KR20020008166A

KR20020008166A - 포스포디에스테라제 Ⅳ 억제1-아미노트리아졸로[4,3-ａ]퀴나졸린-5-온 및(또는)1-아미노트리아졸로[4,3-ａ]퀴나졸린-5-티온

Info

Publication number: KR20020008166A
Application number: KR1020017013825A
Authority: KR
Inventors: 버나드 고딜리에르; 레미 라발레트; 샤를레 아드리안자라; 프라신 브레자드
Original assignee: 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인; 워너-램버트 캄파니
Priority date: 1999-04-28
Filing date: 2000-04-28
Publication date: 2002-01-29
Also published as: FR2792938A1; ZA200108847B; US6828315B1; DZ3154A1; HUP0202656A3; PL351951A1; EA200100994A1; OA11875A; AU4411500A; NO20015235L; CN1352644A; HRP20010794A2; IL146178A0; DK1177195T3; BG106026A; FR2792938B1; DE60001735D1; IS6114A; SK15322001A3; ATE234840T1

Abstract

본 발명은 화학식 (I) 또는 (II)의 트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 및(또는) 5-티온에 관한 것이고, (I) 및 (II)는 3번 또는 4번 질소에 결합하는 R기의 위치 이성질체이다. 임의로, 본 발명은 또한 라세미 형태, 이성질체 및 이의 제약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 나아가 본 발명은 이의 제조 방법 및 상기 유도체를 함유하는 조성물에 관한 것이다. 이 화합물은 포스포디에스테라제 IV (PDE-4)의 억제제로서 작용한다.

Description

포스포디에스테라제 Ⅳ 억제 1-아미노트리아졸로[4,3-ａ]퀴나졸린-5-온 및(또는) 1-아미노트리아졸로[4,3-ａ]퀴나졸린-5-티온{1-aminotriazolo[4,3-ａ]quinazoline-5-one and/or -5-thione inhibiting phosphodiesterase Ⅳ}

시클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트 (cAMP)는 제 1차 전달자(호르몬, 신경 전달 물질 또는 오타코이드)와 세포 기능 반응자 사이를 매개하는 중간체로서 세포내에 편만한 제 2차 전달자이다. 제 1차 전달자는 cAMP 합성에 관여하는 효소를 자극하고, 그러면 cAMP는 연관된 세포에 따라 매우 많은 기능(물질 대사, 수축 또는 분비)을 중재한다.

cAMP의 영향은 이것이 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제(cAMP의 가수 분해를 촉진하여 불활성 아데노신 5'-모노포스페이트를 만드는 세포내 효소)에 의해 분해되면 끝난다.

7종 이상의 주요 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제(PDE)과(科)가 포유 동물에서 판별되었고, 그 구조, 동력학적 거동, 기질 특이성, 또는 효과기에 대한 감작성에 따라 1부터 7까지 번호를 부여하였다(문헌[Beavo J.A. et a1 (1990) Trends Pharmacol. Sci.11, 150-155; Beavo J.A. et a1 (1994) Molecular Pharmacol.46, 399-405] 참조). PDE4 효소가 cAMP에 특이적이다.

비특이적 포스포디에스테라제 억제제 화합물은 공지되어 있고, 이것은 몇몇 효소과(科)를 억제한다. 이것은 테오필린과 같은 특정 메틸 크산틴의 경우에 그러하다. 이 화합물은 특히 목표 세포 외의 세포에 존재하는 PDE류에 작용하기 때문에 치료 지수가 낮다. 반대로, 특정 PDE과는 다양한 약제에 의해 선택적으로 억제될 수 있다. 시클릭 뉴클레오티드의 가수 분해는 억제제에 민감한 PDE류가 발견되는 세포 내에서만 완화되고 따라서 그 농도가 증가한다.

중추 신경계, 심장, 맥관(脈管) 내피, 혈관 평활근, 및 공기 경로, 골수선 및 임파선의 평활근을 포함하는 많은 조직에서 확인된 포스포디에스테라제 4 (PDE4)의 특별한 이점이 알려졌다.

염증에 연관된 세포 내에서 cAMP가 증가하면 세포의 활동을 억제한다: 비만 세포, 단핵 세포, 다형핵(多形核) 호산구 및 호염기구 내에 있는 매개체의 합성 및 분비의 억제, 다형핵 호중구 및 호산구의 화학 주성 및 탈과립의 억제, 임파구의 증식 및 분화의 억제.

T 임파구 및 다형핵 호산구와 같은 다양한 종류의 백혈구에 의해 만들어지는 사이토킨, 특히 TNF 및 인터루킨은 염증 증상의 유발, 특히 호흡기 경로의 알레르기 항원에 의한 자극에 대한 반응에 중요한 역할을 한다.

또한, cAMP는 공기 경로의 평활근 섬유의 긴장을 감소시킨다; PED4 억제제는 기관지 이완을 유발한다.

만성 폐색성 폐질환(COPD)는 서서히 발병하는 만성 질환인데, 호흡기 경로의 폐색(호흡기 경로의 염증 및 호중구 개수의 증가와 관련됨)이 특징이다. 폐 기능의 손상은 (기관지 확장제로 치료하여 개선시킬 수는 있지만) 대부분의 경우에 회복되지 않는다.

만성 폐색성 폐질환의 임상학적 증상은 발병의 심도에 따라, 회복될 수 있는 단순한 기관지염에서부터 만성 호흡 부전과 같은 회복될 수 없는 증상까지 다양하다. 만성 폐색성 폐질환을 앓고 있는 환자의 주요한 임상 특징은 만성 기관지염 및(또는) 기종(호흡기 경로의 염증 및(또는) 호중구 개수의 증가와 관련됨)이다.

최근에 제 2세대 선택적 포스포디에스테라제-4 억제제가 만성 폐색성 폐질환의 치료에 잠재적으로 유효한 물질로 제안되었다(특히, 문헌[Doherty, Chemica1Biology 1999, 3:466-473], 문헌[Mohammed et al., Anti-inflammatory ＆ Immunodilatory Investigational Drugs 1999 1(1):1-28] 및 문헌[Schmidt et al., Clinical and Experimental Allergy, 29, supplement 2, 99-109] 참조).

아리플로(ariflo)(경구 경로를 통해 활성화되는 PDE4 억제제)가 만성 폐색성 폐질환의 치료에 제안되었다(특히, 문헌[Nieman et al., Am J Respir Crit Care Med 1998, 157: A413], 문헌[Underwood et al., Eur Respir J 1998, 12:86s] 및 문헌[Compton et al., Am J Respir Crit Care Med 1999, 159: A522] 참조). 또한,1999년 10월 12일에 마드리드에서 개최된 "유럽 호흡기 학회("European Respiratory Society")의 회의에서 콤프톤(Compton)이 진술한 구두 보고 및 1999년 6월 27-30일에 파리에서 개최된 염증에 관한 제 4차 세계 회의에서 토르피(Torphy)와 언더우드(Underwood)가 진술한 구두 보고를 참조하라. 아리플로는 현재 만성 폐색성 폐질환 치료를 위해 제 3상 임상 실험 연구 중에 있다.

그러나, 아리플로는 많은 결점을 갖고 있다는 것을 지적하지 않을 수 없다. 특히, 일회 복용량으로 20 mg의 투여를 한 후에 구역질 및 구토와 같은 심각한 부작용이 나타났다고 보고되었다(문헌[Murdoch et al., Am J Respir CR1t Care Med 1998, 157: A409] 참조). 그 정도의 낮은 투여량에서도 부작용이 나타난다는 것은 아리플로의 사용에 제한을 가하는 것이 되고, 매일 일회 투여하는 제약 제제로서의 사용을 방해해 환자에게 불편을 끼칠 것이다.

골다공증은 뼈 질량의 감소 및 골격 구조의 손실이 특징인 질병이고, 결국은 골절로 이어진다. 폐경 후의 많은 여성들이 이 질병으로 고생하고 있고, 환자의 수가 점점 늘고 있다.

2가지 다른 종류의 뼈 세포가 존재한다: 조골 세포(뼈 형성에 관여함) 및 파골 세포(뼈 재흡수의 역할을 담당함). 특히, 뼈 질량은 조골 세포에 의한 뼈 형성과 파골 세포에 의한 뼈 재흡수의 총합의 결과이다. 따라서, 파골 세포에 의한 뼈 재흡수를 억제하는 분자는 골다공증의 치료에 효과적이다. 칼시토닌, 바이포스포네이트 및 오에스트로겐(십중팔구 확실함)은 재흡수를 억제하는 물질이고, 임상적으로 사용되고 있다. 또한, 조골 세포에 의한 뼈 형성을 자극하는 분자는 골다공증 치료에 유망한 물질을 구성한다(문헌[Yoshihiro et al., Jpn. J. Pharmacolog. 1999, 79, 477-483] 참조).

강력한 PDE4 억제제를 얻고 발전시키기 위한 광범위한 연구가 최근 수년간 이루어져 왔다. 이것은 많은 잠재적인 PDE4 억제제가 다른 과의 포스포디에스테라제에 활성을 나타낸다는 사실때문에 어려움이 있는 것으로 밝혀졌다.

현재, cAMP에 의해 조절되는 기능의 정도를 고려하면, PDE4 억제제의 선택성의 부족이 주요한 문제점이다. 따라서, 강력하고 선택적인 PDE4 억제제, 즉, 다른 과에 속하는 PDE들에는 작용하지 않는 억제제가 필요하다.

유럽 특허 제 0076199호는 하기의 화학식을 갖는 화합물을 개시한다:

(여기서,

R과 R'은 같거나 다를 수 있고, H, 할로겐, C_1-3알킬, 알콕시 또는 니트로를 나타내고,

Y는 알킬, C_3-8시클로알킬, C_2-4알케닐, 아릴 또는 아랄킬기를 나타내고,

B는 (CH₂)_n(n = 1, 2, 3) 또는 CH(CH₃)을 나타냄)

이 화합물은 천식, 기관지염 및 알레르기 질환을 치료하는데 유용하다고 제안되어 있다.

특허 DDR 158 549호는 하기의 화학식을 갖는 화합물을 개시한다:

(여기서,

R₁은 H, 알킬 또는 아릴을 나타내고,

R₂와 R₃은 H, 알킬, 할로겐, OH, SH, 0-알킬 또는 S-알킬을 나타내고,

R₄는 H, 알킬, 할로알킬, OH, SH, 0-알킬, S-알킬, S0₂-알킬, NH₂, SCN, 아릴 또는 (CH₂)nCOO알킬(n = 0 내지 2)을 나타냄)

이 화합물은 이뇨제 및 항아나필락시스제로 유용하다고 제안되어 있다.

문헌[J. Prakt. Chem, 1990, 332(5), 629-39, Ram et al.]에는 하기의 화학식을 갖는 화합물이 개시되어 있다.

(R= CH₃, C₂H₅; X= C, NH, N-CH₃, N-Ar)

이 화합물은 고혈압을 치료하는데 유용하다고 제안되어 있다.

본 발명은 포스포디에스테라제-4 억제제를 사용하여 치료하는 영역에 속하는 질병을 치료하는 의약의 제조에 유용한 신규한 트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 및(또는) 트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-티온에 관한 것이다. 상기 의약은 특히 소염제, 항알레르기제, 기관지 확장제, 항천식제 또는 TNFα억제제로 유용하다.

발명의 요약

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ(화학식 Ⅰ과 Ⅱ는 3번 또는 4번 질소에 결합하는 R기의 위치 이성질체임)의 트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 및(또는) 트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-티온, 및 임의로 이들의 라세미체 및 이성질체, 및 제약학적으로 허용가능한 이들의 염에 관한 것이다:

(여기서,

A₁은 0 또는 S이고,

X₁및 X₂는 같거나 다를 수 있고,

- 수소, 히드록실, 할로겐, 아미노, 니트로, 메르캅토, 시아노 또는

카르복실,

- 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 -S(O)_mR₈(여기서, m은 0, 1 또는 2이고, R₈은 저급 알킬임),

- -CO-Q₁-Q₂-Q₃(여기서, -Q₁-은 단일 결합, -O-

,(여기서, p는 0 내지 3의 정수이고, Z₁은 CH, N, O 또는 S임)이고; -Q₂-는 a) -(CH₂)_q- (q는 0, 1, 2, 3 또는 4임), 또는 b) -(CH₂-CH₂-Q)_r-(r은 2, 3 또는 4임)이고; -Q₃은 -H, -OH, 저급 알콕시 -0-CO-X₃, -NHX₃또는(여기서, X₃및 X₄는 같거나 다를 수 있고, 저급 알킬기를 나타내거나 또는 X₃과 X₄는 함께 결합하여 0, S 및 N에서 선택된 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 고리를 형성할 수 있음)임),

- NH-R₁(여기서, R₁은 할로겐, 히드록실, 시아노, 저급 알콕시 및 -CO-Q₁-Q₂-Q₃중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬기임), 또는

- -NR₂R₃(여기서, R₂및 R₃은 같거나 다를 수 있고, 하나 이상의 히드록실, 할로겐, 시아노, 저급 알콕시 또는 -CO-Q₁-Q₂-Q₃기로 임의로 치환된 저급 알킬을 나타내거나, 또는 R₂와 R₃는 결합하여 0, S 및 N 중에서 선택된 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 고리를 형성할 수도 있고, 이 고리는 임의로 저급 알킬과 다리를 형성하거나, 같은 자리-디알킬화되거나, 또는 히드록실, 케토, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 -CO-Q₁-Q₂-Q₃중에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있음)이고,

R은

- 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴알키닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록실, 할로 또는 아미노기로 임의로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜알킬, 또는

-,,

(여기서, n은 1 내지 5의 정수이고; Ar은 O, S 및 N 중에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 고리이고; Y1, Y2 및 Y3은 같거나 다를 수 있고; 수소, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 니트로, 할로겐, -NHR₁, -NHR₂R₃, -(CH₂)_SCN 또는 -(CH₂)_SCO-Q₁-Q₂-Q₃(여기서, s는 0 내지 6의 정수임)을 나타내거나, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 저급 알킬, 저급알콕시 또는 -S(O)_mR₈(여기서, m은 0, 1 또는 2이고, R₈은 저급 알킬임)을 나타냄)이고;

R₄및 R₅는

- 저급 알킬(R₄와 R₅가 같을 때) 또는 아랄킬, 시클로알킬 또는 시클로 알킬알킬(R₄와 R₅가 다를 때), 또는

- 저급 알킬이거나, 또는 R₄와 R₅가 결합하여 O, S 및 N 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 포화 고리 또는 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 저급 알킬, 히드록실 또는 저급 알콕시로 임의로 치환되거나, 저급 알킬과 다리를 형성하거나, 같은 자리-디알킬화되거나, 또는 히드록실, 케토, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐알킬 또는 CO-Q₁-Q₂-Q₃중에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고, 이렇게 형성된 고리 중의 원자 2개는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 4 내지 8원 헤테로아릴로부터 선택된 다른 고리의 일부를 형성할 수 있음)

본 발명의 화합물은 포스포디에스테라제 효소, 특히 효소 PDE4 억제제, 특히 선택적 억제제로 유용하다.

본 발명은 또한 주로 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물을 합성할 때 중간체로 사용되는 화합물에 관한 것이다.

제 1계열의 중간체는 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 포함한다:

(여기서,

X₁, X₂및 A₁은 앞에서 정의한 것과 같고,

점선은 임의의 이중 결합을 나타내고,

R₆은 수소이고,

R₇은 S 또는 히드라지노이거나, 또는 R₇은 R₆이 결합되어 있는 질소와 결합하여 임의로 저급 티오알킬, 메르캅토 또는 할로겐기로 치환된 고리, 특히 트리아졸을 형성할 수 있음)

제 2계열의 중간체는 하기 화학식 Ⅳ의 화합물을 포함한다:

(여기서, X₁, X₂, A₁, R₄및 R₅는 앞에서 정의한 것과 같음)

제 3계열의 중간체는 하기 화학식 Ⅴ의 화합물을 포함한다:

(여기서, X₁, X₂, A₁및 R은 앞에서 정의한 것과 같고, X₅는 할로겐(특히 F, Br 또는 Cl), 또는 -OCOX₇, -OS0₂X₇또는 -SO₂X₇이고, X₇은 저급 알킬 또는 아릴기임)

제 4계열의 중간체는 하기 화학식 Ⅵ의 화합물을 포함한다:

(여기서, X₂, X₅, A₁및 R은 앞에서 정의한 것과 같음)

제 5계열의 중간체는 하기 화학식 Ⅶ의 화합물을 포함한다:

(여기서, X₂, A₁, R₂및 R₃은 앞에서 정의한 것과 같고, X₅는 할로겐(특히 F, Br 또는 Cl), 또는 -OCOX₇, -OS0₂X₇또는 -SO₂X₇이고, X₇은 저급 알킬 또는 아릴기임)

본 발명은 또한 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 화학식 Ⅳ의 화합물을 화학식 R-X'(여기서, R은 앞에서 정의한 것과 같고, X'는 할로겐(특히, F, Br 또는 Cl), -OCOX₇, 또는 -OS0₂X₇이고, X₇은 저급 알킬 또는 아릴기임)의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ의 화합물의 혼합물을 얻은 다음, 임의로 혼합물을 분리하는 것을 포함하는 것을 특징으로 한다:

[화학식 Ⅳ]

화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 Ⅴ의 화합물을 화학식 HNR₄R₅의 화합물(여기서, R₄및 R₅는 앞에서 정의한 것과 같음)과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법에 의해서도 제조할 수 있다:

[화학식 Ⅴ]

X₁이 -NR₂R₃이고, -NR₂R₃와 -NR₄R₅가 같을 때에는, 이에 해당하는 화학식 Ⅰ의 화합물은 특히 화학식 Ⅵ의 화합물을 화학식 HNR₂R₃(여기서, R₂및 R₃은 앞에서 정의한 것과 같음)의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 생성함으로써 얻을 수 있다:

[화학식 Ⅵ]

(여기서, X₂, X₅, A₁및 R은 앞에서 정의한 것과 같음)

X₁이 -NR₂R₃이고, -NR₂R₃와 -NR₄R₅가 다를 때에는, 이에 해당하는 화학식 Ⅰ의 화합물은 특히 화학식 Ⅶ의 화합물을 화학식 HNR₄R₅(여기서, R₄및 R₅는 앞에서 정의한 것과 같음)의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 생성함으로써 얻을 수 있다:

[화학식 Ⅶ]

(여기서, X₂, X₅, A₁, R, R₂및 R₃은 앞에서 정의한 것과 같음)

[화학식 Ⅰ]

X₁이 H이고, X₂가 OH일 때에는, 이에 해당하는 화학식 Ⅰ의 화합물은 특히 화학식 Ⅰa₁의 화합물을 보호기 P의 제거를 허용하는 조건으로 처리하여 화학식 Ⅰ의 화합물을 생성함으로써 얻을 수 있다:

(여기서, A₁, R, R₄및 R₅는 앞에서 정의한 것과 같고, P는 보호기임)

X₁이 H이고, X₂가 NH₂일 때에는, 이에 해당하는 화학식 Ⅰ의 화합물은 특히 화학식 Ⅰa₂의 화합물을 보호기 P₁의 제거를 허용하는 조건으로 처리하여 화학식 Ⅰ의 화합물을 생성함으로써 얻을 수 있다:

(여기서, A₁, R, R₄및 R₅는 앞에서 정의한 것과 같고, P₁은 보호기임)

X₁이 H이고, X₂가 NHR₂(여기서, R₂는 앞에서 정의한 것과 같음)일 때에는, 이에 해당하는 화학식 Ⅰ의 화합물은 특히 화학식 Ⅰb의 화합물을 화학식 R₂X₅(여기서, R₂와 X₅는 앞에서 정의한 것과 같음)의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 생성함으로써 얻을 수 있다:

(여기서, A₁, R, R₄및 R₅는 앞에서 정의한 것과 같음)

또한, X₁이 H이고, X₂가 NHR₂(여기서, R₂는 앞에서 정의한 것과 같음)일 때에는, 이에 해당하는 화학식 Ⅰ의 화합물은 특히 화학식 Ⅰb₂의 화합물을 보호기의 제거를 허용하는 조건으로 처리하여 화학식 Ⅰ의 화합물을 생성함으로써 얻을 수 있다:

X₁이 H이고, X₂가 NR₂R_X(여기서, R₂는 앞에서 정의한 것과 같고, R_x는 앞에서 정의한 R₂또는 R₃을 나타냄)일 때에는, 이에 해당하는 화학식 Ⅰ의 화합물은 특히화학식 Ⅰc의 화합물을 화학식 R_xX₅(여기서, R_x와 X₅는 앞에서 정의한 것과 같음)의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 생성함으로써 얻을 수 있다:

(여기서, A₁, R, R₂, R₄및 R₅는 앞에서 정의한 것과 같음)

R이일 때에는, 이에 해당하는 화학식 Ⅰ의 화합물은 특히 화학식 Ⅰg의 화합물을 탈수하여 화학식 Ⅰ의 화합물을 생성함으로써 얻을 수 있다:

R이일 때에는, 이에 해당하는 화학식 Ⅰ의 화합물은 특히 화학식 Ⅰf의 화합물을 암모니아 수용액과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 생성함으로써 얻을 수 있다:

R이일 때에는, 이에 해당하는 화학식 Ⅰ의 화합물은 특히 화학식 Ⅰf의 화합물을 히드록시아민과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 생성함으로써 얻을 수 있다.

R이일 때에는, 이에 해당하는 화학식 Ⅰ의 화합물은 특히 화학식 Ⅰf의 화합물을 화학식 R₁₁NH₂의 화합물(여기서, R₁₁은 R₂와 같은 의미임)암모니아 수용액과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 생성함으로써 얻을 수 있다.

R이일 때에는, 이에 해당하는 화학식 Ⅰ의 화합물은 특히 화학식 Ⅰf의 화합물을 화학식 HNR₁₂R₁₃의 화합물(여기서, R₁₂및 R₁₃각각은 R₄및 R₅와 같은 의미임)과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 생성함으로써 얻을 수 있다.

본 발명은 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 포스포디에스테라제, 특히 PDE4 억제를 통해 치료하는 영역에 속하는 질환 또는 질병을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 환자에게 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 포스포디에스테라제, 특히 PDE4 억제를 통해 치료하는 영역에 속하는 질환 또는 질병을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.

발명의 상세한 설명

따라서 본 발명은 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물에 관한 것이다:

[화학식 Ⅰ]

[화학식 Ⅱ]

(여기서, X₁, X₂, A₁, R, R₄및 R₅는 앞에서 정의한 것과 같음)

본 발명은 특히 하기와 같이 정의되는 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물에 관한 것이다:

A₁은 산소 원자를 나타내고,

X₁은 수소 원자를 나타내고,

X₂는 할로겐, 아미노, 저급 알킬, 히드록실 또는 -NKR₁(R₁은 앞에서 정의한 것과 같음)을 나타내고,

R은

- 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴알키닐, 또는 피리딘 고리에 저급 알킬,할로겐 또는 히드록실로 임의로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜알킬기; 또는

-

(여기서, n은 1 내지 3의 정수이고; Y1, Y2 및 Y3은 수소 원자 또는 저급 알콕시기, 특히 메톡시를 나타내거나, 또는 Y1 및 Y2는 각각 수소 원자를 나타내고, Y3(치환기 Y3의 특별히 바람직한 자리는 4번 위치임)은 저급 알콕시기, 아미노, 니트로 또는 히드록실기, -(CH₂)_SCO-Q₁-Q₂-Q₃, (CH₂)_s-CN (여기서, s, Q₁, Q₂, Q₃은 앞에서 정의한 것과 같음), 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 저급 알킬기를 나타내거나, 또는 Y1은 수소 원자를 나타내고, Y2 및 Y3은 히드록실,할로겐 또는 저급 알콕시기를 나타냄(Y2와 Y3은 같거나 다를 수 있음)); 또는

(여기서, Ar은 앞에서 정의한 것과 같고; Y1, Y2 및 Y3은 각각 수소 원자를 나타내거나, 또는 Y1 및 Y2는 각각 수소 원자를 나타내고, Y3은 저급 알콕시 또는 할로겐을 나타냄)을 나타내고,

R₄및 R₅는

- 저급 알킬(R₄와 R₅가 같을 때) 또는 아랄킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬(R₄와 R₅가 다를 때)이거나; 또는

- 저급 알킬이거나, 또는 R₄와 R₅는 결합하여 O, S 및 N 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 포화 고리 또는 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 저급 알킬, 히드록실 또는 저급 알콕시로 임의로 치환되거나, 저급 알킬과 다리를 형성하거나, 같은 자리-디알킬화되거나, 또는 히드록실, 케토, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐알킬 또는 CO-Q₁-Q₂-Q₃중에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고, 이렇게 형성된 고리 중의 원자 2개는 페닐 또는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 8원 헤테로아릴 중에서 선택된 다른 고리의 일부를 형성할 수도 있음을 나타낸다.

본 발명은 더 특히는 하기와 같이 정의되는 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다:

X₁은 수소 원자를 나타내고,

X₂는 할로겐, 아미노, 저급 알킬, 히드록실 또는 -NHR₁기를 나타내고,

R은

(여기서, n은 1 내지 3의 정수이고; Y1, Y2 및 Y3은 수소 원자 또는 저급 알콕시기, 특히 메톡시, 그 중에서도 특히 3,4,5-트리메톡시를 나타내거나, 또는 Y1 및 Y2는 각각 수소 원자를 나타내고, Y3(치환기 Y3의 특히 바람직한 위치는 4번 위치임)은 저급 알콕시, 아미노, 니트로 또는 히드록실기, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 저급 알킬기, -(CH₂)_SCO-Q₁-Q₂-Q₃(여기서, s는 0 또는 1이고, Q₁은 O, -NH- 또는 단일 결합이고, Q₂는 -(CH₂)_q-(여기서, q는 0, 1, 2, 3 또는 4임), Q₃은 H, OH, -NX₃X₄(X₃과 X₄는 앞에서 정의한 것과 같음) 또는 (CH₂)_s-CN(여기서, s는 0 또는 1임)을 나타내거나, 또는 Y1은 수소 원자를 나타내고, Y2 및 Y3은 히드록실, 할로겐 또는 저급 알콕시기를 나타냄(Y2와 Y3은 같거나 다를 수 있음)); 또는

(여기서, Ar₁은 2, 3 또는 4번 위치(바람직하게는 3번 위치)에 질소 원자를 포함할 수 있는 6원 방향족 고리이고; Y1, Y2 및 Y3은 각각 수소 원자를 나타내거나, 또는 Ar₁이 질소 원자를 포함하지 않을 때에는 Y1 및 Y2는 각각 수소 원자를 나타내고, Y3은 저급 알콕시 또는 할로겐을 나타냄)을 나타내고,

R₄및 R₅는

- 저급 알킬이거나, 또는 R₄와 R₅는 결합하여 O, S 및 N 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 포화 고리 또는 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 저급 알킬, 히드록실 또는 저급 알콕시로 임의로 치환되거나, 저급 알킬과 다리를 형성하거나, 같은 자리-디알킬화되거나 또는 히드록실, 케토, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐알킬 또는 CO-Q₁-Q₂-Q₃중에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고, 이렇게 형성된 고리 중의 원자 2개는 페닐 또는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 8원 헤테로아릴 중에서 선택된 다른 고리의 일부를 형성할 수도 있음을 나타낸다.

또한 본 발명은 하기와 같이 정의되는 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물에 관한 것이다:

X₁, X₂, A₁, R₄및 R₅는 발명의 요약에서 정의한 것과 같고,

R은 저급 알키닐, 아릴알키닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록실기 또는 할로겐으로 임의로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜알킬,

(여기서, n은 1 내지 5의 정수이고, m은 3 내지 5의 정수이고; Ar은 O, S 및 N 중에서 선택된 헤테로 원자를 0 내지 3개 포함하는 5원 또는 6원 방향족 고리이고; Y1, Y2 및 Y3은 같거나 또는 다를 수 있고, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 니트로, 할로겐, -(CH₂)_SCO-Q₁-Q₂-Q₃, (CH₂)_s-CN(여기서, s는 0 내지 6의 정수임), 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 티오알킬을 나타냄)을 나타낸다.

다른 실시 태양에서 본 발명은 하기와 같이 정의되는 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물에 관한 것이다:

X₁, X₂, R₄및 R₅는 발명의 요약에서 정의한 것과 같고,

R은

(여기서, Ar은 O, S 및 N 중에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 고리(임의로 2, 3 또는 4번 위치(바람직하게는 3번 위치)에 질소 원자를 포함하는 6원 방향족 고리가 특히 바람직함)이고; Y1, Y2 및 Y3은 같거나 다를 수 있고, 수소, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 니트로, 할로겐, 시아노, -(CH₂)_sCO-Q₁-Q₂-Q₃(여기서, s는 0 내지 6의 정수임), 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 티오알킬을 나타내고, 바람직하게는 Y1, Y2 및 Y3은 각각 수소 원자를 나타내거나, 또는 Y1과 Y2는 각각 수소 원자를 나타내고, Y3은 저급 알콕시 또는 할로겐을 나타냄)을 나타낸다.

R은

(여기서, n은 1 내지 3의 정수이고; Y1, Y2 및 Y3은 같거나 다를 수 있고, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 니트로, 할로겐, -(CH₂)_SCO-Q₁-Q₂-Q₃, (CH₂)_s-CN(여기서, s는 0 내지 6의 정수임), 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 티오알킬이고,

바람직하게는 n은 1 내지 3의 정수이고; Y1, Y2 및 Y3은 저급 알콕시기, 특히 메톡시, 그 중에서도 특히 3,4,5-트리메톡시를 나타내거나, 또는 Y1 및 Y2는 각각 수소 원자를 나타내고, Y3(치환기 Y3의 특히 바람직한 위치는 4번 위치임)은 저급 알콕시, 시아노, 아미노, 니트로 또는 히드록실기, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 저급 알킬기 또는 -(CH₂)_SCO-Q₁-Q₂-Q₃(여기서, s는 0 또는 1이고, Q₁은 O, -NH- 또는 단일 결합이고, Q₂는 -(CH₂)_q-(여기서, q는 0, 1, 2, 3 또는 4임)이고, Q₃은 H, O 또는 -NX₃X₄(X₃과 X₄는 앞에서 정의한 것과 같음)임)을 나타내거나, 또는 Y1은 수소 원자를 나타내고, Y2 및 Y3은 히드록실, 할로겐 또는 저급 알콕시기를 나타냄(Y2와 Y3은 같거나 다를 수 있음))을 나타낸다.

R은

(여기서, Y1, Y2 및 Y3은 같거나 다를 수 있고, 수소, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 니트로, 할로겐, -(CH₂)_SCO-Q₁-Q₂-Q₃, (CH₂)_s-CN(여기서, s는 0 내지 6의 정수임), 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 티오알킬이고, 바람직하게는 Y1, Y2 및 Y3은 각각 수소 원자를 나타내거나, 또는 Y1 및 Y2는 각각 수소 원자를 나타내고, Y3은 저급 알콕시 또는 할로겐을 나타냄)을 나타낸다.

X₁, X₂, A₁, R, R₄및 R₅는 발명의 요약에서 정의한 것과 같고,

X₁및 X₂가 수소를 나타낼 때에는, R은 알킬, 페닐, 벤질 또는 알릴이 아니고,

X₁이 수소를 나타내고, X₂가 7-Cl 또는 CH₃를 나타낼 때에는, R은 알킬이 아니고,

X₁이 수소를 나타낼 때에는, X₂는 8-Cl이 아니다.

본 발명은 또한 특히 TNFα억제제로 활성인 하기와 같이 정의되는 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물군에 관한 것이다:

A₁은 O 또는 S이고,

X₁및 X₂는 같거나 다를 수 있고,

- 수소, 히드록실, 할로겐, 아미노, 니트로, 메르캅토, 시아노, 카르복실, 또는

- 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 -S(O)_mR₈(여기서, m은 0, 1 또는 2이고, R₈은 저급 알킬임)이고,

바람직하게는

X₁은 H이고, X₂는 할로겐, 특히 7-Br, 또는 저급 알킬, 특히 7-CH3이고,

R은,

(여기서, n은 1 내지 5의 정수이고; Ar은 O, S 및 N 중에서 선택된 0 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 방향족 고리이고; Y1, Y2 및 Y3은 같거나 다를 수 있고, 수소, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 니트로, 할로겐, -(CH₂)_SCO-Q₁-Q₂-Q₃, (CH₂)_s-CN(여기서, s는 0 내지 6의 정수임), 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 -S(O)_mR₈임)을 나타냄)을 나타내고,

R기를 형성하는 특히 바람직한 치환기는 신나밀, 3-피리딜알릴, 파라-시아노벤질, 디메톡시벤질 및 3-피리딜메틸을 포함하고,

R₄및 R₅는 같거나 다를 수 있고, 저급 알킬이거나, 또는 R₄와 R₅는 결합하여 O, S 및 N 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 포화 고리 또는 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 임의로 저급 알킬과 다리를 형성하거나, 같은 자리-디알킬화되거나 또는 히드록실, 케토, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐알킬 또는 CO-Q₁-Q₂-Q₃중에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있음을 나타낸다. NR₄R₅를 형성하는 특히 바람직한 치환기는 디메틸아미노, 피롤리딘 및 아제파닐을 포함한다.

TNFα억제제로 특히 바람직한 화합물은 다음의 분자를 포함한다:

3 7-브로모-1-디메틸아미노-4-((E)-3-피리딘-3-일알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

104 1-디메틸아미노-7-메틸-4-(3-피리딘-3-일알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

94 4-(3,4-디메톡시벤질)-7-메틸-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

101 4-(1-디메틸아미노-7-메틸-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)벤조니트릴

85 7-브로모-1-디메틸아미노-4-(3-페닐알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

98 7-메틸-4-(3-페닐알릴)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

79 4-(7-브로모-1-디메틸아미노-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)벤조니트릴

91 1-아제판-1-일-7-메틸-4-피리딘-3-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

93 4-(7-메틸-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)벤조니트릴

103 1-디메틸아미노-7-메틸-4-((E)-3-페닐알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

46 4-(7-브로모-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)벤조니트릴

35 1-아제판-1-일-7-브로모-4-(3,4-디메톡시벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온.

상기한 모든 기 중에서, 다음의 치환기들이 특히 바람직하다:

일반적으로, X₁, X₂, X₃, X₄, R, R₁, R₂, R₃, R₄및 R₅에 대해서는 바람직하게는

- 할로겐: F, Cl, Br, I, 바람직하게는 Br 또는 Cl이고,

- 저급 알킬: 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는

직쇄 또는 분지쇄이고,

- 저급 알콕시: 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄이고,

- 저급 알킬티오: 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄이고,

- 저급 알케닐: 3 내지 6개, 바람직하게는 3 내지 4개의 탄소 원자, 더 특히는 알릴을 함유하고,

- 저급 알키닐: 3 내지 9개의 탄소 원자, 더 특히는 프로파르길 및 페닐프로파르길을 함유하고,

- 2-, 3- 또는 4-피리딜알킬: 피리딜알킬 중의 알킬이 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하고,

- 아릴: 5 내지 8개, 바람직하게는 5 내지 6개의 원자를 함유하고,

- 아랄킬: 아랄킬 중의 알킬은 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소

원자를 함유하고,

- 시클로알킬: 3 내지 8개, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고,

- 시클로알킬알킬: 시클로알킬알킬 중의 알킬은 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하고, 시클로알킬알킬 중의 시클로알킬은 3 내지 8개, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고,

- 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오: -(CH₂)_p-CF₃, -O-(CH₂)_p-CF₃또는 -S-(CH₂)_p-CF₃(여기서, p는 0 내지 3의 정수임)과 같은 삼치환된 기이다

특히, X₁및 X₂기에 대해서는

- -NH-R₁또는 -NR₂R₃: 저급 알킬이 할로겐, 히드록실, 시아노, 저급 알콕시 및 CO-Q₁-Q₂-Q₃중에서 선택된 하나 이상의 기로 치환되었을 때에 치환기의 갯수는 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 2개이고,

- -NR₂R₃: R₂와 R₃이 결합하여 고리를 형성할 때에 이 고리는 O, S 및 N 중에서 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 2개 포함하고(이 유형의 시클릭 치환기는 바람직하게는 C_mN형(여기서, m은 2 내지 7, 바람직하게는 4 내지 6의 정수임)의 포화 고리이고, 특히 바람직한 고리는 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘 또는 시클로옥틸아민을 포함하는 군에서 선택됨), 히드록실, 케토, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 CO-Q₁-Q₂-Q₃중에서 선택된 치환기를 0 내지 4개, 바람직하게는 0 내지 2개, 더 특별히는 1 내지 2개 포함하고,

X₁및 X₂기는 특히 그들이 결합되어 있는 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ의 화합물의 방향족 고리의 7 및 8번 위치에 위치한다.

특히, R기에 대해서는

치환기 Y1, Y2 및 Y3은 특히 그들이 부착되어 있는 방향족 고리의 3 및(또

는) 4번 위치에 위치한다.

특히, R₄및 R₅기에 대해서는

R₄및 R₅가 결합하여 고리를 형성할 때에 이 고리는 O, S 및 N 중에서 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4개 포함하고(이 유형의 시클릭 치환기는 바람직하게는 C_mN형(여기서, m은 2 내지 7의 정수임)의 포화 고리이고, 특히 바람직한 고리는 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘 및 시클로옥틸아민을 포함하는 군에서 선택됨), 히드록실, 케토, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 CO-Q₁-Q₂-Q₃중에서 선택된 치환기를 0 내지 4개, 바람직하게는 0 내지 2개 포함한다.

하기의 화합물이 본 발명 화합물들 중 바람직한 것들이다:

1 1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(3-페닐알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-

a]퀴나졸린-5-온

2 1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-(3-페닐알릴)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4 7-브로모-4-피리딘-3-일메틸-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

5 7-브로모-3-피리딘-3-일메틸-1-피롤리딘-1-일-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

6 1-아제판-1-일-4-(3-페닐알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-

5-온

7 1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-알릴-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-

5-온

8 1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(4-메틸벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

9 1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(2-클로로벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

10 1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(3-클로로벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

11 1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(4-클로로벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

12 1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(4-브로모벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

13 1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(4-플루오로벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

14 1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 퀴나졸린-5 -온

15 1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(4-시아노벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

16 1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(2-메톡시벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

17 1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(3-메톡시벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

18 1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(4-메톡시벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

19 1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(3,4-디클로로벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

20 1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(3,4-디메톡시벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

21 1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(2-피리딜메틸)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

22 1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(3-피리딜메틸)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

23 1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(4-피리딜메틸)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

24 1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(2-페닐에틸)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

25 1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

26 1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(3-페닐프로필)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

27 1-아제판-1-일-7-클로로-4-(2-옥소-2-페닐에틸)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

28 1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

29 1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]-4H-[1,2,4]트리아졸로 [4,3 -a]퀴나졸린-5-온

30 5-[(1-(아제판-1-일)-7-클로로-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린

-4-일)아세틸]-2-메톡시벤조산 메틸 에스테르

31 7-클로로-4-피리딘-3-일메틸-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

32 1-(아제판-1-일)-7-브로모-4-(4-클로로벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

33 1-아제판-1-일-7-브로모-4-(4-플루오로벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

34 4-(1-아제판-1-일-7-브로모-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-

4-일메틸)벤조니트릴

35 1-아제판-1-일-7-브로모-4-(3,4-디메톡시벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

36 1-(아제판-1-일)-7-브로모-4-(3-피리디닐메틸)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

37 1-(아제판-1-일)-7-브로모-4-(3-페닐알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

38 1-아제판-1-일-7-브로모-4-[3-(4-클로로페닐)-알릴]-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

39 1-아제판-1-일-7-브로모-4-[3-(4-메톡시페닐)-알릴]-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

40 1-아제판-1-일-7-브로모-4-((E)-3-피리딘-3-일알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

41 1-아제판-1-일-7-브로모-4-(3-피리딘-4-일알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

42 7-브로모-4-(4-메틸벤질)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

43 7-브로모-4-(4-클로로벤질)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

44 7-브로모-4-(4-플루오로벤질)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

45 3-(7-브로모-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)벤조니트릴

47 4-(7-브로모-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)벤조산 메틸 에스테르

48 7-브로모-4-(4-니트로벤질)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

49 7-브로모-4-(4-메톡시벤질)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

50 아세트산 4-(7-브로모-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)페닐 에스테르

51 7-브로모-4-(4-히드록시벤질)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

52 7-브로모-4-(3,4-디메톡시벤질)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

53 4-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-7-브로모-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

54 7-브로모-4-(3,5-디메톡시벤질)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

55 7-브로모-1-피롤리딘-1-일-4-(3,4,5-트리메톡시벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

56 [4-(7-브로모-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린

-4-일메틸)페닐]아세트산

57 1-(피롤리딘-1-일)-7-브로모-4-(3-페닐알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

58 7-브로모-4-(3-페닐알릴)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

59 7-브로모-4-[(E)-3-(4-클로로페닐)-알릴]-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

60 7-브로모-4-[3-(4-메톡시페닐)-알릴]-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

61 7-브로모-4-(3-피리딘-3-일알릴)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

62 7-브로모-4-((E)-3-피리딘-4-일알릴)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a] 퀴나졸린-5-온

63 7-브로모-4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

64 7-브로모-4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일메틸)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

65 7-브로모-4-시클로펜틸메틸-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

66 7-브로모-4-부틸-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-

온

67 7-브로모-1-피롤리딘-1-일-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4H-1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5 -온

68 7-브로모-4-(2-히드록시에틸)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

69 7-브로모-4-(2-디에틸아미노에틸)-1-피롤리딘-1-일-4H[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

70 7-브로모-4-프로프-2-인일-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

71 7-브로모-4-(2-페녹시에틸)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

72 7-브로모-4-(2-페닐설페닐에틸)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

73 (7-브로모-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-

4-일)페닐아세트산 메틸 에스테르

74 4-(7-브로모-5-옥소-1-피페리드-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-

4-일메틸)벤조니트릴

75 7-브로모-4-(3,4-디메톡시벤질)-1-피페리드-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

76 1-(피페리드-1-일)-7-브로모-4-(3-페닐알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

77 7-브로모-4-(3-피리딘-3-일알릴)-1-티오모르폴린-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

78 7-브로모-1-디메틸아미노-(4-메틸벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

79 4-(7-브로모-1-디메틸아미노-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-

4-일메틸)벤조니트릴

80 7-브로모-1-디메틸아미노-4-(4-히드록시벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

81 4-(7-브로모-1-디메틸아미노-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-

4-일메틸)벤조산 메틸 에스테르

82 [4-(7-브로모-1-디메틸아미노-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)페닐]아세트산

83 [4-(7-브로모-1-디메틸아미노-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)페닐]아세토니트릴

84 7-브로모-1-디메틸아미노-4-피리딘-3-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

86 7-브로모-1-디메틸아미노-4-(3-페닐알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

87 7-브로모-1-디메틸아미노-4-(3-피리딘-4-일알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

88 7-브로모-1-디메틸아미노-4-프로프-2-인일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

89 7-브로모-1-디메틸아미노-4-(3-페닐-프로프-2-인일)-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

90 (7-브로모-1-디메틸아미노-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-

일)페닐아세트산 메틸 에스테르

92 1-아제판-1-일-7-메틸-4-(3-페닐알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린

-5-온

93 4-(7-메틸-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-

일메틸)벤조니트릴

94 4-(3,4-디메톡시벤질)-7-메틸-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-

a]퀴나졸린-5-온

95 4-(7-메틸-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-

일메틸)벤조산 메틸 에스테르

96 [4-(7-메틸-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)페닐]아세트산

97 7-메틸-4-피리딘-3-일메틸-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

99 [4-(7-메틸-5-옥소-1-티오모르폴린-4-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)페닐]아세트산

100 7-메틸-4-(3-피리딘-3-일알릴)-1-티오모르폴린-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

101 4-(1-디메틸아미노-7-메틸-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-

일메틸)벤조니트릴

102 [4-(1-디메틸아미노-7-메틸-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-

일메틸)페닐]아세트산

105 1-디메틸아미노-7-메틸-4-(3-피리딘-4-일알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

106 1-(아제판-1-일)-8-메틸-4-(3-페닐알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

107 4-(4-시아노벤질)-1-디메틸아미노-5-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-7-카르보니트릴

108 7-히드록시-4-((E)-3-페닐알릴)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

109 1-(아제판-1-일)-3-(3-페닐알릴)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

110 3-알릴-1-아제판-1-일-7-클로로-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

111 1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-벤질-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

112 1-아제판-1-일-7-클로로-3-(4-메틸벤질)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

113 1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

114 1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-(3-클로로벤질)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

115 1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-(4-클로로벤질)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

116 1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-(4-브로모벤질)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

117 1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-(4-플루오로벤질)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

118 1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

119 1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-(4-시아노벤질)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

120 1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-(2-메톡시벤질)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

121 1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-(3-메톡시벤질)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

122 1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

123 1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-(3,4-디클로로벤질)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

124 1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-(3,4-디메톡시벤질)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

125 1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-(2-피리딜메틸)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

126 1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-(3-피리딜메틸)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

127 1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-(2-페닐에틸)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

128 1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-3H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

129 1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-페닐프로필)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

130 1-아제판-1-일-7-클로로-3-(2-옥소-2-페닐에틸)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

131 1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

132 1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

133 5-[(1-(아제판-1-일)-7-클로로-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]

퀴나졸린-3-일)아세틸]-2-메톡시벤조산 메틸 에스테르

134 1-(아제판-1-일)-7-브로모-3-(4-클로로벤질)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

135 1-(아제판-1-일)-7-브로모-3-(4-플루오로벤질)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

136 4-(1-(아제판-1-일)-7-브로모-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-3-일메틸)벤조니트릴

137 1-(아제판-1-일)-7-브로모-3-(3,4-디메톡시벤질)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-

a]퀴나졸린-5-온

138 [4-(7-브로모-5-옥소-1-퍼히드로-아제핀-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-

a]퀴나졸린-3-일메틸)페닐]아세트산

139 1-(아제판-1-일)-7-브로모-3-(피리딘-3-일메틸)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

140 1-아제판-1-일-7-브로모-3-((E)-3-페닐알릴)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

141 7-브로모-3-((E)-3-페닐알릴)-1-피페리드-1-일-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

142 7-브로모-3-(4-클로로벤질)-1-(피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

143 7-브로모-3-(4-플루오로벤질)-1-(피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

144 4-(7-브로모-5-옥소-1-(피롤리딘-1-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-3-일메틸)벤조니트릴

145 4-(7-브로모-5-옥소-1-(피롤리딘-1-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-3-일메틸)벤조산 메틸 에스테르

146 7-브로모-3-(4-메톡시벤질)-1-피롤리딘-1-일-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

147 아세트산 4-(7-브로모-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-3-일메틸)페닐 에스테르

148 7-브로모-1-디메틸아미노-3-(4-히드록시벤질)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

149 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-7-브로모-1-(피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

150 7-브로모-3-(3,5-디메톡시벤질)-1-(피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

151 7-브로모-1-(피롤리딘-1-일)-3-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

152 7-브로모-3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1-피롤리딘-1-일-3H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

153 7-브로모-3-(n-부틸)-1-(피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

154 (7-브로모-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-

3-일)페닐아세트산 메틸 에스테르

155 7-브로모-1-디메틸아미노-3-(3-페닐알릴)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

156 (7-브로모-1-디메틸아미노-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-3-

-일)페닐아세트산 메틸 에스테르

157 1-(아제판-1-일)-7-메틸-3-(3-페닐알릴)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

158 7-메틸-3-(3-페닐알릴)-1-(피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

159 1-(아제판-1-일)-3,8-디메틸-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

160 1-아제판-1-일-8-메틸-3-((E)-3-페닐알릴)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

161 7-히드록시-3-(3-페닐알릴)-1-(피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

162 1,8-비스(아제판-1-일)-3-(3-페닐알릴)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

163 1-(아제판-1-일)-4-벤질-7-브로모-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

164 4-벤질-7-브로모-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

165 4-벤질-7-브로모-1-(부틸-메틸-아미노)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

166 4-벤질-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

167 7-클로로-1-디부틸아미노-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-

5-온

168 7-클로로-4-메틸-1-(피페리드-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

169 7-클로로-4-메틸-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

170 7-클로로-4-메틸-1-(1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

171 1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-페닐-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-

5-온

172 1-(아제판-1-일)-4-벤질-7-클로로-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-

5-온

173 4-벤질-7-클로로-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

174 4-벤질-7-클로로-1-(피페리드-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-

5-온

175 1-(아제판-1-일)-8-클로로-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-

온

176 1-(아제판-1-일)-4-벤질-8-클로로-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5

온

177 1-(아제판-1-일)-7-브로모-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-

온

178 4-벤질-7-브로모-1-(피페리드-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

179 4-벤질-7-브로모-1-디메틸아미노-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

180 4-벤질-7-브로모-1-모르폴린-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

181 4-벤질-7-브로모-1-티오모르폴린-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린

-5-온

182 4-벤질-7-브로모-1-(4-메틸피페라진-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

183 4-벤질-7-브로모-1-(4-페닐피페라진-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

184 4-벤질-1-(4-벤질피페라진-1-일)-7-브로모-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

185 4-벤질-7-브로모-1-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

186 4-벤질-7-브로모-1-(2,5-디히드로피롤-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

187 4-벤질-7-브로모-1-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

188 4-벤질-7-브로모-1-메틸아미노-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

189 4-벤질-7-요오도-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-

5-온

190 1-아제판-1-일-4-벤질-7-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

191 4-벤질-7-메틸-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

192 4-벤질-1-디메틸아미노-7-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

193 4-벤질-7-메틸-1-티오모르폴린-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

194 1-아제판-1-일-4-벤질-8-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

195 1-아제판-1-일-4-벤질-7-메톡시-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

196 4-벤질-7-메톡시-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

197 4-벤질-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-4,5-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-7-카르보니트릴

198 1-아제판-1-일-4-벤질-7-니트로-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

199 1-(아제판-1-일)-4-벤질-7-클로로-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-

5-온

200 1-(아제판-1-일)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

201 1-(아제판-1-일)-4-벤질-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

202 1-(아제판-1-일)-6-클로로-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-

온

203 1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-

온

204 1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

205 7-클로로-4-메틸-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

206 7-클로로-4-메틸-1-(모르폴린-4-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

207 1-(아조칸-1-일)-7-클로로-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-

온

208 7-클로로-1-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

209 7-클로로-1-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

210 1-(4-벤질피페리드-1-일)-7-클로로-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

211 7-클로로-4-메틸-1-(1,3,3-트리메틸-6-아자비시클로[3,2,1]옥트-6-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

212 1-(아제판-1-일)-7-플루오로-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

213 1-(아제판-1-일)-7-요오도-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

214 1-(아제판-1-일)-7-메톡시-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-

온

215 4-벤질-7-브로모-1-(에틸메틸아미노)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

216 4-벤질-1-디에틸아미노-7-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

217 4-벤질-7-브로모-1-피롤-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

218 4-(4-아미노벤질)-7-브로모-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

219 4-벤질-7-히드록시-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린

-5-온

220 4-(7-히드록시-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)벤조니트릴

221 N-(4-벤질-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-4,5-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-7-일)아세트아미드

222 N-[5-옥소-4-(3-페닐알릴)-1-피롤리딘-1-일-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-7-일]아세트아미드

223 7-아미노-4-((E)-3-페닐알릴)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

224 7-아미노-1-아제판-1-일-4-벤질-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

225 7-아미노-4-벤질-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-

온

226 4-(7-아미노-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)벤조니트릴

227 7-아미노-4-((E)-3-피리딘-3-일알릴)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

228 4-(7-아미노-1-디메틸아미노-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)벤조니트릴

229 7-아미노-1-디메틸아미노-4-((E)-3-페닐알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

230 4-벤질-7-메틸아미노-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린

-5-온

231 4-(7-메틸아미노-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)벤조니트릴

232 4-벤질-8-메틸아미노-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린

-5-온

233 4-벤질-7-에틸아미노-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린

-5-온

234 4-벤질-7-이소프로필아미노-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

235 N-(4-벤질-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-7-일)메탄술폰아미드

236 4-벤질-7-디메틸아미노-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

237 4-벤질-1-디메틸아미노-5-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-7-카르보니트릴

238 4-벤질-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-7-카르복실산

239 [4-(7-브로모-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린

-4-일메틸)페닐]아세트산 메틸 에스테르

240 2-[4-(7-브로모-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)페닐]-N-메틸아세트아미드

241 2-[4-(7-브로모-1-디메틸아미노-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)페닐]아세트아미드

242 2-[4-(7-브로모-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)페닐]-N,N-디메틸아세트아미드

243 2-[4-(7-브로모-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)페닐]-N-히드록시아세트아미드

244 4-(l-디메틸아미노-7-메틸-5-티옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)벤조니트릴

245 4-(7-브로모-1-디메틸아미노-5-티옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린

-4-일메틸)벤조니트릴

246 1-디메틸아미노-7-메틸-4-(3-피리딘-3-일알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-티온

247 4-벤질-7-(N,N-디메틸술포닐아미노)-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

상기한 화합물들 중에 하기 화합물들이 바람직하다:

1 1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(3-페닐알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

20 1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(3,4-디메톡시벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-

a] 퀴나졸린-5-온

32 1-(아제판-1-일)-7-브로모-4-(4-클로로페닐메틸)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-일메틸)벤조니트릴

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

52 7-브로모-4-(3,4-디메톡시벤질)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-

a]퀴나졸린-5-온

59 7-브로모-4-[(E)-3-(4-클로로페닐)알릴]-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

60 7-브로모-4-[3-(4-메톡시페닐)알릴]-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

78 7-브로모-1-디메틸아미노-4-(4-메틸벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

81 4-(7-브로모-1-디메틸아미노-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸 벤조산 메틸 에스테르

83 [4-(7-브로모-1-디메틸아미노-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-

4-일메틸)페닐]아세토니트릴

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

-5-온

a]퀴나졸린-5-온

102 [4-(1-디메틸아미노-7-메틸-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-

4-일메틸)페닐]아세트산

138 [4-(7-브로모-5-옥소-1-퍼히드로아제핀-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-3-일메틸) 페닐]아세트산

164 4-벤질-7-브로모-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-

5-온

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

-5-온

232 4-벤질-8-메틸아미노-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3al퀴나졸린-5-온

-5-온

-4-일메틸)페닐]아세트산 메틸 에스테르

246 1-디메틸아미노-7-메틸-4-(3-피리딘-3-일알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-티온.

상기한 화합물들 중에서 하기의 화합물이 특히 바람직하다:

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4일메틸)벤조니트릴

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

a]퀴나졸린-5-온

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

81 4-(브로모-디메틸아미노옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)벤조산 메틸 에스테르

89 7-브로모-1-디메틸아미노-4-(3-페닐프로프-2-인일)-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

-5-온

94 4-(3,4-디메톡시벤질)-7-메틸-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 퀴나졸린-5-온

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

-5-온

-4-일메틸)페닐]아세트산 메틸 에스테르

본 발명은 또한 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 제약학적으로 허용가능한 염의 개요는 문헌[J. Pharm. Sci., 1977,66, 1-19]에 있다. 그러나, "염기 관능기를 갖는 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염"이란 말은 예를 들면, 브롬화수소산, 염산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 숙신산, 주석산, 시트르산, 말레산, 히드록시말레산, 벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 이세티온산 염 등과 같은 비독성 무기 또는 유기산으로부터 형성되는 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물의 부가염을 의미한다. 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 유도체의 다양한 4차 암모늄염 또한 본 발명의 화합물의 범위에 포함된다. 또한, "산 관응기를 갖는 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염"이란 말은 예를 들면, 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리토 금속 수산화물(나트륨, 칼륨, 마그네숨 및 칼슘), 아민(디벤질에틸렌디아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 피롤리딘, 벤질아민 등) 또는 테트라메틸암모늄 히드록시드와 같은 4차 암모늄 수산화물과 같은 비독성 무기 또는 유기 염기로부터 형성되는 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물의 일반적인 염을 의미한다.

앞에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ의 화합물은 효소 포스포디에스테라제, 특히 효소 포스포디에스테라제 4(PDE4)의 억제제이다.

이런 관점에서, PDE4 억제를 통해 치료하는 영역에 속하는 질환 또는 질병의 치료에의 사용을 권한다. 예를 들면, 패혈증, 다발성 기관 부전증, 천식, 만성 기관지염, 기종, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 알레르기성 비염, 아토피피부염, 폐고혈압증, 심부전 또는 폐부전증, 울혈성 심부전, 건선, 출혈성 직장결장염 및 크론병과 같은 소화기 계통의 염증성 질환, 성인 급성 호흡곤란증후군 및 급성 췌장염과 같은 높은 수준의 TNF-α에 관계된 질환, 류마티스성 관절염, 골다공증, 다발성 경화증 및 우울증의 치료에 본 발명의 화합물의 사용을 권한다.

본 발명의 PDE4 억제제는 또한 급성 폐 발작, 허혈로 유발되는 신경 손상, 당뇨병 및 만성 임파성 백혈병의 치료에 사용할 수 있고, 모르핀에 대한 내성 또는 의존 현상의 발달을 약화시키기 위해 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 예를 들면, 알츠하이머병을 앓고 있는 환자에서 관찰되는 행동 기억 소실을 감소시키는데도 기여할 수 있다.

본 발명의 화합물의 용도는 비뇨기학 분야(더 특히는 양성 전립선 비대증과 같은 전립선 질병의 치료 또는 조숙분만진통의 예방, 바람직하게는 PDE4 억제제의 자궁근층에 대한 작용에 의해, 예를 들면 분만전 수축 개시의 방지에 의한 조숙분만진통의 예방)에서도 생각해 볼 수 있다.

화학식 I 및 II의 화합물의 구조-활성 분석

명확한 이론에 의해 한정하고자 하는 것은 아니지만, 본원 발명자들의 견해는 하기에 언급되는 구조적 파라미터들은 본원에 기술된 바람직한 화합물 이외에, PDE4의 억제 활성의 최적화 뿐만 아니라, 고찰된 화합물의 용해도, 생체이용률 및독성과 같은 중요한 부가의 파라미터들의 더 양호한 최적화를 허용할 수 있는 치환체의 조합의 선택에 있어서 당업자들을 안내하기 위해 고려될 수 있다는 것이다.

우선, 본원 발명자들의 견해는 효소 PDE4의 촉매 자리가 이 자리에 결합될 수 있는 본 발명의 화합물의 치환체의 꽤 넓은 범위의 구조적 변화 모두를 수용할 정도로 크다는 것이다. 이와 관련하여, 본원 발명자들은 본 발명의 화합물이 아마도 동위효소 PDE4의 3 이상의 다른 촉매 자리 지점과 상호작용할 수 있을 것으로 고려한다. 제1 상호작용 지점은 치환체 X₁및 X₂를 포함하는 방향족 고리로 생각된다. 제2 상호작용 지점은 치환체 R일 가능성이 높고, 제3 상호작용 지점은 NR₄R₅기일 것이다. 이들 결합 지점의 각각의 가능한 관능기는 하기에 제안된다.

그러나, 여기서 상기 열거한 상호작용 지점은 본 발명의 화합물의 억제 활성에 대한 이들의 영향과 관련한 중요도 순서 (증가하거나 또는 감소하는 순서)로 나타낸 것은 아니라는 것을 지적하는 것이 중요하다. 실제로, 이들 상호작용 지점 각각은 이들 화합물의 전체 약리학적 성질에 다르게 관여할 수 있을 것으로 보인다.

상기 열거한 제1 상호작용 지점은 치환체 X₁및 X₂를 포함하는 방향족 핵으로 생각된다. 이 방향족 핵은 효소 PDE4의 촉매 자리에 대한 본 발명의 화합물의 결합에 관여하는 것으로 생각되고, 치환체 X₁및 X₂의 선택에 의해 이 결합을 조절할 수 있을 것으로 보인다.

본원 발명자들에 의해 수행된 실험에 의하면, 일반적으로 바람직한 치환체X₁및 X₂는 X₁은 수소이고, X₂는 할로겐, 더 구체적으로는 Br 및 Cl, 메틸, 히드록실, 아미노 및 알킬아미노로부터 선택되는 것이라는 것을 나타내는 경향이 있다. 따라서, 바람직한 치환체 X₂중에는 전자 공여기(예, 메틸) 및 전자 끄는기(예, Br, Cl) 모두가 발견된다는 것이 관찰된다. 따라서, X₂는 단지 권고된 치환체의 전자적 성질의 함수로서만 선택될 수 있는 것으로 보이지는 않는다. 본원 발명자들의 견해는 중요한 선택 기준이 우선 방향족 핵 상에서의 치환체의 위치이고, 그 다음으로 치환체의 입체적 크기, 또는 양성자 공여 또는 양성자 수용 원자의 존재와 같은 일부 파라미터라는 것이다.

그러나, 방향족 핵 상에서 치환체 X₁및 X₂의 위치가 본 발명의 화합물의 최종 활성에 영향을 미칠 수 있다는 것이 인정되는 것으로 보인다. 예를 들면, 7번 위치에 수소 외의 다른 치환체를 포함하는 화합물은 일반적으로 8번 위치에 이 치환체를 포함하는 동일한 화합물보다 더 활성이다. 따라서, 치환체 X₁및 X₂의 선택 및 위치는 PDE4의 촉매 자리의 공동 내에서 방향족 핵을 이동시킴으로써 결과적으로 본 발명의 화합물의 억제 활성을 조절할 수 있게 하는 것으로 보인다. 게다가, 7번 위치에 치환체를 포함하는 화합물은 8번 위치에 치환체를 포함하는 화합물보다 다른 동위효소 PDE5, PDE3 및 PDE1에 비하여 아형 PDE4에 대해서 더 선택적인 것으로 보인다. 후자의 화합물은 PDE4 억제 활성(비록 더 약하기는 하지만)을 가지나, 다른 동위효소에 비하여 PDE4에 대해서 덜 선택적인 것으로 보인다. 그러나, 또한, X₁및 X₂가 상당히 많은 치환체로부터 선택될 수 있음에도 불구하고, 치환체 R이 잘 표적화된다면 이 선택에 관하여 더 양호한 내성이 얻어질 것이 명백한 것으로 보인다.

본 발명의 화합물과 효소 PDE4와의 제2 상호작용 지점은 치환체 R로 생각된다. 본원 발명자들은 이것이 상기 효소에 대한 상기 분자의 가장 중요한 부착점일 것으로 믿는다. 실제로, 이 제2 상호작용 지점은 PDE4의 촉매 자리내의 거대한 공동에 존재하는 것으로 보인다. 따라서, 치환체 R이 촉매 자리에 부착할 수 있는 것이 근본적으로 중요하다. 그러나, 상기한 R의 정의에 포함된 기의 선택은 이 제2 결합 자리에 대한 R의 부착에 관하여 어느 정도의 융통성을 입증하는 것으로 보인다. 즉, 구조적으로 매우 상이한 치환체 R을 갖는 화합물로 PDE4의 억제 활성을 얻는 것이 가능한 것으로 보인다. 예를 들면, 그 자체가 바람직하게는 치환되고 1 내지 4개의 원자, 특히 탄소 원자를 포함하는 사슬에 의해 주 헤테로시클로부터 분리된 방향족 핵을 포함하고, 비교적 다양한 공간상 배향을 갖는 치환체를 사용하는 것이 바람직할 것이다. 이러한 관찰은 본 발명의 화합물의 전체적인 성질을 더 미묘하게 조절할 수 있는 가능성에 대한 방법을 열어주는 것으로 보인다.

실제로, 본원 발명자들의 견해는 치환체 R이 본 발명의 화합물의 PDE4 억제 활성에 있어서 결정적인 인자일 수 있으나, 이것을 변화시켜서 실질적으로 이 억제 활성을 손상시키지 않고 중요한 부가의 약물학적 파라미터로 작용하게 할 수 있다는 것이다. 예를 들면, 치환체 R에 -CH₂CH=CH-C₆H₅, 또는 바람직하게는 4번 위치에서 치환된(다른 치환체는 두 화합물에 대해 동일함), 치환된 벤질을 포함하는 화합물은 같은 정도의 PDE4 억제 활성을 갖는다.

본 발명의 화합물과 PDE4와의 제3 상호작용 자리는 -NR₄R₅기일 것이다. 본원 발명자들의 견해는 효소의 공동에서 치환체 R의 치환이 이 제3 자리의 특이성에 영향을 미칠 수 있음에도 불구하고, -NR₄R₅가 상기 두 자리보다 훨씬 더 특이적인 결합 자리일 수 있다는 것이다. 가장 양호한 억제 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 각각 저급 알킬인 R₄및 R₅가 연결되어 고리, 바람직하게는 탄소 원자 5 내지 8, 더 구체적으로는 탄소 원자 5 또는 7을 함유하는 고리를 형성하는 것이다. 따라서, 이 기의 변화와 관련하여 당업자의 책략에 대한 마진은 더 제한될 것으로 보인다.

요약하자면, 본 발명의 화합물을 사용하여 본원 발명자들에 의해 수행된 실험은 PDE4의 촉매 자리의 크기가 상기 3 개의 결합 자리의 여러 구조적 변화를 수용할 정도로 크다는 것을 나타내는 것으로 보인다. 그럼에도 불구하고, 책략에 대한 가장 큰 마진은 치환체 R의 변화에 있는것 같다.

본 발명의 화합물의 제약 제제

본 발명의 화합물은 치료될 질병의 성질 및 심각성에 적합한 조성물의 형태로 투여된다. 사람에 있어서 일일 투여량은 통상적으로 1회 이상의 섭취로 흡수될 수 있는 생성물 2 mg 내지 1g이다. 조성물은 당업자에게 일반적인 방법에 의해 제조되고, 일반적으로 활성 성분(화학식 I의 화합물) 0.5 중량% 내지 60 중량% 및 제약학적으로 적합한 비히클 40 중량% 내지 99.5 중량%를 포함한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 목적하는 투여 경로에 적합한 형태로 제조된다. 예를 들면, 하기 제제가 고찰될 수 있으나, 하기의 열거에 한정하는 것은 아니다:

1)경구 투여용 제제:

마실 수 있는 용액, 현탁제, 마실 수 있는 용액용 분말 사켓(sachet), 마실 수 있는 현탁제용 분말 사켓, 겔 캡슐, 위 저항성 겔 캡슐, 서방형 제제, 유제, HPMR 웨이퍼 캡슐 또는 겔 캡슐, 설하에서 녹일 수 있는 동결건조물.

2)비경구 투여용 제제:

정맥내 경로:

수용액, 물/공용매 용액, 하나 이상의 안정화제를 사용하는 용액, 콜로이드성 현탁제, 유제, 서방형 제제, 분산제 및 리포좀의 주입에 사용될 수 있는 나노미립자 현탁제.

피하/근육내 경로:

정맥내로 사용될 수 있고, 피하 및 근육내 경로용으로도 사용될 수 있는 제제 이외에, 현탁제, 분산제, 서방형 겔 및 서방형 이식제와 같은 다른 유형의 제제도 사용될 수 있다.

3)국소 투여용 제제:

가장 일반적으로 사용되는 국소 제제 중에는 크림, 겔(폴리머와 겔화된 수상), 피부에 직접 부착되는 드레싱이고 활성 물질의 경피 투과없이 피부염을 치료하는데 사용될 수 있는 팻취, 스프레이, 유제 및 용액이 있다.

4)폐 투여용 제제:

에어로졸용 용액, 흡입제용 분말 및 다른 적당한 제제와 같은 제제가 이 범주에 포함된다.

5)경비 투여용 제제:

이것은 특히 비 적가용 용액이다.

6)직장 투여용 제제:

특히, 좌제 및 겔을 언급할 수 있다.

활성 성분의 점안액의 투여 또는 질 투여를 허용하는 제제를 사용하는 것이 고찰될 수 있다.

본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 제제의 다른 중요한 범주는 활성 성분의 용해도를 개선하기 위한 제제이다. 예를 들면, 시클로덱스트린의 수용액, 더 구체적으로는 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린을 포함하는 제제를 사용하는 것이 고찰될 수 있다. 이러한 유형의 제제의 상세한 검토는 본원에 참고문헌으로 포함된 문헌[Journal of Pharmaceutical Sciences, 1142-1169,85(11), 1996]하에 발표된 논문에서 제공된다.

상기 권고된 다양한 제제는 본원에 참고문헌으로 포함된 책자[Pharmacie galenique (Pharmaceutical pharmacy), A. LEHIR, Masson 출판, 1992 (제 6판)]에 상세하게 기술되어 있다.

중간체 화합물

본 발명은 또한 하기 화학식 III의 중간체 화합물에 관한 것이다:

(상기 식에서, X₁, X₂, A₁, R₆및 R₇은 상기 정의한 바와 같음)

본 발명은 특히 X₁및 X₂가 상기 정의된 바와 같고, R₇이 R₆이 결합되어 있는 질소와 결합하여 1번 위치가 Br, Cl, 메르캅토 또는 저급 티오알킬, 바람직하게는 CH₃-S기로 치환된 트리아졸을 형성하는 것인 화학식 III의 중간체 화합물에 관한 것이다.

상기 정의된 기 중에서 하기 치환체가 특히 바람직하다:

- 일반적으로, X₁, X₂, R₆및 R₇기에 있어서,

- 할로겐: F, Cl, Br, I, 바람직하게는 Br 및 Cl,

- 저급 알킬: 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄,

- 저급 알콕시: 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄,

- 저급 티오알킬, 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄.

- 특히, X₁및 X₂기에 있어서,

X₁및 X₂는 특히 퀴나졸리논 주 고리의 6 및 7번 위치에 위치된다.

- 특히, R₆및 R₇기에 있어서,

R₇이 R₆이 결합되어 있는 질소와 결합하여 고리를 형성할 때, 형성된 고리는 바람직하게는, 1번 위치에서 Br, Cl, 메르캅토 또는 저급 티오알킬, 바람직하게는 CH₃-S-기로 치환된 트리아졸이다.

제2 계열의 중간체는 하기 화학식 IV를 갖는 화합물을 포함한다:

(상기 식에서, X₁, X₂, A₁, R₄및 R₅는 상기 정의된 바와 같음)

상기 기에 있어서, 하기 치환체가 특히 바람직하다:

- 일반적으로, X₁, X₂, R₄및 R₅기에 있어서,

- 할로겐: F, Cl, Br, I, 바람직하게는 Br 및 Cl,

- 저급 알킬: 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄이고,

- 저급 알킬이거나, 또는 R₄및 R₅는 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 포화 고리 또는 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 임의로 저급 알킬과 다리를 형성하거나, 같은자리 디알킬화되거나, 또는 히드록실, 케토, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐알킬 또는 CO-Q₁-Q₂-Q₃로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고, 이렇게 형성된 고리 중의 원자 2개가 페닐 및 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 4 내지 8원 헤테로아릴로부터 선택된 다른 고리의 부분을 형성할 수 있다.

- 특히, X₁및 X₂기에 있어서,

X₁및 X₂는 특히 퀴나졸리논 주 고리의 6 및 7번 위치에 위치한다.

- 특히, R₄및 R₅에 있어서,

R₄및 R₅가 저급 알킬이거나, 또는 R₄및 R₅가 결합하여 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 포화 고리 또는 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 히드록실, 케토, 저급 알킬 및 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. 특히 바람직한 NR₄R₅기를 형성하는 치환체는 피롤리딘, 3-히드록시피롤리딘, 티아모르폴린, 디메틸아미노, 아제파닐 및 피페리딜을 포함한다.

제3 계열의 중간체는 하기 화학식 V를 갖는 화합물을 포함한다:

(상기 식에서, X₁, X₂, X₅, A₁및 R은 상기 정의된 바와 같음)

상기 기에 있어서, 하기 치환체가 특히 바람직하다:

- 일반적으로, X₁, X₂및 X₅기에 있어서,

- 할로겐: F, Cl, Br, I, 바람직하게는 Br 및 Cl,

- 저급 알콕시: 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄.

- 특히, X₁및 X₂기에 있어서,

- 특히, X₅기에 있어서, X₅는 F, Br 또는 Cl이다.

제4 계열의 중간체는 하기 화학식 VI을 갖는 화합물을 포함한다:

(상기 식에서, X₂, X₅, A₁및 R은 상기 정의된 바와 같음)

상기 기에 있어서, 하기 치환체가 특히 바람직하다:

- 일반적으로, X₂및 X₅기에 있어서,

- 할로겐: F, Cl, Br, I, 바람직하게는 Br 및 Cl,

- 저급 알콕시는 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄.

- 특히, X₂기에 있어서,

X₂는 특히 퀴나졸리논 주 고리의 7번 위치에 위치한다.

- 특히, X₅기에 있어서, X₅는 F, Br 또는 Cl이다.

제5 계열의 중간체는 하기 화학식 VII을 갖는 화합물을 포함한다:

(상기 식에서, X₂, X₅, A₁, R₂및 R₃는 상기 정의된 바와 같음)

상기 기에 있어서, 하기 치환체가 특히 바람직하다:

- 일반적으로, X₂, X₅, R₂및 R₃기에 있어서,

- 할로겐: F, Cl, Br, I, 바람직하게는 Br 및 Cl,

- 저급 알콕시는 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄,

- 수소, 또는 하나 이상의 히드록실, 할로겐, 시아노, 저급 알콕시 또는 -CO-Q₁-Q₂-Q₃기로 임의로 치환된 저급 알킬이거나, 또는 R₂와 R₃가 결합하여 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 임의로 저급 알킬과 다리를 형성하거나, 같은 자리 디알킬화되거나, 또는 히드록실, 케토, 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 -CO-Q₁-Q₂-Q₃로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.

- 특히, X₂기에 있어서,

X₂는 특히 퀴나졸리논 주 고리의 7번 위치에 위치한다.

- 특히, X₅기에 있어서, X₅는 F, Br 또는 Cl이다.

- 특히, R₂및 R₃에 있어서,

R₂및 R₃은 동일하거나 또는 다를 수 있고, 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 R₂와 R₃가 결합하여 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 고리를 형성하고, 이 고리는 임의로 히드록실, 케토, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 -CO-Q₁-Q₂-Q₃으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된다. 치환체 NR₂R₃기에 있어서 특히 바람직한 태양 중에는 아제파닐, 피롤리딘, NH₂및 NHCH₃기가 있다.

화학식 I 및 II의 화합물의 합성 방법

A) 본 발명의 화합물은 여러 가지 합성 방법을 수행함으로써 얻을 수 있다. 이들 다수의 합성 방법을 하기에 기술한다.

본 발명의 화합물은 우선 반응식 1에 나타낸 방법에 의해 수렴법으로 얻을 수 있다.

(상기 식에서, X₁, X₂, A₁, R, R₄및 R₅는 상기 정의된 바와 같고, R₈은 Cl, Br, OSO₂CH₃, OSO₂CF₃또는 OSO₂Ar임)

4-벤질-1-아미노트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 및(또는) -5-티온 (IVa)을 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 용매 중에서 삼염화알루미늄으로 처리하여 대응하는 N-탈벤질화 화합물(IV)을 얻는다. 이것을 염기성 조건, 예를 들면, 1,2-디메톡시에탄(DME)과 같은 용매 중의 수소화나트륨 또는 디메틸포름아미드 중의 탄산세슘 하에서, 목적하는 치환체 R의 함수로 선택된 할로겐화물 또는 술포네이트로 처리하여 화학식 (I) 및 (II)의 1-아미노트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온을 얻는다. 실제로, 사용된 염기성 조건의 함수로서, 어떤 경우에서는 알킬화가 그다지 위치 선택적이지 못하다. 따라서, 각각 N₄위치이성질체 (I) 및 N₃위치이성질체 (II)의 혼합물이 얻어진다. 두 화합물은 일반적으로 통상적인 크로마토그래피 기술에 의해 분리된다.

B) 적당하게 치환된 화학식 (I)의 트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 및(또는) 트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-티온 단위를 구성하는데 사용되는 다른 합성법의 예가 반응식 2에 예시되어 있다:

(상기 식에서, X₁, X₂, A₁, R, R₄및 R₅는 상기 정의된 바와 같고, R'는 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기임)

방향족 고리 상에서 적당하게 치환된 안트라닐산 또는 에스테르(Va)를 우선 아세트산 또는 피리딘과 같은 용매 중에서 알킬, 아릴 또는 아랄킬 이소티오시아네이트를 사용하여 고리화함으로써, 대응하는 2-티오퀴나졸린-4-온 (Vb) 및(또는) -4-티온으로 전환한다. 티오퀴나졸린-4-온 및(또는) -4-티온 (Vb)을 히드라진 수화물로 처리하여 2-히드라지노퀴나졸린-4-온 및(또는) -4-티온 (Vc)을 얻고, 이것을 포타슘 크산토제네이트 또는 CS₂와 같은 다른 시약의 작용에 의해 1-메르캅토트리아졸로 [4,3-a]퀴나졸린-5-온 및(또는) -5-티온 (Vd)으로 고리화한다. 디메틸 술페이트와 같은 알킬화제의 작용에 의해 티올 (Vd)을 1-메틸티오 유도체 (Ve)로 전환한 다음, 염소로 처리하여 1-클로로트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 및(또는) -5-티온 (V)으로 전환한다. 후자의 화합물을 일차 또는 이차 아민으로 처리하여 최종적으로 화학식 (I)의 1-아미노트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온을 얻는다.

C) 일정 경우에서 유리한 또다른 방법을 반응식 3에 나타낸다.

(상기 식에서, X₁, X₂, A₁, R, R₄및 R₅는 상기 정의된 바와 같고, R″는 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬(예, CH₃또는 C₂H₅)임)

안트라닐레이트로부터 두 단계로 얻은(반응식 2에 예시된 바와 같음) 2-히드라지노퀴나졸린-4-온 및(또는) -4-티온 (Vc)을 산성 매질 중에서 알킬 오르토포르메이트에 의해 트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 및(또는) -5-티온 (Vf)으로 고리화한다. 이것을 브롬 또는 N-브로모숙신이미드 (NBS)로 브롬화하여 1-브로모트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 및(또는) -5-티온 (V)을 얻는다. 이 브로모 유도체를 최종적으로 일차 또는 이차 아민의 에탄올성 용액으로 처리하여 화학식 (I)의 1-아미노트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 및(또는) -5-티온을 얻는다.

D) X₁이 H이고, X₂가 반응성 페놀성 OH기일 때, 이 기는 일반적으로 화합물(I)의 합성의 최종 단계 중에 보호되어야 한다. 예를 들면, 반응식 4는 7번 위치에서 히드록실화된 화합물의 합성을 나타낸다. 반응식 3에 나타낸 방법에 의해 얻은 4-벤질-7-히드록시-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 및(또는) -5-티온 (Vg)을 산소 보호기(P)를 OH기에 삽입하는 것을 허용하는 화합물로 처리한다. 당업자는 어려움 없이 적당한 보호기를 선택할 수 있다. 보호기는 특히, 트리메틸실릴, 메톡시메틸, 톨릴술포닐, 메틸술포닐(메실) 및 메톡시에톡시메틸(MEM)로부터 선택될 수 있다. 예를 들면, 화합물 (Vg)를 염기 또는 트리에틸아민과 같은 아민의 존재 하에서, 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 중에서 토실 클로라이드로 처리하여 대응하는 O-토실 페놀 (Vf)을 얻는다. 이 화합물을 브롬으로 처리하여 4-벤질-1-브로모-7-(4-톨릴술포닐)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 및(또는) -5-티온 (V₃)을 얻고, 이것을 바람직하게는 중탄산나트륨과 같은 염기의 존재 하에서, 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 환류 온도에서 아민 HNR₄R₅와 반응시켜서 1-아미노-4-벤질-7-(4-톨릴술포닐)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 및(또는) -5-티온 (IVa₁)을 얻는다.

예를 들면, 벤젠과 같은 용매 중에서 염화알루미늄에 의해 상기에서 얻은 화합물 (IVa₁)을 탈벤질화하고, 얻어진 중간체 (IV₁)를 염기성 조건 하에서 할로겐화물 또는 술포네이트 R-X₅의 처리에 의해 알킬화하여 4번 위치에서 다양하게 치환된 1-아미노-7-(4-톨릴술포닐)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 및(또는) -5-티온 (Ia)을 생성함으로써, 4번 위치의 벤질기를 다른 R기로 치환할 수 있다. 이것을 예를 들면, 피롤리딘 중에서 수 시간 동안 가열함으로써, 바람직하게 7-히드록시 유도체(I)로 탈토실화한다.

(상기 식에서, A₁, R₄및 R₅는 상기 정의된 바와 같음)

E) X₁이 H이고, X₂가 NH₂, NHR₂또는 NR₂R_x(R₂는 상기 정의된 바와 같고, R_x는 상기 정의된 바와 같은 R₂또는 R₃임)인 반응성 아닐리노기일 때, 아미노기 NH₂는 일반적으로 화합물 (I)의 합성의 최종 단계 중에 보호되어야 한다. 예를 들면, 반응식 5는 7번 위치에서 아미노화된 화합물의 합성을 나타낸다.

반응식 3에 나타낸 방법에 의해 얻은 7-아세트아미도-4-벤질-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 및(또는) -5-티온 (Vf₁)을 브롬으로 처리하여 7-아세트아미도-4-벤질-1-브로모-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 및(또는) -5-티온 (V₄)을 얻는다. 이 화합물을 바람직하게는 중탄산나트륨과 같은 염기의 존재 하에서, 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 환류 온도에서 아민 HNR₄R₅와 반응시켜서 7-아세트아미도-1-아미노-4-벤질-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린 -5-온 및(또는) -5-티온 (IVa₂)을 얻는다. 상기 예에서, NH기에 대한 보호기(P₁)는 아세틸기이다. 그러나, 당업자는 예를 들면, 메틸술포닐, 톨릴술포닐 또는 프탈이미도와 같은 다른 보호기를 선택할 수 있다.

이 경우에서, 4번 위치의 벤질기는 예를 들면, 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 암모늄 포르메이트 및 활성탄 상의 팔라듐을 사용하여, 상기에서 얻은 화합물(IVa₂)을 탈벤질화한 다음, 얻어진 중간체 (IV₂)를 염기성 조건 하에서, 할로겐화물 또는 술포네이트 R-X₅의 처리에 의해 알킬화하여 4번 위치에서 다양하게 치환된 7-아세트아미도-1-아미노-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 및(또는) -5-티온 (I)을 생성함으로써 다른 R기로 치환할 수 있다. 이것을 예를 들면, 염산 수용액 중에서 환류 온도까지 가열하는 것과 같은 통상적인 방법에 의해, 7번 위치에 NH₂기를 함유하는 최종 화합물 (Ib)로 N-탈아세틸화할 수 있다. 경우에 따라, 이들 화합물을 시약 R₂-X₅(R₂및 X₅는 상기 정의된 의미를 가짐)로 처리하여 N-단일치환된 최종 화합물 (Ic)을 생성할 수 있고, 이것을 시약 R_xX₅로 처리하여 N,N-이중치환된 최종 화합물 (Id)을 생성할 수 있다. 또한, 4번 위치에서 다양하게 치환된 7-아세트아미도-1-아미노-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 및(또는) -5-티온 (I)을 우선 시약 R₂X₅로 처리하여 화합물 (Ib₂)를 생성한 다음, N-탈아세틸화하여 화합물 (Ic)를 생성할 수 있다.

F) 화합물 (I)의 4번 위치의 치환체 R이 4-(카르복시메틸)벤질기일 때, 카르복실산기를 에스테르, 아미드, 니트릴 또는 히드록사미드산 유도체로 전환하는 것이 유리할 수 있다. 이를 위해, 반응식 6에 나타낸 방법을 화학식 (Ie)의 산에 적용할 수 있다. 이것을 산 클로라이드 (If)로 전환하고, 이것은 암모니아 수용액과 직접 결합하여 일차 아미드 (Ig)를 생성하거나, 또는 일차 또는 이차 아민과 결합하여 각각 이차 아미드 (Ih) 또는 삼차 아미드 (Ii)를 생성한다 (이들 구조에서,R₁₁은 R₂와 동일한 의미를 가지며, R₁₂및 R₁₃은 각각 R₄및 R₅와 동일한 의미를 가짐). 산 클로라이드 (If)를 히드록실아민과 반응시킴으로써 히드록사미드산 (Ij)을 얻을 수 있다. 또한, 오산화인을 사용하는 것과 같은 그 자체로 공지된 통상의 방법에 의해 일차 아미드 (Ig)를 탈수시켜서 대응하는 니트릴 (Ik)을 생성할 수 있다.

G) 또한, 반응식 7에 예시된 바와 같이, 과량의 아민 HNR₄R₅의 존재 하에서, 용매 없이 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 대응하는 1-브로모중간체(VI; X₅=할로겐)를 가열함으로써, X₁또는 및 X₂가 8번 위치에서 NR₄R₅기와 동일한 아미노기인 NR₂R₃를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 얻을 수 있다.

(상기 식에서, X₂, X₅, A₁, R, R₄및 R₅는 상기 정의된 바와 같음)

그러나, 이러한 유형의 반응에 있어서, 시약 HNR₄R₅와 경쟁적으로 반응하기 쉬운 할로겐기를 포함하는 치환체 R을 피하는 것이 바람직하다.

H) 두 개의 아미노기 NR₂R₃및 NR₄R₅가 상이한 경우, 약간 변화된 합성 경로를 반응식 8에 나타낸다.

(상기 식에서, X₂, A₁, R, R₂, R₃, R₄및 R₅는 상기 정의된 바와 같음). 아미노 치환체 NR₂R₃는 8번 위치에 존재한다.

상기에서와 같이 1번 위치에서 비치환된 유도체의 브롬화에 의해 제조되고 4번 위치에서 적당하게 치환된 1-브로모-8-클로로트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 및(또는) -5-티온 (VIa)을 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 약간 과량의 아민 HNR₂R₃로 처리하여 중간체 (VII)를 생성한다. 이 중간체를 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서, 과량의 아민 HNR₄R₅중에서 가열하여 화합물 (I)을 생성한다.

놀랍게도, 본원 발명자들은 8번 위치의 할로겐 원자의 반응성이 중간체의 다른 할로겐 원자의 반응성보다 훨씬 더 크다는 것을 발견하였다. 따라서, 이것은 8번 위치의 이 할로겐 상에서 제1 선택적 반응을 허용한 다음, 제2 할로겐 상에서 의 반응을 허용한다. 상기 예는 8번 위치에서 염소의 사용을 예시한다. 그러나, 브롬 및 불소와 같은 다른 할로겐을 사용할 수 있고, 불소는 특히 반응성인 것으로 입증되었다.

A. 유형 (I) 및 (II)의 화합물

실시예 1 및 2

방법 A:1-아제파닐-7-클로로-4-(3-페닐알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 (실시예 1)

(I): X₁= 7-Cl; X₂= H;

및

1-아제파닐-7-클로로-3-(3-페닐알릴)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 (실시예 2)

(I): X₁= 7-Cl; X₂= H;

1,2-디메톡시에탄 35 ml 중에 현탁된 1-아제파닐-7-클로로-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 2.5 g (7.87 mmol)을 방습된 반응기에 놓은 다음, 교반하였다. 불활성 분위기 하에서, 75 % 나트륨 수소화물 현탁액(NaH 7.90 mmol) 240 mg을 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 60 ℃에서 가열하였다. 신나밀 브로마이드 1.56 g (7.90 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 교반하면서 60 ℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 현탁액을 빙냉수 200 ml에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합친 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 용매를 증발 제거하였다. 두 위치이성질체의 조 혼합물 3.5 g을 얻었다 (이론치: 3.4 g). 두 이성질체를 99 메틸렌 클로라이드/1 메탄올 혼합물로 용리하면서, 실리카 칼럼 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 분리하였다.

하기 결과(용리 순서임)를 얻었다:

1) 실시예 1의 화합물 0.58 g

수율 = 17 %

m.p. (토톨리) = 125 ℃

TLC (98 CH₂Cl₂/2 CH₃OH) = 0.60

¹H NMR δ(ppm) CDCl₃: 1.7-2.0 (m, 8H); 3.3-3.5 (m, 4H); 5.05 (d, 2H); 6.45 (dt, 1H); 6.9 (d, 1H); 7.15-7.3 (m, 3H); 7.35 (d, 2H); 7.75 (d, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.4 (d, 1H).

2) 실시예 2의 화합물 2.1 g

수율 = 61.5 %

m.p. (토톨리) = 188 ℃

TLC (98 CH₂Cl₂/2 CH₃OH) : Rf = 0.35

¹H NMR δ(ppm) CDCl₃: 1.7-2.0 (m, 8H); 3.4 (m, 4H); 4.9 (d, 2H); 6.35 (dt, 1H); 6.75 (d, 1H); 7.2-7.45 (m, 5H); 7.65 (d, 1H); 8.2 (d, 1H); 8.45 (s, 1H).

실시예 3 :

방법 B:7-브로모-1-(N,N-디메틸아미노)-4[3-(3-피리딜)알릴]-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 (실시예 3)

(I): X₁= 7-Br; X₂= H;

1,2-디메톡시에탄 200 ml 중에 용해된 7-브로모-1-(N,N-디메틸아미노)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 7.4 g (0.024 mol)을 자석 교반기 및 응축기가 장착된 반응기에 놓은 다음, 교반하였다. 탄산세슘 17.0 g (0.052 mol)을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 3-(3-피리딜)알릴 클로라이드 염산염 4.5 g (0.024 mol)을 조금씩 첨가한 후, 혼합물을 교반하면서 70 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 진공 하에서 용매를 증발 제거한 다음, 잔사를 빙냉수 300 ml 중에 현탁시켰다. 에틸 아세테이트로 추출을 반복한 후, 합친 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 용매를 증발 제거하였다. 잔사를 98 CH₂Cl₂/2 CH₃OH/0.2 NH₄OH 혼합물로 용리하면서, 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. TLC로 정제한 이성질체(I) 6.3 g을 회수하였다. 이 생성물을 이소프로판올 20 ml로 재결정하여 실시예 3의 화합물 5.3 g을 얻었다:

수율 = 52 %

¹H NMR δ(ppm) CDCl₃: 2.95 (s, 6H); 5.1 (d, 2H); 6.45 (dt, 1H); 6.8 (d, 1H); 7.15 (m, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.9 (d, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.4-8.6 (m, 3H).

실시예 4 및 5

방법 C:7-브로모-1-(피롤리딘-1-일)-4[(3-피리딜)메틸]-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 (실시예 4)

(I): X₁= 7-Br; X₂= H;

7-브로모-1-(피롤리딘-1-일)-3[(3-피리딜)메틸]-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 (실시예 5)

(I): X₁= 7-Br; X₂= H;

디메틸 술폭시드 (DMSO) 125 ml 중에 용해된 1-(피롤리딘-1-일)-7-브로모-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 2.0 g (0.006 mol)을 교반계가 장착된 방습된 반응기에 놓은 다음, 미세하게 분쇄된 수산화칼륨 1.0 g (0.018 mol)을 첨가하였다. 약간 흐린 용액이 얻어질 때까지 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 3-피콜릴 클로라이드 염산염 0.82 g (0.005 mol)을 한 번에 첨가한 후, 실온에서 4시간 동안 교반을 계속하였다. 얻어진 혼합물을 빙냉수에 붓고, 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축하였다. 두 위치이성질체의 조 혼합물 2.0 g을 얻고, 98 CH₂Cl₂/2 CH₃OH/0.4 NH₄OH 혼합물로 용리하면서, 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 분리하였다.

하기 결과(용리 순서임)를 얻었다:

1) 주 생성물 1.2 g을 메탄올로 재결정한 후, 진공 하에서 건조시켜 실시예 4의 화합물 1.1 g을 얻었다.

수율 = 57 %

m.p. (토톨리) = 206-207 ℃

TLC (97 CH₂Cl₂/3 CH₃OH/0.3 NH4OH) : Rf = 0.30

¹H NMR δ(ppm) CDCl₃: 1.95-2.1 (m, 4H); 3.35-3.45 (m, 4H); 5.45 (s, 2H); 7.2-7.3 (dd, 1H); 7.85 (d, 1H); 8.0 (d, 1H); 8.2 (d, 1H); 8.45-8.55 (m, 2H); 8.9 (s, 1H).

2)부 생성물 0.25 g을 메탄올로 재결정한 후, 진공 하에서 건조시켜 실시예 5의 화합물 0.17 g을 생성하였다.

수율 = 12 %

m.p. (토톨리) = 261-262 ℃

TLC (97 CH₂Cl₂/3 CH₃OH/0.3 NH₄OH) : Rf = 0.20

¹H NMR δ(ppm) CDCl₃: 1.9-2.05 (m, 4H); 3.2-3.4 (m, 4H); 5.25 (s, 2H); 7.1-7.2 (m, 1H); 7.7 (d, 1H); 7.8 (d, 1H); 7.9 (d, 1H); 8.45-8.60 (m, 2H); 8.65 (s, 1H).

X₂= H₁인 실시예 6 내지 108의 화합물 (I) 및 실시예 109 내지 162의 화합물 (II)을 실시예 1의 방법에 따라 제조하였다:

화합물 (I): 표 1

화합물 (II): 표 2

실시예 163

방법 A: 1-아제파닐-4-벤질-7-브로모-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

(I): X₁= 7-Br; X₂= H;

헥사메틸렌이민 25 ml 중에 현탁된 4-벤질-1,7-디브로모-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 (실시예 256의 방법에 의해 제조됨) 4.0 g (10.7 mmol)을 50 ml 들이 방습된 둥근 바닥 플라스크에 놓았다. 혼합물을 교반하면서 16시간 동안 환류하였다. 냉각 후, 얻어진 용액을 진공 하에서 농축하여 잔사 4.8 g을 얻고, 99.6 CH₂Cl₂/0.4 CH₃OH 혼합물로 용리하면서, 실리카 칼럼 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. TLC로 정제한 분획을 합치고, 건조될 때까지 증발시키고, 얻어진 생성물 (4.0 g)을 에탄올로 재결정하였다. 실시예 163의 화합물 3.2 g을 결정 형태로 얻었다:

수율 = 66 %

m.p. (토톨리) = 175 ℃

TLC (99 CH₂Cl₂/1 CH₃OH) : Rf = 0.40

¹H NMR δ(ppm) CDCl₃: 1.7-1.85 (m, 8H); 3.3 (m, 4H); 5.3 (s, 2H); 7.2-7.35 (m, 3H); 7.45 (d, 2H); 8.0 (d, 1H); 8.15 (s, 1H); 8.4 (d, 1H).

실시예 164

방법 B: 1-(피롤리딘-1-일)-4-벤질-7-브로모-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

(I): X₁= 7-Br; X₂= H;

디메틸포름아미드 (DMF) 750 ml 중에 용해된 4-벤질-1,7-디브로모-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 37.0 g (85 mmol)을 방습된 반응기에 놓고, 중탄산나트륨 14.3 g (340 mmol)을 첨가한 후, 피롤리딘 12.1 g (340 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 6시간 동안 환류하였다. 냉각 후, 용매를 진공 하에서 증발 제거하고, 얻어진 잔사를 물/에틸 아세테이트 혼합물에 용해시키고, 불용성 물질을 분쇄한 다음, 여과하고, 건조하였다. TLC로 정제한 실시예 164의 화합물의 제1 생성물 18.3 g을 얻었다. 수성 및 유기상을 분리하고, 에틸 아세테이트상을 물로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 농축한 후, 역시 TLC로 정제한 실시예 164의 제2 생성물 14.2 g을 얻었다. 수율(조 생성물로서) = 90 %; 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 0.35 g의 샘플을 메탄올로 재결정하여 순수한 화합물 0.32 g을 결정 형태로 얻었다.

m.p. (토톨리) = 173 ℃

TLC (99 CH₂Cl₂/1 CH₃OH) = 0.35

¹H NMR δ(ppm) CDCl₃: 2.1 (m, 4H); 3.4 (m, 4H); 5.45 (s, 2H); 7.3 (m, 3H); 7.65 (d, 2H); 7.85 (d, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.45 (s, 1H).

용매: CDCl₃

실시예 165

방법 C: 1-[N-(n-부틸)-N-메틸아미노]-4-벤질-7-브로모-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

(I): X₁= 7-Br; X₂= H;

에탄올 30 ml 중에 현탁된 4-벤질-1,7-디브로모-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 2.5 g (5.75 mmol)을 가압 하의 반응기에 놓았다. n-부틸메틸아민 5.0 g (57.5 mmol)을 첨가하고, 반응기를 밀폐한 다음, 오일 배스 상에서 160 ℃에서 8시간 동안 가열하였다. 냉각하고 2일 동안 방치한 후, 잔류 오일 (2.8 g)을 99.5 CH₂Cl₂/0.5 CH₃OH 혼합물로 용리하면서, 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 실시예 165의 화합물 1.8 g을 얻었다.

수율 = 70 %

TLC (98.5 CH₂Cl₂/1.5 CH₃OH): Rf = 0.45

¹H NMR δ(ppm) : 0.9 (t, 3H); 1.25-1.4 (m, 2H); 1.55-1.7 (m, 2H); 2.85 (s, 3H); 2.9-3.5 (m, 2H); 5.5 (s, 2H); 7.2-7.35 (m, 3H); 7.7 (d, 2H); 7.9 (d, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.5 (s, 1H).

용매: CDCl₃

실시예 163 내지 165에 기술된 방법 A, B 및 C에 따라, 실시예 166 내지 198의 화합물 (I) (표 3)을 제조하였다.

실시예 199:1-아제파닐-4-벤질-7-클로로-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

(I): X₁= 7-Cl; X₂= H;

헥사메틸렌이민 2.5 ml 중에 현탁된 4-벤질-1,7-디클로로-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 (실시예 254) 0.44 g (1.27 mmol)을 교반기 및 응축기를 갖춘 50 ml 들이 둥근 바닥 플라스크에 놓았다. 혼합물을 교반하면서 16시간 동안 환류하였다. 얻어진 갈색의 용액을 완전히 냉각될 때까지 실온에 방치하였다. 이것을 물과 메틸렌 클로라이드의 혼합물에 붓고, 혼합물을 교반하고, 2개의 상을 침강에 의해 분리하였다. 유기상을 물로 2회 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 증발시켜서 고형의 갈색 잔사 0.59 g을 얻었다. 이 생성물을 99.5 CH₂Cl₂/0.5 CH₃OH로 용리하면서, 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. TLC로 정제한 분획을 합하고 증발시킨 후, 실시예 199의 화합물 0.46 g을 얻었다. 이 생성물을 에탄올로 재결정하여 무색의 결정 0.4 g을 얻었다.

수율 = 77 %

m.p. (토톨리) = 162 ℃

TLC (98.5 CH₂Cl₂/1.5 CH₃OH): Rf = 0.35

¹H NMR δ(ppm): 1.7-1.85 (m, 8H); 3.3 (s, 4H); 5.3 (s, 2H); 7.25-7.5 (m, 5H); 8.0 (m, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.4 (d, 1H).

용매: DMSO

실시예 199의 방법에 따라, 실시예 200 내지 214의 화합물 (I) (표 4)을 제조하였다.

실시예 215:4-벤질-7-브로모-1-(N-에틸-N-메틸아미노)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-벤질-7-브로모-1-(N-메틸아미노)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 (실시예 188의 화합물) 0.3 g (0.8 mmol)을 DMF 5 ml에 용해하였다. 요오드화메틸 0.135 g (0.85 mmol) 및 탄산칼륨 0.13 g (0.93 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 100 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 진공 하에서 증발 제거하고, 잔사를 물 및 에틸 아세테이트에 용해하였다. 유기상을 침강에 의해 분리하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 조 생성물 0.3 g을 얻고, 99 CH₂Cl₂/1 CH₃OH 혼합물로 용리하면서, 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 합치고, 진공 하에서 농축한 다음, 잔사를 메탄올로 재결정하여 실시예 215의 순수한 화합물 0.05 g을 얻었다.

수율 = 22 %

m.p. (토톨리) = 148 ℃

TLC (98.5 CH₂Cl₂/1.5 CH₃OH): Rf = 0.45

¹H NMR δ(ppm): 1.25 (t, 3H); 2.9 (s, 3H); 3.2-3.4 (m, 2H); 5.45 (s, 2H); 7.2-7.35 (m, 3H); 7.7 (d, 2H); 7.9 (d, 1H); 8.3 (d, 1H); 8.5 (s, 1H).

용매: CDCl₃

실시예 216:4-벤질-1-(N,N-디에틸)-7-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-벤질-7-메틸-1-(티아모르폴린-4-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 (실시예 193의 화합물) 2.3 g (5.87 mmol)을 에탄올 250 ml 중에 현탁하였다. 촉매량의 라니 니켈을 첨가하고, 혼합물을 교뱐하면서 2시간 동안 환류하였다. 셀라이트를 통한 여과에 의해 촉매를 제거하고, 알콜성 용액을 진공하에 농축하였다. 조 생성물 1.6 g을 얻고, 99.5/0.5 구배의 CH₂Cl₂및 메탄올로 용리하면서, 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 TLC로 정제한 생성물 0.9 g을 얻었다. 물리적 상수의 결정을 위해 샘플을 에탄올로 재결정하였다.

수율 = 42 %

m.p. (토톨리) = 154 ℃

TLC (99 CH₂Cl₂/1 CH₃OH): Rf = 0.35

¹H NMR δ(ppm): 1-1.3 (m, 6H); 2.4 (s, 3H); 2.9-3.45 (m, 4H); 5.4 (s, 2H); 7.1-7.3 (m, 3H); 7.45 (d, 1H); 7.6 (d, 2H); 8.15 (s, 1H); 8.3 (d, 1H).

용매: CDCl₃

실시예 217:4-벤질-7-브로모-1-(피롤-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

아세트산 5 ml 중에 현탁된 1-아미노-4-벤질-7-브로모-4H-[1,2,4]트리아졸로 [4,3-a]퀴나졸린-5-온 (실시예 271의 중간체 화합물 10) 0.7 g (1.8 mmol)을 25 ml 들이 둥근 바닥 플라스크에 놓았다. 2,5-디메톡시테트라히드로푸란 0.25 g (1.9 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 냉각하고 진공 하에서 아세트산을 증발시킨 후, 매우 진한 색의 고체 0.8 g을 얻었고, CH₂Cl₂/CH₃OH 혼합물 (99.4/0.6, 이어서 99/1)로 용리하면서, 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획으로부터 얻은 고체를 에탄올로 재결정하여 실시예 217의 화합물 0.45 g을 얻었다.

수율 = 55 %

m.p. (토톨리) = 214 ℃

TLC (99 CH₂Cl₂/1 CH₃OH): Rf = 0.5

¹H NMR δ(ppm): 5.55 (s, 2H); 5.8 (d, 1H); 6.5 (s, 2H); 6.9 (s, 2H); 7.25-7.4 (m, 3H); 7.7 (d, 1H); 7.75 (d, 2H); 8.55 (s, 1H).

용매: CDCl₃

실시예 218:4-(4-아미노벤질)-7-브로모-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

에탄올 10 ml 중의 7-브로모-4-(4-니트로벤질)-1-(피롤-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 (실시예 48의 화합물) 0.45 g (0.96 mmol)을 50 ml 들이 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 염화제일주석 이수화물 1.08 g (24 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 교반하면서 70 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 빙냉수에 부었다. CHCl₃소량과 함께 에틸 아세테이트로 수 회 추출하고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축하였다. 얻어진 고체 잔사 (0.35 g)를 메탄올 (50 ml)로 세척하여 TLC로 정제한 생성물 0.25 g을 얻었다.

수율 = 83 %

m.p. (토톨리) = 263 ℃

TLC (98 CH₂Cl₂/2 CH₃OH): Rf = 0.25

¹H NMR δ(ppm): 1.9-2.05 (m, 4H); 3.3-3.4 (m, 4H); 5 (s, 2H); 5.1 (s, 2H); 6.5 (d, 2H); 7.2 (d, 2H); 8.1 (d, 1H); 8.2 (d, 1H); 8.3 (s, 1H).

용매: DMSO

실시예 219:4-(벤질)-7-히드록시-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

실시예 219-1/ 4-(벤질)-7-(4-톨릴술포닐옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

건조 메틸렌 클로라이드 15 ml 중의 4-벤질-7-히드록시-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 (실시예 255의 방법에 의해 얻어진 중간체) 1.46 g (5 mmol)을 교반계가 장착된 반응기에 넣었다. 토실 클로라이드 0.95 g (5 mmol)을 첨가한 후, 트리에틸아민 1 ml (7.5 mmol)을 교반하면서 5분에 걸쳐 첨가하였고, 반응은 약간 발열성이었다. 실온에서 2시간 더 교반한 후, 얻어진 유기 용액을 물로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시켜서 용매를 증발시킨 후, 착색된 무정형 잔사를 얻고, 에틸 아세테이트로 용리하면서, 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. TLC로 정제한 생성물 1.9 g을 얻었다. 추가의 정제 없이 이 생성물을 다음 단계에 사용하였다.

수율 = 85 %

2/ 실시예 219-2/ 4-(벤질)-1-브로모-7-(4-톨릴술포닐옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

실시예 256에 기술된 브롬화 방법에 의해 4-(벤질)-7-(4-톨릴술포닐옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 (실시예 219-1) 0.45 g으로부터 이 화합물 0.4 g을 얻었다.

수율 = 76 %

3/ 실시예 219-3/ 4-(벤질)-1-(피롤리딘-1-일)-7-(4-톨릴술포닐옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 및 4-(벤질)-7-히드록시-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

실시예 164의 조건 하에서, 실시예 219-2에서 얻은 브롬 유도체 0.83 g을 피롤리딘으로 처리하였다. 처리 후, 2 주 화합물의 조 혼합물 1.0 g을 얻고, 98 CH₂Cl₂/2 CH₃OH 혼합물로 용리하면서, 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 제1 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합치고, 농축하여 4-(벤질)-1-(피롤리딘-1-일)-7-(4-톨릴술포닐옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸[4,3-a]퀴나졸린-5-온 0.375 g을 얻었다.

수율 = 45 %

제2 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합치고, 진공 하에서 증발시켜 4-(벤질)-7-히드록시-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 0.12 g을 얻었다.

수율 = 15 %

m.p. (토톨리) = 287 ℃

¹H NMR δ(ppm): 1.95 (m, 4H); 3.3 (m, 4H); 7.3 (s, 2H); 7.2-7.6 (m, 7H); 8.1 (d, 1H); 10.2 (s, 1H).

용매: DMSO

실시예 220:4-(4-시아노벤질)-7-히드록시-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1/ 실시예 220-1/ 1-(피롤리딘-1-일)-7-(4-톨릴술포닐옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

실시예 263에 기술된 탈벤질화 방법에 의해 4-벤질-1-(피롤리딘-1-일)-7-(4-톨릴술포닐옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 (실시예 219-3) 2.4 g으로부터 이 화합물 1.3 g을 얻었다.

수율 = 68 %

2/ 실시예 220-2/ 4-(4-시아노벤질)-1-(피롤리딘-1-일)-7-(4-톨릴술포닐옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

실시예 3에 기술된 N-알킬화 방법에 의해 1-(피롤리딘-1-일)-7-(4-톨릴술포닐옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 (실시예 220-1) 0.66 g으로부터 이 화합물 0.48 g을 얻었다.

수율 = 52 %

3/ 실시예 220-3/ 4-(4-시아노벤질)-7-히드록시-1-(피롤리딘-1-일)-7-(4-톨릴술포닐옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-(4-시아노벤질)-1-(피롤리딘-1-일)-7-(4-톨릴술포닐옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 (실시예 220-2) 0.3 g (0.55 mmol)을 건조 DMF 1 ml 중에 용해하였다. 피롤리딘 0.27 ml (2.75 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 교반하면서 140℃에서 6시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에서 증발 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트/ N 염산 수용액의 혼합물에 용해시켰다. 불용성 물질을 여과에의해 분리하고, 중성 pH가 될 때까지 물로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다. 조 생성물 0.13 g을 얻고, 에탄올 5 ml로 결정화하고, 여과하고, 건조시켜 순수한 생성물 0.085 g을 얻었다.

수율 = 40 %

m.p. (토톨리) = 305 ℃

¹H NMR δ(ppm): 2 (m, 4H); 3.3 (m, 4H); 5.35 (s, 2H); 7.35 (d, 1H); 7.6-7.7 (m, 3H); 7.8 (d, 2H); 8.1 (d, 1H); 10.2 (s, 1H).

용매: DMSO

실시예 221:7-아세트아미도-4-벤질-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1/ 실시예 221-1/ 7-아세트아미도-4-벤질-1-브로모-4H-[1,2,4]트리아졸로 [4,3-a]퀴나졸린-5-온

실시예 256에 기술된 브롬화 방법에 의해 7-아세트아미도-4-벤질-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 0.5 g으로부터 이 화합물 0.45 g을 얻었다.

수율 = 72 %

2/ 실시예 221-2/ 7-아세트아미도-4-벤질-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

실시예 164의 조건 하에서, 실시예 221-1에서 얻은 브롬 유도체 8.7 g (21 mmol)을 피롤리딘 3.7 ml (42 mmol) 및 DMF 80 ml 중의 중탄산나트륨 3.54 g (42mmol)으로 처리하였다. 처리 후, 조 생성물 8.0 g을 얻었고, 이 생성물을 98 CH₂Cl₂/2 CH₃OH 혼합물로 용리하면서, 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합치고, 농축한 다음, 잔사를 에탄올로 결정화하여 7-아세트아미도-4-벤질-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로 [4,3-a]퀴나졸린-5-온 6.6 g을 얻었다.

수율 = 78 %

m.p. (토톨리) = 265 ℃

¹H NMR δ(ppm): 2-2.1 (m, 4H); 2.25 (s, 3H); 3.4 (m, 4H); 5.45 (s, 2H); 7.2-7.3 (m, 3H); 7.6 (d, 2H); 8.1 (s, 1H); 8.2 (m, 2H); 8.4 (d, 1H).

용매: CDCl₃

실시예 222:7-아세트아미도-4-[(E)-3-페닐알릴]-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-아세트아미도-4-벤질-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 (실시예 221) 1.2 g (3.0 mmol)을 실시예 257에 기술된 팔라듐/C를 사용하는 방법에 의해 7-아세트아미도-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온으로 탈벤질화한 다음, 실시예 3에 기술된 방법에 따라, DMF 15 ml 중의 탄산세슘 0.98 g의 존재 하에서 신나밀 브로마이드 0.59 g으로 직접 처리하고, 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고 에탄올로 재결정화한 후, 실시예 222의 순수한 화합물 0.4 g을 얻었다.

수율 = 31 %

m.p. (토톨리) = 248 ℃

TLC(95 CH₂Cl₂/5 CH₃OH): Rf = 0.30

¹H NMR δ(ppm) CDCl₃: 2.0-2.1 (m, 4H); 2.25 (s, 3H); 3.45 (m, 4H); 5 (d, 2H); 6.35-6.4 (dt, 1H); 6.8 (d, 1H); 7.15-7.35 (m, 5H); 8.1 (s, 1H); 8.2-8.3 (m, 2H); 8.4 (m, 1H).

실시예 223:7-아미노-4-[(E)-3-페닐알릴]-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

6N 염산 용액 5 ml 중의 7-아세트아미도-4-[(E)-3-페닐알릴]-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 (실시예 222) 0.2 g (0.46 mmol)을 20 ml 들이 둥근 바닥 플라스크에 놓고, 교반하면서 15분 동안 환류하였다. 냉각 후, 얻어진 용액을 수산화나트륨 용액으로 염기성화하고, 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 증발시켰다. 조 생성물 0.12 g을 에탄올로 재결정화하여 실시예 223의 순수한 화합물 0.08 g을 얻었다.

수율 = 44 %

m.p. (토톨리) = 199 ℃

¹H NMR δ(ppm) CDCl₃: 2.1 (m, 4H); 3.4 (m, 4H); 4.0 (m, 2H); 5.1 (d,2H); 6.5-6.6 (dt, 1H); 6.85 (d, 1H); 7.0-7.3 (m, 3H); 7.6 (m, 1H); 7.7 (m, 1H); 8.1 (m, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.6 (s, 1H).

실시예 223의 방법에 의해 표 5에 있는 실시예 224 내지 233의 화학식 (I)의 화합물을 제조하였다.

실시예 234:4-벤질-7-(N-이소프로필아미노)-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

메틸렌 클로라이드 10 ml 중에 현탁된 7-아미노-4-벤질-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 (실시예 225) 0.31 g (0.86 mmol)을 20 ml 들이 둥근 바닥 플라스크에 놓았다. 아세톤 0.14 ml (1.9 mmol), 순수한 아세트산 0.115 ml (1.9 mmol) 및 이어서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 0.546 g (2.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 진공 하에서 용매를 증발 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해하였다. 유기상을 중탄산나트륨 용액, 이어서 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 건조 (Na₂SO₄)시키고 진공 하에서 용매를 제거한 후, 조 생성물 0.3 g을 얻고, 98 CH₂Cl₂/2 CH₃OH 혼합물로 용리하면서, 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 TLC로 정제한 실시예 234의 화합물 0.2 g을 얻었다.

수율 = 58 %

m.p. (토톨리) = 208 ℃ [EtOH]

¹H NMR δ(ppm): 1.2 (m, 6H); 2.05 (m, 4H); 3.4 (m, 4H); 3.7-3.85 (m, 2H); 5.5 (s, 2H); 6.9 (m, 1H); 7.2-7.3 (m, 3H); 7.4 (s, 1H); 7.7 (m, 2H); 8.1 (m, 1H).

용매: CDCl₃

실시예 235:4-벤질-7-메틸술포닐아미노-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 및실시예 247:4-벤질-7-(N,N-디메틸술포닐아미노)-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

메틸렌 클로라이드 10 ml 중에 현탁된 7-아미노-4-벤질-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 (실시예 225) 0.55 g (1.5 mmol)을 20 ml 들이 둥근 바닥 플라스크에 놓았다. 트리에틸아민 0.42 ml (3.0 mmol)을 첨가한 후, 메탄술포닐 클로라이드 0.24 ml (3.0 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 얻어진 용액을 물로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시킨 다음, 진공 하에서 증발시켰다. 얻어진 두 화합물의 조 혼합물 0.85 g을 99 CH₂Cl₂/1 CH₃OH/0.1 NH₄OH 혼합물로 용리하면서, 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 용리 순서에 의한 제1 생성물을 함유하는 분획을 합치고, 진공 하에서 증발시켜 4-벤질-7-(N,N-디메틸술포닐아미노)-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 0.65 g을 얻었다.

m.p. (토톨리) = 221 ℃

¹H NMR δ(ppm) DMSO: 2.2-2.3 (m, 4H); 2.9 (s, 3H); 3.15 (m, 4H); 5.15 (s, 2H); 7.1-7.2 (m, 3H); 7.25 (m, 2H); 7.5-7.6 (d, 1H); 7.85 (s, 1H); 8.05-8.1 (d, 1H); 10.05 (s, 1H).

용리 순서에 의한 제2 생성물을 함유하는 분획을 마찬가지 방법으로 처리하여 4-벤질-7-메틸술포닐아미노-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 0.15 g을 얻었다.

수율 = 23 %

m.p. (토톨리) = 283 ℃ [EtOH]

¹H NMR δ(ppm) DMSO: 2 (m, 4H); 3.45 (m, 4H); 3.5 (s, 3H); 5.45 (s, 2H); 7.3 (m, 3H); 7.7 (m, 3H); 6.35(m, 2H).

실시예 236:7-(N,N-디메틸아미노)-4-벤질-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

포름산 0.8 ml 및 포름알데히드 0.8 ml 중에 현탁된 7-아미노-4-벤질-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 (실시예 225) 0.75 g (2.05 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 놓았다. 혼합물을 교반하면서 100 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 얻어진 용액을 빙냉수에 붓고, 현탁액을 에틸 아세테이트로 수 회 추출하였다. 합친 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 얻어진 조 생성물 0.8 g을 98 메틸렌 클로라이드/2 메탄올 혼합물로 용리하면서, 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. TLC로 정제한 실시예 236의 화합물 0.23 g을 얻었다.

수율 = 29 %

m.p. (토톨리) = 194 ℃ [EtOH]

TLC (97 CH₂Cl₂/ 3 CH₃OH): Rf = 0.65

¹H NMR δ(ppm): 2.1 (m, 4H); 3.05 (s, 6H); 3.45 (m, 4H); 5.45 (s, 2H); 7.1 (m, 1H); 7.3 (m, 3H); 7.6 (d, 1H); 7.75 (m, 2H); 8.1 (d, 1H).

용매: CDCl₃

실시예 237:4-벤질-7-시아노-1-(N,N-디메틸아미노)-4H-[1,2,4]트리아졸로 [4,3-a]퀴나졸린-5-온

N-메틸피롤리돈 (NMP) 100 ml 중의 4-벤질-7-브로모-1-(N,N-디메틸아미노)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 (실시예 164) 10.8 g (27.1 mmol)을 교반계, 응축기 및 질소 투입구를 갖춘 500 ml 들이 둥근 바닥 플라스크에 놓았다. 시안화제일구리 4.4 g (49 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 교반하면서 질소 하에서 12시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에서 증발에 의해 제거하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 2N 암모니아 수용액의 혼합물에서 교반하고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거한 다음, 침강에 의해 상을 분리하였다. 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 증발시켜 조 생성물 24.0 g을 얻었다. 이 생성물을 65 에틸 아세테이트/35 시클로헥산 혼합물로 용리하면서, 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. TLC로 정제한 분획을 합치고, 진공 하에서 증발시켜 실시예 237의 화합물 8.4 g을 얻었다.

수율 = 90 %

m.p. (토톨리) = 212-214 ℃

¹H NMR δ(ppm): 2.9 (s, 6H); 5.3 (s, 2H); 7.3 (m, 3H); 7.5 (m, 2H); 8.4 (m, 1H); 8.5 (m, 1H); 8.6 (m, 1H).

용매: DMSO

실시예 238:4-벤질-7-카르복시-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로 [4,3-a]퀴나졸린-5-온

16N 염산 용액 100 ml 중에 현탁된 4-벤질-7-시아노-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 5.0 g (13.5 mmol)을 250 ml 들이 둥근 바닥 플라스크에 놓은 다음, 혼합물을 교반하면서 3시간 동안 환류하였다. 냉각 후, 침전물을 여과 제거하고, 물로 수 회 세척하고, 건조시키고, 97 CH₂Cl₂/3 CH₃OH로 용리하면서, 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 TLC로 정제한 실시예 238의 화합물 2.3 g을 얻었다.

수율 = 44 %

m.p. (토톨리) = 335-337 ℃

¹H NMR δ(ppm): 1.9 (s, 4H); 3.4 (s, 4H); 5.3 (s, 2H); 7.3 (m, 3H); 7.4 (m, 2H); 8.2 (m, 1H); 8.4 (m, 1H); 8.7 (s, 1H).

용매: DMSO

실시예 239:7-브로모-4-[(4-메톡시카르보닐메틸)벤질]-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-4-[(4-카르보닐메틸)벤질]-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 (실시예 56) 0.8 g (1.65 mmol) 및 탄산칼륨 0.25 g을 DMF 10 ml 중에 현탁하였다. 요오드화메틸 0.26 g (1.82 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 교반하면서 80 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에서 증발 제거하고, 잔사를 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 용매를 진공 하에서 증발 제거하여 조 생성물 0.7 g을 얻었다. 이 생성물을 99 CH₂Cl₂/1 CH₃OH 혼합물로 용리하면서, 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. TLC로 정제한 생성물 0.5 g을 얻었다.

수율 = 61 %

m.p. (토톨리) = 161-162 ℃ [C2H5OH]

¹H NMR δ(ppm): 2-2.1 (m, 4H); 3.35-3.45 (m, 4H); 3.6 (s, 2H); 3.7 (s, 3H); 5.45 (s, 2H); 7.2 (d, 1H); 7.65 (d, 2H); 7.85 (d, 1H); 8.15 (d, 1H).

용매: CDCl₃

실시예 240:7-브로모-4-[(4-(4-메틸카르바모일)메틸)벤질]-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

240-1/ 7-브로모-4-[(4-(4-클로로포르밀메틸)벤질]-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-4-[(4-(4-카르복시메틸)벤질]-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 (실시예 XX) 0.85 g (1.76 mmol)을 건조 클로로포름 85 ml에 넣었다. 혼합물을 질소 스트림 하에서 교반한 후, 온도를 +5 ℃ 아래로 유지하면서 티오닐 클로라이드 0.42 g (3.52 mmol)을 첨가하였다. 1시간 30분 후, 반응이 실제적으로 종결되고, 산 클로라이드가 결정 형태로 석출하였다. 이 용액을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.

240-2/ 7-브로모-4-[(4-(4-메틸카르바모일)메틸)벤질]-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

실시예 240-1에서 얻은 용액을 온도를 +5 ℃ 아래로 유지하면서 아세톤 85 ml 중의 메틸아민 염산염 0.6 g (8.8 mmol) 및 트리에틸아민 1.06 g의 0 ℃로 냉각된 용액에 서서히 첨가하였다. 0 ℃에서 15분 동안 교반을 계속한 후, 얻어진 용액을 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 유기상을 물로 2회 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발 제거하여 조 생성물 1.0 g을 회수하였다. 이 생성물을 96 CH₂Cl₂/4 CH₃OH 혼합물로 용리하면서, 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 0.4 g을 얻고, 에탄올로부터 재결정화하였다. 건조 후, 순수한 화합물 0.27 g을 얻었다.

수율 = 31 %

m.p. (토톨리) = 240 ℃

TLC (92 CH₂Cl₂/8 CH₃OH): Rf = 0.5

¹H NMR δ(ppm): 1.95-2.1 (m, 4H); 2.7 (d, 3H); 3.35-3.45 (m, 4H); 3.5 (s, 2H); 5.3-5.5 (m, 3H); 7.15 (d, 2H); 7.65 (d, 2H); 7.9 (d, 1H); 8.2 (d, 1H); 8.5 (s, 1H).

용매: CDCl₃

실시예 240의 방법에 따라, 실시예 241 내지 243의 화합물 (I) (표 6)을 제조하였다.

실시예 244:7-메틸-4-[4-시아노벤질-1-(N,N-디메틸아미노)]-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-티온

244-1/ 7-메틸-1-(N,N-디메틸아미노)]-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린 -5-티온

톨루엔 70 ml 중의 7-메틸-1-(N,N-디메틸아미노)]-4H-[1,2,4]트리아졸로 [4,3-a]퀴나졸린-5-온 1.0 g (4.1 mmol)을 교반계, 응축기 및 질소 도입계가 장착된 3-구 둥근 바닥 플라스크에 놓고, 라비슨(Lawesson) 시약 3.3 g (8.2 mmol)을한 번에 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 24시간 동안 환류하였다. 냉각 후, 5% 염산 용액 30 ml를 첨가한 다음, 혼합물을 교반하면서 메탄올 250 ml에 부었다. 시클로헥산 250 ml를 첨가하고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 산성 메탄올성 상을 침강에 의해 분리하고, 진공 하에서 농축하고, 잔사를 얼음 중에 용해시키고, 수 회 분쇄하였다. 래커의 형태로 회수된 불용성 물질을 이소프로판올 10 ml 중에 용해시켰다. 얻어진 용액을 30분 동안 교반하고, 침전된 황색 결정을 여과 제거하고, 이소프로판올, 이어서 에테르로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다. 생성물 0.98 g을 얻었고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.

수율 = 80 %

244-2/ 4-(4-시아노벤질)-1-(N,N-디메틸아미노)-7-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-티온

실시예 3에 기술된 방법 B를 사용하여, 7-메틸-1-(N,N-디메틸아미노)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-티온 (실시예 244-2) 0.5 g (1.93 mmol)을 에탄올로 재결정화한 후, 실시예 244의 화합물 0.29 g을 얻었다.

수율 = 40 %

m.p. (토톨리) = 236 ℃

¹H NMR δ(ppm): 2.9 (s, 6H); 3.7 (s, 2H); 5.45 (s, 2H); 7.25 (m, 2H); 7.7 (m, 2H); 7.85 (m, 1H); 8.2 (d, 1H); 8.5 (s, 1H).

용매: CDCl₃

실시예 244의 방법에 따라, 실시예 245 내지 246의 화합물 (I) (표 7)을 제제조하였다.

B. 중간체 화합물

본 발명의 특히 바람직한 중간체 화합물은 하기 예에 따라 제조될 수 있다. 그러나, 당업자는 목적하는 중간체의 함수로서 기술된 방법을 쉽게 변경할 수 있다.

실시예 250

중간체 1 :

5-브로모안트라닐산으로부터의 1,2,3,4-테트라히드로-3-벤질-6-브로모-4-옥소-2-티아퀴나졸린

아세트산 1.5 ℓ중에 현탁된 5-브로모-2-아미노벤조산 150 g (694 mmol)을교반기, 응축기 및 적하 깔대기를 갖춘 반응기에 놓았다. 혼합물을 교반하면서 환류온도까지 가열한 다음, 벤질 이소티오시아네이트 92 ml (103 g; 694 mmol)을 적하 깔대기를 통하여 서서히 그리고 균일하게 첨가하였다. 첨가가 종료된 후, 혼합물을 교반하면서 추가로 6시간 동안 환류하였고, 이 동안에 용해가 점진적으로 일어났다. 실온으로 냉각한 후, 침전한 고체를 여과 제거하고, 아세트산으로 세척하였다. 얻어진 생성물을 진공 하에서 60 ℃로 건조시켜서 TLC로 정제한 예상된 화합물 125.2 g을 얻었다 (용리 용매: 99.2 CH₂Cl₂/0.8 CH₃OH; Rf = 0.9).

수율 = 52 %

¹H NMR 및¹³C NMR 스펙트럼은 예상된 구조에 필적했다.

실시예 251

중간체 2:

3,4-디히드로-3-벤질-6-브로모-2-히드라지노퀴나졸린-4-온

에탄올 3.5 ℓ에 현탁된 1,2,3,4-테트라히드로-3-벤질-6-브로모-4-옥소-2-티아퀴나졸린 (중간체 1) 125.2 g (360 mmol)을 교반기 및 응축기를 갖춘 반응기에 놓았다. 히드라진 수화물 167.6 g (3.348 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 18시간 동안 환류하였고, 이 과정 중에 용해가 점진적으로 일어났다. 살온으로 냉각한 후, 용매의 약 절반을 진공 하에서 증발 제거하고, 얻어진 잔류 용액을 아이스 배스에서 1시간 동안 방치하였다. 침전물을 여과 제거하고, 냉 에탄올로 세척한 다음, 60 ℃의 진공 하에서 건조시킨 후, TLC로 정제한 예상된 화합물 89.7 g을 얻었다 (용리 용매: 99 CH₂Cl₂/1 CH₃OH; Rf = 0.1).

수율 = 72 %

¹H NMR 및¹³C NMR 스펙트럼은 예상된 구조에 필적했다.

실시예 252

중간체 3:

4-벤질-7-클로로-1-메르캅토-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

피리딘 600 ml에 용해된 3,4-디히드로-3-벤질-6-클로로-2-히드라지노퀴나졸린-4-온 (중간체 2와 유사한 방법으로 제조됨) 47.7 g (158 mmol)을 교반기 및 응축기를 갖춘 반응기에 놓았다.

포타슘 크산토제네이트 25.3 g (158 mmol)을 조금씩 첨가하고, 얻어진 용액을 교반하면서 7시간 동안 환류하였고, 이 동안에 고체가 점진적으로 석출하였다.

밤새 실온에 방치한 후, 침전물을 여과에 의해 분리한 다음, 물 1.5 ℓ에 재용해시켰다. 얻어진 용액을 아세트산으로 중화하고, 형성된 침전물을 여과 제거한 다음, 물로 중성 pH까지 세척하고, 건조시켰다. 조 생성물 54.0 g을 얻었고, 이 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

수율 ≒ 100 %

실시예 253

중간체 4:

4-벤질-7-클로로-1-메틸티오-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

물 1200 ml 중의 수산화나트륨 6.72 g의 용액을 교반기 및 적하 깔대기를 갖춘 반응기에 놓은 후, 4-벤질-7-클로로-1-메르캅토트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 (중간체 3) 57.0 g (166 mmol)을 첨가하였다. 디메틸 술페이트 15.74 ml (166 mmol)을 실온에서 교반하면서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 7시간 동안 교반을 계속하였다. 밤새 실온에서 방치한 후, 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척한 다음, 진공 하에서 건조시켰다. 조 고체 51.2 g을 얻었고, 이 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

수율 = 100 %

실시예 254

중간체 5: 4-벤질-1,7-디클로로-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

클로로포름 1.5 ℓ및 물 0.9 ℓ의 혼합물 중의 4-벤질-7-클로로-1-메틸티오트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 (중간체 4) 51.0 g (143 mmol)을 교반기, 딥 튜브 및 응축기를 갖춘 반응기에 놓았다. 혼합물을 교반하면서 0 ℃로 냉각한 다음, 온도를 10 ℃ 아래로 유지하면서 염소 스트림을 2시간 동안 거품이 일게 하였다. 염소의 도입을 멈추고, 혼합물을 실온으로 돌아오게 한 다음, 2시간 동안 교반을 계속하였다. 침강에 의해 두 상을 분리하고, 클로로포름 상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 조 고체 잔사 50.9 g을 얻었다. 이 생성물을 에탄올 400 ml 중에 현탁시키고, 불균질 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 에탄올로 세척하고, 50 ℃의 진공 하에서 건조시켜서 TLC로정제한 예상된 화합물 46.5 g을 얻었다 (용리 용매: 99 CH₂Cl₂/1 CH₃OH; Rf = 0.50).

수율 = 94 %

양성자 및¹³C NMR 스펙트럼은 예상된 구조에 필적했다.

실시예 255

중간체 6: 4-벤질-7-브로모-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

건조 클로로포름 2.9 ℓ중에 현탁된 3,4-디히드로-3-벤질-6-브로모-2-히드라지노퀴나졸린-4-온 (중간체 2) 89.7 g (260 mmol)을 교반기를 갖춘 6 ℓ들이 반응기에 놓았다. 현탁액을 아이스 배스 상에서 교반하면서 0 ℃로 냉각한 후, 트리에틸 오르토포르메이트 216 ml (192.5 g; 1299 mmol)을 첨가하였고, 이로 인해 온도가 약간 상승하였다 (6 ℃까지). 온도를 5 ℃ 아래로 유지하면서 농 황산 8.2 ml를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 5 ℃ 아래의 온도에서 15분 동안 교반한 다음, 아이스 배스를 제거하였다. 추가로 4시간 동안 교반을 계속하였고, 이 동안에 고체가 점진적으로 석출하였다. 물 1.5 ℓ및 클로로포름 0.7 ℓ를 2 상 사이에 완전히 분산될 때까지 교반하면서 첨가한 다음, 수성층을 중탄산나트륨으로 pH 7까지 중화하였다. 유기층을 침강에 의해 분리하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공하에서 증발시켜서 TLC로 정제한 예상된 화합물 91.3 g을 얻었다 (용리 용매: 97 CH₂Cl₂/3 CH₃OH/0.3 NH₄OH; Rf = 0.5).

수율 = 99 %

m.p. (토톨리) = 237 ℃

¹NMR 및¹³C NMR 스펙트럼은 예상된 구조에 필적했다.

실시예 256

중간체 7: 4-벤질-1,7-디브로모-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

클로로포름 630 ml 및 피리딘 11 ml 중에 현탁된 4-벤질-7-브로모-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 (중간체 6) 35 g (98.5 mmol)을 교반기, 응축기 및 적하 깔대기가 장착된 3 ℓ들이 반응기에 놓았다. 브롬 16.4 ml (320 mmol)을 실온에서 교반하면서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가의 종료 후, 실온에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 매질을 물 1 ℓ및 클로로포름 1.5 ℓ 사이에 분배하고, 불균질 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 불용성 물질을 스핀 여과하고, 물로 중성 pH까지 세척한 다음, 에탄올로 분쇄하였다. 50 ℃의 진공 하에서 건조시킨 후, TLC로 정제한 예상된 화합물 8.2 g의 제1 분획을 얻었다 (용리 용매: 99 CH₂Cl₂/1 CH₃OH; Rf = 0.6). 클로로포름 층을 분리하고, 중탄산나트륨 용액, 이어서 물로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공 하에서 용매를 증발시킨 다음, 잔사를 에탄올로 분쇄하고, 여과하고, 50 ℃에서 고체를 건조시킨 후, 예상된 화합물의 제2 분획(TLC는 제1 분획과 동일함) 33.1 g을 얻었다.

총 수율 (2 분획에 대한 것임) = 96 %

¹H NMR 스펙트럼은 예상된 구조에 필적하였다.

실시예 257

중간체 8: 1-아제파닐-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-아제파닐-4-벤질-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 1.0 g (2.68 mmol)을 교반기 및 응축기가 장착된 150 ml 들이 둥근 바닥 플라스크 중의 테트라히드로푸란 60 ml 중에 용해시켰다. 암모늄 포르메이트 2.0 g, 이어서 활성된 10% 활성탄 상의 팔라듐 1.5 g을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 용매의 환류점에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 현탁액을 여과한 다음, 용매를 진공 하에서 증발 제거하여 잔류 고체 0.55 g을 얻었다. 이 생성물을 97 CH₂Cl₂/3 CH₃OH 혼합물로 용리하면서, 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. TLC로 정제한 분획을 합치고, 진공 하에서 농축하여 고체 잔사 0.42 g을 얻었다.

수율 = 55 %

m.p. (토톨리) = 222-224 ℃

TLC (95 CH₂Cl₂/5 CH₃OH): Rf = 0.4

¹H NMR δ(ppm): 1.65-1.88 (m, 8H); 3.25 (m, 4H); 7.5 (t, 1H); 7.9 (t, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.3 (d, 1H); 12.6 (m, 1H).

용매: DMSO

실시예 257의 방법에 따라, 실시예 258 내지 262의 화합물 (I; R = H) (표 8)을 제조하였다.

실시예 263

중간체 9: 1-아제파닐-7-클로로-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-아제파닐-4-벤질-7-클로로-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 10.0 g (24.5 mmol), 이어서 건조 염화알루미늄 19.6 g (147 mmol)을 무수 벤젠 200 ml 중에 현탁시켰다. 현탁액을 교반하고, 건조 상태에서 50 ℃에서 가열하였다. 1시간 30분 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 아이스를 첨가한 다음, 이 혼합물을 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 얻어진 침전물을 스핀 여과하고, 중성으로 될 때까지 물로 세척하고, 50 ℃에서 건조시켜서 TLC로 정제한 고체 7.5 g을 얻었다.

수율 = 96 %

m.p. (토톨리) = > 300 ℃

TLC (95 CH₂Cl₂/ 5 CH₃OH): Rf = 0.35

¹H NMR δ(ppm): 1.65-1.9 (m, 8H); 3.3 (m, 4H); 7.95 (d, 1H); 8.05 (s,1H); 8.3 (d, 1H); 12.8 (m, 1H).

실시예 271

중간체 10: 1-아미노-4-벤질-7-브로모-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린 -5-온

건조 메탄올 150 ml 중에 현탁된 3,4-디히드로-3-벤질-6-브로모-2-히드라지노퀴나졸린-4-온 (실시예 XX에 의해 제조됨) 5.0 g (14.5 mmol)을 교반계, 수산화칼륨 가드 튜브가 장착된 응축기, 딥 온도계 및 질소 투입구를 갖춘 500 ml 들이 반응기에 놓았다. 브롬화시안 1.62 g (15.3 mmol)을 첨가하고, 불균질 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 5시간 동안 환류하였다. 냉각 후, 포화 중탄산나트륨 수용액을 격렬하게 교반하면서 pH 8이 될 때까지 적가하였다. 불용성 고체를 여과 제거하고, 물로 수 회 세척하고, 진공 하에서 건조시켜서 조 생성물 4.9 g을 얻었다. 이 생성물을 메탄올 100 ml로 분쇄하고, 불용성 분획을 여과에 의해 분리하고, 메탄올로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다. TLC로 정제한 생성물 4.6 g을 얻었다.¹NMR 및¹³C NMR 스펙트럼은 예상된 구조에 필적했다.

수율 = 86.5 %

m.p. (토톨리) = 287 ℃

TLC (95 CH₂Cl₂/ 5 CH₃OH): Rf = 0.5

본 발명의 바람직한 화합물의 시험관내 활성의 평가

포스포디에스테라제의 억제

IC₅₀(효소 활성의 50 %를 억제하기 위해 요구되는 농도)를 측정함으로써, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제 억제 능력을 평가하였다. 문헌[T.J. Torphy 등, 1992, J. Pharm. Exp. Ther. 263: 1195-1205]을 번안한 방법에 따라, 사람 유래의 세포주 U937로부터 추출된 세포질 프레파라트로부터 유형 4 포스포에스테라제를 얻었다. 다른 유형의 포스포디에스테라제는 문헌[Lavan B. E., Lakey T., Houslay M.D. Biochemical Pharmacology, 1989, 38(22), 4123-4136, 및 Silver P.J. 등, 1988, Eur. J. Pharmacol. 150: 85-94]을 번안한 방법에 따라, PDE1(TPH1 단핵구주) 및 PDE5(선암종으로부터 얻은 MCF7주)에 대해서는 사람 유래의 세포주로부터, 또는 PDE3에 대해서는 개 대동맥으로부터 모노 Q 칼럼(음이온 교환 칼럼) 상에서 FPLC에 의한 부분 정제로부터 얻거나, 또는사람 PDE3A에 대해서는 문헌[Luckow, V.A. 등, 1991 in Recombinant DNA Technology & Applications, eds. Prokop, Bajpai, R.K. & Ho, C.S., pp 97-152]을 번안한 방법에 따라 SF21 곤충 세포의 유전자를 바쿨로바이러스 (baculovirus)로 클로닝하여 얻었다. 문헌[W.J. Thompson 등, 1979, Advances in Cyclic Nucleotide Research, Vol. 10: 69-92, ed. G. Brooker 등, Raven Press, NY]을 번안한 방법에 따라, 다양한 유형의 PDE의 효소 활성을 측정하였다. IC₅₀의 측정을 위해, 0.1 μM 내지 100 μM 농도의 억제제의 존재 하에서 효소 활성을 측정하였다. 하기 표는 U937주로부터 얻은 효소 프레파라트에 대한 PDE4의 억제 활성을 나타낸다.

화합물 번호	IC₅₀(μM)	화합물번호	IC₅₀(μM)	화합물번호	IC₅₀(μM)
1	0.054	59	0.090	190	0.19
3	0.079	60	0.050	218	0.048
11	0.080	61	0.011	223	0.012
13	0.060	62	0.053	224	0.075
20	0.04	75	0.078	227	0.028
22	0.41	76	0.070	229	0.080
32	0.053	78	0.038	230	0.002
34	0.056	79	0.14	231	0.00027
35	0.020	80	0.073	233	0.18
37	0.015	81	0.016	234	2.69
40	0.014	83	0.012	239	0.005
41	0.018	85	0.041	240	0.013
42	0.024	89	0.027	242	0.011
43	0.030	92	0.030	243	0.028
44	0.090	94	0.029	246	0.041
46	0.090	96	0.058
47	0.050	98	0.029
48	0.025	102	0.060
49	0.080	103	0.039
50	0.035	104	0.077
51	0.027	164	0.090
52	0.030	186	0.090
57	0.014	189	0.078

상기 표의 고찰로부터 시험에 사용된 본 발명의 바람직한 생성물이 시험관내에서 효소 PDE4를 효과적으로 억제한다는 것을 알 수 있다.

지질다당류에 의해 자극된 사람 백혈구에 의한 TNF-α의 생산의 억제

본 시험의 목적은 본 발명의 화합물이 고농도의 사람 혈청(75 %)의 존재 하에서 사람 백혈구에 의한 TNF-α(종양 괴사 인자-α)의 생산을 억제하는 능력을 평가하는 것이다. 그 이유는 효소 또는 세포 시험에서 포스포디에스테라제 4를 억제하는 능력을 갖는 다수의 화합물들이 사람 혈액에서 시험을 행하였을 때 더이상 이 능력을 갖지않는 것으로 밝혀졌기 때문이다. 여기에서 기술하는 시험은 75 % 사람 혈청에서 배양된 사람 백혈구의 사용을 기초로 한다. 이 조건이 사람 혈액에서 TNF-α분석을 행할 때 관찰된 상황과 유사하다는 것이 이미 보고되었다. 시험 화합물을 DMSO 중에 20 mM(때때로 6 mM)로 용해시켰다. DMSO 100 ㎕를 96-웰 마이크로플레이트의 7 웰(B 내지 H)에 분배하였다. 화합물의 용액 150 ㎕를 라인 A의 웰에 놓았다. 50 ㎕를 연속적으로 7회 옮겼다. 화합물의 이 계열 희석액 20 ㎕를 RPMI 1640 (Gibco) 180 ㎕를 함유하는 웰에 연속적으로 2회 옮겼다. 이 희석액 50 ㎕를 세포를 첨가할 웰에 옮겼다. 시험을 서로 비교하여 그들의 변동을 평가할 수 있게 하기 위해, 각 시험은 LPS가 없는 8 웰 (100% 억제), LPS를 갖는 8 웰 (0% 억제) 및 롤리프람(Rolipram)의 일련의 희석액을 포함하였다.

백혈구 한 앰플을 수욕(37 ℃) 상에서 녹이고, 그 내용물을 5% 사람 혈청이 보충된 RPMI(RPMI-5% HS) 10 ml를 함유하는 15 ml 튜브에 옮겼다. 세포를 침전시키고(800 x g, 6분, 4 ℃), 동일 배지 10 ml에 용해시키고, 트립판 블루 용액 중에서 희석에 의해 계수하였다. 원심분리(800 x g, 6분, 4 ℃) 후, 세포를 사람 혈청중에 2 x 10⁶/ml의 비율로 용해시켰다. 세포 100 ㎕를 화합물의 다양한 희석액 50 ㎕에 첨가하였다. 플레이트를 37 ℃에서 30분 동안 배양시킨 후, 사람 혈청에서 제조된 LPS 4 ㎍/ml 용액 50 ㎕를 첨가하였다. 플레이트를 37 ℃에서 밤새 배양하였다. 15 내지 18시간 동안 배양시킨 후, 배양 상징액 90 ㎕를 회수하고, 둥근 바닥 마이크로프레이트 웰에 옮겼다. 상징액 50 ㎕를 사용하여 ELISA(Pharmingen)에 의해 TNF-α의 존재를 평가하였다. 제조자가 기재한 프로토콜을 엄격히 적용하였다.

본 발명의 일부 바람직한 화합물에 대해 얻은 결과를 하기 표에 나타내었다.

화합물	억제(사람 백혈구)IC₅₀μM
3	3.4
104	8.1
94	6.3
101	8.6
85	6.8
98	-
79	5.2
91	-
93	4.3
103	10.7
46	-
35	-

본 발명의 화합물의 생체내 활성의 평가

위스터 랫트에서 생체내 TNF-α모델

TNF-α는 감염의 기전에서 중요한 역할을 하는 시토카인이다. 이의 생산은 지질다당류 (LPS)의 주입에 의해 유발될 수 있다. 특히 PDE4 억제제에 의해 생산된 세포내 cAMP의 증가는 시험관내 및 생체내 모델에서 TNF-α의 생산을 감소시키는것으로 밝혀졌다. 따라서, 여기서 관련된 것은 지질다당류(LPS)를 복강내(i.p.)주입 받은 랫트의 혈장에서 TNF-α의 생산의 억제를 측정함으로써, 경구 투여된 (p.o.) 본 발명의 화합물의 생체내 항염증 능력을 정량화하는 것이다. 본 발명의 화합물 또는 비히클의 처리에 있어서, 후자는 LPS의 주입 전 30분에 수컷 위스터 랫트에 경구 투여하였다. LPS로 자극한 후 90분에 랫트를 죽이고, 혈액을 EDTA 상에 회수하고, 각 혈장 샘플에서 TNF-α의 농도를 측정하였다. 본 발명의 화합물의 일부에 대해 얻은 결과를 하기 표에 나타내었다.

화합물	10 mg/kg에서 억제%
3	- 98 %
104	- 94 %
94	- 87 %
101	- 80 %
85	- 77 %
98	- 75 %
79	- 72 %
91	- 70 %
93	- 67 %
103	- 64 %
46	- 58 %
35	- 51 %

참고문헌

Chen, Y.L., Le Vraux, V., Giroud, J.P. 및 Chauvelot-Moachon L. (1994). Anti-tumor necrosis factor properties of non-peptide drugs in acute-phase responses. Eur. J. Pharmacol., 271 (2-3), 319-27.

Prabhakar, U., Lipshutz, D., O'Leary Barthus, J., Slivjak, J., Smith III E. F., Lee, J.C. 및 Esser K.M. (1994). Characterization of cAMP-dependent inhibition of LPS-induced TNFa production by rolipram, a specific phosphodiesterase IV (PDE IV) inhibitor. Int. J. Immunopharmacol., 16 (10), 805-816.

랫트에서 호산구증다증의 모델

이 실험 모델을 사용하여 수행된 연구는 랫트의 기관기관지의 루멘에서 감염성 세포, 특히 호산구의 유입에 대한 본 발명의 화합물의 억제 작용을 평가하도록 디자인되었다. 호산구는 폐 실질에 류코트리엔, 특정 단백질 및 효소 (ECP, EPO, MBP) 및 시토카인과 같은 전구 염증성 매개물질을 유리함으로써 사람에게서 천식의 병태생리학에 중요한 역할을 한다. 천식 환자의 기도에서 이러한 세포 유형의 큰 보충은 폐 조직의 점진적인 분해를 야기하고, 기관지 과반응성, 질환의 만성화 및 치료의 부재 하에서의 악화를 초래한다. 이 모델은 항원을 사용한 감작에 대한 반응에서 아토피성 환자와 같은 수준의 면역글로불린 E를 생산하는 특징을 갖는 브라운 노르웨이 랫트를 사용한다. 사용된 프로토콜은 14일 간격으로 난알부민으로 두 번 감작시킨 후, 7일 후에 난알부민 에오로졸로 감염시키는 것을 포함하였다. 폐에 있는 감염성 세포의 침윤물을 회수하기 위해, 항원 감염후 48시간에 동물을 마취하에 기관지폐포 세척하였다. 이들 세포를 계수하고, 형태학적 기준에 따라 구별하였다. 본 발명의 생성물은 항원 감염 전 1 시간에 경구 투여하였다. 이 모델에서 시험한 본 발명의 바람직한 화합물의 대부분은 우수한 활성을 나타내었다.

참고문헌

Corrigan 등 (1992) Immunology today 13: 501-507

Elwood 등 (1995) Inflamm Res 44: 83-86

마우스에서 호중구증다증의 모델

이 실험 프로토콜을 사용하여 수행된 연구는 마우스의 기관기관지의 루멘에서 전구 염증성 세포의 유입(초기 단계)에 대한 본 발명의 화합물의 조절 작용을 평가하기 위해 디자인되었다. 이 세포 유입은 박테리아 감염을 모방하는 자극(박테리아 지질다당류 또는 LPS)의 뒤에 일어난다. 이 감염성 초기 단계는 복합적인 사건의 결과이고, 주요한 것은 자극성 인자(TNFαi) 및 화학주성 인자(IL-8ii)의 합성 및 유리, 기관기관지 미세순환에서 혈관 투과성의 증가, 및 혈장 단백질의 폐 조직으로의 삼출과 함께 일어나는 다핵 호중구의 침윤이다. 이 병리학적 과정은, 호중구 자신의 보충을 증폭시킬 뿐만 아니라, 폐 조직의 파괴(폐 기능의 감소), 기관기관지 점액의 과다분비(기도의 충혈), 조직 염증(염증성 매개물질 및 자유 라디칼의 유리) 및 폐 평활근 섬유의 기본 장력의 증가(만성 호흡 곤란증)에 있어서 마크로파지와 함께 호중구가 중요한 역할을 하는 만성 폐색성 폐 질환에서 발견되었다. 예로 든 화합물의 일부는 이 모델에서 활성을 나타내었다.

참고문헌

i SUTER P.M., SUTER S., GIRARDIN E., ROUX-LOMBARD P., GRAU G.E. 및 DAYER J.M. 1992. High bronchoalveolar levels of tumor necrosis factor and its inhibitors, interleukin-1, interferon and elastase, in patients with adult respiratory distress syndrome after trauma, shock or sepsis. Am. Rev. Respir. Dis. 145: 1016-1022.

ii MARTIN T.R. 및 GOODMAN R.B. 1999. The role of chemokines in the pathology of the acute respiratory distress syndrome. Chapter 6 in Chemokine in condition: Biology and clinical research edited by: C.A. Hebert, HumanaPress Inc., Totowa, NJ.

iii REPINE J.E. 및 BEEHLER C.J. 1991. Neutrophiles and the adult respiratory distress syndrome: two interlocking perspectives. Am. Rev. Respir. Dis. 144: 251-252.

참고문헌

Claims

3번 또는 4번 질소에 결합하는 R기의 위치 이성질체인 하기 화학식 I 또는 II의 트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 및(또는) 트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-티온, 임의로 이들의 라세미체 및 이성질체, 및 제약학적으로 허용가능한 이들의 염.

<화학식 I>

<화학식 II>

(여기서,

A₁은 0 또는 S이고;

X₁및 X₂는 같거나 다를 수 있고,

- 수소, 히드록실, 할로겐, 아미노, 니트로, 메르캅토, 시아노 또는

카르복실,

- 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 -S(O)_mR₈(여기서, m은 0, 1 또는 2이고, R₈은 저급 알킬임),

- CO-Q₁-Q₂-Q₃(여기서, -Q₁-은 단일 결합, -O-,(여기서, p는 0 내지 3의 정수이고; Z₁은 CH, N, O 또는 S임)이고; -Q₂-는 a) -(CH₂)_q- (q는 0, 1, 2, 3 또는 4임) 또는 b) -(CH₂-CH₂-Q)_r- (r은 2, 3 또는 4임)이고; -Q₃은 -H, -OH, 저급 알콕시, -0-CO-X₃, -NHX₃또는(여기서, X₃및 X₄는 같거나 다를 수 있고, 저급 알킬기를 나타내거나, 또는 X₃와 X₄가 결합하여 0, S 및 N으로부터 선택된 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 고리를 형성할 수 있음)임),

- NH-R₁(여기서, R₁은 할로겐, 히드록실, 시아노, 저급 알콕시 및 -CO-Q₁-Q₂-Q₃로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 저급 알킬기임), 또는

- NR₂R₃(여기서, R₂및 R₃는 같거나 다를 수 있고, 하나 이상의 히드록 실, 할로겐, 시아노, 저급 알콕시 또는 -CO-Q₁-Q₂-Q₃기로 임의로 치환된 저급 알킬을나타내거나, 또는 R₂와 R₃는 결합하여 0, S 및 N으로부터 선택된 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 임의로 저급 알킬과 다리를 형성하거나, 같은자리 디알킬화되거나, 또는 히드록실, 케토, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 -CO-Q₁-Q₂-Q₃로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있음)이고;

R은

- 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴알키닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록실, 할로 또는 아미노기로 임의로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜알킬, 또는

-,

(여기서, n은 1 내지 5의 정수이고; Ar은 O, S 및 N으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 고리이고; Y1, Y2 및 Y3는 같거나 다를 수 있고, 수소, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 니트로, 할로겐, -NHR₁, -NR₂R₃, -(CH₂)_SCN 또는 -(CH₂)_SCO-Q₁-Q₂-Q₃(여기서, s는 0 내지 6의 정수임)을 나타내거나, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 -S(O)_mR₈(여기서, m은 0, 1 또는 2이고, R₈은 저급 알킬임)을 나타냄)이고;

R₄및 R₅는

- 저급 알킬 (R₄와 R₅가 같을 때), 또는 아랄킬, 시클로알킬 또는 시클로 알킬알킬 (R₄와 R₅가 다를 때), 또는

- 저급 알킬이거나, 또는 R₄와 R₅가 결합하여 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 포화 고리 또는 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 저급 알킬, 히드록실 또는 저급 알콕시로 임의로 치환되거나, 저급 알킬과 다리를 형성하거나, 같은자리-디알킬화되거나, 또는 히드록실, 케토, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐알킬 또는 CO-Q₁-Q₂-Q₃중에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고, 이렇게 형성된 고리 중의 원자 2개는 페닐 및 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 4 내지 8원 헤테로아릴로부터 선택된 다른 고리의 일부를 형성할 수 있음)
제 1항에 있어서,

A₁은 산소 원자이고;

X₁은 수소 원자이고, X₂는 할로겐, 아미노, 저급 알킬, 히드록실 또는 -NHR₁기 (여기서, R₁은 상기 정의된 바와 같음)이고;

R은

- 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴알키닐, 피리딘 핵 상에서 저급 알킬, 할로겐 또는 히드록실로 임의로 치환된 2, 3 또는 4-피리딜알킬기,

-

(여기서, n은 1 내지 3의 정수이고; Y1, Y2 및 Y3은 각각 수소 원자 또는 저급 알콕시기, 특히 메톡시이거나, Y1 및 Y2는 각각 수소 원자이고, Y3(치환기 Y3의 특히 바람직한 위치는 4번 위치임)는 저급 알콕시기, 아미노기, NHR₁, NR₂R₃, 니트로, 히드록실, -(CH₂)sCO-Q₁-Q₂-Q₃, (CH₂)s-CN (여기서, s, Q₁, Q₂및 Q₃는 상기 정의된 바와 같음), 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 저급 알킬기이거나, 또는 Y1은 수소 원자이고, Y2 및 Y3는 같거나 다를 수 있고, 히드록실, 할로겐 또는 저급 알콕시기임), 또는

-

(여기서, Ar은 상기 정의된 바와 같고; Y1, Y2 및 Y3는 각각 수소 원자이거나, 또는 Y1 및 Y2는 각각 수소 원자이고, Y3는 저급 알콕시 또는 할로겐임)이고;

R₄및 R₅는

- 저급 알킬 (R₄와 R₅가 같을 때), 또는 아랄킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 (R₄와 R₅가 다를 때), 또는

- 저급 알킬이거나, 또는 R₄와 R₅가 결합하여 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 포화 고리 또는 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 저급 알킬, 히드록실 또는 저급 알콕시로 임의로 치환되거나, 저급 알킬과 다리를 형성하거나, 같은자리-디알킬화되거나, 또는 히드록실, 케토, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐알킬 또는 CO-Q₁-Q₂-Q₃로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고, 이렇게 형성된 고리 중의 원자 2개는 페닐 및 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 4 내지 8원 헤테로아릴로부터 선택된 다른 고리의 일부를 형성할 수 있는 것인 트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 및(또는) 트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-티온.
제 1항 또는 2항에 있어서,

X₁은 수소 원자이고,

X₂는 할로겐, 아미노, 저급 알킬, 히드록실 또는 NHR₁기이고;

R은

-

(여기서, n은 1 내지 3의 정수이고; Y1, Y2 및 Y3은 각각 수소 원자 또는 저급 알콕시기, 특히 메톡시, 그 중에서도 특히 3,4,5-트리메톡시이거나, Y1및 Y2는 각각 수소 원자이고, Y3(치환기 Y3의 특히 바람직한 위치는 4번 위치임)는 저급 알콕시, 아미노, NHR₁, NR₂R₃, 니트로 또는 히드록실기, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 저급 알킬기, -(CH₂)sCO-Q₁-Q₂-Q₃기 (여기서, s는 0 또는 1이고, Q₁은 O, -NH 또는 단일 결합이고, Q₂는 -(CH₂)q- (여기서, q는 0, 1, 2, 3 또는 4임)이며, Q₃는 H, OH, -NX₃X₄(여기서, X₃및 X₄는 상기 정의된 바와 같음)임) 또는 (CH₂)s-CN기 (여기서, s는 0 또는 1임)이거나, 또는 Y1은 수소 원자이고, Y2 및 Y3는 같거나 다를 수 있고, 히드록실, 할로겐 또는 저급 알콕시기임), 또는

-

(여기서, Ar₁은 2, 3 또는 4번, 바람직하게는 3번 위치에 질소 원자를 포함할 수 있는 6원 방향족 고리이고; Y1, Y2 및 Y3는 각각 수소 원자이거나, 또는 Ar₁이 질소 원자를 포함하지 않을 때 Y1 및 Y2는 각각 수소 원자이고, Y3는 저급 알콕시 또는 할로겐임)이고;

R₄및 R₅는

- 저급 알킬 (R₄와 R₅가 같을 때), 또는 아랄킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 (R₄와 R₅가 다를 때), 또는

- 저급 알킬이거나, 또는 R₄와 R₅가 결합하여 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 포화 고리 또는 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 저급 알킬, 히드록실 또는 저급 알콕시로 임의로 치환되거나, 저급 알킬과 다리를 형성하거나, 같은자리-디알킬화되거나, 또는 히드록실, 케토, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐알킬 또는 CO-Q₁-Q₂-Q₃로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고, 이렇게 형성된 고리 중의 원자 2개는 페닐 및 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 4 내지 8원 헤테로아릴로부터 선택된 다른 고리의 일부를 형성할 수 있는 것인 트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 및(또는) 트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-티온.
제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서,

할로겐기가 F, Cl, Br 및 I로부터 선택되고,

저급 알킬기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄기이고,

저급 알콕시기가 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄기이고,

저급 알킬티오기가 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄기이고,

저급 알케닐기가 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고,

저급 알키닐기가 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고,

2, 3 또는 4-피리딜알킬기가 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 알킬을 포함하고,

아릴기가 5 내지 8개의 탄소 원자를 함유하고,

아랄킬기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬을 포함하고,

시클로알킬기가 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하고,

시클로알킬알킬기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬을 포함하고,

하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오기가 -(CH₂)p-CF₃, -O-(CH₂)p-CF₃또는 -S-(CH₂)p-CF₃(여기서, p는 0 내지 3의 정수임)로부터 선택되는 것인 트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 및(또는) 트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-티온.
제 1항에 있어서,

A₁은 0 또는 S이고;

X₁및 X₂는 같거나 다를 수 있고,

- 수소, 히드록실, 할로겐, 아미노, 니트로, 메르캅토, 시아노 또는 카르복실, 또는

- 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 -S(O)_mR₈(여기서, m은 0, 1 또는 2이고, R₈은 저급 알킬임)을 나타내고;

R은

(여기서, n은 1 내지 5의 정수이고; Ar은 O, S 및 N으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6원 방향족 고리이고; Y1, Y2 및 Y3는 같거나 다를 수 있고, 수소, 히드록실, 메르캅토, 아미노, NHR₁, NR₂R₃, 니트로, 할로겐, -(CH₂)sC0-Q₁-Q₂-Q₃또는 -(CH₂)s-CN (여기서, s는 0 내지 6의 정수임)이거나, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 -S(O)mR₈(여기서, m은 0, 1 또는 2이고, R₈은 저급 알킬임)임)이고;

R₄및 R₅는 같거나 다를 수 있고, 저급 알킬이거나, 또는 R₄와 R₅가 결합하여 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 포화 고리 또는 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 저급 알킬, 히드록실 또는 저급 알콕시로 임의로 치환되거나, 저급 알킬과 다리를 형성하거나, 같은자리-디알킬화되거나, 또는 히드록실, 케토, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐알킬 또는 CO-Q₁-Q₂-Q₃로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 것인 트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 및(또는) 트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-티온.
제 5항에 있어서,

7-브로모-1-디메틸아미노-4-((E)-3-피리딘-3-일알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-디메틸아미노-7-메틸-4-(3-피리딘-3-일알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-(3,4-디메톡시벤질)-7-메틸-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-(1-디메틸아미노-7-메틸-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)벤조니트릴

7-브로모-1-디메틸아미노-4-(3-페닐알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-메틸-4-(3-페닐알릴)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-(7-브로모-1-디메틸아미노-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)벤조니트릴

1-아제판-1-일-7-메틸-4-피리딘-3-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-(7-메틸-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)벤조니트릴

1-디메틸아미노-7-메틸-4-((E)-3-페닐알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-(7-브로모-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)벤조니트릴

1-아제판-1-일-7-브로모-4-(3,4-디메톡시-벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

을 포함하는 군으로부터 선택된 트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 및(또는) 트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-티온.
제 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서,

1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(3-페닐알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-

a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-(3-페닐알릴)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-1-디메틸아미노-4-((E)-3-피리딘-3-일알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-4-피리딘-3-일메틸-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-3-피리딘-3-일메틸-1-피롤리딘-1-일-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-아제판-1-일-4-(3-페닐알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-

5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-알릴-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-

5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(4-메틸벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(2-클로로벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(3-클로로벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(4-클로로벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(4-브로모벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(4-플루오로벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 퀴나졸린-5 -온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(4-시아노벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(2-메톡시벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(3-메톡시벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(4-메톡시벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(3,4-디클로로벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(3,4-디메톡시벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(2-피리딜메틸)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(3-피리딜메틸)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(4-피리딜메틸)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(2-페닐에틸)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(3-페닐프로필)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-아제판-1-일-7-클로로-4-(2-옥소-2-페닐에틸)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]-4H-[1,2,4]트리아졸로 [4,3 -a]퀴나졸린-5-온

5-[(1-(아제판-1-일)-7-클로로-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린

-4-일)아세틸]-2-메톡시벤조산 메틸 에스테르

7-클로로-4-피리딘-3-일메틸-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-브로모-4-(4-클로로벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-아제판-1-일-7-브로모-4-(4-플루오로벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-(1-아제판-1-일-7-브로모-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-

4-일메틸)벤조니트릴

1-아제판-1-일-7-브로모-4-(3,4-디메톡시벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-브로모-4-(3-피리디닐메틸)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-브로모-4-(3-페닐알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-아제판-1-일-7-브로모-4-[3-(4-클로로페닐)-알릴]-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-아제판-1-일-7-브로모-4-[3-(4-메톡시페닐)-알릴]-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-아제판-1-일-7-브로모-4-((E)-3-피리딘-3-일알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-아제판-1-일-7-브로모-4-(3-피리딘-4-일알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-4-(4-메틸벤질)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-4-(4-클로로벤질)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-4-(4-플루오로벤질)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

3-(7-브로모-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)벤조니트릴

4-(7-브로모-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)벤조니트릴

4-(7-브로모-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)벤조산 메틸 에스테르

7-브로모-4-(4-니트로벤질)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-4-(4-메톡시벤질)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

아세트산 4-(7-브로모-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)페닐 에스테르

7-브로모-4-(4-히드록시벤질)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-4-(3,4-디메톡시벤질)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-7-브로모-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-4-(3,5-디메톡시벤질)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-1-피롤리딘-1-일-4-(3,4,5-트리메톡시벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

[4-(7-브로모-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린

-4-일메틸)페닐]아세트산

1-(피롤리딘-1-일)-7-브로모-4-(3-페닐알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-4-(3-페닐알릴)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-4-[(E)-3-(4-클로로페닐)-알릴]-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-4-[3-(4-메톡시페닐)-알릴]-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-4-(3-피리딘-3-일알릴)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-4-((E)-3-피리딘-4-일알릴)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a] 퀴나졸린-5-온

7-브로모-4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일메틸)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-4-시클로펜틸메틸-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-4-부틸-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-

온

7-브로모-1-피롤리딘-1-일-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4H-1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5 -온

7-브로모-4-(2-히드록시에틸)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-4-(2-디에틸아미노에틸)-1-피롤리딘-1-일-4H[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-4-프로프-2-인일-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-4-(2-페녹시에틸)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-4-(2-페닐설페닐에틸)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

(7-브로모-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-

4-일)페닐아세트산 메틸 에스테르

4-(7-브로모-5-옥소-1-피페리드-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-

4-일메틸)벤조니트릴

7-브로모-4-(3,4-디메톡시벤질)-1-피페리드-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(피페리드-1-일)-7-브로모-4-(3-페닐알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-4-(3-피리딘-3-일알릴)-1-티오모르폴린-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-1-디메틸아미노-(4-메틸벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-(7-브로모-1-디메틸아미노-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-

4-일메틸)벤조니트릴

7-브로모-1-디메틸아미노-4-(4-히드록시벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-(7-브로모-1-디메틸아미노-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-

4-일메틸)벤조산 메틸 에스테르

[4-(7-브로모-1-디메틸아미노-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)페닐]아세트산

[4-(7-브로모-1-디메틸아미노-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)페닐]아세토니트릴

7-브로모-1-디메틸아미노-4-피리딘-3-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-1-디메틸아미노-4-(3-페닐알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-1-디메틸아미노-4-(3-페닐알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-1-디메틸아미노-4-(3-피리딘-4-일알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-1-디메틸아미노-4-프로프-2-인일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-1-디메틸아미노-4-(3-페닐-프로프-2-인일)-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

(7-브로모-1-디메틸아미노-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-

일)페닐아세트산 메틸 에스테르

1-아제판-1-일-7-메틸-4-피리딘-3-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-아제판-1-일-7-메틸-4-(3-페닐알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린

-5-온

4-(7-메틸-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-

일메틸)벤조니트릴

4-(3,4-디메톡시벤질)-7-메틸-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-

a]퀴나졸린-5-온

4-(7-메틸-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-

일메틸)벤조산 메틸 에스테르

[4-(7-메틸-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)페닐]아세트산

7-메틸-4-피리딘-3-일메틸-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-메틸-4-(3-페닐알릴)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

[4-(7-메틸-5-옥소-1-티오모르폴린-4-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)페닐]아세트산

7-메틸-4-(3-피리딘-3-일알릴)-1-티오모르폴린-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-(1-디메틸아미노-7-메틸-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-

일메틸)벤조니트릴

[4-(1-디메틸아미노-7-메틸-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-

일메틸)페닐]아세트산

1-디메틸아미노-7-메틸-4-((E)-3-페닐알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-디메틸아미노-7-메틸-4-(3-피리딘-3-일알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-디메틸아미노-7-메틸-4-(3-피리딘-4-일알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-8-메틸-4-(3-페닐알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-(4-시아노벤질)-1-디메틸아미노-5-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-7-카르보니트릴

7-히드록시-4-((E)-3-페닐알릴)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-3-(3-페닐알릴)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

3-알릴-1-아제판-1-일-7-클로로-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-벤질-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-아제판-1-일-7-클로로-3-(4-메틸벤질)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-(3-클로로벤질)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-(4-클로로벤질)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-(4-브로모벤질)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-(4-플루오로벤질)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-(4-시아노벤질)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-(2-메톡시벤질)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-(3-메톡시벤질)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-(3,4-디클로로벤질)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-(3,4-디메톡시벤질)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-(2-피리딜메틸)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-(3-피리딜메틸)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-(2-페닐에틸)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-3H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-페닐프로필)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-아제판-1-일-7-클로로-3-(2-옥소-2-페닐에틸)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-3-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

5-[(1-(아제판-1-일)-7-클로로-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]

퀴나졸린-3-일)아세틸]-2-메톡시벤조산 메틸 에스테르

1-(아제판-1-일)-7-브로모-3-(4-클로로벤질)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-브로모-3-(4-플루오로벤질)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-(1-(아제판-1-일)-7-브로모-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-3-일메틸)벤조니트릴

1-(아제판-1-일)-7-브로모-3-(3,4-디메톡시벤질)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-

a]퀴나졸린-5-온

[4-(7-브로모-5-옥소-1-퍼히드로-아제핀-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-

a]퀴나졸린-3-일메틸)페닐]아세트산

1-(아제판-1-일)-7-브로모-3-(피리딘-3-일메틸)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-아제판-1-일-7-브로모-3-((E)-3-페닐알릴)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-3-((E)-3-페닐알릴)-1-피페리드-1-일-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-3-(4-클로로벤질)-1-(피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-3-(4-플루오로벤질)-1-(피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-(7-브로모-5-옥소-1-(피롤리딘-1-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-3-일메틸)벤조니트릴

4-(7-브로모-5-옥소-1-(피롤리딘-1-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-3-일메틸)벤조산 메틸 에스테르

7-브로모-3-(4-메톡시벤질)-1-피롤리딘-1-일-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

아세트산 4-(7-브로모-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-3-일메틸)페닐 에스테르

7-브로모-1-디메틸아미노-3-(4-히드록시벤질)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-7-브로모-1-(피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-3-(3,5-디메톡시벤질)-1-(피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-1-(피롤리딘-1-일)-3-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1-피롤리딘-1-일-3H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-3-(n-부틸)-1-(피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

(7-브로모-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-

3-일)페닐아세트산 메틸 에스테르

7-브로모-1-디메틸아미노-3-(3-페닐알릴)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

(7-브로모-1-디메틸아미노-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-3-

-일)페닐아세트산 메틸 에스테르

1-(아제판-1-일)-7-메틸-3-(3-페닐알릴)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-메틸-3-(3-페닐알릴)-1-(피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-3,8-디메틸-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-아제판-1-일-8-메틸-3-((E)-3-페닐알릴)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-히드록시-3-(3-페닐알릴)-1-(피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1,8-비스(아제판-1-일)-3-(3-페닐알릴)-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-4-벤질-7-브로모-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-벤질-7-브로모-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-벤질-7-브로모-1-(부틸-메틸-아미노)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-벤질-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-클로로-1-디부틸아미노-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-

5-온

7-클로로-4-메틸-1-(피페리드-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-클로로-4-메틸-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-클로로-4-메틸-1-(1,8,8-트리메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-페닐-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-

5-온

1-(아제판-1-일)-4-벤질-7-클로로-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-

5-온

4-벤질-7-클로로-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-벤질-7-클로로-1-(피페리드-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-

5-온

1-(아제판-1-일)-8-클로로-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-

온

1-(아제판-1-일)-4-벤질-8-클로로-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5

온

1-(아제판-1-일)-7-브로모-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-

온

4-벤질-7-브로모-1-(피페리드-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-벤질-7-브로모-1-디메틸아미노-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-벤질-7-브로모-1-모르폴린-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-벤질-7-브로모-1-티오모르폴린-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린

-5-온

4-벤질-7-브로모-1-(4-메틸피페라진-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-벤질-7-브로모-1-(4-페닐피페라진-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-벤질-1-(4-벤질피페라진-1-일)-7-브로모-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-벤질-7-브로모-1-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-벤질-7-브로모-1-(2,5-디히드로피롤-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-벤질-7-브로모-1-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-벤질-7-브로모-1-메틸아미노-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-벤질-7-요오도-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-

5-온

1-아제판-1-일-4-벤질-7-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-벤질-7-메틸-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-벤질-1-디메틸아미노-7-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-벤질-7-메틸-1-티오모르폴린-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-아제판-1-일-4-벤질-8-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-아제판-1-일-4-벤질-7-메톡시-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-벤질-7-메톡시-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-벤질-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-4,5-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-7-카르보니트릴

1-아제판-1-일-4-벤질-7-니트로-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-4-벤질-7-클로로-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-

5-온

1-(아제판-1-일)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-4-벤질-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-6-클로로-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-

온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-

온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-클로로-4-메틸-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-클로로-4-메틸-1-(모르폴린-4-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아조칸-1-일)-7-클로로-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-

온

7-클로로-1-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-클로로-1-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(4-벤질피페리드-1-일)-7-클로로-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-클로로-4-메틸-1-(1,3,3-트리메틸-6-아자비시클로[3,2,1]옥트-6-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-플루오로-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-요오도-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-메톡시-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-

온

4-벤질-7-브로모-1-(에틸메틸아미노)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-벤질-1-디에틸아미노-7-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-벤질-7-브로모-1-피롤-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-(4-아미노벤질)-7-브로모-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-벤질-7-히드록시-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린

-5-온

4-(7-히드록시-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)벤조니트릴

N-(4-벤질-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-4,5-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-7-일)아세트아미드

N-[5-옥소-4-(3-페닐알릴)-1-피롤리딘-1-일-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-7-일]아세트아미드

7-아미노-4-((E)-3-페닐알릴)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-아미노-1-아제판-1-일-4-벤질-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-아미노-4-벤질-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-

온

4-(7-아미노-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)벤조니트릴

7-아미노-4-((E)-3-피리딘-3-일알릴)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-(7-아미노-1-디메틸아미노-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)벤조니트릴

7-아미노-1-디메틸아미노-4-((E)-3-페닐알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-벤질-7-메틸아미노-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린

-5-온

4-(7-메틸아미노-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)벤조니트릴

4-벤질-8-메틸아미노-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린

-5-온

4-벤질-7-에틸아미노-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린

-5-온

4-벤질-7-이소프로필아미노-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

N-(4-벤질-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-7-일)메탄술폰아미드

4-벤질-7-디메틸아미노-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-벤질-1-디메틸아미노-5-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-7-카르보니트릴

4-벤질-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-7-카르복실산

[4-(7-브로모-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린

-4-일메틸)페닐]아세트산 메틸 에스테르

2-[4-(7-브로모-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)페닐]-N-메틸아세트아미드

2-[4-(7-브로모-1-디메틸아미노-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)페닐]아세트아미드

2-[4-(7-브로모-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)페닐]-N,N-디메틸아세트아미드

2-[4-(7-브로모-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)페닐]-N-히드록시아세트아미드

4-(l-디메틸아미노-7-메틸-5-티옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)벤조니트릴

4-(7-브로모-1-디메틸아미노-5-티옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린

-4-일메틸)벤조니트릴

1-디메틸아미노-7-메틸-4-(3-피리딘-3-일알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-티온

4-벤질-7-(N,N-디메틸술포닐아미노)-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

을 포함하는 군으로부터 선택된 트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 및(또는) 트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-티온.
제 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서,

1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(3-페닐알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-1-디메틸아미노-4-((E)-3-피리딘-3-일알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(4-클로로벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(4-플루오로벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(3,4-디메톡시벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-

a] 퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(3-피리딜메틸)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-브로모-4-(4-클로로페닐메틸)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-(1-아제판-1-일-7-브로모-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-

4-일메틸)벤조니트릴

1-아제판-1-일-7-브로모-4-(3,4-디메톡시벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-브로모-4-(3-페닐알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-아제판-1-일-7-브로모-4-((E)-3-피리딘-3-일알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-아제판-1-일-7-브로모-4-(3-피리딘-4-일알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-4-(4-메틸벤질)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-4-(4-클로로벤질)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-4-(4-플루오로벤질)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-(7-브로모-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)벤조니트릴

4-(7-브로모-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)벤조산 메틸 에스테르

7-브로모-4-(4-니트로벤질)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-4-(4-메톡시벤질)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

아세트산 4-(7-브로모-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)페닐 에스테르

7-브로모-4-(4-히드록시벤질)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-4-(3,4-디메톡시벤질)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-

a]퀴나졸린-5-온

1-(피롤리딘-1-일)-7-브로모-4-(3-페닐알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-4-[(E)-3-(4-클로로페닐)알릴]-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-4-[3-(4-메톡시페닐)알릴]-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-4-(3-피리딘-3-일알릴)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-4-((E)-3-피리딘-4-일알릴)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-4-(3,4-디메톡시벤질)-1-피페리드-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(피페리드-1-일)-7-브로모-4-(3-페닐알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-1-디메틸아미노-4-(4-메틸벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-(7-브로모-1-디메틸아미노-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)벤조니트릴

7-브로모-1-디메틸아미노-4-(4-히드록시벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-(7-브로모-1-디메틸아미노-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸 벤조산 메틸 에스테르

[4-(7-브로모-1-디메틸아미노-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-

4-일메틸)페닐]아세토니트릴

7-브로모-1-디메틸아미노-4-(3-페닐알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-1-디메틸아미노-4-(3-페닐-프로프-2-인일)-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-아제판-1-일-7-메틸-4-(3-페닐알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린

-5-온

4-(3,4-디메톡시벤질)-7-메틸-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-

a]퀴나졸린-5-온

[4-(7-메틸-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)페닐]아세트산

7-메틸-4-(3-페닐알릴)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

[4-(1-디메틸아미노-7-메틸-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-

4-일메틸)페닐]아세트산

1-디메틸아미노-7-메틸-4-((E)-3-페닐알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-디메틸아미노-7-메틸-4-(3-피리딘-3-일알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

[4-(7-브로모-5-옥소-1-퍼히드로아제핀-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-3-일메틸) 페닐]아세트산

4-벤질-7-브로모-1-(피롤리딘-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-

5-온

4-벤질-7-브로모-1-(2,5-디히드로피롤-1-일)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-벤질-7-요오도-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-

5-온

1-아제판-1-일-4-벤질-7-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-(4-아미노벤질)-7-브로모-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-아미노-4-((E)-3-페닐알릴)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-아미노-1-아제판-1-일-4-벤질-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-아미노-4-((E)-3-피리딘-3-일알릴)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-아미노-1-디메틸아미노-4-((E)-3-페닐알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-벤질-7-메틸아미노-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린

-5-온

4-(7-메틸아미노-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)벤조니트릴

4-벤질-8-메틸아미노-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3al퀴나졸린-5-온

4-벤질-7-에틸아미노-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린

-5-온

4-벤질-7-이소프로필아미노-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

[4-(7-브로모-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린

-4-일메틸)페닐]아세트산 메틸 에스테르

2-[4-(7-브로모-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)페닐]-N-메틸아세트아미드

2-[4-(7-브로모-1-디메틸아미노-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)페닐]아세트아미드

2-[4-(7-브로모-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)페닐]-N,N-디메틸아세트아미드

2-[4-(7-브로모-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)페닐]-N-히드록시아세트아미드

1-디메틸아미노-7-메틸-4-(3-피리딘-3-일알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-티온

을 포함하는 군으로부터 선택된 트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 및(또는) 트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-티온.
제 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서,

7-브로모-1-디메틸아미노-4-((E)-3-피리딘-3-일알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(3,4-디메톡시벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-클로로-4-(3-피리딜메틸)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-(1-아제판-1-일-7-브로모-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-

4일메틸)벤조니트릴

1-아제판-1-일-7-브로모-4-(3,4-디메톡시벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(아제판-1-일)-7-브로모-4-(3-페닐알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-아제판-1-일-7-브로모-4-((E)-3-피리딘-3-일알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-아제판-1-일-7-브로모-4-(3-피리딘-4-일알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-4-(4-메틸벤질)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-4-(4-클로로벤질)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-4-(3,4-디메톡시벤질)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-

a]퀴나졸린-5-온

1-(피롤리딘-1-일)-7-브로모-4-(3-페닐알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-4-(3-피리딘-3-일알릴)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-(피페리드-1-일)-7-브로모-4-(3-페닐알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-(7-브로모-1-디메틸아미노-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)벤조니트릴

4-(브로모-디메틸아미노옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)벤조산 메틸 에스테르

7-브로모-1-디메틸아미노-4-(3-페닐알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-브로모-1-디메틸아미노-4-(3-페닐프로프-2-인일)-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

1-아제판-1-일-7-메틸-4-(3-페닐알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린

-5-온

4-(3,4-디메톡시벤질)-7-메틸-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 퀴나졸린-5-온

7-메틸-4-(3-페닐알릴)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-아미노-4-((E)-3-페닐알릴)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온

7-아미노-4-((E)-3-피리딘-3-일알릴)-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로

[4,3-a]퀴나졸린-5-온

4-벤질-7-메틸아미노-1-피롤리딘-1-일-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린

-5-온

4-(7-메틸아미노-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)벤조니트릴

[4-(7-브로모-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린

-4-일메틸)페닐]아세트산 메틸 에스테르

2-[4-(7-브로모-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)페닐]-N-메틸아세트아미드

2-[4-(7-브로모-5-옥소-1-피롤리딘-1-일-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-4-일메틸)페닐]-N,N-디메틸아세트아미드

1-디메틸아미노-7-메틸-4-(3-피리딘-3-일알릴)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-티온

을 포함하는 군으로부터 선택된 트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-온 및(또는) 트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-티온.
하기 화학식 III의 중간체 화합물.

<화학식 III>

(상기 식에서,

- X₁, X₂및 A₁은 제 1항에서 정의한 바와 같고;

- 점선은 임의적인 이중 결합을 나타내고;

- R₆은 수소이고;

- R₇은 S 또는 히드라지노이며;

R₇은 R₆이 결합되어 있는 질소와 결합되어 고리, 특히 트리아졸을 형성할 수 있고, 임의로 저급 티오알킬, 메르캅토 또는 할로겐기로 치환됨)
하기 화학식 IV의 중간체 화합물.

<화학식 IV>

(상기 식에서, X₁, X₂, A₁, R₄및 R₅는 제 1항에서 정의된 바와 같음)
하기 화학식 V의 중간체 화합물.

<화학식 V>

(상기 식에서, X₁, X₂, A₁및 R은 제 1항에서 정의된 바와 같고, X₅는 할로겐, 특히, F, Br 또는 Cl, -OCOX₇, -OSO₂X₇또는 -SO₂X₇(여기서, X₇은 저급 알킬 또는 아릴기임)임)
하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 R-X'의 화합물과 반응시켜서 화학식 I 및 II의 화합물의 혼합물을 생성한 다음, 임의로 분리하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 I 및 II의 화합물의 제조 방법.

<화학식 IV>

<화학식 I>

<화학식 II>

(상기 식에서, X₁, X₂, R, R₄및 R₅는 제 1항에서 정의된 바와 같고, X'는 할로겐, 특히, F, Br 또는 Cl, -OCOX₇, 또는 -OSO₂X₇기 (여기서, X₇은 저급 알킬 또는 아릴기임)임)
하기 화학식 V의 화합물을 화학식 HNR₄R₅의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.

<화학식 V>

<화학식 I>

(상기 식에서, X₁, X₂, R, R₄및 R₅는 제 1항에서 정의된 바와 같고, X₅는 할로겐, 특히, F, Br 또는 Cl, -OCOX₇, -OSO₂X₇또는 -SO₂X₇기 (여기서, X₇은 저급 알킬 또는 아릴기임)임)
제 14항에 있어서, X₁이 -NR₂R₃이고, -NR₂R₃와 -NR₄R₅가 동일할 때, 화학식 VI의 화합물을 화학식 HNR₂R₃의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성함으로써 화학식 I의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 방법.

<화학식 VI>

<화학식 I>

(상기 식에서, X₂, R, R₂및 R₃는 제 1항에서 정의한 바와 같고, X₅는 제 12항에서 정의한 바와 같음)
제 14항에 있어서, X₁이 -NR₂R₃이고, -NR₂R₃가 -NR₄R₅와 다를 때, 화학식 VII의 화합물을 화학식 HNR₄R₅의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성함으로써 화학식 I의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 방법.

<화학식 VII>

<화학식 I>

(상기 식에서, X₂, R, R₂, R₃, R₄및 R₅는 제 1항에서 정의한 바와 같고, X₅는 제 12항에서 정의한 바와 같음)
제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 포스포디에스테라제, 더 구체적으로는 PDE4의 억제에 의한 치료와 관련된 질환 또는 질병을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 용도.
제 18항에 있어서, 질환이 천식인 용도.
제 18항에 있어서, 질환이 만성 기관지염 또는 급성 폐 발작인 용도.
제 18항에 있어서, 질환이 아토피성 피부염인 용도.
제 18항에 있어서, 질환이 폐동맥 고혈압인 용도.
제 18항에 있어서, 질환이 심 또는 폐 부전증인 용도.
제 18항에 있어서, 질환이 건선인 용도.
제 18항에 있어서, 질환이 출혈성 직장결장염 또는 크론병(Crohn's disease)과 같은 소화기 계통의 염증성 질환인 용도.
제 18항에 있어서, 질환이 당뇨병이거나, 또는 급성 호흡 곤란 증후군 또는 급성 췌장염과 같은 높은 수준의 TNF-α와 관련된 질환인 용도.
제 18항에 있어서, 질환이 양성 전립선 비대증인 용도.
제 18항에 있어서, 질환이 류마티스성 관절염 및 다발성 경화증으로부터 선택된 것인 용도.
제 18항에 있어서, 질환이 우울증, 허혈 매개성 신경 발작 및 부분 뇌 경색으로부터 선택된 것인 용도.
제 18항에 있어서, 질환이 암, 더 구체적으로는 악성 종양 또는 만성 임파성 백혈병인 용도.
제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 모르핀 내성 또는 의존성 현상의 발달을 약화시키기 위한 용도.
제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 행동 기억 소실을 감소시키기 위한 용도.
제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 조숙 분만진통을 예방하기 위한 용도.
제 18항에 있어서, 질환이 폐혈증 또는 다발성 기관 부전증인 용도.
제 18항에 있어서, 질환이 만성 폐색성 폐 질환(COPD)인 용도.
제 18항에 있어서, 질환이 기종인 용도.
제 18항에 있어서, 질환이 알레르기성 비염인 용도.
제 18항에 있어서, 질환이 울혈성 심부전인 용도.
제 18항에 있어서, 질환이 골다공증인 용도.