Mengenangaben sind insbesondere bevorzugt, wenn mit dem erfindungsgemäßen Verfahren Tabletten hergestellt werden, die unzerkaut geschluckt werden.
Im Falle von Tabletten, die unzerkaut geschluckt werden, ist es bevorzugt, dass diese mit einer Filmschicht überzogen werden. Hierbei können die im Stand der Technik üblichen Verfahren zur Befilmung von Tabletten Anwendung finden. Die vorstehend genannten Verhältnisse von Wirkstoff zu Hilfsstoff beziehen sich jedoch auf die unlackierte Tablette.
Gegenstand der Erfindung ist nicht nur das erfindungsgemäße Verfahren, sondern auch die mit diesem Verfahren hergestellten Tabletten. Es wurde gefunden, dass die mit diesem Verfahren hergestellten Tabletten bevorzugt eine bimodale Porengrößenverteilung aufweisen. Gegenstand der Erfindung sind somit Tabletten, enthaltend ein Polyallylamin-Polymer, insbesondere Sevelamer oder Colesevelam, oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon sowie gegebenenfalls pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, wobei die Tablette eine bimodale Porengrößenverteilung aufweist.
Die erfindungsgemäße Tablette entsteht, wenn das Granulat aus Verfahrensschritt (iii) komprimiert wird. Dieses Komprimat besteht aus Feststoff und Poren. Die Porenstruktur kann durch Bestimmung der Porengrößenverteilung näher charakterisiert werden.
Die Porengrößenverteilung wurde mittels Quecksilberporosimetrie bestimmt. Quecksilberporosimetriemessungen erfolgten mit dem Porosimeter ”Poresizer” der Firma Micromeritics, Norcross, USA. Die Porengrößen wurden hierbei unter Annahme einer Oberflächenspannung von Quecksilber von 485 mN/m berechnet. Aus dem kumulativen Porenvolumen wurde die Porengrößenverteilung als Summenverteilung beziehungsweise Anteil der Porenfraktionen in Prozent errechnet. Der durchschnittliche Porendurchmesser (4 V/A) wurde aus dem gesamten spezifischen Quecksilberintrusionsvolumen (Vges_int) und der gesamten Porenfläche (Agesp_por) nach folgender Gleichung ermittelt.
Unter ”bimodaler Porengrößenverteilung” wird verstanden, dass die Porengrößenverteilung zwei Maxima aufweist.
Bevorzugt liegt ein Maximum der Porengrößenverteilung bei einer Porengröße von 0,01 bis 0,4 μm, mehr bevorzugt bei 0,05 bis 0,3 μm, insbesondere bei 0,1 bis 0,2 μm. Ein zweites Maximum liegt bevorzugt bei einer Porengröße von 0,4 bis 5 μm, mehr bevorzugt 0,5 bis 2 μm, insbesondere 0,6 bis 1,2 μm.
Schließlich sind Gegenstand der Erfindung die erfindungsgemäßen Tabletten, oder Granulate zur Behandlung von Hyperphosphatämie oder von Hyperlipidämie sowie zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle.
Die Erfindung soll anhand der nachfolgenden Beispiele veranschaulicht werden.
Beispiele
Beispiele 1.1 bis 1.3: Tabletten, die unzerkaut geschluckt werden

Es wurden folgende Tabletten gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt.

		Beispiel 1.1		Beispiel 1.2		Beispiel 1.3
	Bestandteil	(mg)	Gew.-%	(mg)	Gew.-%	(mg)	Gew.-%
A	Sevelamer HCl	800	77,0	800	83,5	800	91,1
B	Lactose	200	19,3	100	10,4
C	Hochdisperses Siliciumdioxid	10	1,0	14	1,5	17	1,9
D	Croscarmellose	21	2,0	34	3,6	43	4,9
E	Magnesiumstearat	7	0,7	10	1,0	18	2,1
	Summe	1038	100,0	958	100,0	878	100,0

Die Durchführung im Beispiel 1.1. erfolgte wie nachstehend beschrieben.
Eine Mischung aus Sevelamer-Hydrochlorid mit einer Dichte von 1,26 g/cm³ und Lactose wurde mit einem Schnellmischer Typ Lödige MTG30 hergestellt, indem 6,4 kg Sevelamer-Hydrochlorid, 1,6 kg Lactose im Mischer für 10 min intensiv gemischt wurden. Anschließend wurde diese Mischung auf einem pharmagerechten Walzenkompaktor mit einer Spaltbreite von 2 mm und über ein Brechsieb mit Maschenweite 1.0 mm gebrochen. Das erhaltene gebrochenen Kompaktat (= Granulat) wurde mit hochdispersem Siliciumdioxid und Croscarmellose nach Sieben gemischt, und mit Magnesiumstearat endgemischt. Nach Verpressen auf einer Hochleistungsrundläufertablettenpresse zu Tabletten vorgegebener Größe (Formulierung 1.1: Oblong 20,0 mal 9,4 mm, Höhe 7,2 mm) wurden die für die Arzneiform üblichen Inprozesskontrollen durchgeführt.
Die Masse erwies sich als gut tablettierbar, es traten keine Kleber oder Deckel auf, die Ergebnisse der Inprozesskontrollen lagen im üblichen Bereich, z. B. aber nicht ausschließlich Härte bei 121–145 Newton, Zerfallszeit bei 9–10 min.
Die Tabletten wiesen eine bimodale Porengrößenverteilung auf.
Die Beispiele 1.2 und 1.3 wurden analog durchgeführt.
Ebenfalls konnten Tabletten mit einer Härte von größer 120 N und einer Zerfallszeit von weniger als 10 Minuten erzielt werden, wenn Sevelamer-Hydrochlorid mit einem Wassergehalt von ca. 4 Gew.-% eingesetzt wurde.
Beispiele 2.1 bis 2.3: Tabletten, die unzerkaut geschluckt werden

		Beispiel 2.1		Beispiel 2.2		Beispiel 2.3
	Bestandteil	(mg)	Gew.-%	(mg)	Gew.-%	(mg)	Gew.-%
A	Sevelamer Carbonat	800	92,6	800	87,1	800	81,5
B	Copolyvidon	30	3,5	60	6,5	94	9,6
C	Hochdisperses Siliciumdioxid (1)	4	0,45	4	0,4	9	0,9
D	Stearinsäure (1)	5	0,6	5	0,5	10	1,0
E	Hochdisperses Siliciumdioxid (2)	4	0,45	10	1,1	9	0,9
F	Crospovidon	16	1,8	32	3,5	45	4,6
G	Stearinsäure (2)	5	0,6	8	0,9	15	1,5
	Summe	864	100,0	919	100,0	982	100,0

Die Durchführung der Beispiele 2.1 bis 2.3 erfolgte wie nachstehend beschrieben.
Eine Mischung aus Sevelamer-Carbonat (im Wesentlichen frei von Sevelamer-Hydrochlorid) und Copolyvidon wurde mit einem Schnellmischer hergestellt. Anschließend wurden im Freifallmischer hochdisperses Siliciumdioxid (1) und Stearinsäure (1) nach Sieben zugemischt und die Mischung auf einem pharmagerechten Walzenkompaktor kompaktiert. Nach Passage über ein Brechsieb 1.5 mm wurde das erhaltene gebrochene Kompaktat mit hochdispersem Siliciumdioxid (2) und Crospovidon nach Sieben gemischt und mit Stearinsäure (2) endgemischt. Nach Verpressen auf einer Hochleistungsrundläufertablettenpresse zu Tabletten vorgegebener Größe (Formulierung 2.1. Oblong 20,0 mal 9,4 mm, Höhe 5,8 mm) wurden die für die Arzneiform üblichen Inprozesskontrollen durchgeführt.
Die Masse erwies sich als gut tablettierbar, es traten keine Kleber oder Deckel auf, die Ergebnisse der Inprozesskontrollen lagen im angestrebten Bereich. So wurde bei Formulierung gemäß Beispiel 2.1 beispielsweise eine Härte bei 100–123 Newton und eine Zerfallszeit von 47 min. festgestellt.
Die Tabletten nach den Beispielen 1 und 2 können optional mit einem üblichen wässrigen oder wässrig-alkoholischen Film überzogen werden.
Dazu wurde Hypromellose mit Wasser angesetzt, nach dem Auflösen mit Talk, Polyethylenglycol und Titandioxid versetzt, und diese Suspension im Lochtrommelcoater überzogen:
Feuchte der Kerne vor dem Überziehen: 2.7%
Feuchte der Filmtabletten nach dem Überziehen: 2,8%
Masse des Filmauftrages: 28 mg je Tablette
Härte der Filmtabletten aus Beispiel 1.1: 135–170 N
Zerfallszeit der Filmtabletten aus Beispiel 1.1: 17–23 min.
Beispiele 3.1 bis 3.3: Disperstabletten

Es wurden folgende Disperstabletten gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt.

		Beispiel 3.1		Beispiel 3.2		Beispiel 3.3
	Bestandteil	(mg)	Gew.-%	(mg)	Gew.-%	(mg)	Gew.-%
A	Sevelamer HCl	800	61,3	800	57,8	800	55,0
B	Mikrokristalline Cellulose (1)	150	11,5	200	14,4	250	17,2
C	Hochdisperses Siliciumdioxid (1)	13	1,0	17,5	1,3	17,5	1,2
D	Natriumstearylfumarat (1)	13	1,0	4	0,3	28	1,9
E	Hochdisperses Siliciumdioxid (2)	13	1,0	17,5	1,3	17,5	1,2
F	Mikrokristalline Cellulose (2)	200	15,3	200	14,4	200	13,8
G	Croscarmellose	65	5,0	100	7,2	85	5,8
H	Aspartam	13	1,0	13	0,9	13	0,9
I	Saccharin Natrium	13	1,0	13	0,9	13	0,9
J	Aroma	13	1,0	13	0,9	13	0,9
K	Natriumstearylfumarat (2)	13	1,0	7	0,5	17,5	1,2
	Summe	1306	100,0	1385	100,0	1454,5	100,0

Eine Mischung aus Sevelamer-Hydrochlorid und mikrokristalliner Cellulose (1) wurde mit einem Schnellmischer hergestellt. Anschließend wurden im Freifallmischer hochdisperses Siliciumdioxid (1) und Natriumstearylfumarat (1) nach Sieben zugemischt und die Mischung auf einem pharmagerechten Walzenkompaktor kompaktiert. Nach Passage über ein Brechsieb 1.25 mm wurde das erhaltene gebrochene Kompaktat mit hochdispersem Siliciumdioxid (2) und Croscarmellose nach Sieben gemischt, danach mit Natriumstearylfumarat (2) endgemischt und dann auf einer Hochleistungsrundläufertablettenpresse zu Tabletten vorgegebener Größe (für Formulierung 3.1 rund, biplan, Durchmesser 18 mm, Höhe 5,5 mm) verpresst.
Die Masse erwies sich als gut tablettierbar, es traten keine Kleber oder Deckel auf, die Ergebnisse der Inprozesskontrollen lagen im angestrebten Bereich. So wurde bei Formulierung gemäß Beispiel 3.3 beispielsweise eine Härte bei 90–145 Newton und eine Zerfallszeit von 3–5 min. in 200 ml Wasser von Raumtemperatur festgestellt.
Beispiele 4.1 und 4.2: Kautabletten

Es wurden folgende Kautabletten gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt.

		Beispiel 4.1		Beispiel 4.2
	Bestandteil	(mg)	Gew.-%	(mg)	Gew.-%
A	Sevelamer HCl	800	42,1	800	50,7
B	Mannitol (1)	300	15,8	200	12,7
C	Hochdisperses Siliciumdioxid (1)	19	1,0	19	1,2
D	Adipinsäure (1)	19	1,0	7	0,4
E	Hochdisperses Siliciumdioxid (2)	19	1,0	19	1,2
F	Pregelatinierte Stärke	150	7,9	150	9,5
G	Aspartam	19	1,0	19	1,2
H	Saccharin Natrium	19	1,0	19	1,2
I	Aroma	36	1,9	36	2,4
J	Mannitol (2)	500	26,3	300	19,0
K	Adipinsäure (2)	19	1,0	8	0,5
	Summe	1900	100,0	1577	100,0

Eine Mischung aus Sevelamer-Hydrochlorid und Mannitol (1) wurde mit einem Schnellmischer hergestellt. Anschließend wurden im Freifallmischer hochdisperses Siliciumdioxid (1) und Adipinsäure (1) nach Sieben zugemischt und die Mischung auf einem pharmagerechten Walzenkompaktor kompaktiert. Nach Passage über ein Brechsieb mit einer Maschenweite von 1.0 mm wurde das erhaltene gebrochene Kompaktat mit hochdispersem Siliciumdioxid (2), Pregelatinierte Stärke, Mannitol (2), Saccharin Na, Aspartam und Aroma nach Sieben gemischt, mit Adipinsäure (2) endgemischt und dann auf einer Hochleistungsrundläufertablettenpresse zu Tabletten vorgegebener Größe (für Formulierung 4.1 rund, biplan, Durchmesser 20 mm, Höhe 5,4 mm) verpresst.
Die Masse erwies sich als gut tablettierbar die Ergebnisse der Inprozesskontrollen lagen im angestrebten Bereich. So lag bei Formulierung 4.1 beispielsweise die Härte mit 70–105 N im gut kaubaren Bereich, der Abrieb betrug 0,37%.
Beispiele 5.1 und 5.2: Granulat zur Abfüllung in Sachets

Es wurden folgende Granulate gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt.

		Beispiel 5.1		Beispiel 5.2
	Bestandteil	(mg)	Gew.-%	(mg)	Gew.-%
A	Sevelamer HCl	800	73,8	800	52,2
B	Maltit (1)	175	16,1	250	16,3
C	Pregelatinierte Stärke	50	4,6	150	9,8
D	Hochdisperses Siliciumdioxid (1)	11	1,0	11	0,7
E	Polyethylenglycol 6000	5	0,5	20	1,3
F	Hochdisperses Siliciumdioxid (2)	11	1,0	11	0,7
G	Maltit (2)			250	16,3
H	Aspartam	11	1,0	14	0,9
I	Saccharin Natrium	11	1,0	14	0,9
J	Aroma	11	1,0	14	0,9
	Summe	1085	100,0	1534	100,0

Aus Sevelamer HCl, Maltit (1) und Pregelatinierte Stärke wurde mit einem Schnellmischer eine Mischung hergestellt. Anschließend wurden im Freifallmischer hochdisperses Siliciumdioxid (1) und Polyethylenglycol 6000 (pulverförmig) nach Sieben zugemischt und die Mischung auf einem pharmagerechten Walzenkompaktor kompaktiert. Nach Passage über ein Brechsieb mit einer Maschenweite von 0,8 mm wurde das erhaltene gebrochene Kompaktat mit Maltit (2), hochdispersem Siliciumdioxid (2), Saccharin Na, Aspartam und Aroma nach Sieben gemischt und in Sachets abgefüllt.
Die Masse erwies sich als gut abfüllbar, die relative Standardabweichung der Füllmassen betrug bei Formulierung 5.1 srel = 4,2 bis 4.6%.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

- EP 716606 B1 [0002, 0030]
- EP 1153940 A1 [0004]
- EP 1153940 [0004]
- EP 1239837 B1 [0005]
- EP 1304104 B1 [0007, 0007]
- WO 2006/050315 A2 [0008]
- EP 764174 B1 [0030]

Claims

Verfahren zur Herstellung von Tabletten enthaltend ein Polyallylamin-Polymer, umfassend die Schritte (i) Bereitstellen eines Polyallylamin-Polymers oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon, gegebenenfalls im Gemisch mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen; (ii) Kompaktierung zu einer Schülpe; (iii) Granulierung der Schülpe; und (iv) Kompression der resultierenden Granulate zu Tabletten.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Kompaktierungsbedingungen im Schritt (ii) so gewählt werden, dass die Schülpe eine Dichte von 1,18 bis 1,50 g/cm3 aufweist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Kompaktierung in einem Walzengranulator durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Spaltbreite des Walzengranulators 1 bis 3 mm beträgt.
Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, wobei die Walzkraft 2 bis 20 kN/cm, bevorzugt 3 bis 15 kN/cm, beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Granulierungsbedingungen im Schritt (iii) so gewählt werden, dass die resultierenden Teilchen eine gewichtsmittlere Teilchengröße von 50 μm bis 500 μm aufweisen.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Granulierung in einer Siebmühle mit einer Maschenweite des Siebeinsatzes von 0,75 mm bis 2 mm erfolgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt (i) (a) 65 bis 99 Gew.-% Polyallylamin-Polymer oder dessen pharmazeutisch verträgliche Salze und (b) 1 bis 30 Gew.-% pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe vermischt werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei Verfahrensschritt (iv) so gewählt wird, dass die hergestellten Tabletten mindestens 800 mg eines Polyallylamin-Polymers oder dessen pharmazeutisch verträgliche Salze enthalten.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Tablette in einem Schritt (v) zusätzlich befilmt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Polyallylamin-Polymer um Sevelamer, Colesevelam oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze handelt.
Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Polyallylamin-Polymer um Sevelamer-Hydrochlorid und/oder Sevelamer-Carbonat handelt.
Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass ein Mehrfachkompaktierung erfolgt, wobei das aus Schritt (iii) resultierende Granulat einmal oder mehrmals zur Kompaktierung (ii) rückgeführt wird.
Tabletten enthaltend ein Polyallylamin-Polymer oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13.
Tablette enthaltend ein Polyallylamin-Polymer, wobei die Tablette eine bimodale Porengrößenverteilung aufweist.
Tablette nach Anspruch 14 oder 15, wobei es sich um eine Tablette, die unzerkaut geschluckt wird, um eine Kautablette oder eine Disperstablette handelt.
Schülpe enthaltend ein Polyallylamin-Polymer, erhältlich durch ein Verfahren umfassend die Schritte (i) Bereitstellen eines Polyallylamin-Polymers oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon, gegebenenfalls im Gemisch mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen; (ii) Kompaktierung zu einer Schülpe.
Granulat, insbesondere zur Befüllung von Sachets, enthaltend ein Polyallylamin-Polymer, erhältlich durch ein Verfahren umfassend die Schritte (i) Bereitstellen eines Polyallylamin-Polymers oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon, gegebenenfalls im Gemisch mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen; (ii) Kompaktierung zu einer Schülpe; und (iii) Granulierung der Schülpe.