BG106026A

BG106026A - 1-АМИНОТРИАЗОЛО/4,3-а/ХИНАЗОЛИН-5-ОНИ И/ИЛИ -5-ТИОНИ ИНХИБИРАЩИ ФОСФОДИЕСТЕРАЗА IV

Info

Publication number: BG106026A
Application number: BG106026A
Authority: BG
Inventors: Bernard Gaudilliere; Remi Lavalette; Charles Andrianjara; Francine Breuzard
Original assignee: Warner-Lambert Company Llc
Priority date: 1999-04-28
Filing date: 2001-10-18
Publication date: 2002-05-31
Also published as: FR2792938A1; ZA200108847B; US6828315B1; DZ3154A1; HUP0202656A3; PL351951A1; EA200100994A1; OA11875A; AU4411500A; NO20015235L; CN1352644A; HRP20010794A2; IL146178A0; DK1177195T3; FR2792938B1; DE60001735D1; IS6114A; SK15322001A3; ATE234840T1; WO2000066584A1

Abstract

Изобретението се отнася до триазоло[4,3-a]хиназолин-5-они и/или 5-тиони с формула I или II@@в които (I) и (II) са изомери по позиция на групата R при азот 3 или 4. Изобретението се отнася и до рацемичните форми, изомерите и фармацевтично приемливите им соли. Изобретението се отнася и до метод за получаване на тези съединения и до състави, съдържащи посочените производни. Съединенията действат като инхибитори на фосфодиестераза IV (P-DE-4).

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Настоящето изобретение се отнася за нови триазоло[4,3-а]хиназолин5-они и/или -5-тиони, които са полезни при получаването на медицински продукти за лекуване на болестни състояния, намиращи се в обхвата на лечение с инхибитор на фосфодиестераза-4. Тези медицински продукти са полезни по-специално като антивъзпалителни средства, антиалергични средства, бронходилатори, антиастматични средства или TNFa инхибитори.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Цикличният аденозинов 3‘,5‘-монофосфат (сАМР) е срещащ се навсякъде междуклетъчен вторичен преносител, който е междинен агент между първият преносител (хормон, невропредавател или инкрет) и съответните клетъчни функционални реакции: първият преносител стимулира ензимът, отговорен за синтезирането на сАМР; след това, в зависимост оТ засегнатите клетки, сАМР атакува голям брой функции: метаболни, контрактилни или секреторни.

Ефектите от сАМР се преустановяват, когато той бъде разрушен от циклични фосфодиестерази в клетъчното ядро, които са междуклетъчни ензими, катализиращи неговата хидролиза в неактивен аденозинов 5‘монофосфат.

При животните се различават поне седем главни групи циклични фосфодиестерази в клетъчното ядро (PDE), подредени от 1 до 7 съгласно тяхната структура, кинетичното им отнасяне, техните основни специфични качества или тяхната чувствителност към изпълнителните устройства. (Beavo

J. А. и сътр,(1990) Trends Pharmacol. Sci. 11, 150-155. Beavo J. А. и сътр,(1994)

Molecular Pharmacol 46, 399-405).PDE4 ензимите са специфични за сАМР.

Известни са съединения, инхибиращи неспецифично фосфодиестераза, които инхибират няколко групи ензими. Такъв е случаят с някои метилови ксантини като теофилина. Тези съединения притежават нисък терапевтичен индекс, по-специално от гледна точка на тяхното действие върху видовете PDE, присъстващи в клетки, различни от клетките, обект на въздействие. Обратно, някои групи PDE могат селективно да бъдат инхибирани чрез различни фармакологични средства: хидролизата на цикличните нуклеотиди се забавя и така се намалява тяхната концентрация само в клетките, в които се намира видът PDE, който е чувствителен към инхибитора.

Показано е специфичното предимство на фосфодиестеразите 4 (PDE4), които се откриват в много тъкани, включващи централната нервна система, сърцето, васкуларния ендотел, васкуларния гладък мускул и някои от дихателните пътища, миелоидни и аденоидни линии.

Увеличаването на сАМР във включените във възпалението клетки инхибира тяхната активност: инхибиране на синтезирането и прехвърляне от медиатора към мастоцити, моноцити, полиморфоядрени еозинофили и базофили, инхибиране на хемотаксиса и дегранулация на полиморфоядрените неутрофили и еозинофили, инхибиране на пролиферацията и диференциацията на лимфоцитите.

Цитокините, по-специално TNF и интерлевкините, получени чрез различни видове левкоцити, такива като Т лимфоцити и полиморфоядрени еузинофили, играят съществена роля при бързо развиващи се възпалителни проявления, по-специално като ответна реакция на стимулиране от алергени в респираторните пътища.

Освен това, сАМР редуцира тонуса на влакната на гладкия мускул в дихателните пътища; PDE4 инхибиторите довеждат до бронхорелаксация.

йи

Хроничното обструктивно белодробно заболяване (COPD) е хронична патология, с бавно развитие, която се характеризира с обструкция на респираторните пътища (асоциирано с възпаление на респираторните пътища и нарастнало неутрофилно броене). Снижаването на пулмоналната функция в по-голямата си част е необратимо (макар че са възможни подобрения чрез лечение с бронходилатори).

Клиничното проявяване на хроничното обструктивно белодробно заболяване може да варира съобразно сериозността на атаката, класифицирайки от прост, не-възпрепятстващ хроничен бронхит до силно възпрепятстващо състояние от типа на хронична респираторна недостатъчност. Основните клинични характеристики при пациенти, страдащи от хронично обструктивно белодробно заболяване са хроничен бронхит и/или емфизем (асоциирани с възпаление на респираторните пътища и/или нарастнало неутрофилно броене).

В последните години са предложени селективни, втора генерация, инхибитори на фосфодиестераза-4 като средства, които са потенциално ефективни при лечение на хронично обструктивно белодробно заболяване (виж, между впрочем, Doherty, Chemical Biology 1999, 3: 466-473; Mohammed и сътр., Anti-inflammatory & Immunodilatory Investigational Drugs 1999 1 (1):1-28; Schmidt и сътр., Clinical and Experimental Allergy, 29, suplement 2, 99-109).

Арифло, PDE4 инхибитор, който е активен при орално приложение, е предложен за лечение на хронично обструктивно белодробно заболяване (виж, между впрочем: Nieman и сътр., Am J Respir Crit Care Med 1998, 157: A413; Underwood и сътр., Eur Respir J 1998, 12: 86s; Compton и сътр., Am J Respir Crit Care Med 1999,159 : A522. Виж също така оралните изследвания от Compton, показани на съвещание на „European Respiratory Society“ , проведено в Мадрид на 12 октомври 1999 година, както и данните, представени от Torphy и Underwood на 4-тата световна конференция по възпаления, проведена в Париж от 27 до 30 юни 1999 година. Към момента

Арифло се изучава , по-специално е в клинични изпитвания, фаза III, за лечение на хроничното обструктивно белодробно заболяване.

Следва, обаче, да бъде отбелязано, че Арифло има и ред недостатъци.Специално силни странични ефекти, такива като повдигане и повръщане, се установяват след приложение на доза от 20 мг като единичен прием (виж Murdoch и сътр., Am J Respir Crit Care Med 1998, 157 : A409). Проявяването на нежеланите ефекти при такива ниски дози ограничава употребата на Арифло, не позволява употребата на фармацевтичните форми в единични дневни дози, което води до дискомфорт на пациета.

Остеопорозата е заболяване, характеризиращо се с намаляване на костна маса и загуба на скелетен строеж, което води до костна фрактура. Голям брой жени, намиращи се в менопауза, страдат от това заболяване и броят на пациентите продължава да расте.

Съществуват два различни типа костни клетки: остеобласти, които участват във формирането на костите и остеокласти, които играят роля в костната резорпция. По специално, костната маса е резултат от формирането на костта чрез остеобластите и резорбцията в костта чрез остеокластите. Следователно, молекулите, които инхибират костната резорбция, индуциране от остеокластите, са ефективни при лечение на остеопороза. Калцитонинът, бифосфонатите и, с известна предполагаемост, естрогените са средства за борба с резорбцията и се използват клинично. Молекулите, които стимулират образуването на костно вещество чрез остеобластите също представляват средства, които са обещаващи при лечението на остеопорозата (виж също Yoshihro и сътр., Jpn. J. Pharmacolog. 1999, 79, 477-483).

В последните години се провеждат обширни изследвания за откриване и получаване на силни инхибитори на PDE4. Това се оказва значителна трудност поради факта, че много от потенциалните PDE4 инхибитори не са индиферентни към фосфодиестеразите от други групи.

Успехът в седективността на инхибиторите на PDE4 представлява главен проблем към настоящия момент, който определя обхватът на функциите, регулирани чрез сАМР. Има необходимост от такива силни и селективни инхибитори на PDE4, които не са активни по отношение на PDEси, принадлежащи към други групи.

Европейски патент ЕР 0076199 описва съединения, притежаващи

следната обща формула:

в която R и R‘, които могат да бъдат еднакви или различни, представляват Н, халоген, С₁₃ алкил, алкокси или нитро; Y представлява алкил, С₃.₈ циклоалкил, С₂₄ алкенил, арил или аралкилова група и В представлява (СН₂)_П сп = 1,2,3 или СН(СН₃). Тези съединения се предлагат за употреба при лечение на астма, бронхит и алергични разстройства.

Патент на ГДР 158549 описва съединения, притежаващи следната обща формула:

“2 s която R-ι представлява H, алкил или арил; R₂ ^и Нз са Н, алкил, халоген, ОН, SH, О-алкил или S-алкил; R₄ представлява Н, алкил, халоалкил, OH, SH, 0алкил, S-алкил, 8О₂-алкил, NH₂, SON, арил или )СН₂)_ПСОО алкил и η =0 до 2. Тези съединения се предлагат за употреба като диуретици и антианафилактични средства.

Ram и сътр., описва в J. Prakt. Chem., 1930, 332(5), 623-39 съединения,

притежаващи следната формула:

R=CH₃, С₂Н₅

Х= С, NH, N-CH₃, N-Ar

Тези съединения се предлагат за употреба при лечение на хипертензия.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Изобретението се отнася за триазоло[4,3-а]хиназолин-5-они и/или -5-тиони с формула ! или !!:

I

II

I и II са позиционни изомери чрез групата R при азот 3 или 4, в които:

- Ат е 0 или S;

- X, и Х₂, които могат да бъдат еднакви или различни, представляват:

- водород, хидроксил, халоген, амино, нитро, меркапто, циано или карбоксил,

- нисш алкил, нисш алкокси или -S(O)_mR₈, при който m е 0,1 или 2 и R₈ е нисш алкил, който по избор е заместен с един или повече халогенни

атоми,

- СО-ОгОа-Оз, в който:

- Q- е: едновалентна връзка, -0-,

-0-, (СН₂)_р/ \ или

където р е цяло число и може да бъде със стойности от 0 до 3 и Ζτ е CH, Ν, О илив,

-0₂е :

a) -(CH₂)_q-, q има стойности 0,1, 2, 3 или 4, или

b) -(CH₂-CH₂-O)_r-, г е равно на 2, 3 или 4 и

-Q₃ е: -Н, нисш алкокси, -О-СО-Х₃, -NHX₃,-0H,

-Ν

където Х₃ и Х₄, които могат да бъдат еднакви или различни, представляват нисша алкилова група, в нея е възможно Х₃ и Х₄да бъдат свързани под формата на пръстен, притежаващ един или повече хетероатоми, избрани от О, S и Ν.

- -NH-R! , където R, представлява нисша алкилова група, по избор заместена с една или повече групи, избрани от халоген, хидроксил, циано, нисш алкокси и -CO-Qi-Q₂-Q₃, или

- -NR₂R₃, където R₂ и R₃, които могат да бъдат еднакви или различни, представляват нисш алкил, по избор заместен с една или повече групи, избрани от халоген, хидроксил, циано, нисш алкокси или CO-Q^Qg-Qg и е възможно R₂ и R₃ да бъдат свързани под формата на пръстен, притежаващ един или повече хетероатоми, избрани от О, S и N и по избор прекъснат от нисш алкил, сдвоено-диалкилиран или заместен с една или повече групи, избрани от хидроксил, кето, нисш алкил, нисш алкокси и -СО-ОгОг-Оз;

- R представлява:

- нисш алкил, нисш алкенил, нисш алкил, арилалкинил или 2-, 3· или 4 пиридилалкил, по избор заместен с

хало или аминогрупа,

в които:

- η е цяло число от 1 до 5,

- Аг е ароматен пръстен, съдържащ 5 или 6 атома, включващ от 0 до 3 хетероатома, избиран от О, S и Ν,

- Y1, Υ2 и Υ3, които могат да бъдат еднакви или различни, представляват:

- водород, хидроксил, меркапто, амино, нитро, халоген NHR, , -NHR₂R₃ , -(CH₂)_sCN или (CH₂)_S CO-Q^Qa-Qg, в които s цяло число от 0 до 6;

- нисш алкил, нисш алкокси или -S(O)_mR₈, в който m е 0, 1 или 2 и R₈ е нисш алкил, като е възможно за всеки от тях да бъде по избор заместен с един или повече халогенни атоми; и

- R₄ и R₅, представляват:

- нисш алкил, когато R4 и R5 са еднакви или аралкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, когато R₄ и R_s са различни,

- нисш алкил, като е възможно R₄ и R₅ да бъдат свързани до образуване на наситен пръстен или пръстен, включващ една или повече двойни връзки, притежаващ един или повече хетероатома, избрани от О, S и N и по избор заместени с нисш алкил, хидроксил или нисш алкокси или прекъснат от нисш алкил, сдвоено-диалкилиран или заместен с една или повече групи, избрани от хидроксил, кето, нисш алкил, нисш алкокси, фенилалкил или СО-ОгОг-Оз > като също е възможно два от атомите в пръстена да бъдат свързани така, че да образуват част от друг пръстен, избран от фенил или хетероарил, съдържащ от 4 до 8 въглеродни атома, включващ 1 до 4 хетероатома;

и по избор рацемичните форми и изомерните форми от тях, както и фармацевтично приемливи соли от тях.

Съединенията от настоящето изобретение са полезни като инхибитори, поспециално като селективни инхибитори на фосфодиестеразния ензим, още по-специално на ензимът PDE4.

Изобретението се отнася, също така, за съединения, използвани главно като междинни съединения при синтеза на съединенията с формула I и II.

Първата серия междинни съединения съдържа съединения, притежаващи обща формула III, дадена по-долу:

в която:

-X!, Х₂ и А, са дефинирани по-горе;

прекъснатите линии представляват по избор двойни връзки;

R₆ е водород; и

R₇ е S или хидразино;

като е възможно R₇ да бъде свърза към азота при R₆ до образуване на пръстен, по-специално триазолов, по избор заместен с нисш тиоалкил, меркапто или халогенна група.

Втора серия междинни съединения съдържа съединения, притежаващи общата формула IV, дадена по-долу:

в която X,, Х₂, Α_υ R₄ и R₅ са дефинирани по-горе.

Трета серия междинни съединения съдържа съединения, притежаващи общата формула V, дадена по-долу:

в която X, , Х₂, Α_υ R₄ и R₅ са дефинирани по-горе и Х₅ е халоген, поспециално F, Вг или CI, или -ОСОХ₇, -OSO₂X₇ или -SOaX₇ група, в която Х₇ е нисш алкил или арилова група.

Четвърта серия междинни съединения съдържа съединения, притежаващи общата формула VI, дадена по-долу:

в която Х₂, Х₅, А₁ и R са дефинирани по-горе.

Пета серия междинни съединения съдържа съединения, притежаващи общата формула VII, дадена по-долу:

в която Х₂₎ A_1f R₂ и R₃ са дефинирани по-горе, Х₅ е халоген, по-специално F, Вг или CI, или -ОСОХ₇, -OSOjX? или -SO₂X₇ група, в която Х₇ е нисш алкил или арилова група.

Изобретението се отнася също за метод за производството на съединения с формули I и II. Методът се характеризира с това, че включва реакцията на съединение с обща формула IV:

в която Хт, Х₂, Α_υ R₄ и R_s са дефинирани по-горе със съединение с обща формула

R-Х¹ , в която R е дефиниран по-горе и Х‘ е халоген, по-специално F, Вг или CI, или ~ОСОХ₇, или -OSO2X₇ група, в която Х₇ е нисш алкил или арилова група, за получаване на смес от съединения с обща формула I и II, които след това по избор се разделят.

Съединенията с обща формула I могат също така да бъдат получени чрез метод, характеризиращ се с това, че включва взаимодействието на съединение с обща формула V :

в която Хт , Х₂, А, и R са дефинирани по-горе и Х₅ е халоген, по-специално F, Вг или CI, или -ОСОХ₇, -OSO₂X₇ или -SO₂X₇ група, в която Х₇ е нисш алкил или арилова група, със съединение с обща формула:

HNR₄R₅ , в която R₄ и R₅ са дефинирани по-горе, за да се получи съединение с обща формула I.

Когато Xi е -NR₂R₃ и -NR₂R₃ и -NR₄R₅ са еднакви, съединенията с формула I, съответстващи на тази дефиниция, могат да бъдат получени поспециално чрез взаимодействието на съединение с обща формула VI:

в която Х₄, Х₂, Ат и R са дефинирани по-горе, със съединение с обща формула:

HNR₂R₃ , в която R₂ и R₃ са дефинирани по-горе, за да се получи съединение с обща формула I:

Когато Хт е -NR₂R₃ и -NR₂R₃ и -NR₄R₅ са различни, съединенията с формула I, съответстващи на тази дефиниция, могат също да бъдат получени, по-специално чрез взаимодействието на съединение с обща формула VII:

в която Х₂, Х₅, A_n R, R_a и R₃ са дефинирани по-горе, със съединение с обща формула

HNR₄R₅ , в която R₄ и R₅ са дефинирани по-горе, за да се получи съединение с обща формула (I):

Когато Х-j е Н и Х₂ е ОН, съединенията с формула I , съответстващи на тази дефиниция, могат също така да бъдат получени по-специално чрез подлагане на съединение с обща формула 1а₄:

в която Α_υ R, R₄ и R₅ са дефинирани по-горе и Р е защитена група, в условия, позволяващи преместване на защитената група Р до получаване на съединение с обща формула I.

Когато X-, е Н и Х₂ е NH₂, съединенията с формула I, съответстващи на тази дефиниция, могат също така да бъдат получени по-специално чрез подлагане на съединение с обща формула 1а₂:

в която Α_υ R, R₄ и R₅ са дефинирани по-горе и Р, е защитена група, в условия, позволяващи преместване на защитената група Р, до получаване на съединение с обща формула I.

Когато Х₁ е Н и Х₂ е NHR₂, в който R₂ е дефиниран по-горе, съединенията с формула !, съответстващи на тази дефиниция, могат също така да бъдат получени по-специално чрез взаимодействието на съединение с обща формула lb:

в която Α_υ R, R₄ и R₅ са дефинирани по-горе, със съединение с формула R-Xg, в която R₂ и Х₅ са дефинирани по-горе, за да се получи съединение с обща формула I.

Освен това, когато X, е Н и Х₂ е NHR₂, в който R₂ е дефиниран по-горе, съединенията с формула I, съответстващи на тази дефиниция, могат също така да бъдат получени чрез подлагане на съединение с обща формула lb₂:

в която Α_υ R, R₄ и R₅ са дефинирани по-горе и Pi е защитена група, в условия, позволяващи преместване на защитената група Р, до получаване на съединение с обща формула I.

Когато X, е Н и Х₂ е NR₂R_X, в който R₂ е дефиниран по-горе и R_xпредставлява R₂ или R₃ са дефинирани по-горе, съединенията с формула I, съответстващи на тази дефиниция, могат също така да бъдат получени поспециално чрез взаимодействието на съединение с обща формула 1с:

в която Α_υ R, R₄ и R₅ са дефинирани по-горе, със съединение с формула R_xX₅, в която R_x и Х₅ са дефинирани по-горе, за да се получи съединение с обща формула I.

Когато R е

съединенията с формула I, съответстващи на тази дефиниция, могат също така да бъдат получени по-специално чрез дехидратация на съединение с обща формула Ig:

conh₂

А, (Is) в която Х_ъ Х₂₁ At, R₄ и R₅ са дефинирани по-горе, за да се получи съединение с обща формула I.

Когато R е

съединенията с формула I, съответстващи на тази дефиниция, могат също така да бъдат получени по-специално чрез взаимодействие на съединение с обща формула If:

COCI (If) в която Χ_υ Х₂, At, R₄ и R₅ са дефинирани по-горе, с течен амоняк за да се получи съединение с обща формула I.

Когато R е

съединенията с формула I, съответстващи на тази дефиниция, могат също така да бъдат получени по-специално чрез взаимодействие на съединение с обща формула If с хидроксиламин за да се получи съединение с обща формула I.

Когато R е хДХ“··· съединенията с формула I, съответстващи на тази дефиниция, могат също така да бъдат получени по-специално чрез взаимодействие на съединение с обща формула If със съединение с формула R„NH₂, в която R„ има същото значение както R₂, за да се получи съединение с обща формула I.

Когато R е

съединенията с формула I, съответстващи на тази дефиниция, могат също така да бъдат получени по-специално чрез взаимодействие на съединение с обща формула If със съединение с формула HNR₁₂R₁₃ , в която R₁₂ и R₁₃ имат същите значения както R₄ и R₅ респективно, за да се получи съединение с обща формула I.

Изобретението се отнася, също така, за фармацевтични състави, включващи съединение с формула I или II и фармацевтично приемлив ексципиент.

Изобретението се отнася за употребата на съединение с формула I или II за получаването на медицински продукти, предназначени за лечение на заболяване или страдание, който намалява обхвата на терапията чрез инхибиране на фосфодиестерази, по- специално PDE4.

Изобретението се отнася също така за метод за лечение на заболяване или страдание, който намалява обхвата на терапията чрез инхибиране на фосфодиестерази, по- специално PDE4, като указаният метод включва приложението на пациент на ефективна концентрация от съединение с формула I или II.

Детайлно описание на изобретението е дадено по-долу.

Настоящето изобретение се отнася за съединенията с обща формула I или II:

в която X₂, Х₅, А„ R, R₂ и R₃ са дефинирани по-горе,

R. R

Специално изобретението се отнася за съединенията с обща формула I или II, в която:

А! представлява кислороден атом;

Х₅ представлява водороден атом и Х₂ е халоген, амино, нисш алкил, хидроксил или -NHR, група, R₃ е дефиниран по-горе;

R представлява:

- нисш алкил, нисш алкенил, арилалкинил или 2-,3- или 4-пиридилалкилова група по избор заместена в пиридиновия пръстен с нисш алкил, халоген или хидроксил;

в която:

- η е цяло число от 1 до 3,

- Υ1, Υ2 и Υ3, всеки един, представлява водороден атом или нисша алкокси група, по- специално метокси,

- всеки Υ1 и Υ2 представлява водороден атом и Υ3 представлява нисша алкокси група, амино, нитро или хидрокси група.група -(СН^СО-СХ-Ог-Оз, група -(CH₂)s-CN, в които всяко s, Q_1t Q_a, Q₃ са дефинирани по-горе, или нисша алкилова група по избор заместена с един или повече халогенни атоми; специално предпочитана позиция за заместителят ¥3 е позиция 4, или

-Y1 представлява водороден атом и Y2 и Y3, които могат да бъдат еднакви или различни, представляват хидроксил, халоген или нисша алкокси група,или

в която:

Аг е дефиниран по-горе;

- всеки Y1, Y2 и Y3 представлява водороден атом или

- всеки Y1 и Y2 представлява водороден атом и Y3 е нисш алкокси или халоген;

R₄ и R₅, представляват:

- нисш алкил, когато R4 и R5 са еднакви, аралкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, когато R₄ и R₅ са различни,

- нисш алкил, като е възможно R₄ и R₅'fla бъдат свързани до образуване на наситен пръстен или пръстен, включващ една или повече двойни връзки, притежаващ един или повече хетероатома, избрани от О, S и N и по избор заместени с нисш алкил, хидроксил или нисш алкокси или прекъснат от нисш алкил, сдвоен-диалкилиран или заместен с една или повече групи, избрани от хидроксил, кето, нисш алкил, нисш алкокси, фенилалкил или СО-С^-Оз-Оз , като също е възможно два от атомите в пръстена да бъдат свързани така, че да образуват част от друг пръстен, избран от фенил или хетероарил, съдържащ от 4 до 8 въглеродни атома, включващ 1 до 4 хетероатома;

Изобретението се отнася по-специално за съединенията с обща формула I, в която:

X, представлява водороден атом,

Х₂ представлява халоген, амино, нисш алкил, хидроксил или -NNF^ група;

R представлява:

в която:

- η е цяло число от 1 до 3,

- всеки Υ1, Υ2 и Υ3 представлява водороден атом или нисша алкокси група, по-специално метокси и особено 3,4,5-триметокси,

- всеки Υ1 и Υ2 представлява водороден атом и Υ3 представлява нисша алкокси група, амино, нитро или хидроксилна група, нисша алкилна група по избор заместена с един или повече халогенни атома, rpyna-CCH^sCO-QrQg-Qs , в която s е 0 или 1, Q₁ е 0, -NH- или валентна връзка, Q₂ е -(CH₂)_q, където q е равно на 1, 2, 3 или 4 и Q₃ е Н, ОН или -NX₃X₄, в която Х₃ и Х₄ са дефинирани по-горе, група -(CH₂)_SCN, в която s е 0 или 1, специално предпочитана за заместителя Y3 е позицията 4, или

Y1 представлява водороден атом и Y2 и Y3, които могат да бъдат еднакви или различни, представляват хидроксил, халоген или нисша алкокси група, или

Y3 в която:

-АГт е ароматен пръстен, притежаващ 6 атома, който може да включва азотен атом на позиция 2,3 или 4 и предпочитана е позиция 3;

-всеки Y1, Y2 и Y3 представлява водороден атом или

-всеки Y1 и Y2 представляват водороден атом и Υ3 е нисша алкокси група или халогенна група, когато Αη не съдържа азотен атом; и

R₄ и R₅, представляват:

- нисш алкил, като е възможно R₄ и R₅ да бъдат свързани до образуване на наситен пръстен или пръстен, включващ една или повече двойни връзки, притежаващ един или повече хетероатома, избрани от О, S и N и по избор заместени с нисш алкил, хидроксил или нисш алкокси или прекъснат от нисш алкил, сдвоен-диалкилиран или заместен с една или повече групи, избрани от хидроксил, кето, нисш алкил, нисш алкокси, фенилалкил или CO-Q^Qg-Qa , като също е възможно два от атомите в пръстена да бъдат свързани така, че да образуват част от друг пръстен, избран от фенил или хетероарил, съдържащ от 4 до 8 въглеродни атома, включващ 1 до 4 хетероатома;

Изобретението се отнася също за съединения с обща формула I или II, в която:

Хт, Х₂, А₁₍ R₄ и R₅ са дефинирани по-горе, в началната част на описанието на изобретението; и

R представлява:

-нисш алкинил, арилалкинил, 2-, 3- или 4-пиридилалкил по избор заместен с нисш алкил, нисш алкокси, хидроксилна група или халоген, ·

-(сн₂)_т

ИЛИ

в които:

-п е цяло число от 1 до 5 и те цяло число от 3 до 5;

- Аг е ароматен пръстен, съдържащ 5 или 6 атома, включващ от 0 до 3 хетероатома, избрани от 0, S и N;

-Y1, Y2 и Y3, които могат да бъдат еднакви или различни, представляват:

-хидроксил, меркапто, амино, нитро, халоген, -(СН^СО-ОгОг-Оз, -(CH₂)_s-CN, в които s е цяло число от 0 до 6, нисш алкил, нисш алкокси или нисш тиоалкил, по избор заместени с един или повече халогенни атома.

В друго от неговите изпълнения, настоящето изобретение се отнася за съединения с обща формула I или II, в която;

X, , Х₂, R₄ и R₅ са дефинирани по-горе, в началната част на описанието на изобретението; и

R представлява:

в която:

Аг е ароматен пръстен притежаващ 5 или 6 атома, включващ от 0 до 3 хетероатома, избрани от 0, S и N (ароматните пръстени, съдържащи 6 атома, по избор включват азотен атом на позиция 2, 3 или 4, предпочитано на позиция 3, която е особено предпочитана);

-водород, хидроксид, меркапто, амино, нитро, халоген, циано, -(CHgkCO-QrC^-Qs. в която s е цяло число от 0 до 6, нисш алкил, нисш алкокси или нисш тиоалкил, по избор заместен с един или повече халогенни атоми.

Предпочитано:

- всеки Y1 и Y2 представлява водороден атом и Y3 е нисш алкокси или халоген.

В друго от неговите изпълнения, настоящето изобретение се отнася за съединения с обща формула I или II, в която:

X,, X_2l A_v R₄ и R_s са дефинирани по-горе, в началната част на описанието на изобретението; и

R представлява:

в която:

-п е цяло число от 1 до 3;

-хидроксил, меркапто, амино, нитро, халоген, -(CHgJsCO-QrQg-Qa, -(CH^-CN, в които s е цяло число от 0 до 6, нисш алкил, нисш алкокси или нисш тиоалкил, по избор заместен с един или повече халогенни атоми.

Предпочитано:

-η е цяло число от 1 до 3;

-всеки Υ1, Υ2 и Υ3, представлява нисша алкокси група, попредпочитано метокси и по-специално 3,4,5-триметокси:

-всеки Υ1 и Υ2 представлява водороден атом и Υ3 представлява нисша алкокси, циано, амино, нитро или хидроксилна група, нисша алкилна група по избор заместена с един или повече халогенни атоми или група -(СН^яСО-ОгОз-Оз , в която s е 0 или 1, Qi е 0, -NH- или валентна връзка, Q₂ е -(CH₂)_q, където q е равно на 1, 2, 3 или 4 и Q₃ е Н, ОН или -NX₃X₄, в която Х₃ и Х₄ са дефинирани по-горе, специално предпочитана за заместителя Y3 е позицията 4, или

Y1 представлява водороден атом и Y2 и Y3, които могат да бъдат еднакви или различни, представляват хидроксил, халоген или нисша алкокси група.

Xi , Х₂, Α_υ R₄ и R₅ са дефинирани по-горе, в началната част на описанието на изобретението; и

R представлява:			/Y1
	jC<^y2		>^Y2
	Y3 или		Υ3
в които :
-Y1, Y2 и Y3,	които могат да	бъдат	еднакви или различни,

представляват:

-хидроксил, меркапто, амино, нитро, халоген, -(CH₂)_SCO-Qi-Q₂-Q₃, -(CH₂)_s-CN, в които s е цяло число от 0 до 6, нисш алкил, нисш алкокси или нисш тиоалкил, по избор заместен с един или повече халогенни атоми.

Предпочитано:

X! , Х₂, Α_υ R, R₄ и R₅ са дефинирани по-горе, в началната част на описанието на изобретението; и:

- когато X! и Х₂ представляват водород, R не е алкил, фенил, бензил или алил,

-когато X, представлява водород и Х₂ представлява 7-CI или СН₃, R не е алкил; и

-когато X, представлява водород, Х₂ не е 8-CI.

Настоящето изобретение се отнася също за група от съединения с формула I или II, които са особено активни като TNFa инхибитори и при които: -А, е О или S;

- Х₁ и Х₂, които могат да бъдат еднакви или различни, представляват:

-водород, хидроксил, халоген, амино, меркапто, циано, карбоксил, -нисш алкил, нисш алкокси или -S(O)_mR₈, където m е 0,1 или 2 и R₈ е нисш алкил, по избор заместен с един или повече халогенни атоми.

-предпочитано Хт е водород и Х₂ е халоген, по-специално 7-Вг или нисш алкил, по-специално 7-СН₃.

-R представлява:

к

-(СН₂)п \

Y3

Ат---Y2

Y3 в които:

ИЛИ

-п е цяло число от 1 до 5,

-Аг е ароматен пръстен, притежаващ 5 или 6 атома, включващ от 0 до 3 хетероатома, избрани от О, S и N,

- водород, хидроксил, меркапто, амино, нитро, халоген, -(CH₂)_SCOОгОг-Оз. -(CH₂)_S’CN, в които s е цяло число от 0 до 6;

- нисш алкил, нисш алкокси или -S(O)_mR₈ , където m е 0, 1 или 2 и R₈е нисш алкил, по избор заместен с един или повече халогенни атоми.

Заместителите, формиращи групата R, които са специално предпочитани, включват цинамил, 3-пиридилалил, пара-цианобензил, диметоксибензил и 3пиридилметил.

R₄ и R₅, които могат да бъдат еднакви или различни, представляват:

- нисш алкил, като е възможно R₄ и R₅ да бъдат свързани до образуване на наситен пръстен или пръстен, включващ една или повече двойни връзки, притежаващ един или повече хетероатома, избрани от О, S и N и по избор заместени с нисш алкил, хидроксил или нисш алкокси или прекъснат от нисш алкил, с/ет-диалкилиран или заместен с една или повече групи, избрани от хидроксил, кето, нисш алкил, нисш алкокси, фенилалкил или CO-G^-Qg-Qg Заместителите, формиращи групата NR₄R₅, които са специално предпочитани, включват диметиламино, пиролидин и азепанил.

Съединенията, които са специално предпочитани като TNFa инхибитори, включват следните молекули:

7-Бромо-1 -диметиламино-4-((Е)-3-пирид-3-илалил)-4Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

104 1 -Диметиламино-7-метил-4-(3-пирид-3-илалил)-4Н- [1,2,4]триазоло[4,3- а]хиназолин-5-он

4-(3,4-Диметоксибензил)-7-метил-1 -пиролидин-1 -ил-4Н[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

101 4-(1-Диметиламино-7-метил-5-оксо-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-4-илметил)бензонитрил

7-Вромо-1 -диметиламино-4-(3-фенилалил)-4Н[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

7-метил-4-(3-фенилалил)-1-пиролидин-1 -ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

4-(7-Бромо-1-диметиламино-5-оксо-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-4-илметил)бензонитрил

1 -Азепан-1 -ил-7-метил-4-пирид-3-илметил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

4-(7-Метил-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-илметил)бензонитрил

103 1-Диметиламино-7-метил-4-((Е)-3-фенилалил)-4Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

4-(7-Бромо-5-оксо-1 -пиролидин-1 -ил-5Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-4-илметил)бензонитрил

1 -Азепан-1 -ил-7-бромо-4-(3,4-диметоксибензил)-4Н[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

Сред групите, дефинирани по-горе, специално предпочитани са следните заместители:

-Общо, за групите Х_ъ Х₂, Х₃, Х₄, R, R_n R₂, R₃, R₄ и R₅:

шм

-халоген: F, Cl, Br, I, предпочитано Br и Cl,

-нисш алкил: с права или разклонена верига, съдържащ от 1 до 6 , предпочитано от 1 до 3 въглеродни атоми,

-нисш алкокси: с права или разклонена верига, съдържащ от 1 до 5, предпочитано от 1 до 3 въглеродни атоми,

-нисш алкилтио: с права или разклонена верига, съдържащ от 1 до 5, предпочитано от 1 до 3 въглеродни атоми,

-нисш алкенил: съдържащ от 3 до 6, предпочитано от 3 до 4 въглеродни атоми, по-предпочитано алил,

-нисш алкинил: съдържащ от 3 до 9, по-предпочитано пропаргил и фенилпропаргил,

-2-, 3- или 4-пиридилалкил, в който алкилът съдържа от 1 до 5, предпочитано от 1 до 3 въглеродни атоми,

-арил: съдържащ от 5 до 8 и предпочитано 5 или 6 атома,

-аралкил, в който алкилът съдържа от 1 до 6, предпочитано от 1 до 4 въглеродни атоми,

-циклоалкил: съдържащ от 3 до 8 и предпочитано от 3 до 6 въглеродни атома, -циклоалкилалкил, в който алкилът от 1 до 6, предпочитано от 1 до 3 въглеродни атоми и циклоалкилът съдържа от 3 до 8 и предпочитано от 3 до 6 въглеродни атома,

-нисш алкил, нисш алкокси или нисш алкилтио, по избор заместен с един или повече халогенни атоми: тризаместени групи като -(CH₂)_P-CF₃, -O-(CH₂)_p-CF₃ или -S-(CH₂)_p-CF₃ , в които р е цяло число от 0 до 3, са предпочитани.

-По специално, за групите X, и Х₂:

-NH-R, или -NR₂R₃: когато нисшият алкил е заместен с една или повече групи, избрани от халоген, хидроксил, циано, нисш алкокси и ΟΟ-Ο,-Ο;,

Q₃, броят на заместителите се движи между 1 и 4, предпочитано между 1 и 2,

-NR₂R₃: когато R₂ и R₃ са свързани до образуване на пръстен, този пръстен се характеризира с това, че е за предпочитане да съдържа: -между 1 и 4 , а по-предпочитано между 1 и 2 хетероатома, избрани от О, S и N, цикличните заместители от този тип е за предпочитане да бъдат наситени пръстени от типа C_mN, в които m е цяло число от 2 до 7, за предпочитане от 4 до 6, пръстените, които са специално предпочитани, се избират от групата, състояща се от пиролидин, пиперидин, хомопиперидин или циклооктиламин и с между 0 и 4, предпочитано между 0 и 2, по-предпочитано между 1 и 2 заместители, избрани от хидроксил, кето, нисш алкил, нисш алкокси и СО-О^Ог-Оз,

- за предпочитане е групите Х₁ и Х₂ да са установени в позиции 7 и 8 в ароматния пръстен на съединенията с формула I и II, към който те са свързани.

-По-специално, за групата R :

- за предпочитане е заместителите Y1, Y2 и Y3 да са установени на позиции 3 и/или 4 в ароматния пръстен, към който са свързани.

-Специално, за групите R₄ и R₅:

-когато R₄ и R₅ са свързани до образуване на пръстен, този пръстен се характеризира с това, че е за предпочитане да съдържа:

-между 1 и 4 хетероатома, избрани от О, S и N, цикличните заместители от този тип е за предпочитане да бъдат наситени пръстени от типа C_mN, в които m е цяло число от 2 до 7, пръстените, които са специално предпочитани, се избират от групата, състояща се от пиролидин, пиперидин, хомопиперидин или циклооктиламин и

- между 0 и 4, предпочитано между 0 и 2, заместители, избрани от хидроксил, кето, нисш алкил, нисш алкокси и СО-ОгОг-Оз32

Следните съединения са измежду предпочитаните съединения на настоящето изобретение:

1-(Азепан-1-ил)-7-хлоро-4-(3-фенилалил)-4Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1-(азепан-1-ил)-7-хлоро-3-(3-фенилалил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-пирид-3-илметил-1 -пиролидин-1 -ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-3-пирид-3-илметил-1 -пиролидин-1 -ил-ЗЩ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

1-Азепан-1-ил-4-(3-фенилалил)-4Н-[ 1,2,4]триазолс(4₁3-а]хиназолин-5- он

1-(азепан-1-ил)-7-хлоро-4-алил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5- он

1-(азепан-1-ил)-7-хлоро-4-(4-метилбензил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1 -(азепан-1 -ил)-7-хлоро-4-(2-хлоробензил)-4Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1 -(азепан-1 -ил)-7-хлоро-4-(3-хлоробензил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1 -(азепан-1 -ил)-7-хлоро-4-(4-хлоробензил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4_!3а]хиназолин-5-он

1 -(азепан-1 -ил)-7-хлоро-4-(4-бромобензил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

1-(азепан-1-ил)-7-хлоро-4-(4-флуоробензил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4₎3а]хиназолин-5-он

GiiffiiiiaiimwfiiiH

1 -(азепан-1 -ил)-7-хлоро-4-(4-(3-флуорометил)бензил)-4Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

1 -(азепан-1 -ил)-7-хлоро-4-(4-цианобензил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1 -(азепан-1 -ил)-7-хлоро-4-(2-метоксибензил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназодин-5-он

1-(азепан-1-ил)-7-хлоро-4-(3-метоксибензил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1-(азепан-1-ил)-7-хлоро-4-(4-метоксибензил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-5-он

1-(азепан-1-ил)-7-хлоро-4-(3,4-дихлоробензил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1-(азепан-1-ил)-7-хлоро-4-(3,4-диметоксибензил)-4Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

1-(азепан-1 -ил)-7-хлоро-4-(2-пиридилметил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1 -(азепан-1 -ил)-7-хлоро-4-(3-пиридилметил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-5-он

1-(азепан-1-ил)-7-хлоро-4-(4-пиридилметил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-5-он

1-(азепан-1-ил)-7-хлоро-4-(2-фенилетил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-5-он

1-(азепан-1-ил)-7-хлоро-4-[2-(4-метоксифенил)етил]-4Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

1-(азепан-1-ил)-7-хдоро-4-(3-фенилпропил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1 -(азепан-1 -ил)-7-хлоро-4-(2—оксо-2-фенилетид)-4Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

1 -(азепан-1 -ил)-7-хлоро-4-[ 2-(4-метоксифенил)-2-оксоетил]-4Н34

[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

1-(азепан-1-ил)-7-хлоро-4-[2-(4-хлорофенил)-2-оксоетил]-4Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

Метилов естер на 5-[ (азепан-1 -ил)-7-хлоро-5-оксо-5Н-[ 1,2,4]триазоло- [ 4,3-а]хиназолин-4-ил)ацетил] -2-метоксибензоената киселина

7-Хлоро-4-пирид-3-илметил-1 -пиролидин-1 -ил-4Н-{ 1,2,4]триазоло[ 4,3-

а]хиназолин-5-он

1 -(азепан-1 -ил)-7-бромо-4-(4-хлоробензил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-5-он

1 -Азепан-1 -ил-7-бромо-4-(4-флуоробензил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-5-он

4-(1-Азепан-1-ил-7-хлоро-5-оксо-5Н-[ 1,2,4]триазоло-[4,3-а]хиназолин-

4-илметил)бензонитрил

1 -1 -Азепан-1 -ил-7-бромо-4-(3,4-диметоксибензил)-4Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

1 -(азепан-1 -ил)-7-бромо-4-(3-пиридилметил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3-

а]хиназолин-5-он

1 -(азепан-1 -ил)-7-бромо-4-(3-фенилалил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-5-он

1 -Азепан-1 -ил-7-бромо-4-[ 3-(4-хлорофенил)-алил] -4Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

1 -Азепан-1 -ил-7-бромо-4-[ 3-(4-метоксифенил)-алил] -4Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

1-Азепан-1-ил-7-бромо-4-((Е)-3-пирид-3-илалил)-4Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

1-Азепан-1-ил-7-бромо-4-(3-пирид-4-илалил)-4Щ1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(4-метилбензил)-1-пиролидин-1-ил-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(4-хлоробензил)-1 -пиролидин-1 -ил-4Н-{ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(4-флуоробензил)-1 -пиролидин-1 -ил-4Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

3-(7-Бромо-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-илметил)бензонитрил

4-(7-Бромо-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-илметил)бензонитрил

Метилов естер на 4-(7-бромо-5-оксо-1 -пиролидин-1 -ил-5Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4-илметил)бензоената киселина

7-Бромо-4-(4-нитробензил)-1 -пиролидин-1 -ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(4-метоксибензил)-1 -пиролидин-1 -ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

4-(7-Бромо-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-илметил)фенилов естер на оцетната киселина.

7-Бромо-4-(4-хидроксибензил)-1-пиролидин-1-ИЛ-4Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(3,4-диметоксибензил)-1 -пиролидин-1 -ил-4Н- [ 1,2,4]триазолс<4,3-а]хиназолин-5-он

4-Бензо[ 1,3]диоксол-5-илметил-7-бромо-1-пиролидин-1-ил-4Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(3,5-диметоксибензил)-1 -пиролидин-1 -ил-4Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

7-Бромо-1 -пиролидин-1 -ил-4-(3,4,5-триметоксибензил)-4Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он [4-(7-Бромо-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-5Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-илметил)фенил]оцетна киселина

1 -(пиролидин-1 -ил)7-бромо-4-(3-фенилалил)- 4Н-[1,2,4]триазрло[4,3NM

а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(3-фенилалил)-1-пиролидин-1-ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-[ (Е)-3-(4-хлорофенил)-алил]-1-пиролидин-1-ил-4Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-[3-(4-метоксифенил)-алил]-1-пиролидин-1-ил-4Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(3-пирид-3-илалил)-1-пиролидин-1-ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-((Е)-3-пирид-4-илалил)-1-пиролидин-1-ил-4Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(1Н-имидазол-4-илметил)-1-пиролидин-1-ил-4Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(3,5-димбтилизоксазол-4-илмотил)-1-пиролидин-1-ил-4Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-циклопентилметил-1-пиролидин-1-ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-бутил-1-пиролидин-1-ил-4Н-( 1,2,4]триазоло[ 4,3-а]хиназолин-

5-он

7-Бромо-1-пиролидин-1-ил-4-(2,2,2-]трифлуороетил-4Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(2-хидроксиетил)-1-пиролидин-1-ил-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(2-диетиламиноетил)-1 -пиролидин-1 -ил-4Н- [ 1,2,4]триазолс(4,3-а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-проп-2-инил-1 -пиролидин-1 -ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(2-феноксиетил)-1 -пиролидин-1 -ил-4Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(2-фенилсулфенилетил)-1 -пиролидин-1 -ил-4Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

Метилов естер на (7-бромо-5-оксо-1 -пиролидин-1 -ил-5Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4-ил)фенилоцетната киселина

4-(7-Бромо-5-оксо-1-пиперид-1-ил-5Н-[ 1 ,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-

4-илметил) бензонитрил

7-Бромо-4-(3,4-диметоксибензил)-1 -пиперид-1 -ил-4Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

1-(пиперид-1-ил)-7-бромо-4-(3-фенилалил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(3-пирид-3-илалил)-1-триморфолин-4-ил-4Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

Бромо-диметиламино-(4-метилбензил)-4Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

4-(7-Бромо-1-диметиламино-5-оксо-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-4-илметил)бензонитрил

7-Бромо-1-диметиламино-4-(4-хидроксибензил)-4Н-[ 1,2,4] триазоло[ 4,3-

а]хиназолин-5-он

Метилов естер на 4-(7-бромо-1-диметиламино-5-оксо-5Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4-илметил)бензоената киселина [4-(7-Бромо-1-диметиламино-5-оксо-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-4-илметил)фенил] оцетна киселина [4-(7-Бромо-1-диметиламино-5-оксо-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-4-илметил)фенил]ацетонитрил

7-Бромо-1-диметиламино-4-пирид-3-илметил-4Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-5-он

7-Бромо-1-диметиламино-4-(3-фенилалил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-5-он

7-Бромо-1-диметиламино-4-(3-фенилалил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,338

j

I i ι i

I ί

а]хиназолин-5-он

7-Бромо-1-диметиламино-4-(3-пирид-4-илалил-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-5-он

7-Бромо-1-диметиламино-4-проп-2-инил-4Щ 1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-5-он

7-Бромо-1 -диметиламино-4-(3-фенил-проп-2-инил)-4Н- [ 1,2,4]триазолс44,3-а]хиназолин-5-он

Метилов естер на (7-бромо-1-диметиламино-5-оксо-5Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4-ил)оцетната киселина

1 -Азепан-1 -ил-7-метил-4-пирид-3-илметил-4Н-{ 1,2,4]триазол(44,3а]хиназолин-5-он

1-Азепан-1-ил-7-метил-4-(3-фенилалил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

4-(3,4-Д иметоксибензил)-7-метил-1 -пиролидин-1 -ил-4Н- [ 1,2,4]триазол<Х4,3-а]хиназолин-5-он

Метилов естер на 4-(7-метил-5-оксо-1 -пиролидин-1 -ил-5Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4-илметил)бензоената киселина

4-(7-Метил-5-оксо-1 -пиролидин-1 -ил-5Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-4-илметил)оцетна киселина

7-Метил-4-пирид-3-илметил-1 -пиролидин-1 -ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло{ 4,3-

а]хиназолин-5-он

7-Метил-4-(3-фенилалил)-1-пиролидин-1-ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он [4-(7-Метил-5-оксо-1-тиоморфолин-4-ил-5Н-{1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-илметил)фенил]оцетна киселина

100 7-Метил-4-3-пирид-3-илалил)-1-тиоморфолин-14-ил-4Н[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

101 4-(Диметиламино-7-метил-5-оксо-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4илметил)бензонитрил

102 [4-(1-(Диметиламино-7-метил-5-оксо-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-илметил)фенил]оцетна киселина

103 1-(Диметиламино-7-метил-4-((Е)-3-фенилалил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

104 1-(Диметиламино-7-метил-4-(3-пирид-3-илалил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

105 1-(Диметиламино-7-метил-4-(3-пирид-4-илалил)-4Н-[1,2,4]триазолс44,3-

а]хиназолин-5-он

106 1-(азепан-1-ил)-8-метил-4-(3-фенилалил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

107 4-(Цианобензил)-1-диметиламино-5-оксо-4,5-дихидро- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-7-карбонитрил

108 7-Хидрокси-4-((Е)-3-фенилалил)-1-пиролидин-1-ил-4Н- [ 1,2,4]триазолс{4,3-а]хиназолин-5-он

109 1-(азепан-1-ил)-3-(3-фенилалил)-ЗН-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5- он

110 З-Алил-1-азепан-1-ил-7-хлоро-ЗН-[1,2,4]триазоло[ 4,3-а]хиназолин-5-он

111 1 -(азепан-1 -ил)-7-хлоро-3-бензил)-ЗН-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин5-он

112 1-Азепан-1-ил-7-хлоро-3-(4-метилбензил)-ЗН-{1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

113 1-(азепан-1-ил)-7-хлоро-3-(2-хлоробензил)-ЗН-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

114 1-(азепан-1-ил)-7-хлоро-3-(3-хлоробензил)-ЗН-{ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

115 1-(азепан-1-ил)-7-хлоро-3-(4-хлоробензил)-ЗН-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

116 1-(азепан-1-ил)-7-хлоро-3-(4-бромобензил)-ЗН-{ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

117 1-(азепан-1-ил)-7-хлоро-3-(4-флуоробензил)-ЗН-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

118 1 -(азепан-1 -ил)-7-хлоро-3-(4-трифлуорометил)-ЗН-[ 1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-5-он

119 1-(азепан-1-ил)-7-хлоро-3-(4-цианобензил)-ЗН-{ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

120 1-(азепан-1-ил)-7-хлоро-3-(2-метоксибензил)-ЗН-{ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

121 1 -(азепан-1 -ил)-7-хлоро-3-(3-метоксибензил)-ЗН-{ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

122 1-(азепан-1-ил)-7-хлоро-3-(4-метоксибензил)-ЗН-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3-

а]хиназолин-5-он

123 1 -(азепан-1 -ил)-7-хлоро-3-(3,4-дихлоробензил)-ЗН-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

124 1 -(азепан-1 -ил)-7-хлоро-3-(3,4-диметоксибензид)-ЗН- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

125 1 -(азепан-1 -ил)-7-хлоро-3-(2-пиридилметил)-ЗН-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

126 1 -(азепан-1 -ил)-7-хлоро-3-(3-пиридилметил)-ЗН-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

127 1-(азепан-1-иА)-7-хлоро-3-(2-фенилетил)-ЗН-[1,2₁4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

128 1 -(азепан-1 -ил)-7-хлоро-3-[ 2-(4-метоксифенил)етил]-ЗН- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

129 1 -(азепан-1 -ил)-7-хлоро-3-(3-фенилпропил)-ЗН-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

130 1-Азепан-1-ил-7-хлоро-3-(2-оксо-2-фенилетил)-ЗН-[ 1,2,4]триазоло[4,341

а]хиназолин-5-он

131 1-(азепан-1-ил)-7-хлоро-3-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоетил]-ЗН- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

132 1-(азепан-1-ил)-7-хлоро-3-[2-(4-хлорофенил)-2-оксоетил]-ЗН- (1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

133 Метилов естер на 5-[ (1-(азепан-1-ил)-7-хлоро-5-оксо-5Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-3-ил)ацетил] -2-метоксибензоената киселина

134 1-(азепан-1-ил)-7-бромо-3-(4-хлоробензил)-ЗН-{ 1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-5-он

135 1-(азепан-1-ил)-7-бромо-3-(4-флуоробензил)-ЗН-[1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-5-он

136 4-(1-(азепан-1-ил)-7-бромо-5-оксо-5Щ1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-

3-илметил)бензонитрил

137 1-(азепан-1-ил)-7-бромо-3-(3,4-диметоксибензил)-ЗН- [ 1,2,4]триазоло[4₎3-а]хиназолин-5-он

138 [4-(7-Бромо-5-оксо-1-перхидро-азепин-1-ил-5Н-{ 1,2,4]триазоло[ 4,3-

а]хиназолин-3-илметил)фенил]оцетна киселина

139 1-(азепан-1-ил)-7-бромо-3-(пирид-3-илметил)-ЗН-[1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-5-он

140 1-Азепан-1-ил-7-бромо-3-((Е)-3-фенилалил)-ЗН-[ 1,2,4]триазоло[4,3-

а] хиназоли н-5-он

141 7-Бромо-3-((Е)-3-фенилалил)-1-пиперид-1-ил-ЗН-[ 1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-5-он

142 7-Бромо-3-(4-хлоробензил)-1-(пиролидин-1-ил)-ЗН-[ 1 ДДЗтриазолоИ.З-

а]хиназолин-5-он

143 7-Бромо-3-(4-флуоробензил)-1-(пиролидин-1-ил)-ЗН-[1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-5-он

144 4-(7-бромо-5-оксо-1-(пиролидин-1-ил)-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,342

а]хиназолин-3-илметил)бензонитрил

145 Метилов естер на 4-(7-Бромо-5-оксо-1-(пиролидин-1-ил)-5Н- [ 1,2,4]триазоло[4_>3-а]хиназолин-3-илметил)бензоена киселина

146 7-Бромо-3-(4-метоксибензил)-1-пиролидин-1-ил-ЗН-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

147 4-(7-Бромо-5-оксо-1-(пиролидин-1-ил)-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-3-илметил)фенилов естер на оцетната киселина

148 7-Бромо-1-диметиламино-3-(4-хидроксибензил)-ЗН-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

149 3-(бензо[ 1,3] диоксол-5-илметил)-7-бромо-1-(пиролидин-1-ил)-ЗН- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

150 7-бромо-3-(3,5-диметоксибензил)-1-(пиролидин-1-ил)-ЗН- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

151 7-бромо-1-(пиролидин-1-ил)-3-(3,4,5-диметоксибензил)-ЗН- [1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

152 7-бромо-3-(1 Н-имидазол-4-илметил)-1 -пиролидин-1 -ил-ЗН- [ 1,2,4]триазоло[ 4,3-а]хиназолин-5-он

153 7-бромо-3-(п-бутил)-1 -(пиролидин-1 -ил)-ЗН-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

154 Метилов естер на (7-Бромо-5-оксо-1 -пиролидин-1 -ил-5Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-3-ил)фенилоцетната киселина

155 7-Бромо-1-диметиламино-3-(3-фенилалил)-ЗН-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

156 Метилов естер на (7-бромо-1-диметиламино-5-оксо-5Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-3-ил)фенилоцетната киселина

157 (1 -(азепан-1 -ил)-7-метил-3-(3-фенилалил)-ЗН-{ 1,2,4]триазоло{ 4,3а]хиназолин-5-он

158 7-Метил-3-(3-фенилалил)-1-(пиролидин-1-ил)-ЗН-[ 1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-5-он

159 1 -(азепан-1 -ил)-3,8-диметил-ЗН-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3-а]хиназолин-5-он

160 (1-Азепан-1-ил-8-ллетил-3-((Е)-3-фенилалил)-ЗН-[ 1,2,4]триазоло[4₍3а]хиназолин-5-он

161 (1-(азепан-1-ил)-7-метил-3-(3-фенилалил)-ЗН-[1,2,4]триазоло[4₁3-

а]хиназолин-5-он

162 (1-(азепан-1-ил)-7-метил-3-(3-фенилалил)-ЗН-[1,2,4]триазоло[4₁3а]хиназолин-5-он

163 1 -(азепан-1 -ил)4-бензил-7-бромо-4Н-[ 1 ₎2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин5-он

164 4-Бензил-7-бромо-1-(пиролидин-1-ил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

165 4-Бензил-7-бромо-1-(бутил-метил-амино)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

166 4-Бензил-1-(пиролидин-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4_>3-а]хиназолин-5-он

167 7-Хлоро-1-дибутиламино-4-метил-4Н-[1,2,4]триазоло(4,3а]хиназолин-5-он

168 7-Хлоро-4-метил-1-(пиперид-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-5-он

169 7-Хлоро-4-метил-1-(4-метил-пиперазин-1-ил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-5-он

170 7-Хлоро-4-метил-1-(1 Д8-триметил-3-азабицикло[ 3.2.1 ]окт-3-ил)-4Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

171 1-(азепан-1-ил)-7-хлоро-4-фенил-4Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-

5-он

172 1-(азепан-1-ил)- 4-бензил-7-хлоро-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

173 4-Бензил-7-хлоро-1-(пиролидин-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4₎3а]хиназолин-5-он

174 4-Бензил-7-хлоро-1-(пиперид-1-ил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,344

а]хиназолин-5-он

175 1-(азепан-1-ил)-8-хлоро-4-м©тил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин5-он

176 1-(азепан-1-ил)-4-бензид-8-хлоро4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-

5-он

177 1-(азепан-1-ил)-7-бромо-4-метил-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-

5-он

178 4-Бензил-7-бромо-1-(пиперид-1-ил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

179 4-Бензил-7-бромо-1-диметиламино-4Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

180 4-Бензил-7-бромо-1-морфолин-4-ил-4Н-[ 1,2,4]триазодо[4,3-

а]хиназолин-5-он

181 4-Бензил-7-бромо-1-тиоморфолин-4-ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

182 4-Бензил-7-бромо-1-(4-метилпиперазин-1-ил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

183 4-Бензил-7-бромо-1 -(4-фенилпиперазин-1 -ил)-4Н-{ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

184 4-Бензил-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)- 7-бромо-4Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

185 4-Бензил-7-бромо-1 -(3,6-дихидро-2Н-пирид-1 -ил)-4Н- [ 1,2,4]TpMa3OAo[4,3-a]xMHa3OAMH-5-OH

186 4-Бензил-7-бромо-1-(2,5-дихидропирол-1-ил)-4Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

187 4-Бензил-7-бромо-1-(3-хидроксипиролидин-1-ил)-4Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

188 4-Бензил-7-бромо-1-метиламино-4Н-{ 1,2,4]триазоло(4,3-а]хиназолин-

5-он

189 4-Бензил-7-йодо-1-пиролидин-1 -ил-4Н-{ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназодин-5-он

190 1-Азепан-1-ил-4-бензил-7-метил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин5-он

191 4-Бензил-7-метил-1-пиролидин-1-ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-5-он

192 4-Бензил-1-димбтидамино-7-мбтил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-5-он

193 4-Бензил-7-метил-1-тиоморфолин-4-ил-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

194 1-Азепан-1-ил-4-бензил-8-метил-4Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-

5-он

195 1-Азепан-1-ил-4-бензил-7-метокси-4Н-{ 1,2,4]триазодо[4,3а]хиназолин-5-он

196 4-Бензил-7-метокси-1-пиролидин-1-ил-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-5-он

197 4-Бензил-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-4,5-дихидро-4Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-7-карбонитрил

198 1-Азепан-1-ил-4-бензил-7-нитро-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-

5-он

199 1-(азепан-1-ил)-4-бензил-7-хлоро-4Щ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-

5-он

200 1-(азепан-1-ил)-4-метил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

201 1 -(азепан-1 -ил)-4-бензил-4Н-{ 1,2,4]триазоло[ 4,3-а]хиназолин-5-он

202 1-(азепан-1 -ил)-6-хлоро-4-метил-4Н-{ 1,2,4]триазоло[ 4,3-а]хиназолин-

5-он

203 1-(азепан-1-ил)-7-хдоро-4-метил-4Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-

5-он

204 1-(азепан-1-ил)-7-хлоро-4-етил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-546

OH

205 7-хлоро-4-метил-1 -(пиролидин-1 -ил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

206 7-хлоро-4-метил-1-(морфолин-4-ил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4₎3а]хиназолин-5-он

207 1-(азокан-1-ил)-7-хлоро-4-метил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин5-он

208 7-хлоро-1-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)-4-метил-4Н- [ 1,2,4]триазоло[4₁3-а]хиназолин-5-он

209 7-хлоро-1-(3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-ил)-4-метил-4Н- [ 1,2,4]триазоло(4,3-а]хиназолин-5-он

210 1-(4-бензилпиперид-1-ил)-7-хлоро-4-метил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

211 7-ХЛОрО-4-МеТИЛ-1-(1,0,Β-ΤρΠΜΘΤΜΛ-β-ββββΜΙΙΗΚΛΟίΒ^,ΙΙΟΚΤ-β-ΠΛί^Η- [ 1,2,4]триазоло[ 4,3-а]хиназолин-5-он

212 1-(азепан-1-ил)-7-флуоро-4-метил-4Н-{ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

213 1-(азепан-1-ил)-7-йодо-4-метил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4₁3-а]хиназолин-5он

214 1-(азепан-1-ил)-7-метокси-4-метил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

215 4-Бензил-7-бромо-1-(етилметиламино)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

216 4-Бензил-1-диетиламино-7-метил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин5-он

217 4-Бензил-7-бромо-1 -пирол-1 -ил-4Щ 1,2,4]триазоло[ 4,3-а]хиназолин-5он

218 4-(4-Аминобензил)-7-бромо-1-пиролидин-1-ил-4Н-{ 1,2,4]триазоло[4₁3а]хиназолин-5-он

219 4-Бензил-7-хидрокси-1-пиролидин-1-ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

220 4-(7-Хидрокси-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-илметил)бензонитрил

221 Ь1-(4-Бензил-5-оксо-1 -пиролидин-1 -ил-4,5-дихидро-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-7-ил)ацетамид

222 М-[5-Оксо-4-(3-фенилалил)-1-пиролидин-1-ил-4,5-дихидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-7-ил]ацатамид

223 7-Амино-4-((Е)-3-фенилалил)-1 -пиролидин-1 -ил-4Щ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

224 7-Амино-1-азепан-1-ил-4-бензил-4Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин5-он

225 7-Амино-4-бензил-1-пиролидин-1-ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

226 4-(7-Амино-5-оксо-1 -пиролидин-1 -ил-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

227 7-Амино-4-«Е)-3-пирид-3-илалил)-1-пиролидин-1-ил-4Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

228 4-(7-Амино-1-диметиламино-5-оксо-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-илметил)бензонитрил

229 7-Амино-1 -диметиламино-4-((Е)-3-фенилалил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло( 4,3а]хиназолин-5-он

230 4-Бензил-7-метиламино-1-пиролидин-1-ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

231 4-(7-Метиламино-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-илметил)бензонитрил

232 4-Бензил-8-метиламино-1-пиролидин-1-ил-4Н-{ 1,2,4]триазоло(4,3а]хиназолин-5-он

233 4-Бензил-7-етиламино-1-пиролидин-1-ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-5-он

234 4-Бензил-7-изопропиламино-1-пиролидин-1-ил-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

235 М-(4-Бензил-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-4,5-дихидро[ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-7-ил)метансулфонамид

236 4-Бензил-7-диметиламино-1-пиролидин-1-ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

237 4-Бензил-1-диметиламино-5-оксо-4,5-дихидро[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-7-карбонитрил

238 4-Бензил-5-оксо-1 -пиролидин-1 -ил-4,5-дихидро[ 1,2,4]триазоло[ 4,3а}хиназолин-7-карбоксилова киселина

239 Метилов естер на [4-(7-бромо-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-5Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4-илметил)фенил]оцетната киселина

240 2-{4-(7-Бромо-5-оксо-1 -пиролидин-1 -ил-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-илметил)фенил]-М-метилацетамид

241 2-[4-(7-Бромо-1-диметиламино-5-оксо-5Н-{ 1,2.4]триазоло(4,3а]хиназолин-4-илметил)фенил]ацетамид

242 2-{4-(7-Бромо-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-5Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-4-илметил)фенил]-М,М-диметилацетамид

243 2-[4-(7-Бромо-5-оксо-1 -пиролидин-1 -ил-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-илметил)фенил]-М-хидроксиацетамид

244 4-(1-Диметиламино-7-метил-5-тиоксо-5Щ 1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-4-илметил)бензонитрил

245 4-(7-Бромо-1-диметиламино-5-тиоксо-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-4-илметил)бензонитрил

246 1 -Диметиламино-7-метил-4-(3-пирид-3-илалил)-4Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-тион

247 4-Бензил-7-(М,М-диметилсулфониламино)-1 -(пиролидин-1 -ил)[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

Измежду съединенията, упоменати по-горе, за предпочитане са следните:

I 1-(Азепан-1-ил)-7-хлоро-4-(3-фенилалил)-4Щ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-1 -диметиламино-4-((Е)-3-пирид-3-илалил)-4Н- [1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

II 1 -(азепан-1 -ил)-7-хлоро-4-(4-хлоробензил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1-(азепан-1-ил)-7-хлоро-4-(4-флуоробензил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1-(азепан-1-ил)-7-хлоро-4-(3,4-диметоксибензил)-4Н[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

1 -(азепан-1 -ил)-7-хлоро-4-(3-пиридилметил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1 -(азепан-1 -ил)-7-бромо-4-(4-хлоробензил)-4Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

4-(1 -Азепан-1 -ил-7-хлоро-5-оксо-5Н-[ 1,2,4]триазоло-[ 4,3-а]хиназолин-

4-илметил)бензонитрил

1-1 -Азепан-1 -ил-7-бромо-4-(3,4-диметоксибензил)-4Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

1-(азепан-1-ил)-7-бромо-4-(3-фенилалил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1 -Азепан-1 -ил-7-бромо-4-((Е)-3-пирид-3-илалил)-4Н- [1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

1-Азепан-1-ил-7-бромо-4-(3-пирид-4-илалил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(4-метилбензил)-1-пиролидин-1-ил-4Щ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(4-хлоробензил)-1-пиролидин-1-ил-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(4-флуоробензил)-1 -пиролидин-1 -ил-4Щ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

4-(7-Бромо-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-5Н-[1,2,4]триазоло[ 4,3-

а]хиназолин-4-илметил)бензонитрил

7-Бромо-4-(4-нитробензил)-1-пиролидин-1-ил-4Н-{ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(3,4-диметоксибензил)-1 -пиролидин-1 -ил-4Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

1-(пиролидин-1-ил)7-бромо-4-(3-фенилалил)- 4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(3-пирид-3-илалил)-1-пиролидин-1-ил-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(3,4-диметоксибензил)-1-пиперид-1-ил-4Н51 [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназо,'1ИН-5-он

1-(пиперид-1-ил)-7-бромо-4-(3-фенилалил)-4Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

Бромо-диметиламино-(4-метилбензил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4₎3а]хиназолин-5-он

4-(7-Бромо-1-диметиламино-5-оксо-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-илметил)бензонитрил

7-Бромо-1 -диметиламино-4-(4-хидроксибензил)-4Щ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

Метилов естер на 4-(7-бромо-1-диметиламино-5-оксо-5Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4’илметил)бензоената киселина [4-(7-Бромо-1-диметиламино-5-оксо-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-илметил)фенил]ацетонитрил

7-Бромо-1-диметиламино-4-(3-фенилалил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-1 -диметиламино-4-(3-фенил-проп-2-инил)-4Н[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

1-Азепан-1-ил-7-метил-4-(3-фенилалил)-4Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

4-(3,4-Диметоксибензил)-7-метил-1-пиролидин-1-ил-4Н[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

4-(7-Метил-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-5Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-илметил)оцетна киселина

7-Метил-4-(3-фенилалил)-1-пиролидин-1-ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

104 1-(Диметиламино-7-метил-4-(3-пирид-3-илалил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

138 [4-(7-Бромо-5-оксо-1-перхидро-азепин-1-ил-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-3-илметил)фенил]оцетна киселина

164 4-Бензил-7-бромо-1-(пиролидин-1-ил)-4Щ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

186 4-Бензил-7-бромо-1-(2₎5-дихидропирол-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

189 4-Бензил-7-йодо-1-пиролидин-1-ил-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

190 1 -Азепан-1-ил-4-бензил-7-метил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-

5-он

218 4-(4-Аминобензил)-7-бромо-1-пиролидин-1-ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

223 7-Амино-4-((Е)-3-фенилалил)-1-пиролидин-1-ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

224 7-Амино-1-азепан-1-ил-4-бензил-4Н-[1,2₍4]триазоло[4,3-а]хиназолин- он

227 7-Амино-4-((Е)-3-пирид-3-илалил)-1-пиролидин-1-ил-4Н[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

229 7-Амино-1-диметиламино-4-((Е)-3-фенилалил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-5-он

232 4-Бензил-8-метиламино-1 -пиролидин-1 -ил-4Н-{ 1,2,4]триазоло(4,3-

а]хиназолин-5-он

233 4-Бензил-7-етиламино-1-пиролидин-1-ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,353

а]хиназолин-5-он

234 4-Бензил-7-изопропиламино-1-пиролидин-1-ил-4Н41,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

240 2-[4-(7-Бромо-5-оксо-1-пиролидин-1-ИЛ-5НЦ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-илметил)фенил]-М-метилацетамид

241 2-[4-(7-Бромо-1-диметиламино-5-оксо-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-илметил)фенил]ацетамид

242 2-[ 4-(7-Бромо-5-оксо-1 -пиролидин-1 -ил-5Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-4-илметил)фенил]-Ν,Ν-диметилацетамид

243 2-[4-(7-Бромо-5-оксо-1-пиролидин-1-ИЛ-5Щ1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-4-илметил)фенил]-М-хидроксиацетамид

246 1 -Диметиламино-7-метил-4-(3-пирид-3-илалил)-4Н[ 1,2,4]триазоло[ 4,3-а]хиназолин-5-тиои

Измежду съединенията, упоменати по-горе, специално предпочитани са следните:

7-Бромо-1-диметиламино-4-((Е)-3-пирид-3-илалил)-4Н[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

4-(1-Азепан-1-ил-7-хлоро-5-оксо-5Н-[ 1,2,4]триазоло-[4,3-а]хиназолин4-илметил)бензонитрил

1-(азепан-1-ил)-7-бромо-4-(3-фенилалил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,354

а]хиназолин-5-он

1 -Азепан-1 -ил-7-бромо-4-((Е)-3-пирид-3-илалил)-4Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

1 -Азепан-1 -ил-7-бромо-4-(3-пирид-4-иладил)-4Н-{ 1,2,4]триазоло[ 4,3-

а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(4-метилбензил)-1-пиролидин-1-ил-4Щ1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(4-хлоробензил)-1-пиролидин-1-ил-4Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(3,4-диметоксибензил)-1 -пиролидин-1 -ил-4Н[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

1 -(пиролидин-1 -ил)7-бромо-4-(3-фенилалил)- 4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(3-пирид-3-илалил)-1 -пиролидин-1 -ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-5-он

1-(пиперид-1-ил)-7-бромо-4-(3-фенилалил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

4-(7-Бромо-1-диметиламино-5-оксо-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-илметил)бензонитрил

Метилов естер на 4-(7-бромо-1-диметиламино-5-оксо-5Н[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4-илметил)бензоената киселина

7-Бромо-1-диметиламино-4-(3-фенилалил-4Н-{ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

1 -Азепан-1 -ил-7-метил-4-(3-фенилалил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

4-(3,4-Д иметоксибензил)-7-метил-1 -пиролидин-1 -ил-4Н[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

7-Метил-4-(3-фенилалил)-1-пиролидин-1-ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

223 7-Амино-4-((Е)-3-фенилалил)-1-пиролидин-1-ил-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

224 7-Амино-1 -азепан-1 -ил-4-бензил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин5-он

230 4-Бензил-7-метиламино-1 -пиролидин-1 -ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

231 4-(7-Метиламино-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-илметил)бензонитрил

240 2-[4-(7-Бромо-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-илметил)фенил]-М-метилацетамид

242 2-[4-(7-Бромо-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-илметил)фенил]-М,М-диметилацетамид

246 1 -Диметиламино-7-метил-4-(3-пирид-3-илалил)-4Н[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-тиоН

Изобретението се отнася също така за фармацевтично приемливи соли на съединенията с формула I или II. Преглед на фармацевтично приемливите соли се дава в J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Обаче, изразът „фармацевтично приемлива сол на съединенията с формула I или II, съдържаща основна функция“ означава присъединителна сол на съединенията с формула I или II , които се образуват от нетоксични неорганични или органични киселини, като км например бромоводородна, солна, сярна, фосфорна, азотна, оцетна, сукцинова, винена, лимонена, малеинова, хидроксималеинова, бензоена, фумарова.толуолсулфонова и изетионови киселинни соли и подобни. Производни на I или II от различни квартернерни амониеви соли също се включват към категорията съединения на изобретението. Също така изразът „фармацевтично приемлива сол на съединенията с формула I или II, съдържаща киселинна функция“ означава обикновени соли на съединенията с формула I или II , които се образуват от нетоксични неорганични или органични основи, като например, хидроксиди на алкални и алкалоземни метали (натрий, калий, магнезий и калций), амини (дибензилетилендиамин, триметиламин, пиперидин, пиролидин, бензиламин и подобни) или квартернерни амониеви хидроксиди като тетраметиламониев хидроксид.

Както е отбелязано по-горе, съединенията с формули I и II от настоящето изобретение са инхибитори на ензима фосфодиестераза и специално ензимът фосфодиестераза 4 (PDE4)

Като се изхожда от това, тяхната употреба се препоръчва за лечение на състояния или заболявания, които се отнасят за областта на лечение чрез инхибиране на PDE4. Например приложението на съединенията от настоящето изобретение може да бъде препоръчано при лечението на септицемия, синдром на мултиплетна органична недостатъчност, астма, хроничен бронхит, емфизем,хронично обструктивно белодробно заболяване (или COPD), алергичен ринит, атопичен дерматит, белодробна хипертензия, кардиална или белодробна инсуфиенция, конгестивна кардиална недостатъчност, псориазис, възпалителни състояния на храносмилателната система като хеморагични ректоколити и болест на Crohn, състояния, асоцииращи се с високо ниво на TNF-α, като синдром на акутния респираторен дистрес при възрастни иакутен панкреатит, ревматоиден артрит, остеопороза, мултиплетна склероза и депресия.

PDE4 инхибиторите от настоящето изобретение също могат да бъдат използвани за лечение на акутна белодробна атака, исхемично индуцирано неврологично увреждане, диабети и хронична лимфоидна левкемия, както и за подтискане развитието на явления, предизвикани от зависимост от морфин. Съединенията от изобретението могат също така да съдействат за снижаване загубите на памет, което се наблюдава например при пациенти страдащи от болест на Алцхаймер.

Приложението на съединенията от настоящето изобретение може също така да се има предвид в областта на урологията, по-специално при лечението на заболявания на простатата, като доброкачествена хипертрофия на простатата или за прадпазване от преждевременни родилни болки, например чрез забавяне във времето началото на контракциите преди термина, най-вече чрез действието на PDE4 инхибитор върху миометриума.

Анализ на структурната активност на съединенията с формули I и II

Без това да се свързва с представата за дефинитивна теория, авторите считат, че структурните параметри, отбелязани по-долу, могат да бъдат разглеждани като справочник от квалифицирания специалист в областта на медицинската техника при избора на комбинация от заместители, които, извън предпочетените съединения, описани в настоящето изобретение, могат да осигурят не само оптимизация на инхибиторната активност на PDE4, но също така да оптимизират важни допълнителни параметри, такива като разтворимост, биопригодност и токсичност на представяните съединения.

Преди всичко авторите считат, че местоположението на катализа на ензима PDE4 е достатъчно широко, за да осигурява напълно доста широк спектър от структурни промени при заместителите в съединенията от изобретението, които могат да бъдат свързани към това място. От тази гледна точка авторите на изобретението считат, че съединенията от настоящето изобретение вероятно имат възможността да си взаимодействат в поне три различни точки на мястото на катализа на изоензима PDE4. Първата точка на взаимодействие е възможно да бъде ароматен пръстен, съдържащ заместителите X! и Х₂. Втората точка на взаимодействие е възможно да бъде заместителят R, докато третата точка на взаимодействие е възможно да бъде групата NR₄R₅. Потенциалната функционалност на всяка от тези свързващи точки е представена по-долу.

Обаче, особено важно е именно тук да се отбележи, че не е необходимо точките на взаимодействие, описани по-горе, да бъдат дадени в нисходящ или възходящ ред, съответстващ на ефекта им върху инхибиращата активност на съединенията от изобретението, фактически се явява възможност всяка от тези точки на взаимодействие да взема различно участие в общите фармакологични свойства на тези съединения.

Счита се, че първата точка на взаимодействие, описана по-горе, е възможно да бъде ароматното ядро, съдържащо заместителите X, и Х₂. Това ароматно ядро взема участие в притъкмяването на съединенията от изобретението към мястото на катализа на ензима PDE4 и така се създава възможност за модулиране на тази връзка чрез избор на заместителите Χ_ή и Х₂.

Опитите до тук клонят към тенденцията, че понастоящем е за предпочитане заместителите Х₁ и Х₂ да са такива, че всеки X, е водород и Х₂е избран от халоген, по-специално Вг и CI, метил, хидроксил, амино и алкиламино. Установява се, че между предпочитаните заместители на Х₂ са както допълващи електрон групи( например метил), така и отнемащи електрон групи (например Вг, CI). Това показва, че не е желателно Х₂ да бъде избиран само във функция от електронните свойства на препоръчвания заместител. Авторите са на мнение, че критерият за селекция преди всичко се отнася за позицията на заместителят върху ароматното ядро като по този начин се осигуряват желани параметри като пространствени размери на заместителят или присъствието на протон-отдаващи или протон-приемащи атоми.

Обаче следва да се допусне, че позицията на заместителите X, и Х₂ при ароматното ядро могат да имат влияние върху крайната активност на съединенията от изобретението. Например съединенията, съдържащи на позиция 7 заместител, различен от водород, са най-общо по-активни отколкото същите съединения, съдържащи този заместител на позиция 8. Явява се вероятност изборът и позицията на заместителите X, и Х₂ да създадат възможност да се премести ароматното ядро вътре в кухината на мястото за катализа на PDE4 и следователно модулират инхибиторната активност на съединенията от изобретението. Освен това, очевидно е, че съединенията, съдържащи заместител на позиция 7 са по-селективни за субтип PDE4 по отношение на другите изоензими PDE5, PDE3 и PDE1, отколкото заместител на позиция 8. Последните съединения притежават Р0Е4-инхибираща активност (макар и по-ниска), но те се явяват по-слабо селективни по отношение на останалите изоензими. Обаче, също така се доказва, че въпреки възможният избор на X, и Х₂ от разглеждания брой заместители, по-добър толеранс от гледна точка на този избор се получава ако заместителят R е насочващ.

Втората точка на взаимодействие на съединенията от изобретението с ензима PDE4 се счита заместителят R. Изобретателите приемат, че това е най-съществената точка за свързване на молекулата към ензима. Явно е, че

вероятно тази втора точка на взаимодействие е в голяма кухина вътре в зоната на катализа на PDE4. По такъв начин от фундаментална важност е заместителят R да може да се прикрепи към мястото за катализа. Обаче изборът на включените групи при дефиницията на R, дадена по-горе, показва демонстрация на известна гъвкавост относно свързването на R към тази втора точка на свързване. С други думи, би могло да бъде възможно постигане на инхибиторна активност за PDE4 със съединенията, притежаващи заместители R, които са твърде различни в структурата. Например, за предпочитане е употребата на заместител, съдържащ ароматно ядро, което само по себе си е заместено и разделено от главния хетероцикъл чрез верига, притежаваща между 1 и 4 атоми, по-специално въглеродни атоми; указаният заместител притежава относително разнообразна ориентация по място. Това разглеждане позволява да се открие път към възможността за по-прецизно модулиране на главните свойства на съединенията от изобретението.

Авторите са на мнение, че твърде вероятно заместителят R остава решаващ фактор при РОЕ4-инхибиращата активност на съединенията от изобретението, като вероятно е възможно да я променя и по този начин да въздейства върху важни допълнителни фармакологични параметри без съществено да намалява тази активност. Например, съединения съответно съдържащи -СН₂СН=СН-С₆Н₅ или заместена бензилова група, за предпочитане заместена на позиция 4 (другите заместители са идентични за двете съединения), със заместителят R притежават РОЕ4-инхибиторна активност от един и същ порядък.

Третата точка на взаимодействие на съединенията от изобретението с

PDE4 съвсем вероятно е групата -NR₄R₅. Авторите са на мнение, че това вероятно е по-специфична точка на свързване, сравнено с другите две, описани по-горе, макар че изместването на заместителят R в ензимната кухина оказва влияние върху спецификата на тази трета точка. Съединенията от изобретението, притежаващи най-добрите инхибиторни активности, са тези, за които R₄ и R₅, всеки от които представлява нисш алкил, са свързани под формата на пръстен, съдържащ между 5 и 8 въглеродни атоми, поспециално пръстен, съдържащ 5 до 7 въглеродни атоми. Възможностите за разнообразяване на вариантите от тази група от страна на квалифицирания специалист в медицинската техника позволява това да бъде допълнително лимитирано.

Като обобщение, проведените от авторите опити със съединенията от настоящето изобретение показват, че размерът на зоната за катализа на PDE4 е достатъчно голям за да осигури няколко структурни промени в трите места за свързване, описани по-горе. Обаче, най-широко поле за комбинации въпреки това, се явява възможността за вариране със заместителят R.

фармацевтични форми на приложение от съединенията на изобретението

Съединенията от изобретението се прилагат под формата на състави, които са подходящи за лечение на леки и сериозни заболявания. Дневната доза при човека е обикновено между 2 мг и 1 г от продукта, който може да бъде абсорбиран на един или повече приема. Съставите се получават по методи, които са обичайни за такива опитности в медицинската техника и най-общо съдържат 0.5 тегловни % до 60 тегловни % от активния принцип (съединение с формула I) и 40 тегловни % до 99 тегловни % фармацевтично подходящ разтворител.

Съставите от изобретението се приготвят в такива форми, които са съвместими с желаните начини на приложение. Например, могат да се имат предвид следващите по-долу фармацевтични форми, като даденият списък не е ограничаващ:

1) Форми за орално приложение:

Разтвори за пиене, суспензии, разтворими ароматизирани прахообразни форми за пиене, ароматизирани прахообразни форми за пиене като суспензии, гелообразни капсули, гастро-устойчиви гелообразни капсули, устойчиво-освобождаващи форми, емулсии, HPMR залепващи капсули или гелообразни капсули, лиофилизираните форми се разтварят под езика.

2) Форми за парентерално приложение:

Водни разтвори, водни и/или с друг разтворител разтвори, разтвори от един или повече разтварящи средства, колоидни суспензии, емулсии, нанораздробени суспензии, които могат да бъдат използвани за инжекционни устойчиво-освобождаващи се форми, диспергирани форми и липосоми.

Субкутантно/интрамускулноприложение:

В допълнение на формите, които могат да се използват интравенозно и които могат също да се използват по субкутантни и интрамускулни пътища, е възможно да се използват други типове под формата на суспензии, диспергирани форми, устойчиво-освобождаващи се гелове и устойчивоосвобождаващи се имплантанти.

3) Форми-залокално приложение:

Между формите за локално приложение най-обикновено използвани са кремове, гелове (водните фази се желират с полимери), късове, които се облицоват за да се нанасят директно върху кожата и които могат да се използват за лечение на дерматити без въвеждане през кожата на активното вещество, спрейове, емулсии и разтвори.

4) Форми за пулмонарно приложение

В тази категория са включени такива форми като разтвори за аерозоли, прахове за инхалатори и други подобни форми.

5) Форми за назално приложение:

Тук се включват по-специално разтвори за капки за нос.

5) Форми за ректално приложение:

Това, което може да се изработва, се отнася за супозитории и телове.

Възможно е да се имат предвид за употреба форми, позволяващи приложението на очни разтвори или такива за вагинално приложение, съдържащи активния принцип.

Друга съществена фармацевтична категория, която може да бъде използвана в контекста на настоящето изобретение, се състои от форми за подобряване разтворимостта на активния принцип. Например, може да се има предвид употребата на водни разтвори на циклодекстрин и по-специално форми, съдържащи хидроксипропил бета-циклодекстрин. Детайлен преглед на този тип фармацевтични форми е представен в статията, публикувана реферативно в Journal of Pharmaceutical Sciences, 1142-1163, 85 (11), 1336, и включен също реферативно в настоящето изложение.

Различните фармацевтични форми, препоръчани по-горе, са описани детайлно в изданието „ Pharmacie galenique [Pharmaceutical pharmacy]“ от

A.LEHIR (публикувано от Masson, 1992 (6-то издание)), което е включено реферативно в настоящето изложение.

Междинни съединения

Настоящето изобретение се отнася, също така, за междинни съединения с обща формула III.

в която X,, Х₂, А₁, R₆ и R₇ са дефинирани по-горе;

Изобретението се отнася по специално за междинни съединения с обща формула III в която:

X. и Х₂ са дефинирани по-горе и

R₇ е свързан с азота при R₆ до образуване на триазол, заместен на позиция 1 с Br, CI, меркапто или нисш тиоалкил, за предпочитане CH₃-S група.

За групите, дефинирани по-горе, специално предпочитани са следните заместители:

-Най-общо, за групите X!, Х₂, R₆ и R₇:

-халоген: F, Cl, Br, I, за предпочитане Вг и CI,

-нисш алкил с права или разклонена верига, съдържащ от 1 до 6, за предпочитане от 1 до 3 въглеродни атоми,

-нисш алкокси с права или разклонена верига, съдържащ от 1 до 5, за предпочитане от 1 до 3 въглеродни атоми,

-нисш тиоалкил с права или разклонена верига, съдържащ от 1 до 5, за предпочитане от 1 до 3 въглеродни атоми.

-По-специално, за групите Х₁ и Х₂:

Х₅ и Х₂ са специално установени на позиция 6 и 7 на главния хиназолинов пръстен.

-По-специално, за групите R₆ и R₇:

когато R₇ е свързан с азота при R₆ до образуване на пръстен, за предпочитане е пръстенът да е триазол, заместен на позиция 1 с Br, CI, меркапто или нисш тиоалкил, за предпочитане CH₃-S- група.

в която X!, Х₂, A,, R₄ и R₅ са дефинирани по-горе;

-Най-общо, за групите Χ_ή, Х₂, R₄ и R₅:

-халоген: F, Cl, Br, I, за предпочитане Вг и CI,

-нисш алкил, като е възможно R₄ и R₅ да бъдат свързани до образуване на наситен пръстен или пръстен, включващ една или повече двойни връзки, притежаващ един или повече хетероатома, избрани от 0, S и N и по избор прекъснати от нисш алкил, grem-диалкилиран или заместен с една или повече групи, избрани от хидроксид, кето, нисш алкил, нисш алкокси, фенилалкил или СО-О^Оа-Оз , като също е възможно два от атомите в пръстена да бъдат свързани така, че да образуват част от друг пръстен, избран от фенил или хетероарил, съдържащ от 4 до 8 въглеродни атома, включващ 1 до 4 хетероатома;

-По-специално, за групите X, и Х₂:

X, и Х₂ са специално установени на позиция 6 и 7 на главния хиназолинов пръстен.

-По-специално, за групите R₄ и R_s:

R₄ и R₅ са нисш алкил, като е възможно да бъдат свързани до образуване на наситен пръстен или пръстен, включващ една или повече двойни връзки, притежаващ един или повече хетероатома, избрани от 0, S и N, заместен с една или повече групи избрани от хидроксид, кето, нисш алкил или нисш алкокси. Заместителите, образуващи групата NR₄R₅ , които са специално предпочитани включват пиролидин, 3хидроксипиролидин, тиаморфолин, диметиламино азепанил и пиперидил.

-Най-общо, за групите X,, Х₂ и Х₅:

-халоген: F, Cl, Br, I, за предпочитане Вг и CI,

-По-специално, за групите X, и Х₂:

X! и Х₂ са специално установени на позиция 6 и 7 на главния хиназолинов пръстен.

-По специално, за групата Х₅: Х₅ и F, Вг или CI.

в която Х₂, Х₅, А₄ и R са дефинирани по-горе.

-Най-общо, за групите Х₂ и Х₅:

-халоген: F, Cl, Вг, I, за предпочитане Вг и CI,

-По-специално, за групата Х₂:

Х₂ специално се установява на позиция 7 в главния хиназолинов пръстен.

N

в която Х₂, Х₅₎ А₁₍ R₂ и R₃ са дефинирани по-горе.

(VII)

-Най-общо, за групите Х₂, Х₅, R₂ и R₃:

-халоген: F, Cl, Вг, I, за предпочитане Вг и CI,

-водород, нисш алкил, по избор заместен с един или повече хидроксил, халоген, циано, нисш алкокси или СО-О_ГО₂-О₃, като също е възможно R₂ и R₃ да бъдат свързани до образуване на пръстен, включващ един или повече хетероатома, избрани от О, S и N и по избор прекъснати от нисш алкил, ре/пи-диалкилирани или заместени с една или повече групи, избрани от хидроксил, халоген, циано, нисш алкокси или СО-О^Ог-Оз.

-По-специално, за групата Х₂:

Х₂ е специално установен на позиция 7 в главния хиназолинов пръстен.

-По- специално, за групите R₂ и R₃:

R₂ и R₃, които са еднакви или различни, са водород, или нисш алкил или R_z и R₃ са свързани до образуване на пръстен, притежаващ един или повече хетероатома, избрани от О, S и N и по избор заместени с една или повече групи, избрдни от хидроксил, кето, нисш алкил, нисш алкокси или СО-О^Оа-Оз. При изпълненията със заместителите NR₂R₃специално предпочитание се дава на групит азепанил, пиролидин, МН₂и МНСН₃.

ММм

ПРИМЕРИ ЗА ПОЛУЧАВАНЕ

Методи за синтезиране на съединенията с формули I и II

А) Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат получени чрез провеждане на няколко метода за синтезиране. Част от тези методи за

синтезиране са описани по-долу.

Съединенията от настоящето изобретение могат преди всичко да бъдат получени конвергентно по метода, представен в Схема 1.

СХЕМА 1 ^Rs

AICI3

(I) (II) в която X, , Х₂, Α_υ R₄ и R_s са дефинирани по-горе и R_e представлява F, Вг,

OSO₂CH₃, OSO₂CF₃ или ОвОгАг.

4-Бензил-1-аминотриазоло[4,3-а]хиназолин-5-он и/или -5-тиоестер (IVa) се обработва с алуминиев трихлорид в ароматен разтворител, като бензол или толуол, до получаване на съответното N-дебензилирано съединение (IV). След това се провежда обработка с халид или сулфат, избран като функция на желаният заместител R в основни състояния; например натриев хидрид в разтворител като 1,2-диметоксиетан (DME) или цезиев карбонат в диметилформамид, до получаване на 1-аминотриазоло(4,3-а]хиназолин-5-он с формули (I) и (II).

Всъщност като функция на използваните основни среди, в някои случаи алкилирането не е селективно по място. В такъв случай се получава смес от N₄ и N₅ изомери по място, респективно за (I) и (II).

Двете съединения се разделят чрез конвенционални хроматографски техники.

В) Друг пример на метод за синтезиране, използван за получаване на подходящо заместен триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он и/или -5-тиоестер, съставна част на формула (I), е илюстриран на Схема 2:

(Va)

NH2-NH2, Н2О

А (Vc)

HS

R* представлява нисш алкил с права или разклонена верига, съдържащ от 1 до 6 и за предпочитано от 1 до 3 въглеродни атоми.

Антранилова киселина или подходящо заместен естер в ароматния пръстен (Va) първоначално се превръща в съответния 2-тиохиназолин-4-он (Vb) и/или -4-тион чрез циклизация, използвайки алкил, арил или аралкилов

изоцианат, в разтворител като оцетна киселина или пиридин.

2-Тиохиназолин-4-она и/или -4-тиона (Vb) се обработва с хидразинхидрат до получаване на 2-хидразинохиназолин-4-он и/или -4-тион (Vc), който циклизиран се превръща в 1-меркаптотриазоло[4,3-а]-хиназолин5-он и/или -5-тион (Vd) чрез взаимодействие с калиев ксантогенат или друг реагент, като CS₂.

Чрез въздействие с алкилизиращо средство, като диметилов сулфат, тионът (VI) се превръща в метилтио производно (Ve), което след това се превръща, посредством хлор, в 1-хлоротриазоло[4,3-а]хиназолин-5-он и/или -5-тион (V). Последното съединение се обработва с първичен или вторичен змин до получзвзно HS крайното 1-аминотриазоло[4,3-а]хиназолин-5-он формула (I).

С) Друг, удобен за определени случаи, метод е представен в Схема 3.

СХЕМА 3

в която Х₁, Х₂, A!, R, R₄ и R₅ са дефинирани по-горе и

R“ представлява нисш алкил с права или разклонена верига, съдържащ от 1 до 6, за предпочитане от 1 до 3 въглеродни атоми, такива като СН₃ или С₂Н₅.

2-Хидразинохиназолин-4-он и/или -4-тион (Vc), получен от антранилат на два етапа (както е показано на Схема 2), се подлага на циклизация посредством алкилов ортоформиат, в кисела среда, до триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он и/или -5-тион (Vf).

След това съединението се бромира с бром или N-бромосукцинимид (NBS) до получаване на 1-бромотриазоло[4,3-а]-хиназолин-5-он и/или -5-тион (V). Производното на брома накрая се обработва с етанолов разтвор в първичен или вторичен амин до получаване на 1аминотриазоло[4,3-а]-хиназолин-5-он и/или -5-тион с формула (I).

D) Когато X, е Н и Х_? представлява реактивна фенолна ОН функция, тази група може най-общо да бъде защитена в последния етап на синтезиране на съединенията (I). Например Схема 4 показва синтеза на такова съединение, хидроксилирано на позиция 7. 4-Бензил-7-хидрокси-4Н- [1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он и/или -5-тион (Vg), получено по метода, описан в Схема 3, се обработва със съединение, позволяващо въвеждане на кислород-защитена група в ОН функцията. Опитният в техниката на синтезиране специалист може да избира без затруднение подходящата защитена група. Защитената група може да бъде избрана, между впрочем, от триметилсилил, метоксиметил, толилсулфонил, метилсулфонил (мезил) и метоксиетоксиметил (МЕМ). Например съединението (Vg) се третира с тозилов хлорид, в разтворител като метиленхлорид, в присъствието на основа или амин като триетиламин, до получаване на съответния О-тозилов фенол(Vf). Това съединение се обработва с бром до получаване на 4-бензил-1бромо-7-(4-толилсулфонил)-4Н-{1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он и/или -5тион (V₃), който реагира с амин HNR₄R₅ при кипене под обратен хладник, за предпочитане в присъствието на основа като натриев бикарбонат, в разтворител като диметилформамид, при което се получава 1-амино-4бензил-7-(4-толилсулфонил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он и/или -5тион (IVaJ.

Бензиловата група на позиция 4 може да бъде заместена с друга група R, например чрез дебензилиране на съединението (IVa^, получено по-горе, посредством алуминиев хлорид в разтворител като бензол, след което, алкилирайки полученото междинно съединение^) чрез обработка с ¹1 π» fcunnumi халогенид или сулфонат R-X_s, в основна среда, се получава 1-амино-7-(4толилсулфонил)-4Н-[1₎2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он и/или -5-тион (la), които са заместени различно на позиция 4. Те, за предпочитане, се тозилират до 7-хидрокси производни (I), например чрез нагряване за няколко часа в пиролидин.

СХЕМА 4

А1С1₃с₈н_в

в която Α_υ R₄ и R_s са дефинирани по-горе.

Е) Когато Х₁ е Н и Х₂ представлява реактивна анилинова функция: NH₂, NHR₂ или NR₂R_x (R₂ е дефиниран по-горе и R_x представлява R₂ или R₃, дефинирани по-горе), аминогрупата може най-общо да бъде защитена в последния етап на синтезиране на съединенията (I). Например Схема 5 показва синтеза на такова съединение, аминирано на позиция 7.

7-Ацетамидо-4-бензил-4Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он и/или -5-тион (Vf₄), получено по метода, описан в Схема 3, се обработва с бром до получаване на 7-ацетамидо-4-бензил-1 -бромо-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он и/или -5-тион (V₄). Това съединение реагира с амин HNR₄R₅при кипене под обратен хладник, за предпочитане в присъствието на основа като натриев бикарбонат, в разтворител като диметилформамид, при което се получава 7-ацетамидо-1 -амино-4-бензил-7-(4-толилсулфонил)-4Н- [1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он и/или -5-тион (IVaa). Защитената група за NH функцията в описания пример (РЗ е ацетиловата група. Обаче опитния в техниката на синтезиране специалист може да подбере друга защитена група, например метилсулфонил, толилсулфонил или фталимидо.

В този случай бензиловата група на позиция 4 може да бъде заместена с друга група R, например чрез дебензилиране на съединението (IVa₂), получено по-горе, посредством амониев формиат и паладий върху активен въглен, в разтворител като тетрахидрофуран, след което алкилирайки полученото междинно съединение(1\/₂) чрез обработка с халогенид или сулфонат R-X₅, в основна среда, се получава 7-ацетамино-1амино-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он и/или -5-тион (I), заместени различно на позиция 4. Те, за предпочитане, могат да се N-деацетилират до крайните съединения (lb), след като се пренасе NH₂ функцията на позиция 7, чрез конвенционални методи като, например, кипене на обратен хладник във воден разтвор на солна киселина. Тези съединения могат по ред да бъдат обработени, в зависимост от случая, с реагент R₂-X₅ (R₂ и Х₅ имат значенията, дадени по-горе) до N-монозаместено крайно съединение (!с), което може след това да бъде обработено с реагент R_xX₅ до Ν,Ν-дизаместено крайно съединение (Id). Възможно е също така да се обработят 7-ацетамино1-амино-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он и/или -5-тион (I), които са заместени различно на позиция 4, първоначално с реагент Я₂Х₅ до получаване на съединение (Ibg), което след това се N-деацетилизира до получаване на съединението (Ic).

R

F) Когато заместителят R на позиция 4 в съединенията (!) представлява 4-(карбоксиметил)бензилова група, това може да бъде благоприятно за превръщане на карбоксиловата киселинна функция в естер, амид, нитрил или производно на хидроксамовата киселина. Поради това методите, представени на схема 6, могат да бъдат прилагани за киселина с обща формула (Id). Тя се превръща в киселинен хлорид (1е), който директно се свързва или с воден разтвор на амоняк до първичен амид (If) или с първичен или вторичен амин до получаване, респективно, вторичен или третичен амид (Ii) ( в тези структури, R11 има същото значение както R₂ и R12 и R13 имат същите значения както R4 и R5, респективно).

Хидроксамовата киселина (lj) може да бъде получена чрез взаимодействие на киселинен хлорид (le) с хидроксиламин. Първичният амид (If) също може да бъде дехидратиран по конвенционални методи, които са добре познати, като, например, с използване на фосфорен пентоксид, до получаване на съответния нитрил (lg).

СХЕМА 6

(Ih) (II) в която X!, Х₂, Ат, R₄ и R₅ са дефинирани по-горе.

G) Съединенията със структура (I), в които Хт или Х₂ представляват аминогрупа NR₂R₃ в позиция 8, която е идентична на групата NR₄R₅, могат да се получат чрез нагряване на съответното 1-бромо междинно съединение (VI; Х₅ = хал) в присъствието на излишък от амина HNR₄R₅, без разтворител или в разтворител като диметилформамид, както е показано на Схема 7.

СХЕМА 7

(I) в която Х₂, Х₅, А₁, R₄ и R_s са като дефинираните по-горе.

Обаче, което е за предпочитане, при този тип реакции, се избягват заместителите R, съдържащи халогенна група, която е изложена конкурентно на взаимодействие с реагента HNR₄R₅.

Н) На Схема 8 е показан слабо модифициран метод на синтез за случая, когато двете амино групи NR₂R₃h NR₄R₅ са различни.

hnr₄r₅

(I) в която X₂

A₁ , R , R₂ , R₃ , R₄ и R₅ са като дефинираните по-горе.Амино заместителят NR₂R₃ е на позиция 8.

1-Бромо-8-хлоротриазоло[4,3-а]хиназолин-5-он и/или -5-тион (Via), подходящо заместен на позиция 4 и и получен както е показано по-горе чрез бромиране на производното, което е незаместено на 1, се обработва със .„ ί · .:

слаб излишък от амина HNR₂R₃, в разтворител като диметилформамид, при което се получава междинното съединение (VII).

Междинното съединение последователно се нагрява в излишък от амина HNR₄R₅ , в разтворител като диметилформамид, до получаване на съединението (I).

Изненадващо бе установено от авторите, че реактивоспособността на халогенния атом на позиция 8 е значително по-висока, отколкото реактивоспособността на другия халогенен атом в междинното сединение. Това следователно позволява да се проведе първо селективна реакция при халогенния атом на позиция 8, която може да бъде последвана от реакция при втория халоген. Обаче това е възможно при използване на други халогени, като бром и флуор, оказващи се по-нататък специално химически реактивни.

Примери

А. Съединенияот типа_(1) и (11)

Примери 1 и 2:

МЕТОД А : 1-Азепанил-7-хлоро-4-(3-фенилалил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4₁3а]-хиназолин-5-он (Пример 1) (I): Х-ι =7-С1;Х₂ = Н;

1-Азепанил-7-хлоро-4-(3-фенилалил)-ЗН-{ 1,2,4]триазоло[ 4,3-а] - > хиназолин-5-он (Пример 2) (l):X₁ = 7-CI; Х₂ = Н;

И

2.5 г (7.87 ммола) 1-азепанил-7-хлоро-4Н-{1,2,4]триазол44,3-а]хиназолин-5-он се суспендират в 35 мл 1,2-диметоксиетан се поставят в реактор, защитен от влага, след което се разбърква.

Добавят се, в инертна атмосфера, 240 мг 75% суспензия на натриев хидрид (представляващ 7.90 ммола NaH). Сместа се нагрява при 60°С и разбъркване в продължение на 6 часа, след което се добавят на порции 1.56 г (7.90 ммола) цинамилов хлорид. Получената смес се нагрява при 60°С и разбъркване в продължение на 20 часа. След охлаждане суспензията се излива в 200 мл, охладена с лед вода. Сместа се екстрахира трикратно с етилацетат; събраните органични фази се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и след това разтворителят се изпарява под вакуум.

Получават се 3.5 г сурова смес от 2 изомера по място(теоретично:3.4 г)

Двата изомера се разделят чрез пламъчна хроматография върху колона със силикагел, елюирайки със смес от 99 метиленхлорид /1 метанол. По реда на елюирането се получават:

1) 0.58 г от съединението от Пример 1 . Добив 17%; точка на топене (Tottoli) = 125°С

TLC(98 CH₂CI₂ / 2 СН₃ОН) =0.60 ¹ Н NMR δ (ppm) CDCI₃: 1.7 - 2.0 (m, 8Н) ; 3.3 - 3.5 (m, 4Н) ; 5.05 (d, 2Н);

6.45 (dt, 1Н) ; 6.9 (d, 1Н) ; 7.15 - 7.3 (m, ЗН) ; 7.35 (d, 2Н) ; 7.75 (d, 1Н) ; 8.35 (s, 1Н) ;8.4(d, 1Н).

2) 2.1 г от съединението в Пример 2 . Добив 61.5%; точка на топене (Tottoli) = 125°С

TLC (98 CH₂CI₂ / 2 СН₃ОН): Rf =0.35 ¹ Н NMR δ (ppm) CDCI₃:1.7 - 2-0 (m, 8H); 4.9 (d, 2H); 6.35 (dt, 1H) ; 7.2 -

7.45 (m, 5H); 7.65 (d, ΙΗ); 7.75 (d, 1H); 8.2 (d, 1H); 8.45 (s, 1H).

Пример 3 :

МЕТОД В: 7-бромо-1-(М,М-диметиламино)-4-[3-(3-пиридил)алил]-4Н- [1,2,4]триазоло[4,3-а]-хиназолин-5-он (Пример 2) (I): Χ-ι = 7-С1;Х_г= Н;

7.4 г (0.024 мода) 7-бромо-1-(М,М-диметиламино)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он се разтварят в 200 мл 1,2-диметоксиетан и след като се поставят в реакционен съд, оборудван с магнитна бъркалка и хладник, се разбъркват. Добавят се 17.0 г (0.052 мола) цезиев карбонат и сместа се разбърква 15 минути при стайна температура. След това на порци се добавят

4.5 г (0.024 мола) хидрохлорид на 3-(3-пиридил)алил-хлорид, след което сместа се нагрява при 70°С и разбъркване в продължение на 3 часа. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се суспендира в 300 мл, охладена с лед вода. След двукратна екстракция с етилов ацетат , събраните органични фази се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и след това разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху колона със силикагел, елюирайки със смес 98 СН₂С1₂/ 2 СН₃ОН/ 0.2 NH₄OH. Отделят се 6.3 г TLCчист изомер (I). Този продукт се подлага на рекристализация от 20 мд изопропанол до получаване 5.3 г от съединението в Пример 3 :

Добив 52%;

¹ Н NMR δ (ppm) CDCI₃: 2.95 (s, 6H) ; 5.1 (d, 2H); 6.45 (dt, 1H) ; 6.8 (d, 1H) ; 7.15 - 7.3 (m, 1H) ; 7.65 (d, 1H) ; 7.9 (d, 1H) ; 8.25 (d, 1H) ; 8.4 - 8.6 (m, ЗН).

Примери 4 и 5:

МЕТОД С : 7-бромо-1-(пиролидин-1-ил)-4-[(3-пиридил)метил]-4Н-[ 1,2,4]триазоло]4,3-а]хиназолин-5-он (Пример 4) (1):Х₁=7-Вг;Х₂ = Н;

R=

; NR4R5=

7-бромо-1 -(пиролидин-1 -ил)-4-[ (З-пиридил)метил] -ЗН-[ 1,2,4] триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он (Пример 5) (II): X, =7-Вг;Х_г = Н;

; NR4R5=

2.0 г (0.006 мола) 7-бромо-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он се разтварят в 125 мл 1,2-диметилсулфоксид (DMSO) се поставят в реактор, защитен от влага, оборудван с разбъркваща система, последвано от добавка на 1.0 г (0.018 мола) фино смлян калиев хидроксид. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час и 30 минути, докато се получи слабо охладен разтвор. Добавят се еднократно 0.82 г (0.005) 3-пиколилов хлорид хидрохлорид, след което разбъркването продължава при стайна температура в продължение на 4 часа. Сместа се излива в охладена с лед вода и получената суспензия се екстрахира трикратно с етилацетат. Събраните органични фази се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и след това се концентрират под вакуум. Получават се 2 г сурова смес от 2 изомера по място, които се разделят чрез хроматография върху колона със силикагел, елюирайки със смес от 98 СН₂С1₂/ 2 СН₃ОН/ 0.4 NH₄OH.

По реда на елюирането се получават:

1) 1.2 г от главния продукт се подлага на рекристализация от метанол до получаване след сушене под вакуум на 1.1 г от съединението от Пример 4.

Добив 57%; точка на топене (Tottoii) = 206-207°С

TLC(97 CH₂CI₂ / 3 СН₃ОН / 0.3 NH₄OH) : Rf =0.30 ¹ Н NMR δ (ppm) CDCI₃:1.95 - 2.1 (m, 4H); 3.35 - 3.45 (m, 4H) ; 5.45 (s, 2H);

7.2 - 7.3 (dd, 1H) ; 7.85 (d,1H) ; 8.0 (d, 1H); 8.2 (d, 1H) ; 8.45 - 8.55 (m, 2H) ;

8.9 (s, 1H).

2) 0.25 r от главния продукт се подлага на рекристализация от метанол до получаване след сушене под вакуум на 0.17 г от съединението от Пример 5.

Добив 12%; точка на топене (Tottoii) = 261-262°С

TLC (97 СН₂С1₂ / 3 СН₃ОН / 0.3 NH₄OH) : Rf =0.20 ¹ Н NMR δ (ppm) CDCI3 : 1.9 - 2.05 (m, 4H) ; 3.2 - 3.4 (m, 4H) ; 5.25 (s, 2H);

7.1 - 7.2 (m, 1H) ; 7.7 (d, 1H) ; 7.8 (d, 1H) ; 7.9 (d, 1H) ; 8.45 - 8.60 (m, 2H) ; 8.65 (s, 1H).

Съединенията (I) от Примери 6 до 108 и съединенията (II) от Примери 109 до 162, в които Х₂ = Η_υ се получват съгласно методът в Пример 1 :

Съединения (I): Таблица 1

Съединения (II) : Таблица 2

ТАБЛИЦА 1

Съедине- ние No	Х1	R	NR4R5	Добив (%)	Точка на топене (°C)	Метод
6	н	(Е) С6Н5СН=СНСН2	0	11	144	А
7	7-С1	СН2=СНСН2	0	9	-	А

Съедине- ние No	Х1	R	NR4R5	Добив (%)	Точка на топене СС)	Метод
8	7-Cl	4-CH3C6H4CH2	0	16	163	А
9	7-Cl	2-C1C6H4CH2	0	6	160-162	А
10	7-Cl	3-C1C6H4CH2	o	35	157	А
11	7-Cl	4-C1C6H4CH2	0	20	166	А
12	7-Cl	4-BrC6H4CH2	0	25	104-110	А
13	7-Cl	4-FC6H4CH2	o	48	150	А
14	7-Cl	4-CF3C6H4CH2	0	22	138	А
15	7-Cl	4-CNC6H4CH2	0	49	165-168	А
16	7-Cl	2-(CH3O)C6H4CH2	o	6	98-100	А
17	7-Cl	3-(CH3O)C6H4CH2	0	22	138	А
18.	7-Cl	4-(CH3O)C6H4CH2	0	26	138	А
19	7-Cl	3,4-C12C6H3CH2	0	19	-	А
20	7-Cl	3,4- (CH3O12C6H3CH2	o	41	172	А
21	7-Cl	(2-pyridyl)CH2	0	16	152	А
22	7-Cl	(3-pyridyl)CH2	0	29	155	А

Съедине- ние No	Х1	R	NR4R5	Добив (%)	Точка на топене (°C)	Метод
23	7-Cl	(4-pyridyl)CH2	0	64	137	А
24	7-Cl	C6H5CH2CH2	0	5	105	А
25	7-Cl	4- (CH3O)C6H4fCH2)2	0	12	136	А
26	7-Cl	C6H5(CH2)3	0	17	-	А
27	7-Cl	C6H5C(=O)CH2	0	26.5	105-107	А
28	7-Cl	4- (CH3O)C6H4C(=O)	0	30	191	А
29	7-Cl	4-ClC6H4C(=O)CH2	0	36	190	А
30	7-Cl	4-(CH3O)-3(COOCH31-	0	18	140	А
31	7-Cl	(3^Lpyridyl)-CH2	0	39	176	С
32	7-Br	4-C1C6H4CH2	0	8	179	А
33.	7-Br	4-FC6H4CH2	0	21	158	А
34	7-Br	4-CNC6H4CH2	0	21	190	А
35	7-Br	3,4- (CH3O)2C6H3CH2	0	23.5	185	А
36	7-Br	(3-pyridyl)-CH2	o	4	180	С
37	7-Br	(E) C6H5CH=CHCH2		64	155	В
38	7-Br	(E) 4-C1C6H4CH=CHCH2	0	25	176	В

Съедине- ние No	Х1	R	NR4R5	Добив (%)	Точка на топене (°C)	Метод
39	7-Br	(E)4- iCH30)C6H4CH=C	0	30	129	В
40	7-Br	(E)(3- DvridvDCH=CHCH2	0	12	185	В
41	7-Br	(E) (4DvridvDCH=CHCH2	0	39	216	В
42	7-Br	4-CH3C6H4CH2	0	53	215	В ^j
43	7-Br	4-C1C6H4CH2	0	12	105	А
44	7-Br	4-FC6H4CH2	0	42	166	А
45	7-Br	3-CNC6H4CH2	Ω	52	206	В
46	7-Br	4-CNC6H4CH2	Ω	19	116	А
47	7-Br	4- (COOCH3)C6H4CH	Q	54	205	А
48	7-Br	4-NO2C6H4CH2	0	52	200	В
49.	7-Br	4-(CH3O)C6H4CH2	0	39	169	В
50	7-Br	4- (ОСОСНЗЮ6Н4СН	Ω	21	195	В
51	7-Br	4-OHC6H4CH2		13	288	В
52	7-Br	3,4- iCH3O)2C6H3CH2		15	151	А
53	7-Br	3,4- (OCH2O)C6H3CH2	0	21	194	А
54	7-Br	3,5- (CH3O12C6H3CH2	0	31	-	А

Съединение No	Х1	R	NR4R5	Добив (%)	Точка на топене (°C)	Метод
55	7-Br	3,4,5- (CH3O13C6H2CH2	0	35	141-143	A
56	7-Br	4- (CH2COOH)C6H4C	0	17	260	В
57	7-Br	(E) C6H5CH==CHCH2	O	57	152-155	A
58	7-Br	(Z) C6H5CH=CHCH2		24	.110	В
59	7-Br	(Е) (4-C1C6H4)CH=CHCH2	0	45	187	В
60	7-Br	(E)(4- CH3O)C6H4CH=CH	0	32	171	В
61	7-Br	(E) (3-pyridyl)CH=CHCH2	0	10	102	в
62	7-Br	(E) (4-pyridyl)- CH=CHCH2	0	38	167	в
63	7-Br	Γ-Ή	0	4	290(dec)	в
64	7-Br		0	60	221	в
65	7-Br		0	32	155	в
66	7-Br	n-butyl	0	39	135	в
67	7-Br	CH2CF3	0	14	202	в
68	7-Br	CH2CH2OH	0	25	240	в
69	7-Br	CH2CH2N(C2H5)2	0	50	215 (HCI)	с
70	7-Br		. 0	36	204	в

Съедине- ние No	Х1	R	NR4R5	Добив (%)	Точка на топене (°C)	Метод
71	7-Br	CH2CH2OC6H5	0	25	171	В
72	7-Br	CH2CH2SC6H5	0	20	122	В
73	7-Br	CH(C6H5)COOCH3	0	14	184	В
74	7-Br	4-CNC6H4CH2	0	72	200	в
75	7-Br	3,4- (CH3O)2C6H3CH2	0	67	178	в
76	7-Br	(E) C6H5CH=CHCH2	0	8	. -	А
77	7-Br	(E)(3DvridvDCH=CHCH2	o	48	177	В
78	7-Br	4-CH3C6H4CH2	N_xCH₃	56	223	В
79	7-Br	4-CNC6H4CH2	<fH₃n_x CH₃	56	207	В
80	7-Br	4-OHC6H4CH2	<j4 Nk CH₃	15	284	в
81	7-Br	4- (СООСНЗЮ6Н4СН	9H₃ N_x CH₃	35	197	в
82	7-Br	4- (CH2COOH1C6H4C	N_xCH₃	8	246	в
83	7-Br	4- (CH2CN1C6H4CH2	<fH₃ N_xсн₃	<1	230	в
84	7-Br	(3-pyridyl)-CH2	<рн₃ N_xсн₃	28	142	в
85	7-Br	(E) C6H5CH=CHCH2	fH₃Νχ CH_S	63	171	в
86	7-Br	(Z) C6H5CH=CHCH2	<?Η₃ Νχ сн₃	28	167	в

I*

Съедине- ние No	Х1	R	NR4R5	Добив (%)	Точка на топене (°C)	Метод
87	7-Br	(E)(4-pyridyl)CH=CHCH2	N_xCH₃	48	115	В
88	7-Br		V^H3 N_x CH₃	<1	234	В
89	7-Br	C6H5C=CCH2	V^H3 N_xсн₃	15	159	В
90	7-Br	CH(C6H5)COOCH3	<?н₃ N_xсн₃	18	243	в
91	7-CH3	(3-pyridyl)-CH2	0	64	175	с
92	7-CH3	(E) C6H5CH=CHCH2	0	16	195	А
93	7-CH3	4-CNC6H4CH2	Ω	84	166	В
94	7-CH3	3,4- (CH3O12C6H3CH2	Ω	52	184	В
95	7-CH3	4- iCOOCH31C6H4CH	0	44	230	В
96	7-CH3	4- (CH2COOH1C6H4C	0	21	262	В
97	7-CH3	(3-pyridyl)-CH2	0	10	139	С
98	7-CH3	(E) C6H5CH=CHCH2	0	17	173	А
99	7-CH3	4- (CH2COOH)C6H4C	Ο	10	-	В
100	7-CH3	(E)(3- DvridvnCH=CHCH2	ο	51	230	В
101	7-CH3	4-CNC6H4CH2	<?Η₃Νχ СН₃	73	201	В
102	7-CH3	4- (CH2COOH)C6H4C	<fH₃ ^NxCH₃	3	-	в

Съедине- ние No	X1	R	NR4R5	Добив (%)	Точка на топене (°C)	Метод
103	7.CH3-	(E) C6H5CH=CHCH2	<j4 Ns. CH₃	50	171	В
104	7-CH3	(E)(3- DvridvDCH=CHCH2	fH₃ ^Nch₃	53	155	В
105	7-CH3	(E) (4-pyridyl)CH=CHCH2	<f^H3 N_xсн₃	66	119	В
106	8-CH3	(E) C6H5CH=CHCH2	0	52	-	А
107	7-CN	4-CNC6H4CH2	<j4 Νχ CH₃	43	147-149	В
108	7-OH	(E) C6H5CH=CHCH2	0	3	295(dec)	А

-Съединение Q?

¹ Н NMR δ (ppm): 1.7 -1.85 (m, 8H) ; 3.3 - 3.4 (m, 4H) ; 4.95 (d, 2H); 6.4 - 6.5 (dt, 1H) ; 6.7 - 6.75 (d, 1H) ; 7.25 (t, 1H) ; 7.3 (t, 2H) ; 7.45 (d, 2H) ; 7.6 (t, 1H) ; 7.95 (t, 1H) ;8.25 (d, 1H) ;8.4 (d, 1H).

Разтворител : DMSO

-Съединение 7 :

¹ H NMR δ (ppm) : 1.5 -1.9 (m, 8H) ; 3.3 (m, 4H) ; 4.8 (d, 2H); 5.4 (d, 1H) ; 5.95 (m, 1H) ; 7.65 d, 1H) ; 8.25 (s, 1H) ; 8.3 (d, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 8:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.7 - 2.0 (m, 8H) ; 2.3 (s, 3H) ; 3.35 (m, 4H); 5.4 (s, 2H) ; 7.6 (d,

2H); 7.7 (d, 1H); 8.35 (m, 2H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 9:

¹ Н NMR δ (ppm) : 1.75 - 1.95 (m, 8H) ; 3.4 (m, 4H) ; 5.6 (s, 2H); 7.05 - 7.25 (m, 3H); 7.4 (d, 1H); 7.7 (d, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.45 (d, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 10:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.76 - 2.0 (m, 8H) ; 3.35 (m, 4H) ; 5.4 (s, 2H) ; 7.2 (m, 2H) ; • 7.55 (s, 1H); 7.65 (s, 1H) ; 7.7 (d, 1H); 8.35 (m, 2H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 11:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.65 -1.9 (m, 8H); 3.3 (m, 4H); 5.35 (s, 2H); 7.2 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.65 (d, 1H); 8.25 (m, 2H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 12:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.7 - 2.0 (m, 8H) ; 3.4 (m, 4H) ; 5.4 (s, 2H) ; 7.24 (d, 2H) ; 7.55 (d, 1H); 7.7 (d, 1H); 8.3 (s, 1H); 8.35 (d, 1H).

ф Разтворител : CDCI₃

-Съединение 13:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.75 -1.95 (m, 8H) ; 3.4 (m, 4H) ; 5.4 (s, 2H) ; 7.0 (m, 2H) ; 7.7 (m, 3H); 8.35 (m, 2H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 14:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.75 -1.95 (m, 8H) ; 3.4 (m, 4H) ; 5.5 (s, 2H) ; 7.55 (d, 2H) ; 7.7 (d, 1H); 7.8 (d, 2H); 8.3 - 8.45 (m, 2H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 15:

¹ Н NMR δ (ppm) : 1.65 - 2.0 (m, 8H); 3.4 (m, 4H); 5.45 (s, 2H); 7.55 (d, 2H) ; 7.7 - 7.85 (m, 3H); 8.25 -8.45 (m, 2H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 16:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.75 -1.95 (m, 8H) ; 3.4 (m, 4H) ; 3.9 (s, 3H); 5.5 (s, 2H) ; 6.8 φ (t, 1H); 6.9 (d, 1H); 7.1 (d, 1H); 7.2 (t, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.4 (d, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 17:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.75 -1.95 (m, 8H) ; 3.4 (m, 4H) ; 3.8 (s, 3H) ; 5.5 (s, 2H) ; 6.8 (m, 1H); 7.25 (m, 3H); 7.75 (d, 1H); 8.4 (m, 2H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 18:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.75 - 1.95 (m, 8H) ; 3.4 (m, 4H) ; 3.75 (s, 3H) ; 5.4 (s, 2H) ;

6.85 (d, 2H); 7.7 (m, 3H); 8.35 (d, 2H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 19:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.75 - 2.0 (m, 8H) ; 3.35 (m, 4H) ; 5.4 (s, 2H) ; 7.3 (d, 2H) ; 7.5 (d, 1H) ; 7.75 (m, 2H); 8.3 (s, 1H); 8.35 (d, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 20:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.75 -1.95 (m, 8H) ; 3.4 (m, 4H); 3.85 (s, 3H); 3.90 (s, 3H) ; 5.4 (s, 2H); 6.75 (d, 1H); 7.35 (m, 2H); 7.7 (d, 1H) ; 8.35 (m, 2H).

4· >ШЙЙ

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 21:

¹ Н NMR δ (ppm) : 1.75 -1.95 (m, 8Н) ; 3.4 (m, 4Н) ; 5.6 (s, 2Н) ; 7.4 (d, 1Н) ; 7.4 (d, 1Н); 7.6 (m, 1Н); 7.75 (d, 1Н); 8.35 (s, 1Н); 8.4 (d, 1Н); 8.45 (m, 1Н).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 22:

¹ Н NMR δ (ppm) : 1.6 -1.95 (m, 8Н) ; 3.35 (m, 4Н) ; 5.4 (s, 2Н) ; 7.2 (m, 1Н) ; 7.7 • (d, 1Н); 8.0 (m, 1Н); 8.3 (m, 2Н); 8.5 (m, 1Н); 8.9 (s, 1Н).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 23:

¹ Н NMR δ (ppm) : 1.6 -1.95 (m, 8Н); 3.3 (m, 4Н); 5.35 (s, 2Н) ; 7.4 (d, 2Н) ; 7.65 (d, 1Н); 8.25 (s, 1Н); 8.3 (d, 1Н); 8.45 (d, 1Н).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 24:

¹ Н NMR δ (ppm) : 1.7 -2.1 (m, 8Н) ; 3.15 (t, 4Н) ; 3.4 (m, 4Н) ; 4.5 (t, 2Н) ; 7.2 -

7.45 (m, 5Н); 7.7 (d, 1Н); 8.35 (s, 1Н); 8.4 (d, 1Н).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 25:

¹ Н NMR δ (ppm) : 1.7 -1.95 (m, 8Н) ; 3.05 (t, 2Н) ; 3.4 (m, 4Н) ;3.8 (s, ЗН) ; 4.45 (t, 2H); 6.85 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.7 (d, 1H); 8.3 (s, 1H); 8.4 (d, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 26 :

¹ Н NMR δ (ppm) : 1.7 -2.0 (m, 8H); 2.2 (qn, 2H) ; 2.75 (t, 2H); 3.35 (m, 4H); 4.35 (t, 2H); 7.0 - 7.2 (m, 5H); 7.7 (d, 1H); 8.3 (s, 1H); 8.35 (d, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 27 :

¹ Н NMR δ (ppm) : 1.65 -1.85 (m, 8H); 3.35 (m, 4H) ; 5.7 (s, 2H) ; 7.6 (t, 2H) ; 7.75 (t, 1H); 8.05 (d, 1H); 8.15 (m, 3H); 8.4 (d, 1H).

Разтворител : DMSO

-Съединение 28:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.75 - 1.95 (m, 8H) ; 3.4 (m, 4H) ; 3.9 (s, 3H) ; 5.7 (s, 2H) ; 7.0 • (d, 2H); 7.8 (d, 1H); 8.05 (d, 2H); 8.35 (s, 1H) ; 8.45 (d, 1H).

Разтворител: CDCI₃

-Съединение 29:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.75 -1.95 (m, 8H); 3.4 (m, 4H); 5.7 (s, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.8 (d, 1H); 8 (d, 2H); 8.3 (s, 1H); 8.4 (d, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 30:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.75 -1.95 (m, 8H) ; 3.4 (m, 4H); 3.9 (s, 3H) ; 4 (s, 3H) ; 5.7 (s, 2H); 7.1 (d, 1H); 7.8 (d, 1H); 8.2 (d, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.5 (s, 1H).

_ Разтворител : CDCI₃

V

-Съединение 31:

¹ H NMR δ (ppm) : 2.0 - 2.1 (m, 4H) ; 3.35 - 3.45 (m, 4H) ; 5.45 (s, 2H) ; 7.2 - 7.3 dd, 1H) ; 7.75 (d, 1H) ; 8.05 (d, 1H) ; 8.25 (d, 1H) ; 8.35 (s, 1H) ; 8.55 (d, 1H) ; 8.9 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 32:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.7 - 1.95 (m, 8H) ; 3.4 (m, 4H) ; 5.45 (s, 2H) ; 7.25 (d, 2H) ;

7.75 (d, 2H); 7.9 (d, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.45.

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 33:

¹ Н NMR δ (ppm) : 1.7 - 2.0 (m, 8H) ; 3.3 - 3.45 (m, 4H) ; 5.4 (s, 2H) ; 6.9 - 7.0 (m, 2H); 7.65 - 7.75 (m, 2H); 7.9 (d, 1H); 8.3 (d, 1H); 8.5 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃ ф -Съединение 34:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.8 - 2.0 (m, 8H) ; 3.35 - 3.50 (m, 4H); 5.5 (s, 2H) ; 7.6 (dd, 2H) ;

7.8 (dd, 2H); 7.9 (m, 1H); 8.3 (dd, 1H); 8.5 (d, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 35:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.7 - 2.0 (m, 8H) ; 3.3 - 3.45 (m, 4H) ; 3.8 (s, 3H) ; 3.85 (s, 3H) ;

5.4 (s, 2H); 7.25 - 7.35 (m, 2H); 7.8 (d, 1H); 8.3 (d, 1H); 8.5 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 36:

ф ¹ H NMR δ (ppm) : 1.8 -1.95 (m, 8H) ; 3.4 (m, 4H) ; 5.45 (s, 2H); 7.25 (m, 1H) ; 7.9 (d, 1H); 8.1 (d, 1H); 8.35 (d, 1H); 8.5 (m, 2H); 8.95 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 37:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.7 -1.95 (m, 8H) ; 3.4 (m, 4H); 5.05 (d, 2H) ; 6.45 (dt, 1H) ; 6.9 (d, 1H); 7.15 - 7.3 (m, 3H); 7.35 (d, 2H); 7.9 (d, 1H); 8.3 (d, 1H); 8.5 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 38:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.7 - 2.0 (m, 8H) ; 3.3-3.5 (m, 4H) ; 5.05 (d, 2H) ; 6.35-6.45 (m, 1H) ; 6.75-6.85 (d, 1H) ; 7.2 - 7.35 (m, 4H) ; 7.85 (m, 2H) ; 8.3 (m, 1H); 8.5 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 39:

¹ Н NMR δ (ppm) : 1.7 - 1.95 (m, 8H) ; 3.3-3.45 (m, 4H) ; 3.75 (s, 3H) ; 5.05 (m, 2H) ; 6.325-6.35 (m, 1H) ; 6.8 (m, 3H) ; 7.3 (m, 2H) ; 7.85 (m, 2H) ; 8.3 (m, 1H) ;

8.5 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 40:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.7 - 2.0 (m, 8H) ; 3.3-3.5 (m, 4H) ; 5.05 (d, 2H) ; 6.45-6.55 (m, 1H) ; 6.85 (d, 1H) ; 7.2 (m, 1H) ; 7.65 (m, 1H) ; 7.9 (m, 1H) ; 8.35 (d, 1H) ; 8.45 (m, 1H) ;8.5(d,1H); 8.6(d,1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 41 :

¹ H NMR δ (ppm) : 1.7 - 2 (m, 8H) ; 3.3-3.5 (m, 4H) ; 5.05 (d, 2H) ; 6.55-6.7 (m, 1H) ;

6.8 (d, 1H); 7.2 (d, 2H); 7.9 (m, 1H); 8.3 (d, 1H); 8.5 (m, 3H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 42:

¹ H NMR δ (ppm) : 2 - 2.1 (m, 4H) ; 2.3 (s, 3H) ; 3.3-3.45 (m, 4H) ; 5.4 (s, 2H) ; 7.1 (d, 2H); 7.6 (d, 2H); 7.8 (d, 1H); 8.1 (d, 1H); 8.5 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 43:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.9 - 2.05 (m, 4H) ; 3.25-3.4 (m, 4H) ; 5.35 (s, 2H) ; 72 (d, 2H) ;

7.8 (d,1H); 8.1 (d, 1H); 8.5 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

100

-Съединение 44:

¹ Н NMR δ (ppm) : 2.0 - 2.1 (m, 4H) ; 3.35-3.45 (m, 4H) ; 5.4 (s, 2H) ; 6.9-7.0 (m, 2H); 7.6-7.7 (m, 2H); 7.85 (d, 1H); 8.1 (d, 1H); 8.5 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 45:

¹ H NMR 6 (ppm): 2.0 - 2.15 (m, 4H) ; 3.35-3.5 (m, 4H) ; 5.45 (s, 2H); 7.45 (t, 1H) ;

7.55 (d, 1H); 7.85 - 8.0 (m, 3H); 8.2 (d, 1H); 8.5 (s, 1H).

-Съединение 46:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.95 - 2.1 (m, 4H); 3.35-3.5 (m, 4H) ; 5.45 (s, 2H) ; 7.6 (d, 2H) ;

7.8 (d, 2H); 7.9 (d, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.5 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 47:

¹ H NMR δ (ppm) : 2 - 2.1 (m, 4H) ; 3.35-3.45 (m, 4H) ; 5.5 (s, 2H) ; 7.7 (d, 2H);

7.9 (d, 1H); 8.0 (d, 2H); 8.15 (d, 1H) ; 8.5 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃ © -Съединение 48:

¹ H NMR δ (ppm): 2 - 2.15 (m, 4H); 3.3-3.45 (m, 4H); 5.5 (s, 2H); 7.75-7.9 (m, 3H) ; 7.9 (m, 3H); 8.0-8.2 (m, 3H); 8.5 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 49:

¹ H NMR δ (ppm) : 2 - 2.15 (m, 4H) ; 3.35-3.5 (m, 4H) ; 5.4 (s, 2H) ; 6.8 (d, 2H);

7.65 (d, 2H); 7.8 (d, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.5 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

101

-Съединени^ 50:

¹ Н NMR δ (ppm): 2 - 2.15 (m, 4H); 2.25 (s, 3H) ; 3.35-3.5 (m, 4H) ; 5.45 (s, 2H) ; 7.0 (d, 2H); 7.75 (d, 2H); 7.85 (d, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.5 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 51:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.9 - 2.1 (m, 4H) ; 3.2-3.45 (m, 4H) ; 5.2 (s, 2H) ; 6.7 (d, 2H);

7.35 (d, 2H); 8 (d, 1H); 8.2 (d, 1H); 8.3 (s, 1H); 9.25 (s.1H)..

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 52:

¹ H NMR δ (ppm) : 2 - 2.1 (m, 4H) ; 3.35-3.45 (m, 4H) ; 3.85 (s, 3H) ; 3.9 (s, 3H) ;

5.4 (s, 2H); 6.8 (d, 1H); 7.2-7.35 (m, 2H); 7.8 (d, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.5 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 53:

¹ H NMR δ (ppm): 2 - 2.1 (m, 4H) ; 3.3-3.4 (m, 4H); 5.35 (s, 2H); 5.9 (s, 2H) ; 6.7 (d, 1H); 7.15-7.3 (m, 2H); 7.85 (d, 1H); 8.1 (d, 1H); 8.5 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 54:

¹ H NMR δ (ppm) : 2 - 2.1 (m, 4H) ; 3.35-3.4 (m, 4H) ; 3.75 (s, 6H) ; 5.4 (s, 2H) ;

6.35 (s, 1H); 6.8 (s, 2H); 7.85 (d, 1H); 8.2 (d, 1H); 8.5 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 55:

¹ H NMR δ (ppm) : 2 - 2.1 (m, 4H) ; 3.35-3.4 (m, 4H) ; 3.8 (s, 3H) ; 3.85 (s, 6H) ;

5.4 (s, 2H); 7 (s, 2H); 7.85 (d, 1H); 8.2 (d, 1H); 8.5 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

102

-Съединение 56:

¹ Н NMR δ (ppm): 1.95 - 2.1 (m, 4H); 325-3.45 (m, 4H); 3.55 (s, 2H); 5.4 (s, 2H) ;

7.25 (d, 1H); 7.35 (d, 2H) ; 8.15 (d, 1H) ; 8.2 (d, 1H); 8.35 (s, 1H) ; 12.2-12.5 (m,

1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 57:

¹ H NMR δ (ppm) : 2.1 (m, 4H) ; 3.4 (m, 4H) ; 5.05 (d, 2H) ; 6.4 (dt, 1H); 6.9 (d, 1H); 7.15-7.3 (m, 3H); 7.35 (d, 2H); 7.9 (d, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.5 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 58:

¹ H NMR δ (ppm): 2 - 2.15 (m, 4H); 3.35-3.5 (m, 4H); 5.2 (d, 2H); 5.7-5.8 (m, 1H) ; 6.7 (d, 1H); 7.2-7.45 (m, 5H); 7.9 (d, 1H); 8.2 (d, 1H); 8.6 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 59:

¹ H NMR δ (ppm) : 2.05 (m, 4H) ; 3.4 (m, 4H) ; 5 (d, 2H) ; 6.4 (m, 1H) ; 6.85 (d, 1H); 7.15-7.3 (m, 4H); 7.85 (m, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.45 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 60:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.95 - 2.10 (m, 4H) ; 3.4 (m, 4H) ; 3.75 (s, 3H) ; 4.95 (m, 2H) ; 6.25-6.35 (s, 1H); 6.75-6.9 (m, 3H) ; 7.2-7.3 (m, 2H) ; 7.85 (m, 1H) ; 8.15 (m, 1H) ;

8.45 (m, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 61 :

103 ¹ H NMR δ (ppm) : 1.95 - 2.15 (m, 4H) ; 3.3-3.5 (m, 4H) ; 5.05 (m, 2H) ; 6.45-6.55 (m, 1H) ; 6.75-6.9 (d, 1H) ; 7.2 (m, 1H) ; 7.6-7.7 (m, 1H) ; 8.15 (m, 1H) ; 8.4 (m, 1H) ; 8.5 (m, 1H) 8.6 (m, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 62:

¹ Н NMR δ (ppm): 1.9 - 2.05 (m, 4H) ; 3.3-3.45 (m, 4H) ; 5.05 (d, 2H) ; 6.55-6.7 (m, 1H); 6.8 (d, 1H); 7.25 (m, 2H); 7.9 (m, 1H); 8.12 (m, 1H); 8.45-8.55 (m, 3H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 63:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.8 -1.9 (m, 2H) ; 3.25 (m, 2H) ; 5.1 (s, 2H) ; 6.9 (s, 1H) ; 7.4 (s, 1H); 8.1 (d, 1H); 8.2 (s, 1H); 11.8 (m, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 64:

¹ H NMR δ (ppm) : 2.05 - 2.15 (m, 4H) ; 2.4 (s, 3H) ; 2.6 (s, 3H) ; 3.4 (m, 4H) ; 5.2 (s, 2H); 7.9 (d, 1H); 8.2 (d, 1H); 8.4 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 65:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.25 - 1.75 (m, 8H) ; 1.9-2.05 (m, 4H) ; 2.5-2.7 (m, 1H) ; 3.3-3.4 (m, 4H); 4.2 (d, 2H); 7.8 (d, 1H); 8.1 (d, 1H); 8.45 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 66:

¹ H NMR δ (ppm) : 1 (t, 3H) ; 1.4-1.55 (m, 2H) ; 2.0-2.1 (m, 4H) ; 3.4-3.5 (m, 4H) ;

4.3 (t, 2H); 7.9 (d, 1H); 8.2 (d, 1H); 8.5 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

МЙМвКйк

104

-Съединение 67:

¹ Н NMR δ (ppm) : 2 - 2.15 (m, 4Н) ; 3.35-3.5 (m, 4Н); 5.0 (q, 2Н) ; 7.9 (d, 1Н) ; 8.2 (d, 1Н); 8.55 (s, 1Н).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 68:

¹ Н NMR δ (ppm) : 2 (m, 4Н) ; 3.15 (m,1H) ; 3.3 (m, 4H) ; 4.05 (m, 2H) ; 4.5 (m, 2H) ; 7.08 (m, 1H); 8.15 (m, 1H); 8.4 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 69:

¹ Н NMR δ (ppm) : 1.1 (t, 6H) ; 2.0-2.1 (m, 4H) ; 2.65 (q, 4H) ; 2.9 (t, 2H); 3.35-3.45 (m, 4H); 4.4 (t, 2H); 7.9 (d, 1H); 8.2 (d, 1H); 8.5 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 70:

¹ H NMR δ (ppm) : 2.0-2.15 (m, 4H) ; 2.3 (s, 4H) ; 3.35-35 (m, 4H) ; 5.1 (s, 2H) ;

7.9 (d, 1H); 8.2 (d, 1H); 8.5 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 71:

¹ H NMR δ (ppm) : 2.1 (m, 4H) ; 3.4 (m, 4H) ; 4.45 (m, 2H) ; 4.75 (m, 2H) ; 6.9 (m, 3H); 7.2-7.3 (m, 2H); 7.9 (m, 1H); 8.2 (m, 1H); 8.5 (s, 1H).

Разтворител : CDCi₃

-Съединение 72:

¹ H NMR δ (ppm) : 2.1 (m, 4H) ; 3.45 (m, 6H) ; 4.6 (m, 2H) ; 7.1 (m, 1H) ; 7.2 (m,

2H); 7.4 (m, 2H); 7.85 (m, 1H); 8.1 (m, 1H); 8.45 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

105

-Съединение 73:

¹ Н NMR δ (ppm) : 1.9-2.05 (m, 4H) ; 3.3-3.4 (m, 4H) ; 3.08 (s, 3H) ; 6.7 (s, 1H) ; 7.2-7.35 (m, 3H); 7.7-7.85 (m, 3H); 8.1 (d, 1H); 8.4 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 74:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.4-1.6 (m, 1H) ; 1.72 (m, 5H) ; 3.0-3.1 (m, 2H) ; 3.3-3.4 (m, 2H) ;

5.5 (s, 2H); 7.6 (d, 1H); 7.8 (d, 2H); 7.9 (d, 1H); 8.3 (d, 1H); 8.5 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 75:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.4 (m, 1H) ; 1.7-1.95 (m, 5H) ; 3-3.1 (m, 2H) ; 3.3-3.4 (m, 2H) ;

3.8 (s, 3H) ; 3.9 (s, 3H) ; 5.4 (s, 2H) ; 6.8 (d, 1H) ; 7.25-7.35 (m, 2H) ; 7.9 (d, 1H) ;

8.3 (d, 1H); 8.40 (s, 1H).

Разтворител: CDCI₃

-Съединение 76:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.35-2.1 (m, 6H) ; 3.05 (t, 2H) ; 3.35 (m, 2H) ; 5.1 (d, 2H) ; 6.5 (dt, 1H) ; 6.9 (d,1 H) ; 7.1-7.5 (m, 5H); 7.9 (d, 1H); 8.3 (d, 1H) ; 8.55 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 77 :

¹ H NMR δ (ppm) : 2.9 (m, 4H) ; 3.45 (m, 2H) ; 3.6 (m, 2H) ; 5.1 (m, 2H) ; 6.5 (m, 1H); 6.85 (d,1H) ; 7.2 (m, 1H) ; 7.65 (m, 1H) ; 7.9 (m, 1H) ; 8.25 (m, 1H) ; 8.45 m, 1H); 8.5 (m, 1H); 8.55 (s,1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 78:

¹ H NMR δ (ppm) : 2.3 (s, 3H) ; 2.9 (s, 6H) ; 5.4 (s, 2H) ; 7.1 (d, 2H) ; 7.6 (d, 2H) ;

7.85 (d, 1H); 8.2 (d, 1H); 8.5 (s, 1H).

106

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 79:

¹ Н NMR δ (ppm) : 2.95 (s, 6H) ; 5.45 (s, 2H) ; 7.55 (d, 2H) ; 7.75 (d, 2H) ; 79 (d,

1H) ;8.2(d, 1H); 8.5 (s, 1H).

Разтворител : CDCl₃

-Съединение 80:

¹ H NMR δ (ppm): 2.85 (s, 6H) ; 5.2 (s, 2H) ; 6.7 (d, 2H) ; 7.3 (d, 2H) ; 8 (d, 1H) ;

• 8.2-8.3 (m, 2H); 9.3 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 81:

¹ H NMR δ (ppm) : 2.9 (s, 6H) ; 3.9 (s, 2H) ; 5.45 (s, 2H) ; 7.7 (d, 2H) ; 7.85 (m,

1H); 7.9 (m, 2H); 8.2 (d, 1H); 8.5 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 82:

¹ H NMR δ (ppm) : 2.85 (s, 6H) ; 3.6 (s, 2H) ; 5.35 (s, 2H) ; 7.25 (d, 2H) ; 7.5 (d,

2H); 8.15 (d, 1H); 8.35 (s, 1H); 12.2-12.45 (m, 1H).

ф Разтворител : CDCI₃

-Съединение 83:

¹ H NMR δ (ppm) : 2.9 (s, 6H) ; 3.7 (s, 2H) ; 5.45 (s, 2H) ; 7.25 (m, 2H) ; 7.7 (m,

2H); 7.85 (m, 1H); 8.2 (d, 1H) ; 8.5 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 84:

¹ H NMR δ (ppm) : 2.9 (s, 6H) ; 5.5 (s, 2H) ; 7.25 (m, 1H) ; 7.85 (m, 1H) ; 8.05 (m,

1H); 8.25 (d, 1H); 8.5 (m, 1H); 8.9 (s, 1H).

107

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 85:

¹ Н NMR δ (ppm) : 2.9 (s, 6H) ; 5.05 (d, 2H) ; 6.4-6.55 (dt, 1H) ; 6.9 (d, 1H) ; 7.2-

7.4 (m, 5H); 7.9 (d, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.55 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 86:

¹ H NMR δ (ppm): 2.95 (s, 6H) ; 5.29 (d, 2H) ; 5.7-5.8 (m, 1H) ; 6.7 (d, 1H) ; 7.2-

7.45 (m, 5H); 7.9 (d, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.5 (s, 1H).

Разтворител : CDCi₃

-Съединение 87:

¹ H NMR δ (ppm) : 2.9 (s, 6H) ; 5.05 (d, 2H) ; 6.55-6.7 (mt, 1H) ; 6.85 (d, 1H) ; 7.2 (m, 2H); 7.85 (m, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.5 (m, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 88:

¹ H NMR δ (ppm) : 2.8 (s, 6H) ; 3.9 (s, 1H); 4.9 (s, 2H) ; 8.2 (d, 1H); 8.3 (s, 1H).

Разтворител : DMSO

-Съединение 89:

¹ H NMR δ (ppm) : 2.9 (s, 6H) ; 5.2 (s, 2H) ; 7.2 (m, 3H) ; 7.4 (m, 2H) ; 7.85 (m, 1H); 8.2 (d, 1H); 8.55 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 90:

¹ H NMR δ (ppm): 2.95 (s, 6H) ; 3.85 (s, 3H) ; 6.8 (s, 1H) ; 7.3-7.4 (m, 3H) ; 7.3-

7.4 (m, 3H); 7.75-7.9 (m, 3H); 8.2 (d, 1H); 8.5 (s, 1H).

Разтворител: CDCI₃

108

-Съединение 91:

¹ Н NMR δ (ppm) : 1.75-1.9 (m, 8H) ; 2.5 (s, 3H) ; 3.4-3.5 (m, 4H) ; 5.5 (s, 2H) ; 7.2-7.3 (dd, 1H) ; 7.6-7.65 (d, 3H) ; 8.0-8.01 (d, 1H) ; 8.2 (s, 1H) ; 8.3-8.35 (d, 1H) ;

8.55 (d, 1H) ; 8.95(s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 92:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.75-2 (m, 8H) ; 2.5 (s, 3H) ; 3.4-3.5 (m, 4H) ; 5.1 (d, 1H) ;

5.4-5.55 (dt, 1H) ; 6.9-7 (d, 1H) ; 7.2-7.3 (m, 4H) ; 7.4 (d, 2H) ; 7.6 (d, 1H) ; 8.2 (s, 1H); 8.3 (d, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 93 :

¹ H NMR δ (ppm) : 2-2.1 (m, 4H) ; 2.5 (s, 3H) ; 3.3-3.4 (m, 4H) ; 5.5 (s, 2H) ;

7.6 (m, 3H); 7.8 (d, 2H); 8.1-8.2 (m, 2H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 94:

¹ H NMR δ (ppm) : 2-2.1 (m, 4H) ; 2.5 (s, 3H) ; 3.4-3.5 (m, 4H) ; 3.9 (s, 3H) ; 5.4 (s, 2H); 6.8 (d, 1H); 7.3-7.4 (m, 2H); 7.5 (d, 1H); 8.1-8.2 (m, 2H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 95:

¹ H NMR δ (ppm) : 2.1-2.2(m, 4H); 2.5 (s, 3H); 3.4-3.5 (m, 4H) ; 3.9 (s, 3H) ; 5.5 (s, 2H); 7.6 (m, 1H); 7.7 (m, 2H); 7.95-8 (m, 2H); 8.1-8.2 (m, 2H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 96:

109 ¹ H NMR δ (ppm) : 2 (m, 4H) ; 2.5 (s, ЗН) ; 3.3-3.4 (m, 4H) ; 3.6 (s, ЗН) ; 5.3 (s, 2H); 7.3 (m, 2H); 7.8 (m, 2H); 8.1 (s, 1H); 8.2 (d, 2H); 12.4 (m, 1H).

Разтворител : DMSO

-Съединение 97 :

¹ Н NMR δ (ppm) : 1.95 (m, 4H) ; 2.5 (s, 3H) ; 3.35 (m, 4H) ; 5.4 (s, 2H) ; 7.35 (dd, 1H); 7.55 (d, 1H); 8.05 (s, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.7 (s, 1H).

Разтворител : DMSO

-Съединение 98:

¹ H NMR δ (ppm) : 2-2.1 (m, 4H) ; 2.45 (s, 3H) ; 3.3-3.45 (m, 4H) ; 5.05 (d, 2H) ;

6.4-6.5 (dt, 1H); 6.85-6.95 (d, 1H); 7.1-7.45 (m, 5H) ; 7.6 (d, 1H); 8.1-8.2 (m, 2H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 99:

¹ H NMR δ (ppm) : 2.4-3.75 (m, 13H) ; 5.35 (s, 2H) ; 7.1-7.5 (m, 4H) ; 7.8 (d, 1H) ;

8.1 (s, 1H); 8.25 (d, 1H).

Разтворител : DMSO

-Съединение 100:

¹ H NMR δ (ppm) : 2.5 (s, 3H) ; 2.9 (m, 4H) ; 3.45 (m, 2H) ; 3.65 (m, 2H) ; 5.1 (m, 2H) ; 6.5 (m, 1H) ; 6.85 (d, 1H) ; 7.2 (m, 1H) ; 7.6 (m, 1H) ; 7.7 (m, 1H) ; 8.2 (m, 2H) ; 8.45 (d, 1H) ; 8.6 (1s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 101:

¹ H NMR δ (ppm) : 2.5 (s, 3H) ; 2.95 (s, 6H) ; 5.5 (s, 2H) ; 7.6 (m, 3H) ; 7.8 (m,

2H); 8.15-8.25 (m, 2H).

Разтворител : CDCI₃

110

-Съединение 102:

¹ Н NMR δ (ppm) : 2.2 (s, ЗН) ; 2.6 (s, 6H) ; 3.25 (s, 2H) ; 5.1 (s, 2H) ; 7 (m, 2H) ;

7.15 (m,2H); 7.5(m,1H); 7.8 (s, 1H); 8 (s, 1H); 12 (m, 1H).

Разтворител : DMSO

-Съединение 103:

¹ H NMR δ (ppm) : 2.5 (s, 3H) ; 3 (s, 6H) ; 5.1 (d, 2H) ; 6.4-6.5 (dt, 1H) ; 6.9 (d, 1H); 7.15-7.4 (m, 6H); 7.6 (d, 1H); 8.2 (m, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 104:

¹ H NMR δ (ppm) : 2.5 (s, 3H) ; 2.95 (s, 6H) ; 5.1 (d, 2H) ; 6.45-6.55 (dt, 1H) ; 6.8-

6.85 (d, 1H) ; 7.2 (m, 1H) ; 7.6 (dd, 1H) ; 7.7 (dd, 1H) ; 8.2-8.25 (m, 2H) ; 8.4 (d, 1H) ; 8.6 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 105:

¹ H NMR δ (ppm) : 2.5 (s, 3H) ; 2.95 (s, 6H) ; 5.1 (d, 2H) ; 6.6-6.7 (dt, 1H) ; 6.8 (d, 1H); 7.2 (d, 2H); 7.6 (d, 1H); 8.2-8.25 (dd, 2H); 8.5 (dd, 2H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 106:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.7-2 (m, 8H) ; 2.55 (m, 3H) ; 3.35-3.6 (m, 4H) ; 5.1 (d, 2H) ;

6.45 (dt, 1H); 6.85 (d, 1H); 7.1-7.45 (m, 6H); 8.25 (m, 2H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 107 :

¹ H NMR δ (ppm): 2.9 (d, 6H) ; 5.5 (s, 2H); 7.6 (m, 2H); 7.7 (m, 2H) ; 8.0 (m, 1H) ; 8.4(m, 1H); 8.7 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

Ill

-Съединение 108:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.9 (m, 4H) ; 3.25 (m, 4H) ; 6.85 (d, 2H) ; 6.3-6.4 (dt, 1H) ; 6.66.7 (d, 1H); 715-7.3 (m, 4H); 7.35-7.4 (d, 2H); 7.5 (s, 1H); 8.05 (d, 1H); 10.1 (m, 1H).

Разтворител : DMSO

ТАБЛИЦА 2

Съедине -ние No	Х1	R	NR4R5	Добив (%)	Точка на топене (°C)	Метод
109	н	(Е) С6Н5СН=СНСН2	0	28	176	А
110	7-С1	СН2=СНСН2	0	24	173	А
111	7-С1	С6Н5СН2	0	58	148	А
112	7-С1	4-СНЗС6Н4СН2	0	50	182	А
113	7-С1	2-С1С6Н4СН2	0	77	228	А
114	7-С1	3-С1С6Н4СН2	0	31	166	А
115	7-С1	4-С1С6Н4СН2	0	60	245	А
116	7-С1	4-ВгС6Н4СН2	0	38	244	А
117	7-С1	4-FC6H4CH2	0	42.5	224	А
118	• 7-С1	4-CF3C6H4CH2	0	39	232	А

112

Съединение No	Х1	R	NR4R5	Добив (%)	Точка на топене (°C)	Метод
119	7-С1	4-CNC6H4CH2	0	46	>260	А
120	7-С1	2-(OCH3)C6H4CH2	0	57	184	А
121	7-C1	3-(OCH3)C6H4CH2	0	46	163	А
122	7-C1	4-(OCH3)C6H4CH2	0	32.5	164-165	А
123	7-C1	3,4-C12C6H3CH2	0	60	212	А
124	7-C1	3,4- (OCH3)2C6H3CH2	0	39	153	А
125	7-C1	(2-pyridyl)CH2	0	9	153	А
126	7-C1	(3-pyridyl)CH2	0	8	184	С
127	7-C1	C6H5CH2CH2	0	7	196	А
128	7-C1	4(CH3O)C6H4(CH2) 2	0	61	196	А
129	7-C1	C6H5(CH2)3	0	36	130	А
130	7-C1	C6H5C(=O)CH2	0	38.5	230-232	А
131	7-C1	4(CH3O)C6H4C(=O) CH2	0	42	238	А
132	7-C1	4-ClC6H4C(=O)CH2	0	59	238	А
133	7-C1	4(CH3O)-3(COOCH3)-	0	30	136	А
134	7-Br	4-C1C6H4CH2	0	57	247	А

113

Съедине- ние No	Х1	R	NR4R5	Добив (%)	Точка на топене (°C)	Метод
135	7-Br	4-FC6H4CH2 I	0	54	216	А
136	7-Br	4-CNC6H4CH2	0	53	293	А
137	7-Br	3,4- (CH3O)2C6H3CH2	0	61	174	А
138	7-Br	4- (CH2COOH)C6H4C	0	1	269	В
139	7-Br	(3-pyridyl)CH2	0	4	192	С
140	7-Br	(E) C6H5CH=CHCH2	0	70	198	А
141	7-Br	(Z) C6H5CH=CHCH2	0	57	187	А
142	7-Br	4-C1C6H4CH2	0	18	185	А
143	7-Br	4-FC6H4CH2	0	16	233	А
144	7-Br	4-CNC6H4CH2	0	52	222	А
145	7-Br	4- (COOCH3)C6H4CH	0	31	193	А
146	7-Br	4-(CH3O)C6H4CH2	0	¹⁴ /	164	В
147	7-Br	4- (OCOCH3)C6H4CH	0	24	199	В
148	7-Br	4-OHC6H4CH2		15	283	В
149	7-Br	3,4(OCH2O)C6H4CH2	0	57	234	А

114

Съединение No	Х1	R	NR4R5	Добив (%)	Точка на топене (°C)	Метод
150	7-Br	3,5- (CH3O)2C6H4CH2	0	21	168	A
151	7-Br	3,4,5-, (CH3O)3C6H2CH2	Ω	21	199-201	A
152	7-Br	J-l	0	4	-	В
153	7-Br	n-butyl	0	13	130	В
154	7-Br	CH(C6H5)COOCH3	0	55	187	A
155	7-Br	(E) C6H5CH=CHCH2	<j4 N_x CH₃	10	206	В
156	7-Br	CH(C6H5)COOCH3	<?H₃N_x CH₃	32	83	В
157	7-CH3	(E) C6H5CH=CHCH2	0	43	193	А
158	7-CH3	(E) C6H5CH=CHCH2	Ω	35	225	А
159	8-CH3	CH3	0	70	-	А
160	8-CH3	(E) C6H5CH=CHCH2	0	18 'V	-	А*
161	7-OH	(E) C6H5CH=CHCH2	0	10	255	А
162	'Ό	(E) C6H5CH=CHCH2	0	28	-	А

115

-Съединение 109:

¹ Н NMR δ (ppm) : 1.75-1.85 (m, 8H) ; 3.3-3.45 (m, 4H) ; 5.85 (d, 2H) ; 6.35-6.45 (dt, 1H) ; 6.65-6.75 (d, 1H) ; 7.25 (t, 1H) ; 7.35 (t, 1H) ; 7.45 (d, 1H) ; 7.85 (t, 1H) ;

8.2 (d, 1H); 8.3 (d, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 110:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.65-1.95 (m, 8H) ; 3.35 (m, 4H) ; 4.8 (d, 2H) ; 5.25-5.4 (m, 2H); 5.9-6.1 (m, 1H); 7.55-8.4 (m, 3H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 111:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.7-1.9 (m, 8H) ; 3.35 (m, 4H) ; 5.25 (s, 2H) ; 7.2-7.4 (m, 3H) ;

7.45 (d, 2H); 7.6 (d, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.4 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 112:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.7-1.9 (m, 8H) ; 2.3 (s, 3H) ; 3.35 (m, 4H) ; 5.25 (s, 2H) ; 7.1-

8.45 (m, 7H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 113:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.7-1.95 (m, 8H); 3.4 (m, 4H); 5.45 (s, 2H); 7.15-7.3 (m, 3H) ;

7.4 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 8.2 (d, 1H); 8.45 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 114:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.7-1.9 (m, 8H) ; 3.4 (m, 4H) ; 5.25 (s, 2H) ; 7.2-7.4 (m, 3H) ;

7.45 (s, 1H); 7.6 (d, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.45 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

116

-Съединение 115:

¹ Н NMR δ (ppm) : 1.65-1.85 (m, 8H) ; 3.3 (m, 4H) ; 5.15 (s, 2H) ; 7.25 (d, 2H) ;

7.35 (d, 2H); 7.55 (d, 1H); 8.05 (d, 1H); 8.3 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 116:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.7-1.95 (m, 8H) ; 3.35 (m, 4H) ; 5.25 (d, 2H) ; 7.35 (d, 2H) ;

7.45 (d, 2H); 7.6 (d, 1H); 8.1 (d, 1H) ; 8.4 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 117:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.7-1.9 (m, 8H); 3.35 (m, 4H) ; 5.35 (s, 2H) ; 7.5-7.7 (m, 3H);

8.15 (d, 1H); 8.4 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 118:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.7-1.9 (m, 8H)

8.15 (d, 1H); 8.4 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

3.4 (m, 4H) ; 5.35 (s, 2H) ; 7.5-7.7 (m, 5H) ;

3.4

-Съединение 119:

¹ H NMR δ (ppm): 1.7-1.9 (m, 8H) ;

(m, 2H); 7.2 (d, 1H); 7.6 (d, 1H); 8.2 (d

Разтворител : CDCI₃ (m, 4H) ; 3.9 (s, 3H) ; 5.35 (s, 2H) ; 6.9

1H) ; 8.4 (s, 1H).

-Съединение 120:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.7-2.0 (m, 8H) ; 3.35 (m, 4H) ; 3.75 (s, 2H) ; 5.4 (s, 2H) ; 6.8 (m, 1H); 7.15-7.3 (m, 3H); 7.7 (d, 1H); 8.35 (m, 2H).

Разтворите/v: CDCI₃

117

-Съединение 121:

¹ Н NMR δ (ppm) : 1.7-1.9 (m, 8H) ; 3.35 (m, 4H) ; 3.8 (s, 2H); 5.2 (s, 2H) ; 6.85 (d, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.65 (d, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.45 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 122:

¹ H NMR δ (ppm): 1.7-1.9 (m, 8H); 3.4 (m, 4H) ; 5.2 (s, 2H) ; 7.3 (d, 1H) ; 7.5 (s, 1H); 7.6 (d, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.4 (s, 1H).

Ф Разтворител : CDCI₃

-Съединение 123:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.7-1.9 (m, 8H) ; 3.4 (m, 4H); 3.85 (s, 3H); 3.90 (s, 3H) ; 5.2 (s, 2H); 6.85 (d, 1H); 7.1 (m, 2H); 7.65 (d, 1H); 8.2 (d, 1H); 8.45 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 124:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.65-1.95 (m, 8H) ; 3.4 (m, 4H) ; 5.45 (s, 2H) ; 7.2 (m, 1H) ;

7.3 (d, 1H); 7.65 (m, 1H); 8.2 (d, 1H); 8.4 (s, 1H) ; 8.55 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

Ф -Съединение 125:

¹ H NMR δ (ppm): 1.7-1.95 (m, 8H); 3.4 (m, 4H) ; 5.3 (s, 2H) ; 7.25 (m, 1H); 7.6 (d, 1H); 7.85 (d, 1H) ; 8.15 (d, 1H); 8.45 (s, 1H) ; 8.6 (d, 1H); 8.75 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 126:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.55-1.9 (m, 8H) ; 3.1 (t, 4H) ; 3.25 (m, 4H) ; 4.25 (t, 2H) ;

7.05-7.25 (m, 5H); 7.55 (d, 1H); 8.1 (d, 1H); 8.35 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

118

-Съединение 127:

¹ Н NMR δ (ppm): 1.75-1.9 (m, 8H); 3.15 (t, 2H); 3.35 (m, 4H); 4.35 (t, 2H); 6.8 (d, 2H); 7.15 (d, 2H); 7.6 (d, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.4 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 128:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.7-1.95 (m, 8H); 2.2 (m, 2H) ; 2.7 (t, 2H) ; 3.25 (m, 4H) ; 4.2 (t, 2H); 7-7.3 (m, 5H); 7.65 (d, 1H); 8.1 (d, 1H); 8.45 (s, 1H).

Ф Разтворител : CDCI₃

-Съединение 129:

¹ H NMR δ (ppm): 1.7-1.9 (m, 8H); 3.4 (m, 4H); 5.6 (s, 2H); 7.0 (d, 2H) ; 7.7 (d, 1H); 8 (d, 2H); 8.25 (d, 1H); 8.45 (s, 1H).

Разтворител : CDC!₃

-Съединение 130:

¹ H NMR δ (ppm): 1.6-1.9 (m, 8H); 3.4 (m, 4H); 5.8 (s, 2H) ; 7.6 (t, 2H); 7.75 (t, 1H); 7.95 (d, 1H); 8.1 (m, 3H); 8.3 (d, 3H).

Разтворител : DMSO © -Съединение 131:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.7-1.95 (m, 8H) ; 3.4 (m, 4H) ; 5.55 (s, 2H) ; 7.45 (d, 2H) ; 7.65 (d, 1H); 7.9 (d, 2H); 8.2 (d, 1H); 8.4 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 132:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.7-1.9 (m, 8H); 3.4 (m, 4H) ; 3.9 (s, 3H) ; 4.0 (s, 3H) ; 5.6 (s,

2H); 7.1 (d, 1H); 7.7 (d, 1H); 8.1 (d, 1H) ; 8.2 (d, 1H); 8.4 (m, 2H).

Разтворител : CDCI₃

119

-Съединение 133:

¹ Н NMR δ (ppm) : 1.75-1.9 (m, 8H) ; 3.4 (m, 4H) ; 3.9 (s, 3H) ; 4.0 (s, 3H) ; 5.6 (s, 2H); 7.1 (m, 1H); 7.7 (m, 1H); 8.15-8.45 (m, 4H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 134:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.75-1.9 (m, 8H) ; 3.35 (m, 4H) ; 5.25 (s, 2H) ; 7.25-8.6 (m, 7H).

ф Разтворител : CDCI₃

-Съединение 135:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.65-1.95 (m, 8H) ; 3.3-3.45 (m, 4H) ; 5.25 (s, 2H) ; 6.95-7.1 (m, 2H); 7.4-7.55 (m, 2H); 7.8 (d, 1H); 8.1 (s, 1H).

Разтворител : CDC!₃

-Съединение 138:

⁴ H NMR δ (ppm) : 1.75-1.95 (m, 8H) ; 3.3-3.45 (m, 4H) ; 5.3 (s, 2H) ; 7.5-7.7 (m, 4H); 7.8 (m, 1H); 8.1 (dd, 1H); 8.6 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃ © -Съединение 137:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.7-1.9 (m, 8H) ; 3.25-3.4 (m, 4H) ; 3.8 (s, 3H) ; 3.82 (s, 3H) ;

5.2 (s, 2H); 7.05-7.1 (m, 2H); 7.75 (d, 1H); 8.05 (d, 1H); 8.6 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 138:

¹ H NMR δ (ppm): 1.6-1.85 (m, 8H) ; 3.2-3.4 (bs, 4H) ; 3.55 (s, 2H) ; 5.2 (s, 2H) ;

7.2 (m, 2H); 7.3 (m, 2H); 8 (m, 1H) ; 8.2 (m, 1H); 8.25 (s, 1H) ; 12.3 (bs, 1H).

Разтворител : CDCI₃

120

-Съединение 139:

¹ Н NMR δ (ppm): 1.75-1.95 (m, 8H); 3.4 (m, 4H); 5.35 (s, 2H); 7.3 (m, 1H) ; 7.8 (d, 1H); 7.9 (d, 1H); 8.1 (d, 1H); 8.65 (m, 2H); 8.8 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 140:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.8-1.95 (m, 8H) ; 3.4 (m, 4H) ; 4.9 (d, 2H) ; 6.35 (m, 1H) ;

6.75 (d, 1H); 7.25-7.45 (m, 5H); 7.8-8.65 (m, 3H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 141:

¹ H NMR δ (ppm): 1.35-2.05 (m, 6H); 2.95 (t, 2H); 3.4 (d, 2H); 4.9 (d, 2H); 6.35 (dt, 1H) ; 6.75 (d, 1H) ; 7.25-7.45 (m, 5H) ; 7.85 (d, 1H) ; 8.15 (d, 1H) ; 8.65 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 142:

¹ H NMR δ (ppm) : 2-2.1 (m, 4H) ; 3.3-3.4 (m, 4H) ; 5.25 (s, 2H) ; 7.25 (d, 2H) ;

7.25 (d, 2H); 7.4 (d, 2H) ; 7.75 (d, 1H) ; 7.95 (d, 1H) ; 8.55 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 143:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.95-2.1 (m, 4H) ; 3.3-3.4 (m, 4H) ; 5.2 (s, 2H) ; 6.95-7.1 (m, 2H); 7.35-7.5 (m, 2H); 7.75 (d, 1H); 7.95 (d, 1H); 8.6 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 144:

¹ H NMR δ (ppm) : 2-2.15 (m, 4H) ; 3.3-3.45 (m, 4H) ; 5.3 (s, 2H) ; 7.55-7.7 (m,

4H); 7.8-7.9 (d, 1H); 8.0 (d, 1H); 8.6 (s, 1H).

121

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 145:

¹ H NMR δ (ppm) : 2-2.1 (m, 4H) ; 3.3-3.4 (m, 4H) ; 3.9 (s, ЗН) ; 5.3 (s, 2H) ; 7.5 (d, 2H); 7.8 (d, 1H); 7.9-8.05 (m, ЗН); 8.6 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 146:

¹ Н NMR δ (ppm) : 2-2.1 (m, 4H); 3.3-3.4 (m, 4H) ; 3.8 (s, 3H) ; 5.2 (s, 2H) ; 6.9 • (d, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.8 (d, 1H); 7.95 (d, 1H); 8.6 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 147:

¹ H NMR δ (ppm) : 2-2.1 (m, 4H) ; 2.3 (s, 3H) ; 3.3-3.4 (m, 4H) ; 5.25 (s, 2H) ; 7.05 (d, 2H); 7.5 (d, 2H); 7.8 (d, 1H); 8.0 (d, 1H); 8.6 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 186:

¹ H NMR δ (ppm) : 2.7 (s, 6H) ; 5 (s, 2H) ; 6.6 (d, 2H) ; 7.15 (d, 2H) ; 7.9 (d, 1H) ; 8.0 (d, 1H); 8.1 (s, 1H); 9.35 (s, 1H).

«Разтворител : CDCI₃

-Съединение 149:

¹ H NMR δ (ppm) : 2-2.15 (m, 4H) ; 3.3-3.45 (m, 4H) ; 5.15 (s, 2H) ; 5.9 (s, 2H) ;

6.75 (d, 1H); 6.9-7.0 (m, 2H); 7.8 (d, 1H); 7.9 (d, 1H); 8.6 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 150:

¹ H NMR δ (ppm) : 2.0-2.1 (m, 4H) ; 3.3-3.4 (m, 4H) ; 3.75 (s, 6H) ; 5.2 (s, 2H) ;

6.4 (s, 1H); 6.65 (s, 2H); 7.8 (d, 1H); 7.95 (d, 1H); 8.65 (s, 1H).

122

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 151 :

¹ Н NMR δ (ppm) : 2.0-2.1 (m, 4H) ; 3.3-3.4 (m, 4H) ; 3.85 (s, 3H) ; 3.9 (s, 6H) ;

5.2 (s, 2H); 6.8 (s, 2H); 7.8 (d, 1H); 7.95 (d, 1H); 8.65 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 152:

¹ H NMR δ (ppm) : 2 (m, 4H) ; 3.35 (m, 4H) ; 5.2 (s, 2H) ; 7.15 (s, 1H) ; 7.6 (s, • 1H); 8-8.15 (m, 2H); 8.3 (s, 1H); 12 (m, 1H).

Разтворител : DMSO

-Съединение 153:

¹ H NMR δ (ppm) : 0.95 (t, 3H) ; 1.35-1.5 (m, 2H) ; 1.8-1.9 (m, 2H); 2.0-2.1 (m, 4H) ; 3.4-3.5 (m, 4H); 4.1 (t, 2H); 7.8 (d, 1H); 8.0 (d, 1H); 8.6 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 154:

¹ H NMR δ (ppm): 2.45-2.55 (m, 4H) ; 3.25-3.4 (m, 4H) ; 3.7 (s, 3H) ; 6.6 (s, 1H); 7.35-7.50 (m, 3H); 7.55 (d, 2H); 8-8.1 (m, 2H); 8.3 (s, 1H).

_A Разтворител : DMSO

W

-Съединение 155:

¹ H NMR δ (ppm) : 2.9 (s, 6H) ; 4.8 (d, 2H) ; 6.2-6.3 (dt, 1H) ; 6.7 (d, 1H) ; 7.1-

7.35 (m, 5H) ; 7.75 (d, 1H) ; 8.0 (d, 2H) ; 8.6 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 156:

¹ H NMR δ (ppm) : 2.9 (s, 6H) ; 3.8 (s, 3H) ; 6.6 (s, 1H); 7.35-7.45 (m, 3H) ; 7.55 (d, 2H); 7.8 (d, 1H); 8 (d, 1H); 8.6 (s, 1H).

123

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 157:

¹ Н NMR δ (ppm) : 1.8-1.95 (m, 8H) ; 2.5 (s, 3H) ; 3.4-3.5 (m, 4H) ; 4.9 (d, 2H) ;

6.3-6.45 (dt, 1H) ; 6.7-6.8 (d, 1H) ; 7.2-7.3 (m, 3H) ; 7.35 (d, 2H) ; 8.1 (d, 1H) ;

8.3 (s, 1H).

I

I Разтворител : CDCI₃

-Съединение 158:

• ¹ H NMR δ (ppm) : 2.1 (m, 4H) ; 2.5 (s, 3H) ; 3.4 (m, 4H) ; 4.9 (d, 2H) ; 6.3-6.45 (dt, 1H); 6.7-6.8 (d, 1H); 7.2-7.3 (m, 5H); 7.5 (m, 2H); 8 (d, 1H); 8.3 (d, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 159:

¹ H NMR δ (ppm) : 1.7-1.9 (m, 8H) ; 2.45 (s, 3H); 3.25-3.35 (m, 4H) ; 3.65 (s, 3H) ;

I

I 7.2-7.3 (m, 2H); 8 (m, 1H); 8.2-8.3 (m, 1H).

j Разтворител : CDCI₃ i

j -Съединение 160:

j ¹ H NMR δ (ppm) : 1.8-2.0 (m, 8H) ; 2.55 (s, 3H) ; 3.3-3.5 (m, 4H) ; 4.9 (m, 2H) ;

j φ 6.3-6.4 (m, 1H); 6.7-6.8 (d, 1H); 7.2-7.4 (m, 6H); 8.1 (d, 1H); 8.35 (m, 1H).

ί Разтворител : CDCI₃

-Съединение 161:

¹ H NMR δ (ppm) : 2 (m, 4H) ; 3.4 (m, 4H) ; 4.8 (d, 2H) ; 6.35-6.4 (dt, 1H) ; 6.7 (d, 1H); 7.2-7.4 (m, 4H); 7.45 (d, 2H); 7.55 (s, 1H); 8 (d, 1H); 10 (m, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 162:

124 ¹ H NMR δ (ppm): 1.5-2.1 (m, 16H); 3.3-3.7 (m, 8H); 4.9 (d, 2H) ; 6.3-6.4 (dt, 1H) ; 6.7-6.8 (d, 1H) :6.8-6.9 (d, 1H); 7.2-7.5 (m, 6H); 8.25 (d, 1H).

Разтворител : CDCI₃

Пример 163 :

МЕТОД А: 1-Азепанил-4-бензил-7-бромо-4Н-[1₎2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он.

(I) :X1 =7-Br; X2 = H

R =

NR4R5 = N,

4.0 r (10.7 ммола) 4-бензил-1,7-дибромо-4Н- [1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он (получен по метода в Пример 256) се суспендират в 25 мл хексаметиленимид и се поставят в 50 мл в облодънна колба, защитена от влага. Сместа се подлага на кипене под обратен хладник при разбъркване в продължение на 16 часа. Полученият разтвор, след охлаждане, се концентрира под вакуум до получаване на 4.8 г остатък, който се пречиства чрез пламъчна хроматография върху колона със силикагел, елюирайки със смес 99.6 CHaCIg/ 0.4 СН₃ОН. TLC-чистите фракции се събират и изпаряват до безводено, след което полученият продукт (4.0 г ) се подлага на прекристализация от етанол. Получават се 3.2 г от съединението в Пример 163 под формата на кристали. Добив = 66%.

Температура на топене (Tottoly) = 175°С '

TLC (99 CH₂CI₂/1 СН₃ОН): Rf = 0.40 ¹ Н NMR δ (ppm) CDCI₃: 1.7-1.85 (m, 8H) ; 3.3 (m, 4H) ; 5.3 (s, 2H) ; 7.2-

7.35 (m, ЗН); 7.45 -d, 2H); 8.0 (d, 1H); 8.15 (s, 1 Η) 8.4 (d, 1H).

125

Пример 164 :

МЕТОД В: 1-(Пиролидин-1-ил-4-бензил-7-бромо-4Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3-а] х и назолин-5-он.

(!) :Х1 =7-Br; Х2 = Н;

; NR4R5 =

37.0 г (85 ммола) 4-бензил-1,7-дибромо-4Н- [1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он се разтварят в 750 мл диметилформамид (DMF) и се поставят в сух реакторен съд, след което се добавят 14.3 г (340 ммола) натриев бикарбонат, последвано от добавяне на 12.1 г (340 ммола) пиролидин. Сместа се подлага на кипене под обратен хладник при разбъркване в продължение на 6 часа. След охлаждане разтворителят се изпарява под вакуум, остатъкът се въвежда в смес от вода и етилов ацетат, неразтвореното вещество се смила на прах и след това сместа се филтрува и суши: при това се получават 18.3 г първичен TLC-чист суров продукт, представляващ съединението от Пример ί ν ~τ.

Водната и органична фази се разделят, като фазата, съдържаща етилов ацетат се промива с вода и се суши над Na₂SO₄. След концентриране на разтворителят под вакуум се получават 14.2 г вторичен TLC-чист суров продукт, представляващ съединението от Пример 164.

Добив (суров продукт) = 80%; продуктът се използва при следващия етап без пречистване.

Проба от 0.35 г се подлага на прекристализация от метанол. Получават се 0.32 г от чистото съединение под формата на кристали.

Температура на топене (Tottoiy) = 173°С

TLC (88 СН₂С1₂/1 CHgOH): Rf = 0.35 ¹ Н NMR δ (ppm) CDC!₃: 2.1 (m, 4Н) ; 3.4 (гп, 4Н) ; 5.45 (s, 2Н) ; 7.3 (т,

ЗН) ; 7.65 (d, 2Н) ; 7.85 (d, 1Н) ; 8.15 (s, 1Н) 8.45 (s, 1Н).

126

Пример 165:

МЕТОД С: 1-{М-(п-бутил)-М-метиламино]-4-бензил-7-бромо-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он.

(I) :Х1 =7-Br; Х2 = Н ;

/^СН3

R =

I-LC ³ \

NR4R5 = N

2.5 г (5.75 ммола) 4-бензил-1,7-дибромо-4Н- [1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он се суспендират в 30 мл етанол и се поставят в реактор под налягане, след което се добавят 5.0 г п-бутилметиламин (57.5 ммола). Реакторът се затваря херметично и се подлага на нагряване върху маслена баня при 160°С в продължение на 8 часа. След охлаждане разтворът се оставя да престои 2 часа. Масленият остатък се хроматографира върху колона със силикагел, елюирайки със смес 99.6 СН₂С1₂/ 0.4 СН₃ОН. Получават се 1.8 г от съединението от Пример 165.

Добив = 70%;

TLC (98.5 СН₂С1₂/1.5 СН₃ОН): Rf = 0.35 ¹ Н NMR δ (ppm): 0.9 (t, ЗН); 1.25-1.4 (m, 2Н); 1.55-1.7 (m, 2Н) ; 2.85 (s, ЗН) ; 2.9-3.5 (m, 2Н) ; 5.5 (s, 2Н) ; 7.2-7.35 (m, ЗН) ; 7.7 (d, 2Н) ; 7.9 (d, 1Н) ;

8.25 (d, 1Н) 8.5 (s, 1Н).

Разтворител : CDCI₃

Съединенията (I) от Примери 166 до 198 (Таблица 3) се получават съгласно един от методите А,В и С, описани в Примери 163 до 165.

127

ТАБЛИЦА 3

Съединение No	Х1	R	NR4R5	Добив (%)	Точка на топене (°C)	Метод
166	н	С6Н5СН2	0	70	167	В
167	7-С1	СНЗ		17	112	А
168	7-С1	СНЗ	о	35	192	А
169	7-С1	СНЗ	сг	50	180-182	А
170	7-С1	СНЗ		60	185	А
171	7-С1	С6Н5	0	5	179	А
172	7-С1	С6Н5СН2	0	88	162	А
173	7-С1	С6Н5СН2	0	78	163	В
174	7-С1	С6Н5СН2	о	68	178	В
175	8-С1	СНЗ	0	11	179	А
176	8-С1	С6Н5СН2	0	1	-	В
177	7-Вг	СНЗ	0	72	174	А
178	7-Вг	С6Н5СН2	о	67	183-185	А

128

Съединение No	Х1	R	NR4R5	Добив (%)	Точка на топене (°C)	Метод
179	7-Br	C6H5CH2	<fH₃ ^NxCH₃	53	171	В
180	7-Br	С6Н5СЦ2	o	50	189	В
181	7-Br	C6H5CH2	o	49	235	в
182	7-Br	C6H5CH2		60	230	в
183	7-Br	C6H5CH2	^N0	51	238	в
184	7-Br	C6H5CH2	ΟΌ	50	226	в
185	7-Br	C6H5CH2	0	82	172	в
186	7-Br	C6H5CH2	0	85	210	в
187	7-Br	C6H5CH2	O~°^h	79	176	в
188	7-Br	C6H5CH2	NHCH3	52	238	с
189	7-1	C6H5CH2	0	100	184	в
190	7-CH3	C6H5CH2	0	90	183	в
191	7-CH3	C6H5CH2	0	60	189	в
192	7-CH3	C6H5CH2	<fH₃Nk ch₃	75	186	в

129

Съединение No	X1	R	NR4R5	Добив (%)	Точка на топене (°C)	Метод
193	7-CH3	C6H5CH2	o	78	265	В
194	8-CH3	C6H5CH2	0	⁵⁰	202	А
195	7-OCH3	C6H5CH2	0	. ⁴²	153	В
196	7-OCH3	C6H5CH2	0	65	154	В
197	7-CN	C6H5CH2	Ω	77	219	В
198	7-NO2	C6H5CH2	0	32	206	А

ί -Съединение 166:

j ¹ Η NMR δ (ppm): 2 (m, 4H) ; 3.3 (m, 4H) ; 5.35 (s, 2H) ; 7.2-7.3 (m, ЗН) ;

Разтворител : DMSO

-Съединение 167:

¹ H NMR δ (ppm): 0.8 (m, 6H) ; 1.15-1.25 (m, 4H) ; 1.35-1.55 (m, 4H) ; 3 (m, 2H); 3.2 (m, 2H); 3.7 (s, 3H); 7.65 (m, 1H) ; 8.3 (m, 1H) 8.45 (m, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 168:

130 ¹ H NMR δ (ppm): 1.3-1.9 (m, 6H) ; 2.9 (t, 2H) ; 3.3 (m, 2H) ; 3.5 (s, ЗН) ; 8.0 (d, 1H) ; 8.1 (d, 1H) 8.3 (d, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 170:

¹ Н NMR δ (ppm): 0.7 (s, ЗН) ; 0.8 (s, ЗН) ; 1.0 (s, ЗН) ; 1.5-1.9 (m, 5H) ;

2.55 (d, 1H) ; 2.85 (d, 1H) ; 3.15 (m, 4H) ; 3.4 (m, 4H) ; 7.9 (d, 1H) ; 8.0 (s, 1H) ;

8.4 (m, 1H).

Разтворител : DMSO

-Съединение 171:

¹ H NMR δ (ppm): 1.7-1.8 (m, 8H) ; 3.3 (m, 4H(+H₂O)) ; 7.45-7.60 (m, 5H) ; 8.05 (m, 1H); 8.15 (s, 1H); 8.45 (d, 1H).

Разтворител : DMSO

-Съединение 172:

¹ H NMR δ (ppm): 1.7-1.85 (m, 8H) ; 3.3 (s, 4H) ; 5.3 (s, 2H) ; 7.25-7.5 (m, 5H); 8.0 (m, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.4 (d, 1H).

Разтворител : DMSO

-Съединение 173:

¹ H NMR δ (ppm): 2.05 (m, 4H) ; 3.4 (m, 4H) ; 5.45 (s, 2H) ; 7.2-7.35 (m, 3H) ; 7.65-7.75 (m, 3H) ; 8.2 (dd, 1H) ; 8.35 (s, 1H).

Разтворител : CDC!₃

-Съединение 174:

¹ H NMR δ (ppm): 1.4-1.6 (m, 1H); 1.7-2 (m, 4H) ; 3-3.15 (m, 2H) ; 3.3-3.45 (m, 2H); 5.45 (s, 2H); 7.25-7.35 (m, 3H); 7.7-7.8 (m, 3H); 8.3-8.4 (m, 2H).

Разтворител : CDCI₃

131

-Съединение 175:

¹ Н NMR δ (ppm): 1.85-1.95 (m, 4H) ; 3.4 (m, 4H+H₂O) ; 3.65 (s, 3H) ; 7.7 (d, 1H); 8.3 (d, 1H); 8.55 (s, 1H).

Разтворител : DMSO

-Съединение 176:

¹ H NMR δ (ppm): 1.8-2 (m, 8H) ; 3.3-3.5 (m, 4H) ; 5.4 (s, 2H) ; 7.2-7.35 (m, 3H); 7.4-7.45 (m, 2H); 7.65-7.7 (m, 2H); 8.25-8.3 (m, 2H); 8.6 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 177:

¹ H NMR δ (ppm): 1.7-1.85 (m, 8H) ; 3.4 (m, 4H) ; 3.7 (s, 3H ) ; 7.75 (m, 1H) ; 8.25 (m, 1H); 8.4 (m, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 178:

¹ H NMR δ (ppm): 1.35-1.95 (m, 6H) ; 3.05 (t, 2H) ; 3.35 (d, 2H ) ; 5.45 (d, 2H); 7.75 (d, 2H); 7.95 (d, 1H); 8.3 (d, 1H); 8.5 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 179:

¹ H NMR δ (ppm): 2.9 (s, 6H); 5.5 (s, 2H) ; 7.25-7.35 (m, 3H) ; 7.7 (d, 2H ) ;

7.85 (d, 1H); 8.2 (d, 1H); 8.5 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 180:

¹ H NMR δ (ppm): 3.2-3.4 (m, 4H) ; 3.75-3.9 (m, 2H ) ; 3.9-4.1 (m, 2H) ; 5.5 (s, 2H); 7.2-7.35 (m, 3H); 7.7 (d, 1H); 7.9 (d, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.4 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 181:

132 ¹ H NMR δ (ppm): 2.8-3.0 (m, 4H) ; 3.35-3.5 (m, 2H ) ; 3.5-3.7 (m, 2H) ;

5.45 (s, 2H) ; 7.2-7.35 (m, ЗН); 7.7 (d, 2H) ; 7.9 (d, 1H) ; 8.2 (d, 1H) ; 8.5 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 182:

¹ Н NMR δ (ppm): 2.3-2.45 (m, 5H) ; 2.9-3.0 (m, 2H ) ; 3.25-3.35 (m, 4H) ;

5.55 (s, 2H); 7.2-7.35 (m, 3H); 7.7 (d, 2H); 7.9 (d, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.5 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 183:

¹ H NMR δ (ppm): 3.0-3.2 (m, 2H) ; 3.35-3.5 (m, 4H ) ; 3.6-3.75 (m, 2H);

5.55 (s, 2H) ; 6.9-7.05 (m, 3H) ; 7.2-7.35 (m, 5H) ; 7.7 (d, 2H) ; 7.85 (d, 1H) ; 8.3 (d, 1H); 8.55(s, 1H).

Разтворител: CDCI₃

-Съединение 184:

¹ H NMR δ (ppm): 2.4 (m, 2H) ; 3 (m, 2H ) ; 5.5 (s, 2H) ; 7.3 (m, 8H) ; 7.7 (m, 2H); 7.9 (d, 1H); 8.2 (d, 1H); 8.5 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 185:

¹ H NMR δ (ppm): 2.2-2.65 (m, 2H) ; 3.2-3.9 (m, 4H ) ; 5.45 (s, 2H) ; 5.8-

5.9 (m, 1H); 5.9-6.0 (m, 1H); 7.2-7.35 (m, 3H); 7.7 (d, 2H) ; 7.9 (d, 1H) ; 8.25 (d, 1H); 8.5(3,1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 186:

¹ H NMR δ (ppm): 4.3 (s, 4H); 5.5 (s, 2H); 5.95 (s, 2H) ; 7.25-7.4 (m, 3H) ;

7.7 (d, 2H); 7.9 (d, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.5 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

133

-Съединение 187:

¹ Н NMR δ (ppm): 2.-2.1 (m, 1H) ; 2.3-2.4 (m, 1H) ; 3.2-3.6 (m, 5H ) ; 4.6-

4.7 (m, 1H) ; 5.45 (s, 2H) ; 7.2-7.3 (m, 3H) ; 7.65 (d, 1H) ; 7.85 (d, 1H) ; 8.3 (d, 2H); 8.5 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 188:

¹ H NMR δ (ppm) 3.05 (s, 3H) ; 3.9-4.0 (m, 1H);

• 5.35 (s, 2H) ; 7.15-7.25 (m, 3H) ; 7.6 (d, 2H) ; 7.7 (d, 1H); 7.95 (d, 1H) ; 8.4 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 189:

¹ H NMR δ (ppm): 2 (m, 4H) ; 3.4 (m, 4H) ; 5.3 (s, 2H) ; 7.3 (m, 3H) ; 7.4 (m, 2H); 8.0 (m, 1H); 8.2 (m, 1H); 8.5 (m, 1H).

Разтворител : DMSO

-Съединение 190:

¹ H NMR δ (ppm): 1.75-1.95 (m, 8H) ; 2.45 (s, 3H) ; 3.35-3.45 (m, 4H ) ;

5.45 (s, 2H) ; 7.2-7.3 (m, 3H) ; 7.45 (dd, 1H) ; 7.7 (dd, 2H) ; 8.15 (s, 1H) ; 8.3 (d, ^W 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 191:

¹ H NMR δ (ppm): 2 (m, 4H) ; 2.5 (s, 3H) ; 3.3 (m, 4H) ; 5.3 (s, 2H) ; 7.27.55 (m, 5H); 7.7 (d, 1H); 8 (s, 1H); 8.15 (d, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 192:

134 ¹ H NMR δ (ppm): 2.45 (s, ЗН) ; 2.9 (s, 6H) ; 5.45 (s, 2H) ; 7.2-7.3 (m, ЗН) ;

7.45 (d, 1H); 7.7 (d, 2H); 8.2 (d, 2H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 193:

¹ Н NMR δ (ppm) : 2.5 (s, ЗН) ; 2.8-3.05 (m, 4H) ; 3.35-3.75 (m, 4H) ; 5.5 (s, 2H); 7.15-7.4 (m, 3H); 7.6 (d, 1H); 7.7 (d, 2H); 8.1-8.25 (m, 2H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 194:

¹ H NMR δ (ppm): 1.8-1.95 (m, 8H) ; 2.55 (s, 3H) ; 3.4 (m, 4H ) ; 5.4 (s, 2H) ; 7.25-7.35 (m, 4H); 7.7 (m, 2H); 8.25 (m, 2H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 195:

¹ H NMR δ (ppm): 1.8-1.95 (m, 8H) ; 3.35-3.40 (m, 4H) ; 3.9 (s, 3H) ; 5.4 (s, 2H); 7.25-7.35 (m, 4H); 7.7 (dd, 2H); 7.8 (d, 1H); 8.35 (d, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 196:

¹ H NMR δ (ppm): 2 (m, 4H) ; 3.35 (m, 4H ) ; 3.9 (s, 3H) ; 5.35 (s, 2H) ; 7.25-7.35 (m, 3H) ; 7.45 (d, 1H) ; 7.55 (d, 1H) ; 7.7 (s, 1H); 8.2 (d, 1H).

Разтворител : DMSO

-Съединение 197:

¹ H NMR δ (ppm): 2.4 (m, 4H); 3.2 (m, 4H ) ; 5.2 (s, 2H) ; 7.1-7.25 (m, 3H) ;

7.35 (m, 2H); 8.25 (m, 2H); 8.5 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 198:

135 ¹ H NMR δ (ppm): 1.7-1.85 (m, 8H) ; 3.3 (s, 4H+H₂O ) ; 5.35 (s, 2H) ; 7.3 (m, ЗН); 7.5 (m, 2H); 8.55 (d, 2H); 8.75 (d, 1H); 8.9 (s, 1H).

Разтворител : DMSO

-Пример 189 : 1-Азепанил-4-бензил-7-хлоро-4-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он.

0.44 г (1.27 ммола) 4-бензил-1,7-дихлоро-4-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он (Пример 254), суспендирани в 2.5 мл хексаметиленимин се поставят в 50 милилитрова облодънна колба, снабдена с бъркалка и обратен хладник. Сместа се кипи 16 часа при разбъркване. Полученият кафяв разтвор се оставя при стайна температура докато се охлади напълно; разтворът се излива в смес от вода и метиленхлорид, получената смес се разбърква и се разделя на две фази след отлежаване. Органичната фаза се промива с вода, суши се над Na₂SO₄, след което се изпарява под вакуум до получаване на 0.59 г твърд кафяв остатък.

Този продукт се подлага на хроматографиране върху колона със силикагел, елюирайки със смес 99.5 СН₂С1₂/ 0.5 СН₃ОН

След събиране и изпаряване на TLC-чистите фракции се получават 0.46 г от съединението в Пример 199. Този продукт се подлага на рекристализация от етанол до получаване на 0.4 г безцветни кристали.

Добив — 77%;

Точка на топене (Тottoli) = 162°С

TLC (98.5 CH₂CI₂/1.5 СН₃ОН) : Rf = 0.35

Wt—i

136 ¹ H NMR δ (ppm): 1.7-1.85 (m, 8H) ; 3.3 (s, 4H) ; 5.3 (s, 2H) ; 7.25-7.5 (m,

5H); 8.0 (m, 1H) ; 8.15 (d, 1H) ; 8.4 (d, 1H).

Разтворител : DMSO

Съединенията (I) от Примери 200 до 214 (Таблица 4) се получават съгласно метода, описан в Пример 199.

ТАБЛИЦА 4

Съединение No	Х1	R	NR4R5	Добив (%)	Точка на^ топене (°C)	Метод
200	н	снз	0	40	199-203	А
201	н	С6Н5СН2	0	66	157	А
202	6-С1	СНЗ *	0	8.5	>275	А
203	7-С1	снз	0	77	145	А
204	7-С1	CH3CH2	0	11	98-100	А
205	7-С1	СНЗ	0	50	203-205	А
206	7-С1	снз	о	25	232	А
2Q7	7-С1	снз	о	25	123-125	А
208	7-С1	снз	съ	15	204	А
209	7-С1	снз		30	272	А
210	7-С1	снз		25	180	А

137

Съединение No	X1	R	NR4R5	Добив (%)	Точка на? топене (°C)	Метод
211	7-Cl	CH3	L H	25	165	А
212	7-F	CH3	0	13	136	А
213	7-1	CH3	0	47	206	А
214	7- OCH3	CH3	0	34	203	А

-Съединение 200:

¹ Н NMR δ (ppm): 1.75-1.9 (m, 8H) ; 3.4 (m, 4H) ; 3.6 (s, 3H) ; 7.6 (t, 1H) ;

8(t, 1H); 8.25 (d,1H); 8.4 (d, 1H).

Разтворител : DMSO

-Съединение 201:

¹ H NMR δ (ppm): 1.7-1.85 (m, 8H) ; 3.3 (m, 4H) ; 5.3 (s, 2H) ; 7.2-7.35 (m,

3H) ; 7.45 (m, 2H); 7.6 (t, ΪΗ); 7.95 (t, 1H) ; 8.2 (d, 1H); 8.4 (d, 1H).

Разтворител : DMSO

-Съединение 202:

¹ H NMR δ (ppm): 1.5-1.8 (m, 8H) ; 3.4 (m, 4H) ; 3.5 (s, 3H) ; 7.05 (d, 1H) ; 7.5(1, 1H) ; 8.4 (d, 1H).

Разтворител : DMSO

-Съединение 203:

¹ H NMR δ (ppm): 1.7-1.85 (m, 8H); 3.3 (m, 4H); 3.5 (s, 3H) ; 7.95 (d, 1H) ;

8.1 (s, 1H); 8.35 (d, 1H).

Разтворител : DMSO

138

-Съединение 204:

¹ Н NMR δ (ppm): 1.3 (t, 8H) ; 1.7-1.9 (m, 8H) ; 3.3 (m, 4H) ; 4.15 (q, 2H) ; 7.95 (d, 1H); 8.1 (s, 1H); 8.35 (d, 1H).

Разтворител : DMSO

-Съединение 205:

¹ H NMR δ (ppm): 2.0 (m, 4H) ; 3.35 (m, 4H) ; 3.75 (s, 3H) ; 7.65 (d, 1H) ; 8.15 (d,1H); 8.3(s,1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 206:

¹ H NMR δ (ppm): 3.1-3.35 (m, 4H) ; 3.65 (s, 3H) ; 3.85 (m, 2H) ; 4.0 (m, 2H); 7.75 (d, 1H); 8.35 (m, 2H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 207:

¹ H NMR δ (ppm): 1.8 (m, 10H) ; 3.4 (m, 4H) ; 3.75 (s, 3H) ; 7.75 (d, 1H) ; 8.35 (s, 1H); 8.4(d,1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 208:

¹ H NMR δ (ppm): 2.1 (m, 2H); 2.8-3.1 (m, 2H); 3.65 (m, 3H); 3.75 (s, 3H) ; 3.9 (m, 1H) ; 6.15 (d, 1H) ; 6.75 (t, 1H) ; 6.85 (t, 1H) ; 7.1 (d, 1H) ; 7.5 (d, 1H) ; 7.85 (d, 1H) ; 8.3 (s, 1H).

Разтворител : CDC!₃

-Съединение 209:

139 ¹ Н NMR δ (ppm): 2.9 (m, 1Н) ; 3.2 (m, 1Н) ; 3.4 (m, 1Н) ; 3.6 (m, 1Н) ;

3.7 (s, ЗН) ; 4.45 (d, 1Н) ; 7.05 (d, 1Н) ; 7.2(m, ЗН) ; 7.6 (d, 1Н) ; 8.2 (d, 1Н) ;

8.3 (s, 1Н).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 210:

¹ Н NMR δ (ppm): 1.4 (m, 2Н) ; 1.7 (m, ЗН) ; 2.6 (d, 2Н) ; 2.9-3.15 (m, 2Н) ; 3.3-3.5 (m, 2Н); 3.65 (s, ЗН); 7.0-7.35 (m, 5Н); 7.7 (d, 1 Η); 8.3 (m, 2Η).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 211:

¹ Н NMR δ (ppm): 1 (s, ЗН) ; 1.1 (s, ЗН) ; 1.25-1.4 (m, 5Н) ; 1.45 (d, 1Н) ;

1.6 (m, 2Н) ; 1.9 (d, 1Н) ; 2.05 (m, 1Н) ; 3.35 (d, 1Н) ; 3.45 (d, 1Н) ; 3.7 (s, ЗН) ; 4 (m, 1Н); 7.65 (d, 1 Η); 8.3 (s, 1Η); 8.6 (d, 1 Η).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 212:

¹ H NMR δ (ppm): 1.7-1.8 (m, 8H) ; 3.3 (m, 4H (+H₂O)) ; 3.5 (s, ЗН) ; 7.8 (m,1H); 7.9 (m, 1H); 8.4 (m, 1H).

Разтворител : DMSO

-Съединение 213:

¹ Н NMR δ (ppm): 1.7-1.9 (m, 8H) ; 3.3 (m, 4H) ; 3.7 (s, 3H) ; 8.0 (d, 1H) ;

8.1 (d, 1H); 8.65 (s, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 214:

¹ H NMR δ (ppm): 1.7-1.85 (m, 8H) ; 3.3 (s, 4H); 3.5 (s, 3H); 3.9 (s, 3H); 7.5 (d, 1H); 7.6(s,1H); 8.3(d,1H).

Разтворител : CDCI₃

140

-Пример 215 : 4-Бензил-7-бромо-1-(М-етил-М-метиламино)-4Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он.

0.3 г (0.8 ммола) от 4-бензил-7-бромо-1-(М-метиламино)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он (съединение от Пример 188) се разтварят в 5 мл DMF. Добавят се 0.135 г (0.85 ммола) метилов йодид и 0.13 г (0.93 ммола) калиев карбонат. Получената смес се разбърква при стайна температура през нощта и след това се нагрява при 100°С в продължение на 6 часа. След охлаждане разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се усвоява от вода и етилов ацетат. Органичната фаза се отделя след стабилизиране, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над Na₂SO₄ и се изпарява под вакуум. Получават се 0.3 г суров продукт, който се пречиства чрез хроматография в колона със силекагел, елюирайки със смес 99 СН_гС1₂ / 1 СН₃ОН. Събират се фракциите, съдържащи желания продукт и се концентрират под вакуум; остатъкът се подлага на рекристализация от метанол до получаване на 0.05 г от чистото съединение от Пример 215.

Добив 22%

Температура на топене (Tottoly) = 148°С

TLC (98.5 CH₂CI₂/1.5 СН₃ОН): Rf = 0.45 ¹ Н NMR δ (ppm): 1.25 (t, ЗН) ; 2.9 (s, ЗН) ; 3.2-3.4 (m, 2Н) ; 5.45 (s, 2Н) ; 7.2-7.35 (m, ЗН) ; 7.7 (d, 2Н) ; 7.9 (d, 1 Η) ; 8.3 (d, 1Η); 8.5 (s, 1Н).

Разтворител: CDCI₃

-Пример 216 : 4-Бензил-1-(Н,1М-диетил)-7-метил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3-а]хиназолин-5-он.

141

2.3 г (5.87 ммола) от 4-бензил-7-метил-1-(тиаморфолин-4-ил)-4Щ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он (съединение от Пример 193) се суспендират в 250 мл етанол. Към сместа се добавя каталитично количество Raney никел и се кипи на обратен хладник в продължение на 24 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтруване през целитов филтър и алкохолният разтвор се концентрира под вакуум. Получават се 1.6 г суров продукт, който се пречиства чрез хроматография в колона със силикагел, елюирайки с СН₂С1₂и метанол стъпаловидно от 99.5/0.5 до получаване на 0.9 г TLC-чист продукт. Пробата се подлага на рекристализация от метанол за определяне на физичните константи.

Добив 42%

Температура на топене (Tottoly) = 154°С

TLC (98.5 CH₂CI/I.5 СН₃ОН): Rf = 0.35 ¹ Н NMR δ (ppm): 1-1.3 (m, 6Н); 2.4 (s, ЗН) ; 2.9-3.45 (m, 4Н); 5.4 (s, 2Н) ; 7.1-7.3 (m, ЗН); 7.45 (d, 1Н); 7.6 (d, 2Н); 8.15 (s, 1Н); 8.3 (d, 1Н).

Разтворител: CDCI₃

-Пример 217: 4-Бензил-7-бромо-1-(пирол-1-ил)-4Щ1,2,4]-триазоло[4,3а]хиназолин-5-он.

0.7 г (1.8 ммола) от 1-амино-4-бензил-7-бромо-1-4Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он (междинно съединение 10 от Пример 271) се суспендират в 5 мл оцетна киселина и се прехвърля в 25 милилитрова облодънна колба. Добавят се 0.25 г (1л9 ммола) 2,5диметокситетрахидрофуран и сместа се кипи на обратен хладник в продължение на 1 часа. След охлаждане и изпаряване на оцетната киселина под вакуум се получават 0.8 г силно оцветено вещество, което се пречиства чрез хроматография в колона със силикагел, елюирайки със смес СН₂С1₂ и метанол (99.4/0.6 след което 99/1). Полученото твърдо вещество от чистите

142 фракции се подлага на рекристализация от етанол до получаване на 0.45 г от съединението в Пример 217.

Добив 55%

Температура на топене (Tottoly) = 214°С

TLC (99 СН₂С1₂/1 СН₃ОН): Rf = 0.5 ¹ Н NMR δ (ppm): 5.55 (s, 2Н) ; 5.8 (d, 1Н) ; 6.5 (s, 2Н) ; 6.9 (s, 2Н) ; 7.25-

7.4 (m, ЗН); 7.7 (d, 1Н); 7.75 (d, 2Н); 8.55 (s, 1Н).

Разтворител: CDCI₃

-Пример 218 : 4-(4-Аминобензил)-7-бромо-1-(пиролидин-1-ил)-4Н[ 1,2,4]триазоло[ 4,3-а]хиназолин-5-он.

0.45 г (0.96 ммола) от 7-бромо-1-(4-нитробензил)-1-(пирол-1-ил)-4Н- [1,2,4]-триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он (съединение от Пример 48) в 10 мл етанол се вливат в облодънна колба от 50 мл. Добавят се 1.08 г (24 ммола) калаен двухлорид дихидрат и сместа се нагрява при 70°С 30 минути при разбъркване. След охлаждане тази смес се излива в ледено-студена вода. Екстархира се неколкократно с етилов ацетат с малко количество СНС1₃. кипи на обратен хладник в продължение на 24 часа. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над Na₂SO₄ и се концентрира под вакуум. Полученият твърд остатък (0.35 г) се промива с метанол (50 мл) до получаване на 0.25 г TLC-чист продукт.

Добив 83%

Температура на топене (Tottoly) = 263°С

TLC (98 СН₂С1₂/2 СН₃ОН): Rf = 0.25 ¹ Н NMR δ (ppm): 1.9- 2.05 (m, 4Н) ; 3.3-3.4 (m, 4Н) ; 5 (s, 2Н) ; 5.1 (s, 2Н) ; 6.5 (d, 2Н); 7.2 (d, 2Н); 8.1 (d, 1Н) ; 8.3 (s, 1Н).

Разтворител: DMSO

143

-Пример 219 : 4-(Бензил)-7-хидрокси-1-(пиролидин-1-ил)-4Н- [1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он.

1) Пример 219-1/ 4-(Бензил)-7-(4-толилсулфонилокси-4Н-[1,2,4]триазоло[ 4,3-а]хиназолин-5-он.

0.45 г (0.96 ммола) от 4-бензил-7-хидрокси-4Щ1,2,4]триазоло-[4,3а]хиназолин-5-он (междинно съединение, получено по методът от Пример 255) в 15 мл етанол се вливат в реактор, оборудван с разбъркващо устройство. Добавят се 0.95 г (5 ммола) тозилхлорид, след това 1 мл (7.5 ммола) триетиламин за около 5 минути при разбъркване, реакцията е слабо екзотермична. Допълнително се разбърква 5 часа при стайна температура. Получената органична фаза се промива с вода, суши се над Na₂SO₄ като се добива, след отстраняване на разтворителя чрез изпаряване, оцветен аморфен остатък, който се пречиства чрез хроматография в колона със силикагел, елюирайки с етилов ацетат. Получават се 1.9 г TLC-чист продукт. Този продукт се използва по-нататък без предварително пречистване.

Добив 85%

2) Пример 219-2/ 4-Бензил-1-бромо-7-(4-толилсулфонилокси-4Н[ 1,2,4]триазоло-[4,3-а]хиназолин-5-он.

0.4 г от това съединение се получават от 0.45 г 4-бензил-7-(4толилсулфонилокси-4Щ 1,2,4]триазоло-[4,3-а]хиназолин-5-он (Пример 219-1) чрез методът на бромиране, описан в Пример 256.

Добив 76%

3) Пример 219-3/ 4-Бензил-1-(пиролидин-1-ил)-7-(4-толилсулфонилокси)4Щ1,2,4]триазоло-[4,3-а]хиназолин-5-он и 4-бензил-7-хидрокси-1-(пиролидин1 -ил)-4Н-{ 1,2,4]триазоло-[4,3-а]хиназолин-5-он.

0.83 г бромопроизводно, получено съгласно Пример 219-2, се обработва с пиролидин в условията на Пример 164. Получава се 1 г сурова

144 смес от двете главни съединения, които се разделят чрез хроматография върху колона със силикагел, елюирайки със смес 98 СН₂С1₂/ 2 СН₃ОН. Фракциите, съдържащи първия чист продукт се събират и концентрират до получаване на 0.375 г 4-Бензил-1-(пиролидин-1-ил)-7-(4-толилсулфонилокси)4Н-[ 1,2,4]триазоло-[4,3-а]хиназолин-5-он.

Добив = 45%.

Фракциите, съдържащи втория чист продукт се събират и изпаряват под вакуум до получаване на 0.12 г 4-бензил-7-хидрокси-1-(пиролидин-1-ил)4Н-[ 1,2,4]триазоло-[4,3-а]хиназолин-5-он.

Добив = 15%

Температура на топене (Tottoly) = 287°С ¹ Н NMR δ (ppm): 1.95 (m, 4Н); 3.3 (m, 4Н); 7.3 (s, 2Н); 7.2-7.6 (m, 7Н) ;

8.1 (d, 1Н); 10.2(5,1Н).

Разтворител: DMSO

-Пример 220 : 4-(4-Цианобензил)-7-хидрокси-1-(пиролидин-1-ил)-4Н[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он.

1) Пример 220-1/ 1-(Пиролидин-1-ил)-7-(4-толилсулфонилокси-4Н- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он.

1.3 г от това съединение се получават от 2.4 г 4-бензил-1-(пиролидин-1ил)-7-(4-толилсулфонилокси-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он (Пример 219-3) чрез методът на дебензилиране, описан в Пример 263.

Добив = 68%

2) Пример 220-2/ 4-(4-Цианобензил)-1-(пиролидин-1-ил)-7-(4-толилсулфонилокси-4Щ 1,2_>4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он.

0.48 г от това съединение се получават от 0.66 г 1-(пиролидин-1-ил)-7-(4толилсулфонилокси-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4₁3-а]хиназолин-5-он (Пример 220-1) чрез N-алкилиране, метод, описан в Пример 3.

145

Добив = 52%

3) Пример 220-3/ 4-(4-Цианобензил)-7-хидрокси-1-(пиролидин-1-ил)-4Н- [1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он.

0.3 г (0.55 ммола) 4-(4-цианобензил)-1-(пиролидин-1-ил)-7-(4-толилсулфонилокси-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он (описано в пример 220-2) се разтварят в 1 мл безводен DMF. Добавят се 0.27 мл пиролидин (2.75 ммола) и сместа се нагрява при 140°С и разбъркване в продължение на 6 часа. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се поставя в смес от етилов ацетат / воден разтвор на N хлороводородна киселина. Неразтворената част се отделя чрез филтруване, като се промива с вода до неутрално pH и се суши под вакуум. Получават се 0.13 г суров продукт, който се подлага на кристализация от 5 мл етанол, филтрува се и се суши до добиване на 0.085 г чист продукт.

Добив = 40%

Температура на топене (Tottoly) = 305°С ¹ Н NMR δ (ppm): 2 (m, 4Н); 3.3 (m, 4Н) ; 5.35 (s, 2Н); 7.35 (d, 1Н); 7.6-

7.7 (m, ЗН); 7.8 (d, 2Н); 8.1 (d, 1Н); 10.2 (s, 1 Η).

Разтворител: DMSO

Пример 221: 7-Ацетамидо-4-бензил-1-(пиролидин-1-ил)-4Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он.

1) Пример 221-1/ 7-Ацетамидо-4-бензил-1-бромо-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он.

0.45 г от това съединение се получават от 0.5 г 7-ацетамидо-4-бензил4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он по метода на бромиране, описан в Пример 256.

Добив = 72%

146

2) Пример 221-2/ 7-Ацетамидо-4-бензил-1-(пиролидин-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он.

8.7 г (21 ммола) от бромното производно, получено съгласно Пример 221-1, се обработва с 3.7 мл (42 ммола) пиролидин и 3.54 г (42 ммола) натриев бикарбонат в 80 мл DMF в условията на Пример 164. Полученият след обработката 8.0 г суров продукт се пречиства чрез хроматография върху колона със силикагел, елюирайки със смес 98 СН₂С1₂/ 2 СН₃ОН. фракциите, съдържащи чистия продукт, се събират и концентрират, остатъкът се подлага на кристализация от етанол до получаване на 6.6 г 7-ацетамидо-4бензил-1 -(пиролидин-1 -ил)-4Н-[1,2,4]триазоло-[4,3-а]хиназолин-5-он.

Добив = 78%.

Температура на топене (Tottoly) = 265°С ¹ Н NMR δ (ppm): 2-2.1 (m, 4Н) ; 2.25 (s, ЗН) ; 3.4 (m, 4Н) ; 5.45 (s, 2Н) ; 7.2-7.3 (m, ЗН) ; 7.6 (d, 2Н) ; 8.1 (s, 2Н); 8.2 (m, 2Н) ; 8.4 (d, 1Н).

Разтворител: CDCI₃

Пример 222: 7-Ацетамидо-4-[ (Е)-3-фенилалил]-1-(пиролидин-1-ил)-4Н[ 1,2,4]-триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он.

1.2 г (3.0 ммола) 7-ацетамидо-4-бензил-1 -(пиролидин-1 -ил)-4Н-[ 1,2,4] триазоло-[4,3-а]хиназолин-5-он, (описан в Пример 221), се дебензилира до 7ацетамидо-1-(пиролидин-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4_>3-а]хиназолин-5-он по метода с паладий/С, описан в Пример 257, след което се обработва директно с 0.59 г канелен бромид в присъствието на 0.98 г цезиев карбонат в 15 мл DMF,съгласно методът, описан в Пример 3. След пречистване чрез хроматография върху колона със силикагел и рекристализация от етанол се получават 0.4 г от чистия продукт в Пример 222. на 6.6 г 7-ацетамидо-4бензил-1-(пиролидин-1-ил)-4Н-{1,2,4]триазоло-[ 4,3-а]хиназолин-5-он.

147

Добив = 31%.

Температура на топене (Tottoly) = 248°С

TLC (95 СН₂С1₂/ 5 СН₃ОН): Rf = 0.30 ¹ Н NMR δ (ppm) CDCI₃: 2-2.1 (m, 4H) ; 2.25 (s, ЗН) ; 3.45 (m, 4H) ; 5 (d, 2H) ; 6.35-6.4 (dt, 1H) ; 6.8 (d, 1H) ; 7.15-7.35 (m, 5H) ; 8.1 (s, 1H) ; 8.2-8.3 (m, 2H) ; 8.4 (m, 1H).

Пример 223: 7-Амино-4-[(Е)-3-фенилалил]-1 -(пиролидин-1 -ил)-4Н[ 1,2,4]-триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он.

0.2 г (0.46 ммола) 7-ацетамидо-4-[(Е)-3-фенилалил]-1-(пиролидин-1-ил)4Н-(1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он (описано в Пример 222) в 5 мл 6N разтвор на солна киселина се поставя в облодънна колба от 20 мл и се кипи 15 минути на обратен хладник при разбъркване. След охлаждане полученият разтвор се алкализира с разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира 3 пъти с метиленхлорид. Събраните органични фази се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се (Na₂SO₄) и се изпаряват под вакуум. Суровият продукт ((0.12 г) се подлага на рекристализация от етанол до добиване на 0.08 г от чистото съединение от Пример 223.

Добив = 44%.

Температура на топене (Tottoly) = 199°С ¹ Н NMR δ (ppm) CDCI₃: 2.1 (m, 4H) ; 3.4 (m, 4H) ; 4.0 (m, 2H) ; 5.1 (d, 2H) ; 6.5-6.6 (dt, 1H) ; 6.85 (d, 1H) ; 7.0-7.3 (m, ЗН) ; 7.6 (m, 1H) ; 7.7 (m, 1H) ; 8.1 (m, 1H); 8.45(3,1H); 8.6(3,1Н).

Съединенията с обща формула (I) от Примери 224 до 233 (Таблица 5) се получават съгласно метода, описан в Пример 223.

148

ТАБЛИЦА 5

Съединение No	Х1	R	NR4R5	Добив (%)	Гочка на топене (°C)
224	7-NH2	С6Н5СН2	0	40	240 (dec)
225	7-NH2	С6Н5СН2	0	60	230
226	7-NH2	4-CNC6H4CH2	0	67	152
227	7-NH2	(Е) (3-pyridyl)- СН=СНСН2		70	201
228	7-NH2	4-CNC6H4CH2	fH₃Νχ сн₃	68	163
229	7-NH2	(Е) С6Н5СН=СНСН2	<?Нз Νχ сн₃	67	198
230	7-CH3NH	С6Н5СН2	0	58	171
231	7-CH3NH	4-CNC6H4CH2	0	91	270
232	8-CH3NH \	С6Н5СН2	0	76	-
233	7-C2H5NH	С6Н5СН2	0	67	225

-Съединение 224:

¹ Н NMR δ (ppm): 1.8-1.9 (m, 8H) ; 3.4-3.45 (m, 4H); 4 (s, 2H) ; 5.4 (s, 2H) ;

(m, 1H); 7.25-7.35 (m, ЗН); 7.55 (S, 1H); 7.65-7.80 (m, 2H); 8.15-8.2 (m, 1H).

Разтворител : CDCI₃

149

-Съединение 225:

¹ Н NMR δ (ppm): 2.1 (m, 4H) ; 3.4 (m, 4H); 4 (s, 2H); 5.45 (s, 2H) ; 7 (d, 1H); 7.2-7.35 (m, 3H); 7.6 (s, 1H); 7.7-7.8 (d, 2H); 8-8.1 (d, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 226:

¹ H NMR δ (ppm): 2-2.1 (m, 4H) ; 3.35-3.45 (m, 4H) ; 4.05 (s, 2H) ; 8.5 (s, 2H); 7.05 (m, 1H); 7.4-7.5 (m, 3H); 7.8 (s, 1H); 8.05 (d, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 227:

¹ H NMR δ (ppm): 2.1 (m, 4H) ; 3.4 (m, 4H) ; 4 (m, 2H) ; 5.1 (d, 2H) ; 6.4-

6.5 (dt, 1H) ; 6.9 (d, 1H) ; 7.05 (m, 1H) ; 7.2-7.3 (m, 2H) ; 7.35 (d, 2H) ; 7.6 (s, 1H); 8.1 (d, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 228:

¹ H NMR δ (ppm): 2.8 (s, 6H) ; 5.4 (s, 2H); 5.7 (m, 2H) ; 7.1-7.15 (m, 1H) ;

7.4 (s, 1H); 7.6 (d, 2H); 7.8 (d, 2H); 8.05 (d, 1H).

Разтворител : DMSO

-Съединение 229:

¹ H NMR δ (ppm): 2.9 (s, 6H) ; 4.95 (d, 2H) ; 5.75 (m, 2H) ; 6.45-6.5 (dt, 1H); 6.7-6.8 (d, 1H); 7.2 (m, 1H); 7.25-7.4 (m, 6H); 8.1 (d, 1H).

Разтворител : DMSO

-Съединение 230:

¹ H NMR δ (ppm): 2.1 (m, 4H) ; 2.95 (s, 3H) ; 3.4 (m, 4H) ; 4.1 (m, 1H) ;

5.4 (s, 2H); 6.95 (d, 1H); 7.3 (m, 3H); 7.45 (s, 1H); 7.75 (dd, 2H); 8.1 (d, 1H).

150

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 231:

¹ Н NMR δ (ppm): 2.1 (m, 4H) ; 2.9 (s, 3H) ; 3.4 (m, 4H); 5.5 (s, 2H); 7 (m,

1H); 7.45 (s, 1H); 7.6 (m, 2H); 7.8 (m, 2H); 8.1 (d, 1H).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 232:

¹ H NMR δ (ppm): 1.9-2 (m, 4H) ; 2.85 (d, 3H) ; 3.3 (m, 4H) ; 5.3 (s, 2H) ;

6.7 (d, 1H); 7.2 (q, 1H); 7.25-7.45 (m, 6H); 7.9 (d, 1H).

Разтворител : DMSO

-Съединение 233:

¹ H NMR δ (ppm): 1.3 (t, 3H) ; 2.1 (m, 4H) ; 3.25 (m, 2H) ; 3.4 (m, 4H) ; 3.9 (m, 1H) ; 5.45 (s, 2H) ; 7 (m, 1H) ; 7.2-7.3 (m, 3H); 7.45 (s, 1H) ; 7.7 (m, 2H); 8.1 (d, 1H).

Разтворител : CDCI₃

Пример 234 : 4-Бензил-7-(№изопропиламино)-1-(пиролидин-1-ил)-4Н[ 1,2,4]-триазоло[4₁3-а]хиназолин-5-он.

0.31 г (0.86 ммола) 7-амино-4-бензил-1-(пиролидин-1-ил)-4Н- [1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он (описано в Пример 225) се суспендират в 10 мл метиленхлорид и се поставят в облодънна колба от 20 мл. Добавят се 0.14 г (1.9 ммола) ацетон, 0.115 мл (1.9 ммола) чиста оцетна киселина и накрая 0.546 г (2.6 ммола) натриев триацетоксиборхидрид. Сместа се разбърква 48 часа при стайна температура под атмосфера на азот. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се усвоява в етилов ацетат. Органичната фаза се промива с разтвор на натриев бикарбонат и след това с наситен разтвор на натриев хлорид. След сушене (Na₂SO₄) и отделяне на разтворителят чрез изпаряване под вакуум се получават 0.3 г суров продукт,

151 който се пречиства чрез хроматография върху колона със силикагел, елюирайки със смес 98 СН₂С1₂/ 2 СН₃ОН до добиване на 0.2 г от TLC-чистото съединение от Мример 234.

Добив = 58%.

Температура на топене (Tottoly) = 208°С ¹ Н NMR δ (ppm): 1.2 (m, 6Н) ; 2.05 (m, 4Н) ; 3.4 (m, 4Н); 3.7-3.85 (m, 2Н) ; 5.5 (s, 2Н) ; 6.9 (m, 1Н) ; 7.2-7.3 (m, ЗН) ; 7.4 (s, 1Н); 7.7 (m, 2Н); 8.1 (m, 1Н).

Разтворител : CDCI₃

Пример 235 : 4-Бензил-7-метилсулфониламино-1-(пиролидин-1-ил)-4Н- [1,2,4]-триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он и Пример 247 : 4-6θΗ3ΗΛ-7-(Ν,Νдиметилсулфониламино-1 -(пиролидин-1 -ил)-4Н-[ 1,2,4]-триазоло[ 4,3-

а]хиназолин-5-он.

0.55 г (1.5 ммола) 7-амино-4-бензил-1-(пиролидин-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он (описано в Пример 225) се суспендират в 10 мл метиленхлорид и се поставят в облодънна колба от 20 мл. Добавят се 0.42 мл (3 ммола) триетиламин и 0.24 мл (3 ммола) метансулфонилов хлорид. Полученият разтвор се разбърква 24 часа при стайна температура. След охлаждане разтворът се промива с вода, суши се (Na₂SO₄) и се изпарява под вакуум. Получената смес от две съединения (0.85 г) се пречиства чрез хроматография върху колона със силикагел, елюирайки със смес 99 СН₂С1₂/1 СН₃ОН / 0.1 NH₄OH. фракциите, съдържащи първият продукт по реда на елюиране, се събират и изпаряват под вакуум до добиване на 0.65 г 4-бензил7-(N,N- диметилсулфониламино)-1-(пиролидин-1-ил)-4Н-[1,2,4]-триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он.

Температура на топене (Tottoly) = 221°С ¹ Н NMR δ (ppm) DMSO: 2.2-2.3 (m, 4H) ; 2.9 (s, ЗН) ; 3.15 (m, 4H) ; 5.15 (s, 2H) ; 7.1-7.2 (m, ЗН); 7.25 (m, 2H); 7.5-7.6 (d, 1H) ; 7.85 (s, 1H) ; 8.05-8.1 (d, 1H); 10.05 (s, 1H).

152

Фракциите, съдържащи вторият продукт по реда на е/\юиране, се обработват по същия начин до добиване на 0.15 г 4-бензил-7метилсулфониламино-1-(пиролидин-1-ил)-4Н-[1,2,4]-триазоло[4,3-а]хиназолин5он.

Добив - 23%

Температура на топене (Tottoly) = 283°C[EtOH] ¹ Н NMR δ (ppm) DMSO: 2 (m, 4H); 3.45 (m, 4H) ; 3.5 (s, 3H) ; 5.45 (s, 2H) ; 7.3 (m, 3H); 7.7 (m, 3H); 6.35 (m, 2H).

Пример 236 : 7-(N,N- Диметиламино)-4-бензил-1 -(пиролидин-1 -ил)-4Н[ 1,2,4]-триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он.

0.75 г (2.05 ммола) 7-амино-4-бензил-1-(пиролидин-1-ил)-4Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он (описано в Пример 225) се суспендират в 0.8 мл мравчена киселина и 0.8 мл формалдехид, след което се поставят в облодънна колба. Сместа се разбърква 1 час при 100°С. След охлаждане полученият разтвор се излива в ледено-студена вода и суспензията се екстрахира няколко пъти с етилов ацетат. Събраните органични фази се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се (Na₂SO₄) и се концентрират под вакуум. Полученият суров продукт (0.8 г) се пречиства чрез хроматография върху колона със силикагел, елюирайки със смес 98 СН₂С1₂/1 СН₃ОН. Получават се 0.23 г от TLC-чист продукт от Пример 236.

Добив = 29%

Температура на топене (Tottoly) = 194°C[EtOH]

TLC (97 СН₂С1г/ 3 СН₃ОН) : Rf = 0.65 ¹ H NMR δ (ppm) : 2.1 (m, 4H) ; 3.05 (s, 6H) ; 3.45 (m, 4H) ; 5.45 (s, 2H) ;

7.1 (m, 1H); 7.3 (m, 3H); 7.6 (d, 1H); 7.75 (m, 2H); 8.1 (d, 1H).

Разтворител : CDCI₃

153

Пример 237 : 4-Бензил-7-циано-1-(^№диметиламино)-4Н-{1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он.

10.8 г (27.1 ммола) 4-бензил-7-бромо-1-(пиролидин-1-ил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он (Пример 164) в 100 мл N-метилпиролидон (NMP) се въвеждат в облодънна колба от 500 мл, снабдена с бъркалка, обратен хладник и вход за азот. Добавят се 4.4 г (49 ммола) купроцианид и след това сместа се нагрява 12 часа при разбъркване и под азот. Разтворителят се отделя чрез изпаряване под вакуум; остатъкът се разбърква в смес от метиленхлорид и 2N воден разтвор на амоняк; неразтворената част се отделя чрез филтруване, след стабилизиране фазите се разделят. Органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се (Na₂SO₄) и се изпарява до получаване на 24.0 г суров продукт. Този продукт се пречиства чрез хроматография върху колона със силикагел, елюирайки със смес 65 етилов ацетат/ 35 циклохексан. Събират се получените TLC-чисти фракции и се изпаряват под вакуум; Добиват се 8.4 г от съединението от Пример 237.

Добив = 90%

Температура натопено (Tottoly) = 212-214°С[ЕЮН] ¹ Н NMR δ (ppm) : 2.9 (s, 6H); 5.3 (s, 2H) ; 7.3 (m, 3H) ; 7.5 (m, 2H) ; 8.4 (m, 1H); 8.5 (m, 1H); 8.6 (m, 1H).

Разтворител : DMSO

Пример 238 : 4-Бензил-7-карбокси-1-(пиролидин-1-ил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он.

5.0 г (13.5 ммола) 4-бензил-7-циано-1-(пиролидин-1-ил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он (Пример 164), суспендирани в 100 мл разтвор на 16N солна киселина, се поставят в облодънна колба от 250 мл и сместа се кипи на обратен хладник 3 часа при разбъркване. След охлаждане утайката се филтрува, промива се няколко пъти с вода, суши се и се пречиства чрез

154 хроматография върху силикагел, елюирайки със смес 97 СН₂С1₂/ 3 СН₃ОН до получаване на 2.3 г от TLC-чистото съединение от Пример 238.

Добив = 44%

Температура на топене (Tottoly) = 335-337°С ¹ Н NMR δ (ppm) : 1.9 (s, 4Н) ; 3.4 (s, 4Н) ; 5.3 (s, 2Н) ; 7.3 (m, ЗН) ; 7.4 (m, 2Н); 8.2 (m, 1Н); 8.4 (m, 1Н); 8.7 (s, 1Н).

Разтворител : DMSO

Пример 239 : 7-Бромо-4-[(4-метоксикарбонилметил)бензил]-1(пиролидин-1-ил)-4Н-[1,2,4]-триазоло[4,3-а]хиказолин-5-он.

0.8 г (1.65 ммола) 7-бромо-4-[(4-карбоксиметил)бензил]-1-(пиролидин-1ил)-4Щ1,2,4]-триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он (Пример 56) и 0.25 г калиев карбонат се суспендират в 10 мл, DMF. Добавят се 0.26 г (1.82 ммола) метилов йодид и сместа се нагрява при 80°С 2 часа при разбъркване. Разтворителят се отделя чрез изпаряване под вакуум и остатъкът се улавя във вода, след което трикратно се екстрахира с етилов ацетат; събраните органични фази се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над Na₂SO₄ и разтворителят се изпарява под вакуум до добиване на 0.7 г суров продукт.

Този продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елюирайки със смес 99 СН₂С1г/1 СН₃ОН, като се получават 0.5 г от TLC-чисто вещество.

Добив = 61%

Температура на топене (Tottoly) = 161-162°С ¹ Н NMR δ (ppm) : 2-2.1 (m, 4Н) ; 3.35-3.45 (m, 4Н) ; 3.6 (s, 2Н) ; 3.7 (s, 2Н) ; 7.2 (d, 2Н) ; 7.65 (d, 2Н); 7.85 (d, 1Н) ; 8.15 (d, 1Н); 8.5 (s, 1Н).

Разтворител : CDCI₃

Пример 240 : 7-Бромо-4-{(4-(М-метоксикарбамоил)метил)бензил]-1(пиролидин-1-ил)-4Н-[1,2,4]-триазоло[4₎3-а]хиназолин-5-он.

155

240-1/ 7-Бромо-4-[ (4-хлороформилметил)бензил)-1 -(пиролидин-1 -ил)-4Н[ 1,2,4]-триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он.

0.85 г (1.76 ммола) 7-бромо-4-[(4-карбоксиметил)бензил]-1-(пиролидин-

1-ил)-4Щ1,2,4]-триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он (Пример XX) се поставят в 85 мл безводен хлороформ. Сместа се разбърква под струя от азот, след което се добавят 0.42 г (3.52 ммола) тионилов хлорид, докато поддържането на температурата достигне под +5°С. След 1 час и 30 минути реакцията фактически приключва и се отделя утайка под формата на кристали, съдържаща киселинен хлорид. Разтворът се използва при следващия етап без пречистване.

240-2/ 7-Бромо-4-[(4-(М-метилкарбамоил)метил)бензил]-1-(пиролидин-1ил)-4Н-[ 1,2,4]-триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он.

Разтворът, получен съгласно Пример 240-1, докато поддържа температура <+5°С, се прибавя бавно към разтвор, охладен предварително до 0°С, съдържащ 0.6 г (8.8 ммола) метиламинхидрохлорид и 1.06 г триетиламин в 85 мл ацетон. След смесването се разбърква 15 минути при 0°С и полученият разтвор се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид, органичната фаза се промива двукратно с вода, суши се над Na₂SO₄ , разтворителят се изпарява под вакуум като по този начин се възстановява 1.0 г суров продукт. Този продукт се пречиства чрез хроматография върху колона със силикагел, елюирайки със смес 96 СН₂С1₂/ 4 СН₃ОН, като се получават 0.4 г, които се подлагат на рекристализация от етанол. След сушене се добиват 0.27 г чисто съединение.

Добив = 31%

TLC (92 СН₂С1₂/ 8 СН₃ОН) : Rf = 0.5

Температура на топене (Tottoly) = 240°С ¹ Н NMR δ (ppm): 1.95-2.1 (m, 4Н) ; 2.7 (d, ЗН) ; 3.35-3.45 (m, 4Н) ; 3.5 (s, 2Н); 5.3-5.5 (m, ЗН); 7.15 (d, 2Н) ; 7.65 ( d, 2Н); 7.9 (d, 1Н) ; 8.2 (d, 1Н) ; 8.5 (s, 1Н).

156

Разтворител : CDCI₃

Съединенията с обща формула (I) от Примери 241 до 243 (Таблица 6) се получават съгласно метода, описан в Пример 240.

Таблица 6

Съедине -ние No	R	NR4R5	Добив (%)	Точка на топене (°C)
241	4- (NH2COCH2)C6H4CH	0	38	268
242	4- (Me2NCOCH2)C6H4C	0	74	202
243	4- (HONHCOCH2)C6H4C	0	47	229

-Съединение 241:

¹ Н NMR δ (ppm) : 2.7 (s, 6Н) ; 3.2 (s, 4Н) ; 5.1 (s, 2Н) ; 6.7 (s, 1Н) ; 7.05 (d, 2Н); 7.2 (m, ЗН); 7.95 (m, 1Н); 8.05 (d, 1Н); 8.15 (s, 1Н).

Разтворител : DMSO

-Съединение 242:

¹ Н NMR δ (ppm) : 2-2.15 (m, 4Н) ; 2.9 (s, ЗН) ; 2.95 (s, ЗН) ; 3.35-3.45 (m, 4Н) ; 3.7 (s, 2Н) ; 5.45 (s, ЗН); 7.15 (d, 2Н); 7.65 (d, 2Н) ; 7.85 (d, 1Н) ; 8.15 (d, 1Н); 8.5 (s, 1Н).

Разтворител : CDCI₃

-Съединение 243:

157 ¹ H NMR δ (ppm) : 1.95-2.15 (m, 4H) ; 3.3 (s, ЗН) ; 3.3-3.4 (m, 4H) ; 5.3 (s, 2H) ; 7.25 (d, 2H) ; 7.45 (d, 2H) ; 8.15 (d, 1H) ; 8.25 (d, 1H) ; 8.35 (s, 1H) ; 8.8 (s, 1H); 10.7(5,1 Η).

Разтворите/v: DMSO

Пример 244 : 7- метил-4-(4-цианобензил-1-(М,М-диметиламино)-4Н[ 1,2,4]-триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он.

244-1/ 7-Метил-1-(^№диметиламино)-4Н-{1,2,4]-триазоло[4,3-а]хиназолин-5-тион.

1.0 г (4.1 ммола) 7-метил-1-(Н,Н-диметиламино)-4Н-[1,2,4]-триазоло[4,3а]хиназо-лин-5-он в 70 мл толуол се поставят в тригърлена облодънна колба, оборудвана със система за разбъркване, обратен хладник и система за въвеждане на азот; добавят се наведнъж 3.3 г (8.2 ммола) реагент на Lawesson. Сместа кипи 24 часа на обратен хладник и при разбъркване. Сместа се охлажда, добавят се 30 мл 5% разтвор на солна киселина, след което сместа се излива при разбъркване в 250 мл метанол. Добавят се 250 мл циклохексан и неразтворената част се отделя чрез филтруване. След стабилизиране на разтвора се отделя киселинната метанолова фаза, която след това се концентрира под вакуум; остатъкът се усвоява в лед и тогава се стрива няколкократно. Полученият под формата на лак неразтворен материал се разтваря в 10 мл изопропанол; още в началото от този разтвор и по-нататък след разбъркване 30 минути се утаяват жълти кристали, които се отделят чрез филтруване, промиват се последователно с изопропанол и с етер, сушат се под вакуум, като се получават 0.98 г продукт, който се използва в следващи етапи без пречистване.

Добив = 80%

244-2/ 4-(4-Цианобензил)-1-(^№диметиламино)-7-метил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-тион.

158

Като се започне с 0.5 г (1.93 ммола) 7-метил-1-(ЧМ-диметиламино)-4Н- [1,2,4]-триазоло[4,3-а]хиназолин-5-тион (Пример 244-2), с прилагане на метод В, описан в Пример 3 и последваща рекристализация от етанол, се получават 0.29 г от съединението от Пример 244.

Добив = 40%

Температура на топене (Тottoly) = 234°С ¹ Н NMR δ (ppm): 2.9 (s, 6Н) ; 3.7 (s, 2Н) ; 5.45 (s, 2Н) ; 7.25 (m, 2Н) ; 7.7 (m, 2Н) ; 7.85 (m, 1Н); 8.2 (d, 1Н) ; 8.5 (s, 1Н).

Разтворител : CDCI₃

Съединенията с обща формула (I) от Примери 245 г 246 (Таблица 7) се получават съгласно метода, описан в Пример 244.

Таблица 7

Съединение No	Х1	R	NR4R5	Добив (%)	Точка на топене (°C)
245	7-Вг	4-CNC6H4CH2	/СНз N-CH₃	13	276
246	7-СНЗ	(Е) (пирид-3-ил)- СН=СНСН2	/СН₃ N-CH₃	26	133

-Съединение 245:

¹ Н NMR δ (ppm) : 2.9 (s, 6Н) ; 4.7 (s, 2Н) ; 7.65 (d, 2Н) ; 7.75 (d, 2Н) ; 8.1m, 1Н); 8.4 (d, 1Н).

Разтворител : DMSO

-Съединение 246:

159 ¹ H NMR δ (ppm) : 2.5 (s, ЗН) ; 3.0 (s, 6H) ; 4.25 (d, 2H) ; 6.45 (dt, 1H) ; 7.75 (d, 1H) ; 7.2 (m, 1H) ; 7.6 (d, 1H) ; 7.7 (d, 1H) ; 7.9 (s, 1H) ; 8.4 (m, 2H) ; 8.6 (bs, 1 Η).

Разтворител : CDCI₃

В. Междинни съединения

Специално предпочитани изпълнения от междинни съединения в настоящето изобретение могат да бъдат получени съгласно примерите, дадени по-долу. Обаче, опитният специалист в химическата техника може лесно да модифицира процедурите, описани по-долу, във функция от желаните междинни съединения.

Пример 250

Междинно съединение 1:

1,2,3,4-Тетрахидро-3-бензил-6-бромо-4-оксо-2-тиахиназолин от 5-бромоантранилова киселина.

150 г (694 ммола) 5-бромо-2-аминобензоена киселина се суспендират в

1.5 л оцетна киселина и се поставят в реактор, снабден с бъркалка, обратен хладник и страничен отвор. Сместа се нагрява до кипене на обратен хладник при разбъркване, добавят се бавно и равномерно през страничния отвор 92 M/v (103 г; 694 ммола) бензилов изотиоцианат. След края на прибавянето сместа се кипи 6 часа на обратен хладник и при разбъркване; по време на този период, постепенно, се извършва разтварянето.

След охлаждане до стайна температура, утаената при това твърда фаза се филтрува и промива с оцетна киселина.

Полученият продукт се суши под вакуум при 60°С до получаване на

125.2 г от очакваното TLC-чисто съединение (елюиращ разтворител: 99.2 СН₂С1г/ 0.8 СН₃ОН): Rf = 0.9)

160

Добив = 52% ¹Н NMR и ¹³С NMR спектрите съответстват на желаните структури.

Пример 251

Междинно съединение 2:

3,4-Дихидро-3-бензил-6-бромо-2-хидразинохиназолин-4-он.

125.2 г (360 ммола) 1,2,3,4-тетрахидро-3-бензил-6-бромо-4-оксо-2тиахиназолин (Междинно съединение 1), суспендирани в 3.5 л етанол, се поставят в реактор, снабден с бъркалка и обратен хладник.

Добавят се 167.6 г (3.348 ммола) хидразинхират при разбъркване. Получената суспензия се подлага на кипене в продължение на 18 часа, по време на което постепенно се извършва разтваряне. След охлаждане до стайна температура около половината от разтворителя се изпарява под вакуум, а останалият разтвор престоява в ледена баня 1 час. Утаената при това твърда фаза се филтрува, промива се със студен етанол и се суши под вакуум при 60°С.

Получават се 89.7 г от очакваното TLC-чисто съединение (елюиращ разтворител: 99 СН₂С1₂/1 СН₃ОН): Rf = 0.1)

Добив = 72% ¹Н NMR и ¹³С NMR спектрите съответстват на желаните структури.

Пример_252

Междинно съединение 3:

4-Бензил-7-хлоро-1-меркапто-4Н-[1,2,4]-триазоло[4₎3-а]хиназолин-5-он

47.7 г (158 ммола) 3,4-дихидро-3-бензил-6-хлоро-2-хидразинохиназолин-4-он (получено по начин, подобен на описания за междинно съединение 2) разтворен в 600 мл пиридин, се поставят в реактор, снабден с бъркалка и хладник.

161

Прибавят се на порции 25.3 г (158 мл) калиев ксантогенат и полученият разтвор се подлага на кипене под обратен хладник и при разбъркване, по време на което постепенно се получава утайка. Утайката се отделя чрез филтруване, след като сместа престои през нощта при стайна температура. Утайката се разтваря отново в 1.5 л вода. Полученият разтвор се неутрализира с оцетна киселина и образуваната при това нова утайка се филтрува, промива се с вода до неутрално pH и се суши.

Получават се 54.0 г суров продукт, който се използва в следващ етап без по-нататъшно пречистване.

Добив «100%

Пример.253

Междинно съединение 4:

4-Бензил-7-хлоро-1-метилтио-4Н-[1,2,4]-триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

Разтвор на 6.72 г натриев хидроксид в 1200 мл вода се поставя в реактор , снабден с бъркалка и страничен отвор. Добавят се 57.0 г (166 ммола) 4-бензил-7-хлоро-1-меркаптотриазоло[4,3-а]хиназолин-5-он. Добавят се 15.74 мл (166 ммола) диметилсулфат при стайна температура и разбъркване за време над 30 минути. Разбъркването продължава още 7 часа.

е

След престояване при стайна температура през нощта утайката се филтрува, промива се с вода и се суши под вакуум.

Получават се 51.2 г суров продукт, коййто се използва по-нататък без пречистване.

Добив = 100%

Пример 254

Междинно съединение 5:

162

4-Бензил-1,7-дихлоро-4Н-[ 1,2,4]-триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

51.0 г (143 ммола) 4-бензил-7-метилтиотриазоло[4,3-а]хиназолин-5-он (Междинно съединение 4) в смес от 1.5 л хлороформ и 0.9 л вода се поставят в реактор, снабден с бъркалка и хладник. Сместа се охлажда до 0°С при разбъркване и се барбутира 2 часа със струя от хлор, докато температурата се задържи по-ниска от 10°С. Тогава въвеждането на хлор се преустановява, сместа се оставя да възстанови температурата си до стайна и разбъркването продължава още 2 часа. При отлежаване се получават две фази и хлороформената фаза се суши над Na₂SO₄ и се концентрира под вакуум.

Получават се 50.9 г твърд остатък. Този продукт се суспендира в 400 мл етанол и хетерогенната смес се разбърква 30 минути. Неразтворената част се отделя чрез фиртруване, промива се с етанол и се суши при 50°С под вакуум до добиване на 46.5 г от желаното TLC-чисто съединение (елюиращ разтворител: 99 СН₂С1₂/1 СН₃ОН): Rf = 0.5)

Добив - 94% ¹Н NMR и ¹³С NMR спектрите съответстват на желаните структури.

Междинно съединение 6:

4-Бензил-7-бромо-4Н-[ 1,2,4]-триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

89.7 г (260 ммола) 3,4-дихидро-3-бензил-6-бромо-2хидразинохиназолин-4-он (Междинно съединение 2), суспендирани в 2.9 л безводен хлороформ се поставят в 6-литров реактор, снабден с бъркалка. Суспензията се охлажда до 0°С върху ледена баня, при разбъркване, след това се добавят 216 мл (192.5 гм 1299 ммола) триетилов ортоформиат, в резултат на което става слабо покачване на температурата (до 6°С). Добавят се наведнъж 8.2 мл концентрирана сярна киселина, като температурата се задържа под 5°С . Сместа се разбърква 15 минути при температура под 5°С, след което ледената баня се отстранява; разбъркването продължава още 4

163 часа, по време на което постепенно се отделя утайка. Добавят се 1.5 л вода и 0.7 л хлороформ, при разбъркване докато разделянето на две фази се осъществи напълно. Водната фаза се неутрализира до pH 7 с натриев бикарбонат. След стабилизиране на сместа органичната фаза се отделя, промива се с наситен разтвор на NaCI, суши се над Na₂SO₄ и се изпарява под вакуум до получаване на 91.3 г от желаното TLC-чисто съединение (елюиращ разтворител: 97 СН₂С1₂/ 0.3 СН₃ОН): Rf = 0.5).

Добив = 99%

Температура на топене (Tottoly) = 237°С ¹Н NMR и ¹³С NMR спектрите съответстват на желаните структури.

Пример256

Междинно съединение 7:

4-Бензил-1,7-дибромо-4Н-[ 1,2,4]-триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он г (98.5 ммола) 4-бензил-7-бромо-4Щ1_>2,4]-триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он (Междинно съединение 6), суспендирани в 630 мл хлороформ се поставят в 3-литров реактор, снабден с бъркалка, хладник и страничен отвор. Добавят се 16.4 мл (320 ммола) бром при стайна температура и разбъркване за период около 30 минути. След края на добавянето разбъркването продължава 1 час при стайна температура; реакционната следа се разделя между 1 л вода и 1.5 л хлороформ и хетерогенната смес се разбърква 15 минути. Неразтворената част се отделя чрез въртеливо филтруване, промива се с вода до неутрално pH, след което се стрива в етанол. Провежда се сушене под вакуум при 50°С; от първата фракция се получават 8.2 г от желаното TLC-чисто съединение (елюиращ разтворител: 99 СН₂С1₂/1 СН₃ОН): Rf = 0.6).

След отделяне на хлороформената фаза същата се промива последователно с разтвор на натриев бикарбонат и вода, изсушава се над Na₂SO₄ и разтворителят се изпарява под вакуум; остатъкът се стрива в

164 етанол, филтрува се и се суши при 50°С, при което от втората фракция се получават 33.1 г от желаното съединение, еквивалентно на предшестващата фракция чрез TLC.

Общ добив (за двете фракции)= 96% ¹Н NMR и ¹³С NMR спектрите съответстват на желаните структури.

Пример 257

Междинно съединение 8:

1-Азепанил-4Н-[ 1,2,4]-триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он г (2.68 ммола) 1-азепанил-4-бензил-4Н-[1,2,4]-триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он (Междинно съединение 6), разтворени в 60 мл тетрахидрофуран в 150 милилитрова колба, снабдена с бъркалка и хладник. Добавят се 2.0 г амониев формиат, последвано от 1.5 г 10% паладий-активен въглен. Сместа се разбърква и кипи на обратен хладник при температурата на кипене на разтворителя в продължение на 5 часа. Суспензията се охлажда и филтрува, разтворителят се изпарява под вакуум до добиване на 0.55 г твърд остатък.

Този продукт се хроматографира върху колона със силикагел, елюирайки със смес 97 CHgClg/ 3 СН₃ОН; TLC-чистите фракции се събират и концентрират под вакуум като се получават 0.42 г твърд остатък.

Добив = 55%

Температура на топене (Tottoly) = 222-224°С

TLC (95 СН₂С1₂/ 5 СН₃ОН) : Rf = 0.4 ¹ Н NMR δ (ppm): 1.65-1.85 (m, 8Н) ; 3.25 (m, 4Н) ; 7.5 (t, 1Н) ; 7.9 (t, 1Н) ;

8.15 (d, 1Н); 8.3 (d, 1Н); 12.6 (m, 1Н).

Разтворител : DMSO

165

Съединенията (I; R=H) от Примери 258 до 262 (Таблица 8) се получават съгласно метода, описан в Пример 257.

Таблица 8

Съединение No	Х1	NR4R5	Добив (%)	Точка на топене со
258	7-Вг	о N—'	96	>290
259	8-СНЗ	о	64	-
260	о N—^J	о	75	-
261	7-Вг	о	89	>300
262	7-Вг	0	90.5	>300
Пример26£	ί

Междинно съединение 97:

-Азепанил-7-хлоро-4Н-[ 1,2,4] -триазоло[ 4,3-а]хиназолин-5-он

166

г 1-азепанил-4-бензил-7-хлоро-4Н^[1,2,4]-триазоло[4,3-а]хиназолин-5он (24.5 ммола), а след това и 19.6 г (147 ммола) алуминиев хлорид се суспендират в 200 мл безводен бензол. Суспензията се разбърква и нагрява при 50°С в отсъствието на влага. След 1 час и 30 минути реакционната смес се оставя да се охлади, добавя се лед и тази смес се разбърква енергично 30 минути. Получената утайка се отделя чрез въртеливо филтруване, промива се с вода до неутрално и се суши при 50°С до получаване на 7.5 г TLC-чисто твърдо вещество.

Добив = 96%

Температура на топене (Tottoly) = >300°С

TLC (95 СН₂С1₂/ 5 СН₃ОН): Rf = 0.35 ¹Н NMR δ (ppm) : 1.65-1.9 (m, 8Н); 3.3 (m, 4Н) ; 7.95 (d, 1Н) ; 8.05 (s, 1Н) ;

8.3 (d, 1Н); 12.8 (m, 1 Η).

Таблица 9

Съединение No	Х1	NR4R5	Точка на топене (°C)
264	Η	0	283
265	7-СНЗ	о N—'	298
266	7-СНЗ	0	>300
267	7-СНЗ	сн₃ N-CH₃	-

167

268	7-ОН	о	295
269	7-CN	0	>300
270	7-CN	сн₃ 1 ³ N-CH₃	-
Пример 271

Междинно съединение 10:

1-Амино-4-бензил-7-бромо-4Н-[1,2,4]-триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

5.0 г (14.5 ммола) 3,4-дихидро-3-бензил-6-бромо-2-хидразинохиназолин4-он (получено съгласно Пример XX), суспендирани в 150 мл безводен метанол, се поставят в 500 милилитрова колба, снабдена с бъркалка, хладник, оборудван с кожух с калиев хидроксид, потопяем термометър и вход за азот. Добавят се 1.62 г (15.3 ммола) бромциан и хетерогенната смес се разбърква 1 час при стайна температура, след което се кипи на обратен хладник в продължение на 5 часа. Разтворът се охлажда и на капки, при енергично разбъркване, се добавя воден разтвор на натриев бикарбонатдо pH 8. Неразтвореното вещество се филтрува, промива се няколко пъти с вода и се суши под вакуум до добиване на 4.9 г суров продукт.

Този продукт се стрива в 100 мл метанол и неразтворената фракция се отделя чрез филтруване, промива се с метанол и се суши под вакуум. Получават се 4.6 г TLC-чист продукт.

¹Н NMR и ¹³С NMR спектрите съответстват на желаните структури.

Добив = 86.5%

Температура на топене (Tottoly) = 287°С

TLC (95 СН₂С1₂/ 5 СН₃ОН): Rf = 0.5

168

Определяне на in у/ϊγο активността на предпочитаните съединения,от изобретението,

Инхибиране на фосфодиестераза

Способността на съединенията с формула (I) от изобретението да инхибират клетъчни фосфодиестерази се определя чрез измерване на тяхната 1С₅₀ (концентрация, осигуряваща инхибиране на 50% ензимна активност).

фосфодиестеразите тип 4 се получават от цитозолен препарат, екстрахиран от клетъчна линия U937 от човешки произход по методът, адаптиран otT.J. Torphy и сътр., 1992, J. Pharm. Exp. Ther. 263:1195-1205.

Другите типове фосфодиестерази се получават при частично пречистване чрез FPLC върху моно Q колона (колона с анионен обмен), съгласно методът, адаптиран от Lavan В. Е., Lakey Т., Houslay М. D. Biochemical Pharmacology, 1989, 38 (22), 4123-4136., и Silver P.J. и сътр. 1988, Eur. J. Pharmacol. 150 : 85-94, или от клетъчни линии с човешки произход за PDE1 (ТРН1 моноцитна линия) и PDE5 (линия MCF7, получена от аденокарцинома), или от кучешка аорта за PDE3 или, за човешка PDE3A, от клонирани гени в SF21 инсектни клетки в бакуловируси, съгласно методът адаптиран от Luckow, V. А. и сътр. 1991 в Recombinant DNA Technology&Applications., редактори Procop, Bajpai, R.K.&Ho, C.S., стр. 97-152.

Измерването на ензимната активност на различните типове PDE и поспециално PDEs4, се провежда съгласно методът, адаптиран от W.J. Thompson и сътр.1979, Advances in Cyclic Nucleotide Research, том 10: 69-92, редактиран от G. Brooker и сътр., Raven Press, NY. За да се определи IC₅₀измерването на ензимата активност се извършва в присъствието на инхибитор в граница на концентрации от 0.1 μΜ до 100 μΜ.

169

Дадената по-долу таблица илюстрира инхибиторната активност на PDE4 върху ензимен препарат, получен от линия U937.

Съединение No	IC₆₀(μΜ)	Съединение No	iC_e0(μΜ)	Съединение No	iC_eo(μΜ)
1	0.054	59	0.090	190	0.19
3	0.079	60	0.050	218	0.048
11	0.080	61	0.011	223	0.012
13	0.060	62	0.053	224	0.075
20	0.04	75	0.078	227	0.028
22	0.41	76	0.070	229	0.080
32	0.053	78	0.038	230	0.002
34	0.056	79	0.14	231	0.00027
35	0.020	80	0.073	233	0.18
37	0.015	81	0.016	234	2.69
40	0.014	83	0.012	239	0.005
41	0.018	85	0.041	240	0.013
42	0.024	89	0.027	242	0.011
43	0.030	92	0.030	243	0.028
44	0.090	94	0.029	246	0.041
46	0.090	96	0.058
47	0.050	98	0.029
48	0.025	102	0.060
49	0.080	103	0.039
50	0.035	104	0.077
51	0.027	164	0.090
52	0.030	186	0.090
57	0.014	189	0.078

170

Обсъждането на резултатите в горната таблица показва, че при опитът с инхибиране на ензима PDE4 in vitro изпитаните предпочитани продукти от изобретението са ефективни.

Инхибиране на продукцията на TNFa в човешки левкоцити, стимулирани чрез липополизахарид

Целта на този опит е да бъде оценена способността на съединенията от изобретението да инхибират продукцията на TNFa (туморен некрозен афактор) върху човешки левкоцити в присъствието им в човешки серум с висока концентрация(75%). Причината за това е, че при много съединения, притежаващи способността да инхибират фосфодиестераза 4 в ензиматични или изпитвани клетки, е установено, че притежават тази способност непродължително време, когато опитът се провежда в човешка кръв. Описаният опит тук се базира на употребата на човешки левкоцити, култивирани в 75% човешки серум. Предварително е документирано, че тези състояния наподобяват наблюдаваната ситуация, при която изпитването на TNFa се провежда в човешка кръв. Изпитваните съединения се разтварят в 20 мМ (евентуално 6 мМ) в DMSO. 100 мкл DMSO се поставят в 7 гнезда на 96гнездово микроплоча (гнезда В до Н). 150 мкл от разтвора със съединенията се поставят в гнездата от линия А. След това 50 мкл се прехвърлят последователно 7 пъти. 20 мкл от тези серийни разреждания от съединения се прехвърлят последователно двукратно в гнезда, съдържащи 180 мкл RPMI 1640 (Gibco). 50 мкл от тези разреждания след това се прехвърлят в гнезда, в които ще се добавят клетките.

Всеки опит се състои от серии от осем гнезда без LPS (100% инхибиране), осем гнезда с LPS (0% инхибиране) и серии разтвори на

171

Rolipram, за да може опитите да се сравнят един с друг и така да се измери тяхната променливост.

Ампула от левкоцити се разтопява върху водна баня (37°С), нейното съдържание се прехвърля в 15 милилитрова кювета, съдържаща 10 мл RPMI, допълнен с 5% човешки серум (RPMI-5% HS). Клетките се утаяват (800 х г, 6 минути, 4°С), усвояват се в 10 мл от същата среда и се преброяват чрез разреждане в разтвор на трипаново синьо. След центрофугиране (800 х г, 6 минути, 4°С), клетките се усвояват в човешки серум в пропорция 2 х 10⁶/мл.

100 мкл клетки се добавят към 50 мкл различни разреждания от съединения. След това блюдата се инкубират 30 минути при 37°С и се добавят 50 мкл от 4 мкл/мл разтвор на LPS, получен от човешки серум. Блюдата се инкубират през нощта при 37°С. Инкубира се в продължение на 15-18 часа, отделят се 90 мкл от повърхността на културата и се прехвърлят в микроплоча с облодънни гнезда. След това наличието на TNFa се оценява чрез ELISA(Pharmingen) с използване на 50 мкл от повърхностния слой. Протоколът, описан за производителят, се прилага точно.

Резултатите, получени за някои от предпочитаните съединения на настоящето изобретение са илюстрирани в дадената по-долу таблица.

Съединение	Инхибиране(човешки левкоцити) !С_б0 μΜ
3	3.4
104	8.1
94	6.3
101	8.6
85	6.8

172

98	-
79	5.2
91	-
93	4.3
103	10.7
46	-
35	-

Оценяване на in и/Vo активността на съединенията от изобретението

TNFa модел in vivo при.Wistar плъхове

TNFa е цитокин, който играе централна роля в механизма на възпалението. Неговата продукция може да бъде индуцирана чрез инжектиране на липополизахарид (LPS). Показано е, че нарастването в междуклетъчния сАМР, създадено по-специално чрез PDE4 инхибитори, снижава продукцията на TNFa при in vivo и in vitro модели. Така, както е включено тук, за определяне на антивъзпалителната способност на съединенията от изобретението, приложени орално (р.о.), чрез измерване инхибирането на продукцията на TNFa в плазмата на плъхове, тези плъхове получават интраперитонеална инжекция (i.p.) с липополизахарид (LPS). Мъжки Wistar плъхове се обработват със съединенията от изобретението или разтворителят, като последните се прилагат орално 30 минути преди инжектирането на LPS. Плъховете се убиват 90 минути след стимулацията с LPS, кръвта се събира върху EDTA и се измерва концентрацията на TNFa във всяка проба плазма. Получените резултати за тези съединения от изобретението са дадени в таблицата по-долу.

173

Съединение	% инхибиране при 10 мг/кг
3	-98
104	-94
94	-87
101	-80
85	-77
98	-75
79	-72
91	-70
93	-67
103	-64
46	-58
35	-51

Библиография

Chen, Y. L, Le Vraux, V., Giroud, J. P. и Chauvelot-Moachon L (1934). Анти-туморни свойства на непептидни лекарства на некрозния фактор при състояния в акутна фаза. Eur. J. Pharmacol., 271 (2-3), 319-27.

Prabhakar, U., Lipshutz, D., O'Leary Barthus, J., Slivjak, J., Smith III E. F., Lee, J. C. и Esser K. M. (1934). Характеристика на сАМР-зависимо инхибиране на LPS-индуцирана TNFa продукция чрез ролипрам, инхибитор, специфичен за фосфодиестераза IV (PDE IV). Int. J. Immunopharmacol., 16 (10), 805-816.

Модел на еозинофилия при плъхове

Изследванията, проведждани с използване на такъв експериментален модел, са предназначени да оценят инхибиторното въздействие на

174 съединенията от изобретението върху конгестията във възпалени клетки и поспециално на еозинофилията в лумена на трахеобронхиалния ствол при плъхове. Еозинофилията играе главна роля във физиопатологията при астма у човека чрез освобождаване в пулмонарния паренхим на провъзпалителни посредници като левкотриени, специфични протеини и ензими (ECP, ЕРО, МВР) и цитокини. Масивното рекрутиране на клетка от този тип в дихателните пътища при астматици, води да постепенна деградация на пулмоналната тъкан, обясняваща бронхиалната хиперактивност, хроничният аспект на състоянието и раздразвания в отсъствие на лечение. При този модел се използват Brawn Norway плъхове, които имат проявена специфична недостатъчност, подобно на атопични пациенти, нива на имуноглуболин Е (LgE), съответни на сензитивност с антиген. Протоколът включва два сензитивизатора с овалбумин, с интервал от четиридесет дни, последвано от седемдневна провокация накрая с овалбуминов аерозол. 48 часа след антигенната провокация животните се подлагат на бронхоалвеолно промиване под анестезия, за да се събере инфилтрат от възпалени клетки в дробовете. След това тези клетки се преброяват и разпределят по морфологичен критерий. Продуктите от изобретението се въвеждат орално 1 час преди антигенната провокация. Повечето от предпочитаните съединения от настоящето изобретение, изследвани по този модел демонстрират отлична активност.

Библиография

Corrigan и сътр. (1992) Immunology today 13 : 501-507

Elwood и сътр. (1995) Inflamm Res 44 : 83-86 wat»4i

175

Модел на неутрофилия при мишки

Изследванията, провеждани по този експериментален протокол, са предназначени да оценят модулаторното действие на съединенията от изобретението върху конгестията на възпалени клетки (ранна фаза) в лумена на трахеобронхиалния ствол при мишки. Тази клетъчна конгестия преследва стимулация, наподобяваща бактериална инфекция (бактериален липополизахарид или LPS). Това възпаление в ранен стадий е резултат от комбинация на събития, главните от които са синтез и освобождаване на стимулиращи фактори (TNFai) и хемотаксисни фактори (IL-8ii), нарастване на васкуларната пропускливост при трахеобронхиалната микроциркулация и инфилтрацията на полиморфоклетъчни неутрофили, едновременно с отделяне на плазмени протеини в пулмоналните тъкани.

Този патологичен процес е установен при хронично обструктивно пулмонарно заболяване, при което неутрофилите, съвместно с макрофагите, играят ключова роля в разширяване на проявлението на рекруптиране на неутрофилите от самите тях, но също така при деструкцията на пулмоналните тъкани (снижаване на пулмоналните функции), хиперсекрецията на трахеобронхиална слуз (поглъщане в дихателните пътища), възпалението на тъкънта (освобождаване на възпалителни посредници и свободни радикали) и нарастването в основния тонус на фибрите на пулмуналния гладък мускул (хроничен дефицит в дишането). Някои от съединенията от примерите показват активност при този модел.

176

Библиография i SUTER P.M., SUTER S., GIRARDIN E., ROUX-LOMBARD P., GRAU G. Е. и DAYER J. M. 1992. Високи бронхоалвеолни нива на туморен некрозен фактор и негови инхибитори, интерлевкин-1, интерферон и еластаза при пациенти с възрастов респираторен дистресов синдром след травма, шок или сепсис. Am. Rev. Respir. Dis. 145:1016-1022.

ii MARTIN T.R. и GOODMAN R. B. 1999. Ролята на хемокините при патология на акутен респираторен дистресов синдром. Chapter 6 in Chemokines in condition: Biology and clinical research edited by: C. A. Hebert, Humana Press Inc., Totova N.J.

iii REPINE J.E. и BEEHLER C.J. 1991. Неутрофили и възрастов респираторен дистресов синдром: две синхронизиращи се перспективи. Ат. Rev. Respir. Dis. 144: 251-252.

Шк

177

Barad, М. и сътр., PNAS, 1998, том 95 (25), стр. 15020-15025

Belayev, L. и сътр., Brain Res., 1998 March 23, том 787(2), стр. 277-285 Block, F. и сътр., Neuroreport, 1997 Desember 1, том 8(17), стр. 3829-3832

Egawa, Т. и сътр. Jon J. Pharmacol., 1997 November, том 75 (3), стр. 275281

W Gonccales de Moraes, V.-L. и сътр., Br. J. Pharmacol., 1998 February, том

123(4), стр. 631-636

Hasko G. и сътр. Eur. J. Immunol, 1998 February, том 28 (2), стр. 468-472 Herzer, W.-A. и сътр. J. Cardiovasc. Pharmacol, 1998, том 32(5), 769-776

Itoh, А. и сътр. Methods and Findings in Exp. and Clin. Pharm., 1998, том 20(7), стр. 619-625

Kim O.H., Lerner A., Blood, 1998 October 1, том 92(7), стр. 2484-2494 lelkas, Z. и сътр., Pharmacol. Biochem. Behav. 1998 August, том 60(4), стр. 835-839

Liang, L. и сътр., Diabetes, 1998 April, том 47(4), стр. 570-575

Merz, K.-H. и сътр.,J. Med. Chem., 1998 November 19, том 41(24), стр. ® 4733-4743

Miotta, J. -M. и сътр. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1998 March, том 18(3), стр. 411-420

178

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Триазоло[4,3-а]хиназолин-5-они и/или -5-тиони с формула I или II:

I и II са изомери по позиция на групата R при азот 3 или азот 4, в които:

- Ат е 0 или S;

- Хт и Х₂, които могат да бъдат еднакви или различни, представляват:

- водород, хидроксил, халоген, амино, нитро, меркапто, циано или карбоксил,

- нисш алкил, нисш алкокси или -S(O)_mR₈, при който m е 0,1 или 2 и R₈ е нисш алкил, който по избор е заместен с един или повече халогенни атоми,

- СО-ОгОа-Оз, в който:

- Q- е : едйовалентна връзка, -0-,

(СН₂)_Р -N- Т 9, н Q₃ > > / \ -(CH^-N Z- или , където р е цяло число и може

да бъде със стойности от 0 до 3 и Z., е CH, N, О или S, -Q₂e:

a) -(CH₂)_q-, q има стойности 0,1, 2, 3 или 4, или

b) -(CH₂-CH₂-O)_r-, г е равно на 2,3 или 4 и

179

-Q₃ е: -H, нисш алкокси, -О-СО-Х₃, -ΝΗΧ₃, или /

-Ν \

Х₄ където Х₃ и Х₄, които могат да бъдат еднакви или различни, представляват нисша алкилова група, в нея е възможно Х₃ и Х₄ да бъдат свързани под формата на пръстен, притежаващ един или повече хетероатоми, избрани от О, S и Ν.

- -NH-FL , където FL представлява нисша алкилова група, по избор заместена с една или повече групи, избрани от халоген, хидроксил, циано, нисш алкокси и -CO-QrQg-Qs, или

- -NR₂R₃, където R₂ и R₃, които могат да бъдат еднакви или различни, представляват нисш алкил, по избор заместен с една или повече групи, избрани от халоген, хидроксил, циано, нисш алкокси или -CO-Q.|-Q₂-Q₃ и е възможно R₂ и R₃ да бъдат свързани под формата на пръстен, притежаващ един или повече хетероатоми, избрани от 0, S и N и по избор прекъснат от нисш алкил, депт-диалкилиран или заместен с една или повече групи, избрани от хидроксил, кето, нисш алкил, нисш алкокси и -CO-QrQa-Qgj

R представлява:

- нисш алкил, нисш алкенил, нисш алкинил, арилалкинил или 2-, 3пиридилалкил, по избор заместен с нисш алкил, нисш алкокси,

-(CH₂)n /Ат---Y2 \ Y3 хало или аминогрупа, хидроксил, в които:

- η е цяло число от 1 до 5,

180

- Аг е ароматен пръстен, съдържащ 5 иди 6 атома, включващ от 0 до 3 хетероатома, избиран от О, S и N,

- Y1, Y2 и Y3, които могат да бъдат еднакви или различни, представляват:

- водород, хидроксил, меркапто, амино, нитро, халоген NHR, , -NR₂R₃ , -(CH₂)_SCN или (CH_?)_S СО-О^Ог-Оз, θ които s цяло число от 0 до 6;

- нисш алкил, нисш алкокси или -S(O)_mR_a , в който m е 0, 1 или 2 и R_a е нисш алкил, като е възможно за всеки от тях да бъде по избор заместен с един или повече халогенни атоми; и

- R₄ и R₅, представляват:

- нисш алкил, когато R4 и R5 са еднакви или аралкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, когато R₄ и R₅ са различни,

- нисш алкил, като е възможно R₄ и R₅ да бъдат свързани до образуване на наситен пръстен или пръстен, включващ една или повече двойни връзки, притежаващ един или повече хетероатома, избрани от О, S и N и по избор заместени с нисш алкил, хидроксил или нисш алкокси или прекъснат от нисш алкил, с/е/п-диалкилиран или заместен с една или повече групи, избрани от хидроксил, кето, нисш алкил, нисш алкокси, фенилалкил или CO-Q_rQ_?-Q₃ , като също е възможно два от атомите в пръстена да бъдат свързани така, че да образуват част от друг пръстен, избран от фенил или хетероарил, съдържащ от 4 до 8 въглеродни атома, включващ 1 до 4 хетероатома;

и по избор рацемичните форми и изомерните форми от тях, както и фармацевтично приемливи соли от тях.
2. Триазоло[4,3-а]хиназолин-5-они и/или -5-тиони съгласно Претенция 1, в които:

181

А₁ представлява кислороден атом;

X, представлява водороден атом и Х₂ е халоген, амино, нисш алкил, хидроксил или -NHFL група, R, е дефиниран по-горе;

R представлява:

- нисш алкил, нисш алкенил, арилалкинил или 2-,3- или 4-пиридилалкилова група по избор заместена в пиридиновото ядро с нисш алкил, халоген или хидроксил;

в която:

- η е цяло число от 1 до 3,

- Υ1, Υ2 и Υ3, всеки един, представлява водороден атом или нисша алкокси група, по- специално метокси,

- всеки Υ1 и Υ2 представлява водороден атом и Υ3 представлява нисша алкокси група, амино, нитро или хидроксилна група, NHRl NR₂R₃, група (CH^sCO-QrCL-Qa, група -(CH₂)_S-CN, в които всяко s, Ο_υ Q₂, Q₃ са дефинирани по-горе, или нисша алкилова група, по избор заместена с един или повече халогенни атоми, специално предпочитана позиция за заместителят Y3 е позиция 4, или

-Y1 представлява водороден атом и Y2 и Y3, които могат да бъдат еднакви или различни, представляват хидроксил, халоген или нисша алкокси група, или в която:

Аг е дефиниран по-горе;

- всеки Y1, Y2 и Y3 представлява водороден атом или

182

- всеки ¥1 и Y2 представлява водороден атом и Υ3 е нисш алкокси или халоген;

R₄ и R₅, представляват:

- нисш алкил, когато R4 и R5 са еднакви, аралкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, когато R₄ и R₅ са различни,

- нисш алкил, като е възможно R₄ и R₅ да бъдат свързани до образуване на наситен пръстен или пръстен, включващ една или повече двойни връзки, притежаващ един или повече хетероатома, избрани от О, S и N и по избор заместени с нисш алкил, хидроксил или нисш алкокси или прекъснат от нисш алкил, депъдиалкилиран или заместен с една или повече групи, избрани от хидроксил, кето, нисш алкил, нисш алкокси, фенилалкил или СО-О_ГО₂-О₃ , като също е възможно два от атомите в пръстена да бъдат свързани така, че да образуват част от друг пръстен, избран от фенил или хетероарил, съдържащ от 4 до 8 въглеродни атома, включващ 1 до 4 хетероатома;
3. Триазоло[4,3-а]хиназолин-5-они и/или -5-тиони съгласно която и да е от Претенции 1 или 2, характеризиращи се с това, че:

Х₅ представлява водороден атом,

Х₂ представлява халоген, амино, нисш алкил, хидроксил или -NHR! група;

R представлява:

Y1

Y2

Y3 в която:

- η е цяло число от 1 до 3,

183

- всеки Y1, Y2 и Y3 представлява водороден атом или нисша алкокси група, по-специално метокси и особено 3,4,5-триметокси,

- всеки Υ1 и Υ2 представлява водороден атом и Υ3 представлява нисша алкокси група, амино, нитро или хидроксилна група, нисша алкилова група по избор заместена с един или повече халогенни атома, NHR,, NH₂R₂, група(СН^СО-ОгОг-Оз > ^в която s е 0 или 1, Q₁ е 0, -NH- или валентна връзка, Q₂ е (CHg)q, където q е равно на 1, 2, 3 или 4 и Q₃ е Н, ОН или -NX3X4, в която Х₃ и Х₄ са дефинирани по-горе, група (CH₂)_S-CN, в която s е 0 или 1, специално предпочитана за заместителя Y3 е позицията 4, или

Y1 представлява водороден атом и Y2 и Y3, които могат да бъдат еднакви или различни, представляват хидроксил, халоген или нисша алкокси група, или

Y3 в която:

-Аг, е ароматен пръстен, притежаващ 6 атома, който може да включва азотен атом на позиция 2,3 или 4 и предпочитана е позиция 3;

-всеки Y1, Y2 и Y3 представлява водороден атом или

-всеки Y1 и Y2 представляват водороден атом и Y3 е нисша алкокси група или халогенна група, когато Аг, не съдържа азотен атом; и

R₄ и R₅, представляват:

- нисш алкил, когато R4 и R5 са еднакви, аралкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, когато R₄ и R₅ са различни,

- нисш алкил, като е възможно R₄ и R₅ да бъдат свързани до образуване на наситен пръстен или пръстен, включващ една или повече двойни връзки, притежаващ един или повече хетероатома, избрани от О, S и N и по избор заместени с нисш алкил, хидроксил или нисш алкокси или

184 прекъснат от нисш алкил, gem-диалкилиран или заместен с една или повече групи, избрани от хидроксил, кето, нисш алкил, нисш алкокси, фенилалкил или СО-ОгОг-Оз , като също е възможно два от атомите в пръстена да бъдат свързани така, че да образуват част от друг пръстен, избран от фенил или хетероарил, съдържащ от 4 до 8 въглеродни атома, включващ 1 до 4 хетероатома;
4. Триазоло[4,3-а]хиназолин-5-они и/или -5-тиони съгласно която и да е от Претенции от 1 до 3, характеризиращи се с това, че:

-халогенната група се избира от F, CI, Вг и I,

-нисшата алкилова група е с права или разклонена верига, съдържаща от 1 до 6 ,

-нисшата алкокси група е с права или разклонена верига, съдържаща от 1 до 5,

-нисшата алкилтио група е с права или разклонена верига, съдържаща от 1 до 5 въглеродни атоми,

-нисшата алкенилова група съдържа от 3 до 6 въглеродни атоми, -нисшата алкинилова група съдържа от 3 до 6 въглеродни атоми, -2-, 3- или 4-пиридилалкиловата група притежава алкил, съдържащ от 1 до 5 въглеродни атоми,

-ариловата група съдържа от 5 до 8 въглеродни атома,

-аралкиловата група притежава алкил, съдържащ от 1 до 6, въглеродни атоми,

-циклоалкиловата група съдържа от 3 до 8 въглеродни атома, -циклоалкилалкиловата група притежава алкил, съдържащ от 1 до 6 въглеродни атома,

-нисшата алкилова, нисшата алкокси или нисшата алкилтио групи, заместени с един или повече халогенни атоми се избират от групите

185

-(CH₂)_P-CF₃, -O-(CH₂)_P-CF₃ или -S-(CH₂)p-CF₃, в които p е цяло число от 0 до 3.
5. Триазоло[4,3-а]хиназолин-5-они и/или -5-тиони съгласно Претенция 1, характеризиращи се с това, че:

А е 0 или S;

- X, и Х₂, които могат да бъдат еднакви или различни, представляват: -водород, хидроксил, халоген, амино, нитро, меркапто, циано, карбоксил,

-нисш алкил, нисш алкокси или -S(O)_mR_B, където m е 0,1 или 2 и R₈ е нисш алкил, по избор заместен с един или повече халогенни атоми.

-R представлява:

в които:

-п е цяло число от 1 до 5,

-Аг е ароматен пръстен, притежаващ 5 или 6 атома, включващ от 0 до 3 хетероатома, избрани от О, S и N,

-Y1, Y2 и Y3, които могат да бъдат еднакви или различни, представляват:

- водород, хидроксил, меркапто, амино, NHRt NR₂R₃, нитро, халоген, -(СНг^СО-СЗгОг-Озили -(CH₂)_s-CN, в които s е цяло число от 0 до 6;

- нисш алкил, нисш алкокси или -S(O)_mR_B , където m е 0, 1 или 2 и R₈е нисш алкил, по избор заместен с един или повече халогенни атоми.

186

R₄ и R₅, които могат да бъдат еднакви или различни, представляват:

- нисш алкил, като е възможно R₄ и R₅ да бъдат свързани до образуване на наситен пръстен или пръстен, включващ една или повече двойни връзки, притежаващ един или повече хетероатома, избрани от О, S и N и по избор прекъснат от нисш алкил, ре/77-диалкилиран или заместен с една или повече групи, избрани от хидроксил, кето, нисш алкил, нисш алкокси, фенилалкил и СО-ОгОг-Оз·
6. Триазоло[4,3-а]хиназолин-5-они и/или -5-тиони съгласно Претенция 5, избрани от групата:
7-Бромо-1-диметиламино-4-((Е)-3-пирид-3-илалил)-4Н[ 1,2,4]триазоло[ 4,3-а]хиназолин-5-он 1-Диметиламино-7-метил-4-(3-пирид-3-илалил)-4Н-{1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он 4-(3,4-Диметоксибензил)-7-метил-1-пиролидин-1-ил-4Н- [1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

4-(1 -Диметиламино-7-метил-5-оксо-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4ил-метил)бензонитрил

7-Бромо-1 -диметиламино-4-(3-фенилалил)-4Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Метил-4-(3-фенилалил)-1-пиролидин-1-ил-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

4-(7-Бромо-1-диметиламино-5-оксо-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4ил-метил)бензонитрил

1-Азепан-1-ил-7-метил-4-пирид-3-илметил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

4-(7-Метил-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3- а]хиназолин-4илметил)бензонитрил

1 -Диметиламино-7-метил-4-((Е)-3-фенилалил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3-

187

а]хиназолин-5-он

4-(7-Бромо-5-оксо-1 -пиролидин-1 -ил-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3- а]хиназолин

4-ил-метил)бензонитрил

1-Азепан-1-ил-7-бромо-4-(3,4-диметоксибензил)-4Н4'1₁2,4]триазол£<4,3а]хиназолин-5-он

7. Триазоло[4,3-а]хиназолин-5-они и/или -5-тиони съгласно която и да е от Претенции 1,2,3 или 4, избрани от групата, състояща се от:

1-(Азепан-1-ил)-7-хлоро-4-(3-фенилалил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1-(Азепан-1-ил)-7-хлоро-3-(3-фенилалил)-ЗН-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-1-диметиламино-4-((Е)-3-пирид-3-илалил)-4Н[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-пирид-3-илметил-1-пиролидин-1-ил-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-3-пирид-3-илметил-1-пиролидин-1-ил-ЗН-[1,2,4]триазоло[4₎3а]хиназолин-5-он

1-Азепан-1-ил-4-(3-фенилалил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4₁3-а]хиназолин-5-он

1-(Азепан-1-ил)-7-хлоро-4-алил-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

1 -(Азепан-1 -ил)-7-хлоро-4-(4-метилбензил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4₎3а]хиназолин-5-он

1-(Азепан-1-ил)-7-хлоро-4-(2-хлоробензил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1-(Азепан-1-ил)-7-хлоро-4-(3-хлоробензил)-4Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1-(Азепан-1-ил)-7-хлоро-4-(4-хлоробензил)-4Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

188

1-(Азепан-1-ил)-7-хлоро-4-(4-бромобензил)-4Н41,2,4]триазолс44,3а]хиназолин-5-он

1-(Азепан-1-ил)-7-хлоро-4-(4-флуоробензил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1 -(Азепан-1 -ил)-7-хлоро-4-(4-(3-флуорометил)бензил)-4Н- [1,2,4]триазоло]4,3-а]хиназолин-5-он

1 -(Азепан-1 -ил)-7-хлоро-4-(4-цианобензил)-4Н-{ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

1-(Азепан-1-ил)-7-хлоро-4-(2-метоксибензил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназодин-5-он

1 -(Азепан-1 -ил)-7-хлоро-4-(3-метоксибензил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло{ 4,3а]хиназолин-5-он

1 -(Азепан-1 -ил)-7-хлоро-4-(4-метоксибензил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1 -Азепан-1 -ил)-7-хлоро-4-(3,4-дихлоробензил)-4Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1-(Азепан-1-ил)-7-хлоро-4-(3,4-диметоксибензил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1 -(Азепа н-1 -ил) -7-хлоро-4- (2-пиридилметил) -4Н-[ 1,2,4] триазоло] 4,3а]хиназолин-5-он

1 -(Азепан-1 -ил)-7-хлоро-4-(3-пиридилметил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

1-(Азепан-1-ил)-7-хлоро-4-(4-пиридилметил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1 -(Азепан-1 -ил)-7-хлоро-4-(2-фенилетил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1 -(Азепан-1 -ил)-7-хлоро-4-[ 2-(4-метоксифенил)етил] -4Н[ 1,2,4]триазоло[ 4,3-а]хиназолин-5-он

1-(Азепан-1-ил)-7-хлоро-4-(3-фенилпропил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3189

а]хиназолин-5-он

1-(Азепан-1-ил)-7-хлоро-4-(2—оксо-2-фенилетил)-4Н-[1,2₎4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1-(Азепан-1-ил)-7-хлоро-4-(2-(4-метоксифенил)-2-оксоетил]-4Н[ 1,2,4]триазоло[4₎3-а]хиназолин-5-он

1 - (Азепан-1 - ил) -7-хлоро-4-( 2- (4-хлорофенил)-2-оксоетил] -4Н[ 1,2,4]триазол<Я4,3-а]хиназолин-5-он

Метилов естер на 5-((1 -(азепан-1 -ил)-7-хлоро-5-оксо-5Н-[ 1,2,4]триазоло-{4,3-а]хиназолин-4-ил)ацетил]-2-метоксибензоената киселина 7-Хлоро-4-пирид-3-илметил-1 -пиролидин-1 -ил-4Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1-(азепан-1-ил)-7-бромо-4-(4-хлорофенилметил)-4Н-{1,2,4]триазоло(4,3а]хиназолин-5-он

1-Азепан-1-ил-7-бромо-4-(4-флуоробензил)-4Н-{1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

4-(1-Азепан-1-ил-7-бромо-5-оксо-5Н-(1,2,4]триазоло-[4,3-а]хиназолин-4илметил)бензонитрил

1 -Азепан-1 -ил-7-бромо-4-(3,4-диметоксибензил)-4Н-( 1,2,4]триазоло( 4,3а]хиназолин-5-он

1-(азепан-1-ил)-7-бромо-4-(3-пиридилметил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1 -(азепан-1 -ил)-7-бромо-4-(3-фенилалил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло(4,3а]хиназолин-5-он

1-Азепан-1-ил-7-бромо-4-{3-(4-хлорофенил)-алил]-4Н[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

1 -Азепан-1 -ил-7-бромо-4-[ 3-(4-метоксифенил)-алил] -4Н[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

1-Азепан-1-ил-7-бромо-4-((Е)-3-пирид-3-илалил)-4Н-(1,2,4]триазоло(4,3а]хиназолин-5-он

190

1-Азепан-1-ил-7-бромо-4-(3-пирид-4-илалил)-4Н-{1,2,4]триазолс<4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(4-метилбензил)-1-пиролидин-1-ил-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(4-хлоробензил)-1-пиролидин-1-ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(4-флуоробензил)-1 -пиролидин-1 -ил-4Н-{ 1,2,4]триазоло[4₁3а]хиназолин-5-он

3- (7-Бромо-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-4-илметил)бензонитрил

4- (7-Бромо-5-оксо-1 -пиролидин-1 -ил-5Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3-

а]хиназолин-4-илметил)бензонитрил

Метилов 4-(7-бромо-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-5Щ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-илметил)бензоат

7-Бромо-4-(4-нитробензил)-1-пиролидин-1 -ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4₁3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(4-метоксибензил)-1 -пиролидин-1 -ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он фенилов 4-(7-Бромо-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-илметил)ацетат

7-Бромо-4-(4-хидроксибензил)-1-пиролидин-1-ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(3,4-диметоксибензил)-1-пиролидин-1-ил-4Н[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

4-Бензо[ 1,3] диоксол-5-илметил-7-бромо-1 -пиролидин-1 -ил-4Н[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(3,5-диметоксибензил)-1-пиролидин-1-ИЛ-4Н[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

7-Бромо-1 -пиролидин-1 -ил-4-(3,4,5-триметоксибензил)-4Нмй

КМШИИЙ1

191 [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он [4-(7-Бромо-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин4-илметил)фенил] оцетна киселина

1-(пиролидин-1-ил)7-бромо-4-(3-фенилалил)- 4Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(3-фенилалил)-1-пиролидин-1-ил-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-[ (Е)-3-(4-хлорофенил) алил]-1-пиролидин-1-ил-4Н[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-[ 3-(4-метоксифенил) алил] -1 -пиролидин-1 -ил-4Н[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(3-пирид-3-илалил)-1-пиролидин-1-ил-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-((Е)-3-пирид-4-илалил)-1-пиролидин-1-ил-4Н[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(1 Н-имидазол-4-илметил)-1-пиролидин-1-ИЛ-4Н- [1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(3,5-диметилизоксазол-4-илметил)-1-пиролидин-1-ил-4Н[ 1,2,4]триазоло(4,3-а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-циклопентилметил-1 -пиролидин-1 -ил-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-бутил-1 -пиролидин-1 -ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3-а]хиназолин-5он

7-Бромо-1 -пиролидин-1 -ил-4-(2,2,2-]трифлуороетил-4Н[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(2-хидроксиетил)-1 -пиролидин-1 -ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(2-диетиламиноетил)-1-пиролидин-1-ИЛ-4Щ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

192

7-Бромо-4-проп-2-инил-1-пиролидин-1-ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло(4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(2-феноксиетил)-1 -пиролидин-1 -ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(2-фенилсулфенилетил)-1 -пиролидин-1 -ил-4Н[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

Метилов (7-бромо-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-ил)фенилацетат

4-(7-Бромю-5-оксо-1-пиперид-1-ил-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4илметил)бензонитрил

7-Бромо-4-(3,4-диметоксибензил)-1 -пиперид-1 -ил-4Н-{ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

1-(Пиперид-1-ил)-7-бромо-4-(3-фенилалил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(3-пирид-3-илалил)-1-триморфолин-4-ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-диметиламино-4-(4-метилбензил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

4-(7-Бромо-1 -диметиламино-5-оксо-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4илметил)бензонитрил

7-Бромо-1 -диметиламино-4-(4-хидроксибензил)-4Н-{ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

Метилов 4-(7-бромо-1 -диметиламино-5-оксо-5Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-илметил)бензоат [4-(7-Бромо-1-диметиламино-5-оксо-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин4-илметил)фенил]оцетна киселина [4-(7-Бромо-1-диметиламино-5-оксо-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин4-илметил) фенил] ацетонитрил

7-Бромо-1-диметиламино-4-пирид-3-илметил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3193

а]хиназолин-5-он

7-Бромо-1-диметиламино-4-(3-фенилалил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-1-диметиламино-4-(3-фенилалил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-1-диметиламино-4-(3-пирид-4-илалил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-1-диметиламино-4-проп-2-инил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-1-диметиламино-4-(3-фенилпроп-2-инил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

Метилов 4-(7-бромо-1-диметиламино-5-оксо-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-ил)фенилацетат

1 -Азепан-1 -ил-7-метил-4-пирид-3-илметил-4Н-{ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

1-Азепан-1-ил-7-метил-4-(3-фенилалил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло(4,3а]хиназолин-5-он

4-(7-Метил-5-оксо-1 -пиролидин-1 -ил-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4илметил)бензонитрил

4-(3,4-Диметоксибензил)-7-метил-1 -пиролидин-1 -ил-4Н[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

Метилов 4-(7-метил-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-илметил)бензоат

4-(7-Метил-5-оксо-1 -пиролидин-1 -ил-5Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3-а]хиназолин-4илметил)оцетна киселина

7-Метил-4-пирид-3-илметил-1 -пиролидин-1 -ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

7-Метил-4-(3-фенилалил)-1-пиролидин-1-ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

194 [4-(7-Метил-5-оксо-1-тиоморфолин-4-ил-5Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-илметил)фенил] оцетна киселина 7-Метил-4-3-пирид-3-илалил)-1-тиоморфолин-14-ил-4Н-{1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

4-(Диметиламино-7-метил-5-оксо-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4илметил)бензонитрил [ 4-((Диметиламинометил-оксо-5Н-{ 1,2,4]триазоло[ 4,3-а]хиназолин-4илметил)фенил]оцетна киселина

1 -Диметиламино-7-метил-4-((Е)-3-фенилалил)-4Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1-Диметиламино-7-метил-4-(3-пирид-3-илалил)-4Н-{1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1-Диметиламино-7-метил-4-(3-пирид-4-илалил)-4Н-(1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1-(Азепан-1-ил)-8-метил-4-(3-фенилалил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

4-(Цианобензил)диметиламинооксо-4,5-дихидро-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-7-карбонитрил

7-Хидрокси-4-((Е)-3-фенилалил)-1-пиролидин-1-ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1 -(Азепан-1 -ил)-3-(3-фенилалил)-ЗН-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он 3-Алил-1-азепан-1-ил-7-хлоро-ЗН-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

1-(Азепан-1-ил)-7-хлоро-3-бензил-ЗН-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

1 -Азепан-1 -ил-7-хлоро-3-(4-метилбензил)-ЗН-{ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

1-(Азепан-1-ил)-7-хлоро-3-(2-хлоробензил)-ЗН-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1-(Азепан-1-ил)-7-хлоро-3-(3-хлоробензил)-ЗН-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

195

1 -(Азепан-1 -ил)-7-хлоро-3-(4-хлоробензил)-ЗН-{ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

1 -(Азепан-1 -ил)-7-хлоро-3-(4-бромобензил)-ЗН-{ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1 -(Азепан-1 -ил)-7-хлоро-3-(4-флуоробензил)-ЗН-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1 -(Азепан-1 -ил)-7-хлоро-3-(4-трифлуорометил)бензил)-ЗН[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

1 -(Азепан-1 -ил)-7-хлоро-3-(4-цианобензил)-ЗН-{ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

1-(Азепан-1 -ил)-7-хлоро-3-(2-метоксибензил)-ЗН-{ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1 -(Азепан-1 -ил)-7-хлоро-3-(3-метоксибензид)-ЗН-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназодин-5-он

1-(Азепан-1-ил)-7-хлоро-3-(4-метоксибензил)-ЗН-{ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1 -(Азепан-1 -ил)’7-хлоро-3-(3,4-дихлоробензил)-ЗН-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1-(Азепан-1-ид)-7-хлоро-3-(3,4-диметоксибензид)-ЗН-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

1-(Азепан-1-ил)-7-хлоро-3-(2-пиридилметил)-ЗН-{1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1-(Азепан-1-ил)-7-хлоро-3-(3-пиридилметил)-ЗН-{ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

1-(Азепан-1-ил)-7-хлоро-3-(2-фенилетил)-ЗН-[1,2,4]триазоАО[4,3а]хиназолин-5-он

1 -(Азепан-1 -ил)-7-хлоро-3-[ 2-(4-метоксифенил)етил] -ЗН- (1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

1-(Азепан-1-ил)-7-хлоро-3-(3-фенилпропил)-ЗН-[1,2,4]триазоло[4,3196

а]хиназолин-5-он

1 -Азепан-1 -ил-7-хлоро-3-(2-оксо-2-фенилетил)-ЗН-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1-(азепан-1-ил)-7-хлоро-3-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоетил]-ЗН[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

1 -(азепан-1 -ил)-7-хлоро-3-[ 2-(4-хлорофенил)-2-оксоетил] -ЗН[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

Метилов естер на 5-[(1-(азепан-1-ил)-7-хлоро-5-оксо-5Н- [1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-3-ил)ацетил]-2-метоксибензоената киселина

1-(азепан-1-ил)-7-бромо-3-(4-хлоробензил)-ЗН-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1 -(азепан-1 -ил)-7-бромо-3-(4-флуоробензил)-ЗН-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

4-(1-(азепан-1-ил)-7-бромо-5-оксо-5Н-[1₎2,4]триазоло[4₁3-а]хиназолин-3илметил)бензонитрил

1-(азепан-1-ил)-7-брогио-3-(3,4-диметоксибензил)-ЗН-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он [ 4-(7-Бромо-5-оксо-1 -перхидро-азепин-1 -ил-5Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-3-илметил)фенил]оцетна киселина

1 -(азепан-1 -ил)-7-бромо-3-(пирид-3-илметил)-ЗН-[ 1,2,4]триазоло[4,3а] х и назод и н-5-о н

1 -Азепан-1 -ил-7-бромо-3-((Е)-3-фенилалил)-ЗН-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-3-((Е)-3-фенилалил)-1-пиперид-1-ил-ЗН-[1_>2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-3-(4-хлоробензил)-1-(пиролидин-1-ил)-ЗН-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-3-(4-флуоробензил)-1-(пиролидин-1-ил)-ЗН-[1,2,4]триазоло[4,3197

а]хиназолин-5-он

4-(7-Бромо-5-оксо-1-(пиролидин-1-ил)-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин3-илметил)бензонитрил

Метилов 4-(7-Бромо-5-оксо-1 -(пиролидин-1 -ил)-5Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-3-илметил)бензоат

7-Бромо-3-(4-метоксибензил)-1-пиролидин-1-ил-ЗН-[1,2,4]триазолс{4,3а]хиназолин-5-он фенилов 4-(7-Бромо-5-оксо-1-(пиролидин-1-ил)-5Н-[1_!2,4]триазоло[4,3а] хиназолин-3-илметил)ацетат

7-Бромо-1-диметиламино-3-(4-хидроксибензил)-ЗН-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

3-(Бензо[1,3]диоксол-5-илметил)-7-бромо-1-(пиролидин-1-ил)-ЗН[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

7-Бромо-3-(3,5-диметоксибензил)-1 -(пиролидин-1 -ил)-ЗН[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

7-Бромо-1-(пиролидин-1-ил)-3-(3,4,5-триметоксибензил)-ЗН[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

7-Бромо-3-(1 Н-имидазол-4-илметил)-1 -пиролидин-1 -ил-ЗН[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

7-Бромо-3-(п-бутил)-1 -(пиролидин-1 -ил)-ЗН-{ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

Метилов (7-Бромо-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-3-ил)фенилацетат

7-Бромо-1-диметиламино-3-(3-фенилалил)-ЗН-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

Метилов (7-бромо-1-диметиламино-5-оксо-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-3-ил)фенилацетнат (1 -(Азепан-1 -ил)-7-метил-3-(3-фенилалил)-ЗН-{ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

198

7-Метил-3-(3-фенилалил)-1-(пиролидин-1-ил)-ЗН-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

1 -(Азепан-1 -ил)-3,8-диметил-ЗН-[1,2,4]триазоло[ 4,3-а]хиназолин-5-он (1-Азепан-1-ил-8-метил-3-((Е)-3-фенилалил)-ЗН-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Хидрокси-3-(3-фенилалил)-1-(пиролидин-1-ил)-ЗН-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1,8-Бис(азепан-1-ил)-3-(3-фенилалил)-ЗН-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин5-он

1-(Азепан-1-ил)4-бензил-7-бромо-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5он

4-Бензил-7-бромо-1-(пиролидин-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

4-Бензил-7-бромо-1-(бутилметиламино)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

4-Бензил-1-(пиролидин-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

7-Хлоро-1-дибутиламино-4-метил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5он

7-Хлоро-4-метил-1-(пиперид-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5он

7-Хлоро-4-метил-1-(4-метилпиперазин-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Хлоро-4-метил-1-(1,8,8-триметил-3-азабицикло[3.2.11окт-3-ил)-4Н[ 1,2,4]триазоло[ 4,3-а]хиназолин-5-он

1 -(Азепан-1 -ил)-7-хлоро-4-фенил-4Щ 1,2,4]триазоло[ 4,3-а]хиназолин-5он

1-(Азепан-1-ил)- 4-бензил-7-хлоро-4Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5он

4-Бензил-7-хлоро-1-(пиролидин-1-ил)-4Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3199

а]хиназолин-5-он

4- Бензил-7-хлоро-1-(пиперид-1-ил)-4Н-[1₎2₁4]триазоло[4,3-а]хиназолин-

5- он

1-(азепан-1-ил)-8-хлоро-4-метил-4Н-[1,2,4]триазоло[4₁3-а]хиназолин-5он

1 -(азепан-1 -ил)-4-бензил-8-хлоро-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5он

1 -(азепан-1 -ил)-7-бромо-4-метил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3-а]хиназолин-5он

4- Бензил-7-бромо-1-(пиперид-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4₎3-а]хиназолин-

5- он

4- Бензил-7-бромо-1-диметиламино-4Н-[1,2,4]триазоло[4₎3-а]хиназолин-

5- он

4- Бензил-7-бромо-1-морфолин-4-ил-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-

5- он

4-Бензил-7-бромо-1-тиоморфолин-4-ил-4Н-{ 1,2,4]триазоло[4₁3а]хиназолин-5-он

4-Бензил-7-бромо-1-(4-метилпиперазин-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4₁3а]хиназолин-5-он

4-Бензил-7-бромо-1-(4-фенилпиперазин-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

4-Бензил-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)- 7-бромо-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

4-Бензил-7-бромо-1-(3,6-дихидро-2Н-пирид-1-ил)-4Н-{1,2₎4]триазоло[4_>Зт

а]хиназолин-5-он

4-Бензил-7-бромо-1-(2,5-дихидропирол-1-ил)-4Н-{1₎2,4]триазоло(4,3а]хиназолин-5-он

4-Бензил-7-бромо-1-(3-хидроксипиролидин-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

200

4-Бензил-7-бромо-1-метиламино-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5он

4- Бензил-7-йодо-1 -пиролидин-1 -ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3-а]хиназолин-

5- он

1 -Азепан-1 -ил-4-бензил-7-метил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3-а]хиназолин-5он

4- Бензил-7-метил-1 -пиролидин-1 -ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3-а]хиназолин-

5- он

4- Бензил-1-диметиламино-7-метил-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-

5- он

4-Бензил-7-метил-1-тиоморфолин-4-ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1 -Азепан-1 -ил-4-бензил-8-метил-4Щ 1 ,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5он

1 -Азепан-1 -ил-4-бензил-7-метокси-4Н-[ 1,2,4] триазоло[4,3-а]хиназолин5~он

4-Бензил-7-метокси-1 -пиролидин-1 -ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

4-Бензил-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-4,5-дихидро[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-7-карбонитрил

1 -Азепан-1 -ил-4-бензил-7-нитро-4Н-{ 1,2,4]триазоло[ 4,3-а]хиназолин-5-он

1 -(Азепан-1 -ил)-4-бензил-7-хлоро-4Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3-а]хиназолин-5он

1 -(Азепан-1 -ил)-4-метил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3-а]хиназолин-5-он

1 -(Азепан-1 -ил)-4-бензил-4Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

1 -(Азепан-1 -ил)-6-хлоро-4-метил-4Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5он

1 -(Азепан-1 -ил)-7-хлоро-4-метил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3-а]хиназолин-5он

201

1-(Азепан-1-ил)-7-хлоро-4-етил-4Щ1,2,4]триазоло[ 4,3-а]хиназолин-5-он

7-Хлоро-4-метил-1 -(пиролидин-1 -ил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-5-он

7-Хлоро-4-метил-1 -(морфолин-4-ил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1 -(Азокан-1 -ил)-7-хлоро-4-метил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3-а]хиназолин-5он

7-Хлоро-1 -(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил)-4-метил-4Н[ 1,2,4]триазолс^4,3-а]хиназолин-5-он

7-Хлоро-1 -(3,4-дихидро-1 Н-изохинолин-2-ил)-4-метил-4Н[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

1-(4-Бензилпиперид-1-ил)-7-хлоро-4-метил-4Н-( 1,2,4]триазол<44,3а]хиназолин-5-он

7-Хлоро-4-метил-1-(1,3,3-триметил-6-азабицикло[3,2₍1]окт-6-ил)-4Н[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

1 -(Азепан-1 -ил)-7-флуоро-4-метил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3-а]хиназолин-5он

1-(Азепан-1-ил)-7-йодо-4-метил-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

1 -Азепан-1 -ил)-7-метокси-4-метил-4Н-{ 1,2,4]триазоло[ 4,3-а]хиназолин-5он

4-Бензил-7-бромо-1-(етилметиламино)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

4-Бензил-1-диетиламино-7-метил-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5он

4-Бензил-7-бромо-1-пирол-1-ил-4Н-[1,2,4]триазоло[4₎3-а]хиназолин-5-он

4-(4-Аминобензил)-7-бром0-1-пиролидин-1-ИЛ-4Щ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

4-Бензил-7-хидрокси-1-пиролидин-1-ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

202

4- (7-Хидрокси-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-5Н-{ 1,2,4]триазоло[ 4,3-

а]хиназолин-4-илметил)бензонитрил

М-(4-Бензил-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-4,5-дихидро-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-7-ил)ацетамид

1М-{5-Оксо-4-(3-фенилалил)-1-пиролидин-1-ил-4,5-дихидро[ 1,2,4]триазолс{4,3-а]хиназолин-7-ил]ацетамид

7-Амино-4-((Е)-3-фенилалил)-1-пиролидин-1-ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

7-Амино-1-азепан-1-ил-4-бензил-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5он

7-Амино-4-бензил-1-пиролидин-1-ил-4Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-

5- он

4-(7-Амино-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Амино-4-((Е)-3-пирид-3-илалил)-1 -пиролидин-1 -ил-4Н[ 1,2,4]триазол<44,3-а]хиназолин-5-он

4-(Аминодиметиламинооксо-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4илметил)бензонитрил

7-Амино-1 -диметиламино-4-((Е)-3-фенилалил)-4Н-( 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

4-Бензил-7-метиламино-1-пиролидин-1-ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

4-(7-Метиламино-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-илметил)бензонитрил

4-Бензил-8-метиламино-1-пиролидин-1-ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

4-Бензил-7-етиламино-1-пиролидин-1-ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

4-Бензил-7-изопропиламино-1-пиролидин-1-ил-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3203

а]хиназолин-5-он

М-(4-Бензил-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-4,5-дихидро[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-7-ил)метансулфонамид

4-Бензил-7-диметиламино-1-пиролидин-1-ил-4Н-[1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

4-Бензил-1-диметиламино-5-оксо-4,5-дихидро[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-7-карбонитрил

4-Бензил-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-4,5-дихидро[1,2,4]триазоло(4,3а]хиназолин-7-карбоксилова киселина

Метилов [4-(7-бромо-5-оксо-1-пиролидин-1 -ил-5Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-илметил)фенил]ацетат

2-{4-(7-Бромо-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-5Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3-

а]хиназолин-4-илметил)фенил]-М-метилацетамид

2-[ 4-(7-Бромо-1-диметиламино-5-оксо-5Н-{ 1,2,4]триазоло[ 4,3-

а]хиназолин-4-илметил)фенил]ацетамид

2-[4-(7-Бромо-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-илметил)фенил]-М,М-диметилацетамид

2-[4-(7-Бромо-5-оксо-1-пиролидин-1-ИЛ-5Щ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-илметил)фенил]-М-хидроксиацетамид

4-(1-Диметиламино-7-метил-5-тиоксо-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-илметил)бензонитрил

4-(7-Бромо-1-диметиламино-5-тиоксо-5Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-4-илметил)бензонитрил

1-Диметиламино-7-метил-4-(3-пирид-3-илалил)-4Н-[1₎2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-тион

4-Бензил-7-(М,Г4-диметилсулфониламино)-1-(пиролидин-1-ил)[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он «ШИЙШМ

204
8. Триазол«44,3-а]хиназолин-5-они и/или -5-тиони съгласно която и да е от Претенции от 1 до 4, избрано от групата, състояща се от :

1-(Азепан-1-ил)-7-хлоро-4-(3-фенилалил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-1-диметиламино-4-((Е)-3-пирид-3-илалил)-4Н[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

1 -(Азепан-1 -ил)-7-хлоро-4-(4-хлоробензил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

1 -(Азепан-1 -ил)-7-хлоро-4-(4-флуоробензил)-4Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1 -(Азепан-1 -ил)-7-хлоро-4-(3,4-диметоксибензил)-4Щ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

1 -(Азепан-1 -ил)-7-хлоро-4-(3-пиридилметил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1 -(Азепан-1 -ил)-7-бромо-4-(4-хлорофенилметил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

4-(1 -Азепан-1 -ил-7-бромо-5-оксо-5Н-[ 1,2,4]триазоло-[4,3-а]хиназолин-4илметил) бензонитрил

1-1-Азепан-1-ил-7-бромо-4-(3,4-диметоксибензил)-4Н-{1₁2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1-(Азепан-1-ил)-7-бромо-4-(3-фенилалил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

1-Азепан-1-ил-7-бромо-4-((Е)-3-пирид-3-илалил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1-Азепан-1-ил-7-бромо-4-(3-пирид-4-илалил)-4Н-{1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(4-метилбензил)-1-пиролидин-1-ил-4Н-{1,2₎4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

205

7-Бромо-4-(4-хлоробензил)-1-пиролидин-1 -ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(4-флуоробензил)-1-пиролидин-1-ил-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

4-(7-Бромо-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-5Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-4-илметил)бензонитрил

Метилов 4-(7-бромо-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-5Щ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-илметил)бензоат

7-Бромо-4-(4-нитробензил)-1-пиролидин-1-ил-4Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(4-метоксибензил)-1 -пиролидин-1 -ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он фенилов 4-(7-Бромо-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-5Н-{1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-илметил)ацетат

7-Бромо-4-(4-хидроксибензил)-1-пиролидин-1-ил-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(3,4-диметоксибензил)-1 -пиролидин-1 -ил-4Н[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

1-(пиролидин-1-ил)7-бромо-4-(3-фенилалил)- 4Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-[ (Е)-3-(4-хлорофенил)алил]-1-пиролидин-1-ил-4Н[ 1,2,4]триазоло[ 4,3-а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-[3-(4-метоксифенил)алил]-1-пиролидин-1-ил-4Н[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(3-пирид-3-илалил)-1-пиролидин-1-ил-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-((Е)-3-пирид-4-илалил)-1-пиролидин-1-ИЛ-4Н[ 1,2,4]триазоло[ 4,3-а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(3,4-диметоксибензил)-1-пиперид-1-ил-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3206

а]хиназолин-5-он

1-(Пиперид-1-ил)-7-бромо-4-(3-фенилалил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-1 -диметилаллино-4-(4-метилбензил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

4-(7-Бромо-1 -диметиламино-5-оксо-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4 илметил)бензонитрил

7-Бромо-1 -диметиламино-4-(4-хидроксибензил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

Метилов 4-(7-бромо-1-диметиламино-5-оксо-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-илметил)бензоат [4-(7-Бромо-1-диметиламино-5-оксо-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин4-илметил)фенил]ацетонитрил

7-Бромо-1-диметиламино-4-(3-фенилалил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-1 -диметиламино-4-(3-фенилпроп-2-инил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1-Азепан-1-ил-7-метил-4-(3-фенилалил)-4Н-[1₁2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

4-(3,4-Диметоксибензил)-7-метил-1 -пиролидин-1 -ил-4Н[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он [ 4-(7-Метил-5-оксо-1 -пиролидин-1 -ил-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин4-илметил]оцетна киселина

7-Метил-4-(3-фенилалил)-1-пиролидин-1-ил-4Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он [4-(Диметиламинометилоксо-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4илметил)фенил] оцетна киселина

1 -Диметиламино-7-метил-4-((Е)-3-фенилалил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

207

1 -Диметиламино-7-метил-4-(3-пирид-3-илалил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло( 4,3а]хиназолин-5-он [4-(7-Бромо-5-оксо-1-перхидроазепин-1-ил-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-3-илметил)фенил]оцетна киселина

4-Бензил-7-бромо-1 -(пиролидин-1 -ил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

4-Бензил-7-бромо-1-(2,5-дихидропирол-1-ил)-4Н-{1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

4- Бензил-7-йодо-1-пиролидин-1-ил-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-

5- он

1-Азепан-1-ил-4-бензил-7-метил-4Н-{1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5он

4-(4-Аминобензил)-7-бромо-1-пиролидин-1-ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Амино-4-((Е)-3-фенилалил)-1-пиролидин-1-ил-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Амино-1 -азепан-1 -ил-4-бензил-4Щ 1,2,4]триазоло[ 4,3-а]хиназолин-5он

7-Амино-4-((Е)-3-пирид-3-илалил)-1-пиролидин-1-ИЛ-4Н[ 1,2,4]триазоло[ 4,3-а]хиназолин-5-он

7-Амино-1 -диметиламино-4-((Е)-3-фенилалил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

4-Бензил-7-метиламино-1-пиролидин-1-ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

4-(7-Метиламино-5-оксо-1 -пиролидин-1 -ил-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-илметил)бензонитрил

4-Бензил-8-метиламино-1 -пиролидин-1 -ил-4Н-{ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

4-Бензил-7-етиламино-1 -пиролидин-1 -ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3208

а]хиназолин-5-он

4-Бензил-7-изопропиламино-1 -пиролидин-1 -ил-4Н-[ 1,2,4] триазоло] 4,3а]хиназолин-5-он

Метилов [4-(7-бромо-5-оксо-1-пиролидин-1-ИЛ-5Н-] 1,2,4]триазоло(4,3а]хиназолин-4-илметил)фенил]ацетат

2-{4-(7-Бромо-5-оксо-1 -пиролидин-1 -ил-5Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-4-илметил)фенил]-1М-метилацетамид

2-[4-(7-Бромо-1 -диметиламино-5-оксо-5Н-{ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-илметил)фенил]ацетамид

2-{4-(7-Бромо-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-5Н-{1,2,4]триазоло(4,3а]хиназолин-4-илметил)фенил]-М,1М-диметилацетамид

2-[4-(7-Бромо-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-5Н-{1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-илметил)фенил]-М-хидроксиацетамид

1 -Диметиламино-7-метил-4-(3-пирид-3-илалил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-тион
9. Триазоло] 4,3-а]хиназолин-5-они и/или -5-тиони съгласно която и да е от

Претенции от 1 до 4, избрани от групата, състояща се от:

7-Бромо-1-диметиламино-4-((Е)-3-пирид-3-илалил)-4Н[ 1,2,4]триазоло] 4,3-а]хиназолин-5-он

1 -(Азепан-1 -ил)-7-хлоро-4-(3,4-диметоксибензил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

1-(Азепан-1-ил)-7-хлоро-4-(3-пиридилметил)-4Н-]1,2,4]триазоло]4,3а]хиназолин-5-он

4-(1 -Азепан-1 -ил-7-бромо-5-оксо-5Н-[ 1,2,4]триазоло-{ 4,3-а]хиназолин-4илметил)бензонитрил

1-1-Азепан-1-ил-7-бромо-4г(3,4-диметоксибензил)-4Н-(1,2,4]триазоло(4,3а]хиназолин-5-он

1-(Азепан-1-ил)-7-бромо-4-(3-фенилалил)-4Щ 1,2,4]триазоло[4,3209

а]хиназолин-5-он

1-Азепан-1-ил-7-бромо-4-((Е)-3-пирид-3-илалил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1-Азепан-1-ил-7-бромо-4-(3-пирид-4-илалил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(4-метилбензил)-1-пиролидин-1-ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(4-хлоробензил)-1-пиролидин-1-ИЛ-4Щ1 >2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(3,4-диметоксибензил)-1-пиролидин-1-ИЛ-4Н[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

1 -(Пиролидин-1 -ил)-7-бромо-4-(3-фенилалил)- 4Щ1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-4-(3-пирид-3-илалил)-1 -пиролидин-1 -ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

1 -(Пиперид-1 -ил)-7-бромо-4-(3-фенилалил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

4-(7-Бромо-1 -диметиламино-5-оксо-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4илметил)бензонитрил

Метилов 4-(7-бромодиметиламинооксо-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-илметил)бензоат

7-Бромо-1-диметиламино-4-(3-фенилалил)-4Н-{ 1,2,4]триазоло(4,3а]хиназолин-5-он

7-Бромо-1-диметиламино-4-(3-фенилпроп-2-инил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

1-Азепан-1-ил-7-метил-4-(3-фенилалил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

4-(3,4-Диметоксибензил)-7-метил-1-пиролидин-1-ил-4Н[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

210

7-Метил-4-(3-фенилалил)-1-пиролидин-1-ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3а]хиназолин-5-он

7-Амино-4-((Е)-3-фенилалил)-1-пиролидин-1 -ил-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-он

7-Амино-4-((Е)-3-пирид-3-илалил)-1 -пиролидин-1 -ил-4Н[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он

4-Бензил-7-метиламино-1-пиролидин-1-ил-4Н-[1,2,4]триазоло[4₁3а]хиназолин-5-он

4-(7-Метиламино-5-оксо-1 -пиролидин-1 -ил-5Н-[ 1,2,4]триазоло[ 4,3а] хи назол и н-4-илметил)бензонитрил

Метилов естер на [4-(7-бромо-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-5Н[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4-илметил)фенил]оцетната киселина

2-[4-(7-Бромо-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-5Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-илметил)фенил]-М-метилацетамид

2-[4-(7-Бромо-5-оксо-1-пиролидин-1-ил-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-4-илметил)фенил]-1М,1Ч-диметилацетамид

1 -Диметиламино-7-метил-4-(3-пирид-3-илалил)-4Н-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]хиназолин-5-тион

Междинни съединения с обща формула III: в която:

-X,, Х_г и А, са дефинирани в Претенция 1;

линиите навътре към пръстена представляват по избор двойни връзки;

211

R₆ е водород; и

R₇ е S или хидразино;

като е възможно R₇ да бъде свързан към азота при R₆ до образуване на пръстен, по-специално триазолов, по избор заместен с нисш тиоалкил, меркапто или халогенна група, при условието, че когато R₇ е S или хидразино и Хт е водород, халоген, алкилова група, притежаваща от 1 до 3 въглеродни атоми, алкокси група, притежаваща от 1 до 3 въглеродни атоми или нитро, тогава Х₂ не е водород, халоген, алкилова група, притежаваща от 1 до 3 въглеродни атоми, алкокси група, притежаваща от 1 до 3 въглеродни атома или нитро.
11. Междинни съединения с обща формула IV:

в която Х₅, Х₂, A_v R₄ и R₅ са дефинирани в Претенция 1.
12. Междинни съединения с обща формула V:

212 в която X.J , Х₂, А, и R са дефинирани в Претенция 1 и Х₅ е халоген, поспециално F, Вг или Cl, -ОСОХ₇, -OSO₂X₇ или -SO₂X₇ група, в които Х₇ е нисш алкил или арилова група.
13. Метод за производство на съединенията с общи формули I и II:

I в които Х₅, Х_2> R, R₄ и R₅ са дефинирани в Претенция 1, характеризиращ се с това, че включва взаимодействието на съединение с обща формула IV:

в която X,, Х₂, R₄ и R₅ са дефинирани в Претенция 1

213 със съединение с обща формула

R-Х“ , в която R е дефиниран по-горе и Х‘ е халоген, по-специално F, Вг или CI, или -ОСОХ₇, или -OSOgXy група, в която Х₇ е нисш алкил или арилова група, за получаване на смес от съединения с обща формула ί и II, които след това по избор се разделят.
14.

Метод за производство на съединенията с обща формула I:

в която Хт, Х₂, R, R₄ и R₅ са дефинирани в Претенции 1, характеризиращ се с това, че включва взаимодействието на съединение с обща формула V: в която Хт, Х₂ и R са дефинирани в Претенция 1 и Х₅ е халоген, по-специално

F, Вг или Cl, -ОСОХ₇, -OSO2X7 или -SO^ група, в която Х₇ е нисш алкил или арилова група, със съединение с обща формула:

HNR₄R₅ ,

214 в която R₄ и R₅ са дефинирани в Претенция 1, до получаване на съединение с обща формула I.
15. Метод съгласно Претенция 14, характеризиращ се с това, че когато X! е -NR₂R₃ и -NR₂R₃ и -NR₄R₅ са еднакви, съединенията с формула I, се получават чрез взаимодействието на съединение с обща формула VI:

в която Х₂ и R са дефинирани в Претенция 1, със съединение с обща формула:

HNR₂R₃ , в която R₄h R₅ са дефинирани в Претенция 1, до получаване на съединение с обща формула (I):

I *

215
16. Метод съгласно Претенция 14, характеризиращ се с това, че когато X, е -NR₂R₃ и -NR₂R₃ и -NR₄R₅ са различни, съединенията с формула I, се получават чрез взаимодействието на съединение с обща формула VII:

в която Х₂ , R, R₂ и R₃ са дефинирани в Претенция 1 и Х₅ е дефиниран в Претенция 12, със съединение с обща формула

HNR₄R₅, в която R₄ и R₅ са дефинирани в Претенция 1, до получаване на съединение с обща формула (I):
17. фармацевтичен състав, притежаващ съединение съгласно която и да е от Претенции! до 9 и фармацевтично приемлив ексципиент.
18. Приложение на съединение съгласно която и да е от Претенции от 1 до

9 за получаването на медицински продукт, предназначен за лечение на

216 състояние или заболяване, включващо лечение чрез инхибиране на фосфодиестерази, по-специално на PDE4.
19. Приложение съгласно Претенция 18, характеризиращо се с това, че състоянието е астма.
20. Приложение съгласно Претенция 18, характеризиращо се с това, че състоянието е хроничен бронхит или акутна пулмонална атака.

ф
21. Приложение съгласно Претенция 18, характеризиращо се с това, че състоянието е атопичен дерматит.
22. Приложение съгласно Претенция 18, характеризиращо се с това, че състоянието е пулмонална хипертензия.
23. Приложение съгласно Претенция 18, характеризиращо се с това, че състоянието е пулмонална инсуфициенция.
24. Приложение съгласно Претенция 18, характеризиращо се с това, че състоянието е псориазис.

•
25. Приложение съгласно Претенция 18, характеризиращо се с това, че състоянието е възпалено състояние на храносмилателната система, като хеморагичен ректоколит или болест на Crohn.
26. Приложение съгласно Претенция 18, характеризиращо се с това, че състоянието е диабети или състояние, асоцииращо се с високо ниво на TNFa, като синдром на акутен респираторен дистрес или акутен панкреатит.

217
27. Приложение съгласно Претенция 18, характеризиращо се с това, че състоянието е доброкачествена хипертрофия на простатата.
28. Приложение съгласно Претенция 18, характеризиращо се с това, че състоянието и избирано от ревматоиден артрит и мултиплетна склероза.
29. Приложение съгласно Претенция 18, характеризиращо се с това, че състоянието е избрано от депресия, нервна атака с посредничеството на исхемия и частична церебрална исхемия.
30. Приложение съгласно Претенция 18, характеризиращо се с това, че състоянието е рак, по-специално злокачествени тумори или хронична лимфоидна левкемия.
31. Приложение съгласно която и да е от Претенции от 1 до 9 за снижаване разрастването на обхвата или морфолин-зависимия феномен.
32. Приложение съгласно която и да е от Претенции от 1 до 9 за редуциране поведенчески загуби на паметта.
33. Приложение съгласно която и да е от Претенции от 1 до 9 за предпазване от преждевременно раждане.
34. Приложение съгласно Претенция 18, характеризиращо се с това, че състоянието е септикемия или синдром на мултиплетна органична недостатъчност.
35. Приложение съгласно Претенция 18, характеризиращо се с това, че състоянието е хронично обструктивно пулмонално заболяване (COPD).

218
36. Приложение съгласно Претенция 18, характеризиращо се с това, че състоянието е емфизем.
37. Приложение съгласно Претенция 18, характеризиращо се с това, че състоянието е алергичен ринит.
38. Приложение съгласно Претенция 18, характеризиращо се с това, че състоянието еконгестивна кардиална инсуфициенция.
39. Приложение съгласно Претенция 18, характеризиращо се с това, че състоянието е остеопороза.