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Compositions thérapeutiques.
La présente invention a pour objet des compositions thé- rapeutiques et des méthodes pour l'utilisation et l'application ' topique de ces compositions thérapeutiques en tant qu'agents bac- téricides, fongicides, analgésiques, antihistaminiques ou en tant qu'agents améliorant les douleurs spasmodiques. De plus, l'in- ver..tion concerne des compositions nouvelles qui, en plus des ca- ractéristiques ci-dessus, peuvent être aussi employées comme véhicules pour l'application topique d'agents thérapeutiques.
Dans le présent texte on entend par le terme "thérapeutique " l'utilisation du produit comme dettructeur de microorganismes,
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pour Inapplication topiqua, comme véhicule poux les médi" bzz Pour 1' appuoatioa topique, oomna véhioce PO= leu m camento et pour son activité de type antihis%Rmiaque 1 ¯ ' ,>: ,<', le tome "mioroorganisme" désigne dans ce texte les germes, ; z les bactéries, les mycètesp les bacilles, les microbes, e,, R: =3,,. agents pathogènes et analogues. '' Il a été découvert dans le cadre de la présente inV@ y$]i que. l'alcool OiLnfligU8' pOBBéd8 une graae variété de je "nSS1 oaractéristiqu.es thérapeutiques surprenantes et inconnues , ',':. jusqu.'alora, 000 aaaraotx3,t.,uea ëtant utiles dans de nombreuses branches de la médecine.
L'alcool oinnaaiqM - (phéayl-3 ' ' " propéne-2 ol-1 ) aonsme 'oule " 6HGï climègo avec un poids moléculaire de , 1 34, 17' et / ,$ , , possède un point (le fusion égal a 330.. r Conformément à l'invention l'alcool oinnanique est. , ij Îlµ iw; t,, utilisé en.même temps qu'un solvant ou qu'un ¯jj-u',[
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'matériau porteur pulvérulent. Sauf lorsque elles doivent -et
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utilisées sous la forme d'une poudre très fine, les '.' compositions précitées doivent être liquides à.la tempêr?.G=O ambiante pour permettre une application aisée et par , ..,y, conséquent l'alcool cinnamique doit être dissous' dans un ' ¯,./< solvant approprié jouant le rôle de matériau , porteur.
Bien '.il.
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que tout matériau susceptible de dissoudre l'alcool
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,innamique(et, en fonction de l'usage principalement ceux qu± sont pharmaceutiquement acceptables et misoibles à l'eau)," puisse ' 8trç utilisé comme solvant de l'alcool armzmiquep z on p:c6fèl-, utiliser des alcools de bas poids moléculaire ,j, 1;= pharmaoeutiqu.ment acceptables et miscibles à l'eau, couramment des alcools al3.p:,a.tiques, contenant'en général '/ , ' pas plus de 3 atomes de. carbone, ïarmi ces alcools P"éfé"éB¯/),1/ on peut citer l'éthanol, l'isopropanol, le propanol normalofli l'alcool ..benzylique et les polyols tels qua le glyoérol F :
ou les glyools 'de bas potàs moléculaire tels que $' é%h$lén8h¯1
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glycol ou le propylène-.glycol. Les solutions ou dispersions peuvent être en outre diluées avec de l'eau, la rapidité de l'action du produit ayant, cependant été trouvée proportionnelle à la concentration de l'alcool cinnamique.
Lorsqu'on désire que les compositions de l'invention soient utilisées sous la tome d'une poudre, on mélange
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l'alcool oinnamique avec un porteur pulvérulent, tel que le talc ou analogue. Puisque l'alcool oinnamique fond à
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'3 et que la température du corps est d'environ 3 à 40 centigrades plus élevée, l'alcool oinnamique fondra lentement et s'échappera de la poudre très fine utilisée au contact de la surface du corps,
Il a été trouvé que, dans le cas des applications théra-
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.peùÉiquox autres que celles o4 l'on désire une pénétration à travers la surface de la peau, l'addition d'une quantité mineure de polyvinyipyrrolidone a la composition thérapeutique de base selon l'invention avait un effet bénéfique.
la polyvinylpyrrolidone agit dans la composition comme un agent filmogène favorisant la mise en suspension et augmentant le caractère non toxique.
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Il est connu que des réactions allergenes atopiques peuvent se produire sur la surface de la peau sous l'action de nombreux agents, comprenant les mioroorganismoa, Far conséquent, malgré l'utilisation d'un agent bactéricide,
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la présence de microorganismes morts peut donner'lieu a des réactions atopiques. Il a été trouvé qu'en ajoutant un
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agent antiallergohe aux compositions liquides, pâteuses ou pulvérulentes selon l'invention, à raison de le en poids par rapport 1,. la composition, on augmentait sensiblement los propriétés histaminiques, les réponses atopiques étant
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pratiquement éliminées.
Parmi, les agents antiallergenoa typiques qui peuvent être utilités dans ce but, on peut citer
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la diphénhydramine (3enedràl ) et l'hydrooortisone-aloool, cette dernière substance agissant aussi en'.tant qu'agent favorisant la cicatrisation.
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Des concentrations en alooac3navque aussi faibles que 0,50% en volume et aussi élevées que 75% en volume, le pourcentage résiduel étant représenté par un milieu liquide ou un solvant, ont été employées avec.un plein succès, mais .il n'y a cependant pas de raison de penser que des concen- trations en alcool oinnamique se situant en dehors de l'intervalle précité ne sont pas efficaces sur le plan thérapeutique, Par conséquent, on doit considérer l'intervalle précité comme un intervalle préféré, les concentrations en
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..' alcool oinnamique.
les plus élevées étant davantage préférées en raison de l'action plus rapide qui en résulte.
¯la présente Invention fournit une méthode simple promptement utilisable pour l'application topique de médicaments à un patient. Elle élimine le besoin de seringues et d'aiguilles stériles et les dangers d'infection concomitants qui accompagnent l'utilisation de telles aiguilles. Ainsi, elle permet à un docteur, à une Infirmière ou à une autre personne et même au patient lui-même ]:',administration d'un - - médicament en l'absence de tout équipement spécialisé.
Une telle administration peut être faite, par exemple, sur le lieu d'un accident ou sur le champ de bataille, sans crainte de causer une infection en raison d'une mauvaise stérilisation de l'équipement. Puisqu'il n'y a pas de pénétration de la jean par un instrument ou dispositif quelconque, les dangers d'infection sont complètement éliminés. Les avantages delà. présente méthode d'application sont aussi évidents du point de vue du patient puisque celui-ci ne peut être sujet a la crainte qui est souvent présente quand on emploie une
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aiguille hypodermique pour administrer le médicament.
Cet avantage est particulièrement évident lorsque le patient' est un enfant . En outre il n'y a aucune atteinte ou gonflement douloureux de la peau à l'endroit de l'application quand on emploie la présente composition pour administrer un médicament.
Un avantage supplémentaire et complètement Inattendu de la présente invention réside dans le fait que la présente composition procure en elle-même un effet de type antihista- minique. Il a été trouvé que les propriétés de type 'antihistaminique de la présente composition réduisaient les réactions allergènes du type qui se ,produit souvent lorsque l'on met en oeuvre pour l'application des médicaments les injections hypodermiques classiques.Le besoin de'prévoir des additions de produits antihistaminiques dans les extraits administrés par les aiguilles hypodermiques peut être ainsi éliminé ou réduit en utilisant la présente composition.
.Puisque la présente composition permet l'administration de doses plus élevées d'extrait allergène pour chaque application sur la peau et également des applications à , intervalles plus rapprochés, les durées 'de désensibilisation, habituellement prolongées, aux extraits allergènes peuvent être raccourcies considérablement en mettant en oeuvre la présente composition et la présente méthode.
Il a été trouvé que les compositions de l'invention avaient des propriétés bactéricides et fongicides surprenantes et efficaces à un degré inattendu. On a trouvé que les compositions de l'invention étaient également efficaces sur les'bactéries Gram'positif et les bactéries Gram négatif ,de même que sur toutes sortes de champignons comprenant les champignons microscopiques parasites.
Les oompositions peuvent être utilisées avec plein succès dans le traitement
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topique des infections, par exemple par application directe à l'aide d'un tampon, par projection, par emploi d'un compté- gouttes ou par toute autre méthode d'application ou bien elles peuvent être utilisées en tant que constituants d'agents d'assainissement topiques bactéricides, comme par exemple au sein d'onguents thérapeutiques spéciaux, de savons, de pommades, de poudres très fines, tant pour l'usage prophylac- tique que pour l'application sur des chancres, blessures,' infections et analogues.
Les compositions de l'invention peuvent être également utilisées pour imprégner des récipients en vue de les maintenir à l'état stérile et d'empêcher la détériotation des produits entreposés à l'intérieur. Des pansements, couches ou serviettes-hygiéniques ou d'usage chirurgical peuvent être prétraités avec les compositions .de l'invention en vue d'assurer des conditions de, stockage ' stérile et de barrer la route aux infections à la surface du corps ou dans les cavités du corps au contact desdits articles.
Les compositions de l'invention peuvent être également utilisées comme agents stérilisants pour des instruments divers, des brosses à dents, etc 'Une méthode pour préparer une composition selon la présente invention comporte la fusion d'alcool, cinnamique . solide- ou pulvérulent par chauffage de celui-ci à une température de 35 à 90 C et le mélange de l'alcool cinnamique fondu avec un alcool de bas poids moléculaire miscible à l'eau, en tant que porteur pouvant être à l'état anhydre ou pouvant contenir de 1 à 50% en volume d'eau, 4 une température de
35 à 90 C pour former un mélange homogène, qui peut être une .
suspension, une émulsion ou une solution, en fonction de la ,nature particulière de l'alcool qui a été employé avec l'alcool cinnamique, en fonction des propriétés de ces deux alcools
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et en fonction des températures auxquelles les matériaux. sont maintenus durant l'opération de mélange. '
Une autre méthode pour préparer une composition selon la présente invention comprend la dissolution de l'aloool oinnamique sous forme de poudre dans un alcool de bas poids moléculaire et misoible à l'eau, qui peut être anhydre ou qui peut contenir de 1 à 25% en volume d'eau;
l'alcool à bas poids moléculaire miscible à, l'eau ayant été réchauffé à une température de 35 à 90 C, le mélange étant maintenu dans ce domaine de température jusqu'à ce que l'alcool cinnamique soit complètement dissous. Cela demande généralement environ 5 à 10 minutes. Il est préférable 'd'employer un alcool anhydre durant ce procédé, puisque les difficultés rencontrées en dissolvant l'alcool cinnamique solide sont d'autant plus grandes que la quantité d'eau présente dans l'alcool ajouté à l'alcool oinnique est plus'élevée.
En utilisant la composition de type huileux selon la - présente invention, ci-après appelée également "véhicule", contenant l'alcool oinnamique et l'alcool miscible à l'eau, en lui ajoutant des médicaments pharmaceutiquement acceptables qui lui sont compatibles'et en appliquant alors topiquement ce nouveau élance liquide à toute partie de la surface de la ;:eau du oorps, tout en massant seulement l'endroit intéressé après application, etce pendant une minute au moins, les médicaments d'addition précités sont de cette façon-absorbés directement à travers la peau.
Quand on déaire que l'absorption à travers la peau ait lieu, on ne met pas de préférence de polyvinylpyrrolidone, puisqu'on raison de son poids moléculaire celle-ci retarde l'absorption à travers la peau.
Les médicaments qui peuvent être appliqués de cette
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manière comprennent notamment les suivants : les extraits allergènes, par exemple les extraits allergènes de'poussière courante, l'acide nicotinique et les substances analogues, .
De préférence les médicaments et particulièrement les substances telles que l'acide nicotinique qui pourraient . ' au moins partiellement estérifier les alcools présents dans le véhicule au cours d'un stockage de longue durée, sont
Incorporés dans ledit véhicule 'immédiatement avant son application sur la peau.
Le médicament peut être ajouté au véhicule ou composition de la présente invention dans la proportion de 0,05 à 1,0 partie ou plus par partie du véhicule en volumes. De préférence, quand le médicament est employé dans une quantité égale à 1cc ou plus, une quantité volumétrique équivalente du véhicule doit être employée. La quantité exacte utilisée sera prédéterminée en fonction du besoin 'médical pour le médicament particulier en question.
Différentes méthodes pour préparer la composition à base d'alcool cinnamique en vue de son usage en.tant que véhicule conforme à l'invention sont illustrées ci-après
Formulation I : on peut utiliser l'alcool cinnamique à l'état liquide en faisant fondre l'alcool cinnamique solide m pulvérulent et en'le mélangeant ensuite avec un alcool anhydre pharmaceutiquement acceptable miscible à l'eau ou avec un alcool de ce type contenant d'environ 1% à environ
50% en volume d'eau. A titre d'exemple de la préparation de la formulation I, on mélange 15,6 g d'alcool cinnamique fondu avec environ 6 g à environ 15 g d'éthanol à 95% de façon a.
former un mélange huileux. la formulation préférée dans le cadre de la présente invention est celle qui contient 15,6 g d'alcool cinnamique fondu en mélange avec 12g d'éthanol à 95% .
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Formulation II ;On dissous directement l'alcool oinnamique solide dans un alcool pharmaoeutiquement acceptable; , misoible . Il eau, très chaud et anhydre ou dans un tel alcool contenant d'environ 1% à environ 25% en volume d'eau. Les difficultés rencontrées en dissolvant l'alcool cinnamique solide sont d'autant plus grandes que la Quantité d'eau présente dans l'alcool ajouté à l'alcool cinnamique est ,plus élevée.
A titre d'exemple de la préparation de la formulation '
II, on dissous dans 24g d'éthanol très chaud a 95% , environ
30g à environ 70g d'alcool cinnamique. L'exemple préféré 'de formulation de ce type correspond à la dissolution de 48g d'alcool cinnamique dans 24g d'éthanol à 95% .
Formulation III : On prépare une pommade en mélangeant 5g d'une composition contenant une solution d'alcool cinnamique à de l'éthanol er. volume égal à celui de cette composition, en ajoutant 4,6g d'éthanol supplémentaire à 95% , 14g d'eau, 25% en poids, par rapport à la composition globale, de polyvinylpyrrolidone vendue par la Général
Aniline and Film Corp. sous la dénomination commerciale X26-28 et 29g d'un onguent hydrophilique à base de cholestérol soluble dans l'eau (ou crème de jour) vendue par DUKE
LABORATORIES sous le nom commercial Aquapgor. ,
Formulation IV ;
' On prépare une poudre très fine en mélangeant, en poids, 30% d'alcool cinnamique et 70% de talc.
On va décrire ci-aprs la méthode d'application du véhicule de l'invention pour l'absorption d'agents pharmacologiques thérapeutiquement acceptables, par application topique sur la peau :
On peut utiliser une quantité aussi faible que 0,2cc à
1cc ou plus du présent véhicule (répondant aux formulations
I ou II ci-dessus) dans le but de réaliser l'absorption à
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travers la peau de médicaments pharmaoeutiquement acceptables , que l'on ajoute au présent véhicule.La combinaison formée par le présent véhicule avec les produits pharmaceutiques ajoutés peut être appliquée topiquement sur la peau ou sur toute surface du corps,
l'application étant suivie par un massage doux pendant au moins une minute à l'endroit de l'application. En général, il suffit de 0,75cc du présent véhicule pour de telles utilisations.
Le médecin, l'infirmière, etc ... peuvent obtenir 'volonté une absorption partielle ou totale du médicament qui est ajouté au véhicule. Par léger massage pendant seulement quelques secondes il reste sur la peau un peu de la solution huileuse primitive et 1'on obtient seulement une absorption partielle du médicament ajouté,* L'absorption partielle complémentaire du médicament à travers la peau peut être obtenue par un massage supplémentaire immédiatement après le massage initial ou, si on le désire, ultérieurement, pendant quelques minutes à ,une heure ou plus. le film huileux mince qui reste sur la peau après absorption partielle ne s'évapore pas ou ne disparait pas rapidement.
Ainsi, le . film huileux restant sur la peau agit comme un dépôt ("repository") prêt pour une aotivation ultérieure par massage additionnel et absorption du médicament y contenu, au gré du médecin, de l'infirmière, etc L'absorption totale à travers la peau par l'intermédiaire du véhicule de l'invention se produit après massage complet de la région correspondant à l'application topique, au bout d'environ une minute.
De cette manière, les médicaments qui ont été ajoutés , au véhicule en quantité suffisante pour produire leur propre activité pharmacologique, ont été capables d'accomplir
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leur rôle thérapeutique rapidement et grâce à une simple méthode d'application qui pouvait être réglée par la personne administrant le médicament.
L'application topique de mélanges et/ou de solutions contenant un alcool miscible à l'eau, par exemple de
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l'éthanol à 95%, combinés individuellement avec de l'acide nicotinique ou dos extraits allergènes, application suivi .:, \',.;'t Kassase doux, n'a pas permis de mettre en duii, .. d: '"on significative les réponses pharmaaologiquos connu,- , .:be.:;n tdss généralement par l'organisme et attendues des médicaments ajoutés a l'éthanol.
Cependant en ajoutant les ,z$;a:; m..c.er.ts individuellement au présent véhicule comprenez*: l'alcool cinnamique et l'éthanol à 95 , en utilisant'les mOmcs quantités de chacun des médicaments mentions ci-dessus, préalablement mélangés avec de l'éthanol . à 95% seul, les réponses phamacologiquos connues précitées, dont le type était celui attendu pour de tels médicaments, se sont produites de façon significative et générale
Loc activités bactéricide et mycocide très marquées des compositions de l'invention ont été démontrées avec des compositions diluées de façon à contenir aussi peu que 0,55% ,
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en volume à'al-ox-1 ciyjiamique.
Les essais bactéricide et mycocide de la ce..position de l'invention ont été déterminés à la fois in vitro sur des cultures et in vivo au coure d'essais cliniques. Le spectre de l'activité bactériologique des compositions de l'invention est plus étendu que celui de la plupart des antibiotiques, tandis que,en même temps, il n'entraîne aucune réponse allergène de l'organisme ou rarement une irritation locale de la peau, même quand il est appliqué aux membranes muqueuses les plus
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sensibles des cavités du corps.
Le manque de toxicité en otologie a été démontré par administration de doses abondantes do la composition de l'invention dans l'oreille moyenne d'un patient avec des fenêtres ovale et ronde exposées.
Une autre application de l'invention réside dans l'amélioration, avec un plein =cabs$ des douceurs des muscles et des tondons au moyen d'un massage local de la peau avec les compositions de l'invention. En plus de la cessation de la douleur,, on remédie également à l'activité spasmodique associée au mécanisme de la douleur.
En plus de leurs activités bactéricide et mycocide, los compositions de l'invention sont aussi oapables de procurer une analgésie temporaire, ce par quoi, contrairement à la pratique antérieure qui consistait à appliquer d'abord un analgésique topique et ensuite à créer une antisepsie superficielle par application d'un second agent,ces deux buts peuvent être a eints par une simple application des compositions de l'invention.
@onformément à la présente invention, on dispose d'une nouvelle méthode pour tester l'efficacité des agents . bactéricires et mycocides. L'essai est effectué en mélangeant , l'agent à tester avec de la gélatine et en observant la manière selon laquelle la gélatine est solubilisée ou peptisée, ce qui se manifesta par l'éclatement de la gélatine en petites particules, accompagnées par un blanchissement de la gélatine , qui avait une' couler initiale jaune pale.
L'éclatement de le gélatine est en corrélation avec l'activité bactéricide @ matériau et permet de prévoir le comportement dudit matéri\ en ce qui concerne son pouvoir , bactéricide. La gélatine est constituée d'amino-protéïnes et le tissu mort aussi bien que les mioroorganismes morts
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contiennent aussi des amïno-protélnes, Les microorganismes vivants sont conduits sur les amino-protéïnes de dégradation et des tissus morts et sur les amino-protéines des micro- organismes morts. En détruisant les amino-protélnes, les m1orooranislUt'Js sont prives de leur nourriture. le,% compositions 'bactéricides attaquant les aminé-protégé a at- taquent également les amino-prot4±neo dans les cellules des micro-organismes vivants.
Au cours des essais avec les compositions de l'invention
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contenant l'alcool oirnimique, il a été trouvé que l'essai concernant la rapidité de l'action de la composition sur la gélatine constituait une méthode beaucoup plus rapide et beaucoup plat, appropriée que la détermination directe sur des cultures bactériologiques. En conséquence, on a déterminé, par exemple, quo lorsque de l'éthanol était ajouté à de
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l'alcool ,>1;;1- .que, la vitesse d'attaque était plus élevée que dans le cas de l'alcool cinnamique utilisé seul, alors que cette vitesse d'attaque était, lorsque l'on ajoutait de
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l'éthanol à l'alcool benzylique,plu8 faible que dans le cas de l'emploi de l'alcool benzylique seul.
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La technique-qui consiste à effectuer des essais .
.bao14rioloGiqiaiJ sur 14 gélatine plutôt que sur des échantillons et cultures bactériologiques est une méthode rapide et simple, qui n'exige pas d'équipement spécifique, de microscopes, etc
Les exemples ci-après sont donnés à titre non limitatif pour illustrer la présente invention.
EXEMPLE 1
On utilise 255 mg d'acide nicotinique dans 1cc du présent véhicule qui est constitué par un mélange de 2 parties d'alcool oinnamique et d'une partie d'éthanol à 95% (préparé en accord avec la formulation II, -comme décrit oi-dessus) et
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on applique topiquement la composition sur la paume d'une personne :il en résulte une rougeur faciale qui se produit environ 5 à 10 minutes après l'application et qui augmente graduellement en intensité, en durant pendant environ 90 minutes. On doit remarquer que le rougissement de la face est caractéristique pharmaoologiquement de l'acide niootinique..
EXEMPLE 2
On utilise l'extrait allergène "Purified House Dust" de
Endo Laboratories Ino. et l'on mélange 0,20cc d'une solution diluée à 1 pour 406.000 de l'extrait aveo 0,4oo du présent véhicule constitué par un mélange de 2 parties d'alcool cinnamique et d'une partie d'éthanol à 95% (préparé en accord aveo la formulation.11, comme décrit ci-dessus) ; on trotte cette composition sur la paume de la main gauche 'd'une personne) pendant environ 3/4 de minute.
En l'espace d'environ 20 minutes, il se produit'une pression très faible dans la portion frontale de la tête. Au bout d'une heure et demie, il se produit un prurit atténué de la peau des deux avants-bras avec un maximum d'intensité sur les surfaces des muscles fléchisseurs des deux coudes. Progressivement, pendant la période d'une heure qui suit, '.tous les symptômes cessent. Il ne se'produit pas de gonflement ou de rougeur .aux endroits d'application
EXEMPLE 3
Trois jours plus tard on introduit 0,700 de la solution diluée à 1 pour 400.000 dans 0,5cc du même véhicule et l'on frotte la composition obtenue sur la paume de la main gauche.
En l'espace d'environ 20 minutes, il se produit une pression atténuée dans la portion frontale de la tête. Dix minutes plus tard il se produit un prurit des avants-bras qui très rapidement se généralise sur la surface entière du corps.
Ce prurit généralisé dure pendant environ 3 heures au bout
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desquelles il cesse après avoir diminua progressivement.
Il ne se produit pas d'irritation locale ou de gonflement à l'endroit de l'application du présent véhicule contenant. l'extrait allergène. Dix huit heures plus tard on observe au réveil du sujet traité un léger gonflement, avec une faible sensation douloureuse, des ganglions lymphatiques de l'aisselle gauche. On observe seulement un léger gonflement des ganglions lymphatiques de l'aisselle droite sans aucune sensation douloureuse. On doit rappeler que le massage en présence de la substance précitée a été- effectué sur la paume de la main gauche au moyen des doigts dépliés de la main.droite.
L'application ci-dessus de 0,7co de la solution diluée à
1 pour 400. 000 était presque égale au double de la dose recommandée de 0,4oo qui est normalement utilisée pour l'application sous-cutanée. Il en a été ainsi de façon . délibérée afin d'obtenir une réponse générale de l' organisme qui soit de caractère tout à fait objectif et quantitatif.
. Il en a bien été ainsi étant donné le prurit généralisé résultant de même que l' adénopathie axillaire bilatérale qui était plus importante pour l'aisselle gauche en raison du fait que la paume gauche constituait la zone d'application de la plus grande partie du véhicule contenant l'extrait allergène, tandis quo les extrémités des doigts dépliés de la main droite qui effectuaient le massage constituaient la zone d'application de seulement une très légère quantité du mélange utilisé.
Cette augmentation de l'adénopathie de 1'aisselle gauohe par rapport à 1'aisselle droite montre nettement qu'il s'agit d'une réponse "quantitative" et a'étendant probablement de la paume de la main par l'ionter- médiaire des vaisseaux lymphatiques jusqu'aux ganglions
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lymphatiques de l'aisselle.
EXEMPLE 4
On applique sur la' peau de , l'avant-bras droit du sujet des exemples préoédents, une troisième dose, constituée par 0,1000 de la solution diluée à 1 pour 40.000 de l'extrait allergène en mélange avec 0,4oo du présent véhicule constitué . par un mélange de 2 parties d'alcool cinnamique et d' une partie d'éthanol.à 95% (préparé en accord avec la formulation
II, comme décrit ci-dessus). Il se produit un prurit des jambes au bout d'environ 40-minutes, celui-ci s'étendant ensuite au reste du corps et se terminant au bout de 2 heures et demie.
Ce prurit était faible en comparaison aveo celui provoqué par la seconde dose et il se produit aussi un léger gonflement des ganglions lymphatiques de l'aisselle droite seulement avec une légère sensation douloureuse. Une fois de plus Al se produit une réponse générale. de l'organisme'en même tempo qu'une .adénopathie locale, ce qui démontre qu'il y a eu une absorption de l'extrait allergène à travers la peau. ' EXEMPLE 5' '
On a administré une quatrième dose au même sujet trois jours plus tard.
Cette dose était constituée par 0,4oo de la solution diluée à 1 pour 40.000 de l'extrait allergène que l'on a mélangé avec 0,4oo du présent véhicule constitué par un mélange de 2 parties d'alcool cinnamique et d'une partie d'éthanol à 95% (préparé en accord avec la formulation II, oomme décrit ci-dessus). Il se produit un léger prurit généralisé du corps au bout de dix minutes, lequel atteint une intensité maximale au bout de 70 minutes et cesse au bout d'environ 2 3/4 heures, après son application sur la paume , de la main gauche .
Environ 15 minutes après l'application sur la paume gauche, les ganglions axillaires gauches deviennent
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légèrement mous et restent ainsi environ pendant 1 heure.
Il se produit un prurit du palais environ 2 1/2 heures après l' application. On n'observe aucun autre 'symptôme.
EXEMPLES 6 - 28
Les quatre premières applications topiques (doses) utilisant le présent véhicule avec un extrait allergène sont décrites dans les exemples détaillés ci-dessus. On a continué les applications en réalisant 27 applications topiques sur la même personne. Pour los dosages au-delà du quatrième, le prurit généralisa est devenu de plus en plus.faible au fur et à mesura dos applications, l'emplacement de la démangeaison correspondant le plus fréquentent à la région faciale et aux régions avoisinantes. En outre, il n'y a pas eu de réponse grave de l'organisme telle que l'asthme, l'oedème angio- neurotique l'@rticaire, blocage rénal ou analogue.
Le schéma des dosages à employer pour l'application par la voie sous-cutanée habituelle recommandé par la Endo Pharmaceutical
Company (fabriquant de la poudre allergène purifiée qui a été utilisée dans les présents essais) comprend 42 injections hypodermiques avec une injection initiale de 0,2oc de ladite solution diluée, à 1 pour 400.000, les quantités utilisées croissant progressivement et étant espacées d'au maximum-
4 à 5 jours de façon à ce qu'à la fin de la 42ème injection (dose) 1,0cc du produit dilué à 1 pour 400 soit injecté. Ceci représente la dose maximale recommandée pour être donnée à intervalles de 4-5 jours même si des injections ultérieures doivent être effectuées.
Selon le schéma employé pour la présente série d'applications, des quantités majorées d'approximativement 33% par rapport au ' schéma Endo indiqué ci-dessus ont été mises en oeuvre dans chaque application topique. Les doses ont commencé aveo
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0,2cc du produit dilué à 1 pour 400.000 et ont atteint la. valeur maximale de loo de ce produit dilué à 1 pour 400 à la 27ème application topique sur la peau, par utilisation du véhicule selon la présente invention en vue de son absorption à travers la peau. La dose maximale a été atteinte au bout des 2%3 du temps requis par le schéma Endo.
EXEMPLE '29 -
On dissout 15,6 g d'alcool cinnamique fondu dans 12g d'éthanol anhydre (99-100%) à une température d'environ 50 C, ce qui est obtenu en mélangeant les deux matériaux sous agitation à 50 pendant une période d'environ 10 minutes.
Cette composition huileuse est ensuite appliquée sur la peau d'une personne soumise à une sévère attaque d'éternuements' : de même qu'à un prurit du palais, symptômes apparentés à une réaction allergique, cette application se faisant par frottement de la paume du sujet pendant une durée d'environ
1 minute après application de loo de la composition. Au bout d'environ 10 minutes, les éternuemonts et le prurit'du palais ont disparu et ces symptômes ne se sont pas reproduits pen-. dant une période d'environ 3 heures.
EXEMPLE 30
Des numérations globulaires du sujet sur lequel la composition de l'invention a été appliquée dans les exemples précédents ont été effectuées au moment des 21ème, 23ème et 27ème applications. les doses respectives pour ces trois applications étaient de 0,04cc du présent véhicule constitué -par un .mélange do 2 parties d'alcool cinnamique et d'une partie d'éthanol à 95% (préparé en accord avec la formulation II comme décrit ci-dessus) d'un produit dilué à 1 pour 400, .
de 0,06co du présent véhioule constitué par un mélange de
2 parties d'alcool cinnamique et d'une partie d'éthanol 95%
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(préparé en accord avec la formulation II comme décrit oi- dessus), d'un produit dilué à 1 pour 400 et de 1,0cc du présent véhicule constitué par un mélange de 2 parties d'alcool cinnamique et d'une partie d'éthanol : 95% (préparé en accord aveo la formulation II, comme décrit ci-dessus) d'un produit dilué à 1 pour 400.
Ces résultats se différenciaient de deux types de témoins,un témoin consistant en le simple frottement de la paume de la main de la personne pendant une période d'une minute, sans utilisation d'un 'véhicule quelconque ou d'une autre substance, tandis que le second témoin était le présent véhicule constitué par un mélange de deux parties d'alcool cinnamique et une partie d'éthanol à 95% (préparé en accord avec la formulation II, comme décrit ci-dessus) sans addition d'extrait allergène.
Les tableaux suivants montrent les résultats de ces numérations globulaires (formule leucocytaire). Le tableau I montre les formules leucocytaires obtenues à la 2lème application, le tableau IImontre les formules leucocytaires obtenues à la
23ème application, le tableau=montre les formules leucocytaire) obtenues à.
la 27ème application, le tableau IV concerne le témoin dans lequel le présent véhicule % été employé sans addition d'extrait allergène du type précité et le tableau V montre les formulas leucocytaires qui ont été obtenues quand la main de la personne a été frottée de la même manière que dans le cas de toutes les applications précédentes (pour les quatre tableaux précédents) c'est-à-dire un frottement de la paume de la main pendant une période . d'une minute..
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EMI20.1
T A B 1 E A U 1
EMI20.2
EMI20.3
<tb> .FORMULES <SEP> LEUCOCYTAIRES <SEP>
<tb>
EMI20.4
lIeutrophlles Eosinophiles Basophiles Petits Grands Grands TOTAL -' r.ph. BOBphs Boph Lymphocytes Lymphocytes Mononucléaires -- , . . - ....-- --- - -- .....- ---- &vant Avant - ,72 '39 2?8 s.95d apjiication 3.674 69,5 69,5 2.720 139. 278 6.950 application 3.674 ' 65
EMI20.5
<tb> heure <SEP> après
<tb>
EMI20.6
heure aprs 3.?20 - . - ..¯ -!loo 465 7.750 application 3.720 . 465 3,10o 465 7.750 après $40 7.OQ0 application 3.990 140 0"'. 2.030 840 7,000
EMI20.7
<tb> après
<tb>
EMI20.8
3 H après 60 327 9.350 application 5.937 280 46 2.760 '27 9.350
<Desc/Clms Page number 21>
EMI21.1
"66 B .U âJ df.sr...m...es .>'
EMI21.2
F'ORMULES L ± I.Î C 0 C Y T 1 1 R B S Ueutrophilea Eosinophiles :Basophiles P8"':;1ts xarcl Grands k0TAL ),ym:r(.C'jt,;
eG lYIiJphoC'.{f.;es -ulonouxiel6aires ----.... .o.........,..¯... ...,......--- --..--...,...........---... .... --- "".I!Io.d '1..
Avant application 3.986 619, 88 3.450 265 442 8.850
EMI21.3
<tb> fi <SEP> après <SEP>
<tb> application <SEP> 3.870 <SEP> 215 <SEP> 71 <SEP> 2.268 <SEP> 219 <SEP> 657 <SEP> 7.300
<tb>
EMI21.4
après après
EMI21.5
<tb> APPLICATION <SEP> 3.870 <SEP> 242 <SEP> 0 <SEP> 1. <SEP> 393 <SEP> 61 <SEP> 484 <SEP> 6.050
<tb> 3 <SEP> H <SEP> après
<tb>
EMI21.6
application 4.55 455 273 2.911 91 st g g.
i o0
EMI21.7
<tb>
<tb>
<Desc/Clms Page number 22>
T A B L E A U III
EMI22.1
<tb> FORMULES <SEP> L <SEP> E <SEP> U <SEP> C <SEP> O <SEP> C <SEP> Y <SEP> T <SEP> A <SEP> I <SEP> R <SEP> E <SEP> S
<tb> Neutrophiles <SEP> Eosinophiles <SEP> Basophiles <SEP> Petits <SEP> Grands <SEP> Grands <SEP> TOTAL
<tb> lymphocytes <SEP> lymphocytes <SEP> mononucléaires
<tb> Avant
<tb> application <SEP> 4.555 <SEP> 400 <SEP> 160 <SEP> 1.925 <SEP> 400 <SEP> 560 <SEP> 8.000
<tb> 1 <SEP> H <SEP> après
<tb> application <SEP> 4.425 <SEP> 266 <SEP> 266 <SEP> 3.273 <SEP> 266 <SEP> 354 <SEP> 8.850
<tb> 2 <SEP> H <SEP> après
<tb> application <SEP> 4. <SEP> 358 <SEP> 256 <SEP> 85,5 <SEP> 3.338 <SEP> 85,5 <SEP> , <SEP> 427 <SEP> 8. <SEP> 550
<tb> 3 <SEP> H <SEP> après
<tb> application <SEP> 4. <SEP> 955 <SEP> 443 <SEP> 0 <SEP> 2.390 <SEP> 0 <SEP> 1.062 <SEP> 8.
<SEP> 850
<tb>
<Desc/Clms Page number 23>
T A B L E A U IV
EMI23.1
<tb> FORMULES <SEP> LEUCOCYTAIRES <SEP> CORRESPONDANT <SEP> A <SEP> UN <SEP> TEMOIN
<tb> Neutrophiles <SEP> Eosinophiles <SEP> Basophiles <SEP> Petits <SEP> Grands <SEP> Grands <SEP> TOTAL
<tb> :
Lymphocytes <SEP> lymphocytes <SEP> mononucléaires
<tb> Avant
<tb> application <SEP> 3.266 <SEP> 568 <SEP> 142 <SEP> 2.698 <SEP> 0 <SEP> 426 <SEP> 7.100
<tb> 1 <SEP> H <SEP> après
<tb> application <SEP> 5.961,5 <SEP> 386 <SEP> 96,5 <SEP> 2.352 <SEP> 289,5 <SEP> 482,5 <SEP> 9.650
<tb> 2H <SEP> après
<tb> application <SEP> 6.312 <SEP> 97, <SEP> 5 <SEP> 0 <SEP> 2. <SEP> 747 <SEP> 0 <SEP> 487,5 <SEP> 9.750
<tb> 3 <SEP> H <SEP> après
<tb> application <SEP> 5.264 <SEP> . <SEP> 470 <SEP> 0 <SEP> 3. <SEP> 008 <SEP> 0 <SEP> 658 <SEP> 9.400
<tb>
<Desc/Clms Page number 24>
TABLEAU V
EMI24.1
FORMULES LEUCOCYTAIRES CORRESPONDANT A UN TEMOIN- Neutrophoes Bosinophiles Basophiles Betits Grands Grands TOTAL Neutropha B.ophiles BopMle.
lymphocytes lymphocytes mononucléaires Avant application 3.904.5 616s5 68,5 2.055 0 20595 6, 85o 1 après t.991 633,5 z050 application 5.611 724 9 0 1.991 633#5 9.050
EMI24.2
<tb> après
<tb>
EMI24.3
application 4.536 336 0 3.108 168 25z - 8.400
EMI24.4
<tb> 3 <SEP> H <SEP> après
<tb> application <SEP> 5.208 <SEP> 84 <SEP> 0 <SEP> 2.856 <SEP> 0 <SEP> 252 <SEP> 8. <SEP> 400
<tb>
<Desc/Clms Page number 25>
EMI25.1
Il résulte de 1' exr,m.n des cinq tableaux ci-dessus :
Dans la cas du témoin pour lequel il y a juste eu un frottement de la peau pondant une minute sans application d'aucune substance, il y a eu à la fin de la première heurr un accroissement, simultanément, des éosinophiles et des basophiles de 18-33% par rapport à la formule leucocytaire
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avan'1. application, ce qui a été suivi par une variation de sc:
5 , contraire.., avec chute soudaine jusqu'à atteindre 50% , environ par rapport à la formule leucocytaire avant application, cette chute étant portée à environ 75% au bout de la 3ème heure. )
Dans le cas où l'on a appliqué topiquement seulement le présent véhicule, -avec frottement subséquent de la peau pendant une minute, les éosinophiles et/ou basophiles n'ont
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jamais au, enté au-delû d3'ur g,uantit initiale,, mais il y a eu réellement une d:î::
r.ruion de l'ordre d'environ 40 à 50% du nombre de ces loceacytes à la fin de la première heure, celle-ci atteignant jusqu. 60jee à la fin de la 2ème heure et environ 25 60l â la fin de la 3ème heure.' Dans les cas où le présent véhicule contenant un extrait
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allergonede poussière'ménagère du type précité a été appliqué typiquement, il en a résulté, dans loua les cas, un accroissement: des éosinophiles et/ou basophiles ;
à la fin de la 3ème heure les éosinophiles aussi bien que les basophiles étaient toujours en quantité supérieure à leur quantité initiale, ce qui montre une réponse allergène histaminique. -
Dans la cas du témoin pour lequel le véhicule aété ' utilisé, les monocytes ont augmenté pendant la 1ère heure après application, cette augmentation ayant continué pendant toute la durée de trois heures.
Cependant, on a observé toutes les heures que les éosinophiles en général devenaient progressivement de moins en moins nombreux par rapport à la formule leucocytaire initiale. En même temps, les éosinophiles
<Desc/Clms Page number 26>
qui étaient initialement beaucoup plus nombreux que les grands mononucléaires devenaient de moins en moins nombreux au fil des heures. En mettant en oeuvre le massage seul, le nombre de monocytes était augmenté à la fin de la première heure, mais,.en outre, le'nombre d'éosinophiles était également augmenté, ce qui ne se produit pas lorsqu'on utilise le véhicule seul.
Le nombre d'éosinophiles et le nombre de monocytes diminuaient d'heure en heure, les éosinophiles étant plus nombreux que les monocytes, ce qui ne se produisait pas quand on utilisait le véhicule seul. A la troisième heure, après seulement un massage,,le nombre de monocytes reste légèrement au-dessus de la valeur existant avant application et pour la première fois ils sont en nombre supérieur aux éosinophiles. Avec le véhicule seul, il y a généralement un accroissement progressif marqué des monocytes par rapport à la formule leucocytaire avant application et, dans tous les cas, leur nombre est plus grand que celui des éosinophiles après application.
En raison du fait qu'un accroissement des éosinophiles .et/ou.'basophiles est associé avec un accroissement de la teneur en histamine du sang, ce double accroissement révèle une réponse allergène, comme expliqué ci-dessus. En raison du fait au'un accroissement du nombre des grands mononucléaires et des petits lymphocytes signifie un accroissement de la production des substances immunisantes (anti-corps), tout changement en ce sens dans la circulation est significatif \.s'il est établi. On peut voir qu'il y a une différence physio- logique d'ordre circulatoire marquée entre la réponse à un simple frottement de la peau et la réponse à un frottement de la peau avec le présent véhioule seul.
. Comme il fallait s'y attendre, en effectuant le massage
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seul pendant une minute, un traumatisme apparaît. Un tel traumatisme cause un accroissement temporaire de la teneur en histamine du sang et un accroissement temporaire des anti-corps d'immunisation.
Ceci peut être montré par le fait que, temporairement, il se produit un accroissement, par rapport à la formule leucocytaire avant application, à la fois des éosinophiles et des monocytes après le massage et que, de façon brutale, une heure après l'obtention de la valeur r maximale de l'accroissement correspondant à la réponse attendue., il y a une inversion de l'effet et la réponse de type histaminique, c'est-à-dire les nombres des éosinophiles et desbasophiles, tombe bien en dessous de sa valeur initiale, tandis que la réponse immunologique (monocytes) 'tombe également à un point légèrement au dessous du niveau avant application et se maintient à ce bas point pendant le restant de la durée de l'essai de trois heures.
Cependant, le nombre de petits lymphocytes augmente par rapport à la formule leucocytaire initiale. D'autre part, en effectuant le massage avec le présent véhicule, il se produit une modification des réponses obtenues par massage seul.
En utilisant le présent véhicule seul, il en résulte un accroissement continu, des monooytea en même temps que le nombre de petits lymphocytes se trouve porté au-dessus du nombre initial avant application pendant toute la période de trois heures, ce qui correspond à un accroissement continu de la réponse immunologique. En môme temps, les nombres d'éosinophiles et de basophiles tombent à la fin de la première heure en dessous ' de-leurs valeurs avant application. Ceci était inattendu si l'on , en juge l'essai antérieur de massage seul duquel résultait un accroissement dea histamines du sang, des éosinophiles et des basophiles.
Par mise en oeuvre du véhicule seul, les nombres d'éosinophiles et de basophiles devenaient de plus en plus
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faibles pendant la période de trois heures. Cette diminution continue du niveau anti-histaminique du sang peut être considérée comme un effet continu anti-histamine ou anti- allergène. Le 'contraste entre les effets obtenus par les ' deux méthodes d'application différentes sur les cellules du courant circulatoire pouvait seulement se produire en raison de l'absorption du présent véhicule après son application sur la peau.
Ceci est montré par le fait que, après application topique du véhicule contenant l'extrait allergène (poussière précitée), il se produit un acoris- sement modéré du nombre d'éosinophiles et de basophiles, supérieur à celui qui se produit par utilisation du véhicule seul. Ceci indique d'une part que l'extrait allergène précité a été absorbé à travers la peau et a donné lieu à une réaction histaminique. Cependant, l'intensité de la réponse histaminique (éosinophiles et basophiles), était plue faible qu'attendue.
Ceci était dû à une action, de type anti-histaminique du véhicule lui-même comme démontré ci-dessus. Ceci indique qu'une action de protection de type allergène, due à un mécanise interne, se produit en marne temps que les réponses histaminiques. Cotte protection favorise la régulation des réponses allergènes excessives. Ce résultat n'est pas obtenu dans le cas de l'administration sous-cutanée classique des extraits allergènes.
Les essais relatés dans les exemples précédents ont ,tous été exécutas sur la même personne pendant plusieurs mois.
L'homme sur lequel les essais ont été effectués (un médecin pratiquant) '.,prenait le môme petit déjeuner chaque matin, allait à son b@reau dans un centre médical à air conditionné et ses formules leucocytaires étaient-déterminées par du personnel compétent de ce centre médical à la même heure , ,
<Desc/Clms Page number 29>
chaque matin.
Les jours lesquels les essais-témoins étaient conduits se situaient entre les jours du calendrier pour lesquels le 'véhicule additionna d'un médicament était
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,ap>liaçaô Au 'bout d'un tallai de quatre mois d'application topique continues tour&a.irea duyéhioule et/ou du ,v6h.,; h avec un extrait alterne, il ne se produisait pas d'effets anomaux soit dans les nombres de globules blancs, soit dans
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103 structures cellules, soit dans le nombre des thrombooytes ou soit dans 'le temps de coagulation.
EXEMPLE 31
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On a p=41ùz± c.M'is l'oreille des cultures contenant le Staphylococsus pyocéxcs albuf. hémolytique, le Staphylococous aureus, à coaculaso positive, la streptococcum bêta hémolytique. Ces cultures ont été soumises à un traitement avec une composition bactéricide et mycocide contenant trois parties
EMI29.4
en volume d'dcool cinnanique, deux parties d' éthanol à 95% et une partie d'alcool bensylique.
L'essai est un essai standard et il est effectue en imprégnant un morceau de-papier avec l'agent à essayer.
Ensuite le papier est placé sur la culture qui est dispersée dans un milieu d'essai. Si la culture est sensible à l'agent, . le milieu contenant la culture devient translucide. Si les cultures ne sont pas tuéos, le milieu reste inchangé. Le -milieu d'essai utilisé est vendu par Baltimore Biological
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Laboratories !ne. sous le nom de Bacto Test Kedium NO O0-01.
Tous les organismes ci-dessus contenus dans l'échantillon de culture ont été déterminés .comme étant sensibles à la composition bactéricide et mycocide.
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Des essais-témoins-ont été effectués sur la même culture et en trouvé qu'ils étaient aussi sensibles aux disques de
EMI29.7
papier i:r6znéi de Tétracycline, de Pénicilline, de
<Desc/Clms Page number 30>
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Chloromyc'tine, de Baoitraoine, derythromïoinet de 'ao, d'A1banyaine, de Novobiocino et de Panalba et on a trouvé clutelleu étaient résistantes à la,3taphcillOEo, la Néonycino, 4 la Colymycine, au. Suif a triple ("Triple m4fa"), à la Dihydrostreptomyoine, à la Gantrisine, au Kantrex, a la Zi.XlOSci3âe et à la rolymyxine B.
EXEMPLE 32 On a prélevé des cultures dans un oeil infecté et on a
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trouvé qu'elles contenaient des 8taphy1oQocoua pyogènes albus hêmolytiqueg à ooagulaso positive. On a trouvé que les cultures étaient sensibles à la composition bactéricide et
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myooci de de l'exemple 31.
Des essais effectues sur des témoins ont montré que les cultures étaient sensibles à la Novobioome,à 1'2ry%hromiome, au Tao, à la Lincocine et à la Pénicilline et qu'elles étaient résistantes vis-à-vis de la Tétracycline, de la Chlororayoetine, de la Bacitraoine, de 1'Al.bamycine, du Panalba, de la Staphcilline, de la Ndomycine, de la Colymycine, du Suif a triple, de la DLhydrostreptomycin, de la Gsnkrisme, du Kantrex et de la Polymyxine B, EXEMPLE 33 .
On a prélevé des cultures dans un oeil infecte, ces cultures contenant, entre autres, un bacille Kock-Weeks à Gram négatif. Les essais ont montra que ces cultures étaient sensibles à la composition bactéricide et mycocide de l'exemple 31. Des essais-témoins ont montré que ces cultures étaient sensibles seulement au Kantrex et qu'elles étaient ' résistantes à la Tétracycline, à la Pénicilline, à la
EMI30.4
Chloroslycétine, a la tacit--acine, à l'Erythroinioïne, à 1PAMeqrcir . à. govob4-ooine, à la Stapheilline,au Panalba à la Colymioine, au Suif a triple, à Dihydrostreptomyoïn.0, à la Gantrisino,
<Desc/Clms Page number 31>
à la Lincocine, à la Polymyxine B.
D'après les exemples ci-dessus, on peut voir que pour les cultures prélevées dans les régions infectées de l'oeil, et de l'oreille, seule la composition bactéricide et myoooide de l'exemple 31 était efficace à la fois contre les micro-orga- nismes à Gram positif et ceux à Gram négatif. D'âpres les exemples 32 et 33, on peut voir que seule la composition' ci-dessus agissait dans'les deux cas, tandis que les 18 autr@@ agents utilisés dans le témoin n'avaient aucune action dans tous les cas.
EXEMPLE 34
On a effectué un essai afin de déterminer les propriétés auto-stérilisantes de la composition de l'invention et on a répété cet essai de nombreuses fois pendant une période d'environ 10 minutes. On a préparé, dans des conditions non- stériles, une composition constituée par trois parties en poids d'alcool cinnamique, deux parties d'éthanol à 95% et une partie d'alcool benzylique, on l'a placée dans une bouteille ordinaire a capsule vissée, propre mais non stérilisée, et on l'a maintenue de coté pendant six semaines dans un laboratoire bactériologique. Au cours de', cette période, on a ouvert la bouteille plusieurs fois et on l'a exposée à l'air pondant plusieurs minutes.
Au bout de six semaines, un tampon non-stérile avec équivalent de 4 gouttes de la solution a servi à faire des traits en travers sur un disque de Pétri contenant do l'agar-agar qui a ensuite été placé dans un incubateur pour voir s'il y aurait croissance des mioroorganismes.
Des inspections faites au bout de 18,36 et 48 heures n'ont pas permis de mettre en évidence dos micro-organismes, oa qui indique que la composition de l'invention est également un produit non seulement pour les bactéries mais également pour les champignons.
<Desc/Clms Page number 32>
EXEMPLE 35
On. a trouvé qu'une culture prélevée dans une oreille infectée contenait de l'aspergillus niger mucosus. On a ' trouvé que ces microorganismes étaient sensibles à la composition 'bactéricide et mycocide de l'exemple 31.
EXEMPLE 36
Des quantités identiques d'un Enterococcus ont été placées dans une série de tubes d'essai et diluées avec de l'eau avec de différents degrés de dilution, comme indiqué dans le tableau suivant. Les cultures diluées contenues dans- les différents tubes d'essai étaient toutes troubles. 0n a ¯ ajouté la composition bactéricide et myoooyde de l'exemple 31 dans une série de tubes d'essai, et à la même dilution, du' phénol dans d'autres séries de tubes d'essai. Le'tableau suivant montre les résultats des opérations faites sur lesdits tubes d'essai toutes les dix minutes après l'addition de l'antibiotique et du phénol, respectivement. On a vérifié l'activité bactéricide par disparition de la; turbidité de la' solution au bout d'une période de dix minutes.
Le signe + apparaissant à côté d'une valeur de dilution indique que la solution trouble n'est pas.devenue claire au bout de dix minutes, tandis qu'un signe - apparaissant à côté d'une valeur de dilution indique que la solution devient claire au bout de dix minutes. Les échantillons qui sont devenus clairs au bout de dix minutes ont été placés dans un incubateur pendant 48 heures. Il n'y a pas eu une nouvelle croissance des microorganismes.
<Desc/Clms Page number 33>
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<tb>
Composition
<tb> antibiotique
<tb> Dilution <SEP> Phénol
<tb>
<tb>
<tb> 1/90 <SEP> - <SEP> -
<tb>
<tb> 1/100 <SEP> + <SEP> -
<tb>
<tb> 1/110 <SEP> +
<tb>
<tb> 1/120 <SEP> +
<tb>
L'indice de phénol du mélange antibiotique a été déterminé en divisant la plus faible dilution qui soit susceptible de ' tuer l'Entérococcus par la plus faible dilution de phénol susceptible de tuer ce mené Entérococcus. L'indice de phénol résultant a été trouvé égal à 0,81, ce qui, en d'autres mots, signifie en égard.a la force antibiotique de la dilution, que l'efficacité d'un antibiotique est égal à 81% de colle du phénol en ce qui concurne la destruction de L'Entérococcus.
Bien que l'indice de phénol soit considéré comme un moyen standard pour évaluer 1'activité bactéricide ou fongicide d'un bactéricide sa valeur est quoique peu académique, parce que le phénol ne peut pas être utilisé en applications topiques avec sana dilution inférieure à 1/180.
L'exemple illustre qu'une concentration en alcool cinnamique égale à 0,55% en volume causait la mort de l'EntéroCoccus en l'espace de 10 minutes.
EXEMPLE 37
On a mélangé une, partie en volume de la composition bactéricide et mycocide de l'exemple 31 avec 20 parties en volume d'eau et on a ajouté l'ensemble à un tube d'essai contenant l'Entérococcus. La turbidité est disparue en l'espace de 5 minutes, ce qui indique que l'Entérococcus a été tué. On n'a pas pu observer de réapparition de micro- organismes au bout d'une durée d'incubation de 48 heures.
Ceci indique qu'une quantité Inférieure à 5% en volume
<Desc/Clms Page number 34>
de la solution aqueuse de la composition qui contenait 2,5% d'alcool ciunanique a été efficace pour tuer l'Entérococcus en l'espace de 5 minutes. '
EXEMPLES 38 à 41
Dans chacun des exemples 38 à 41 on a divisé un disque de Pétri contenant de l'agar-agar en 4 parties égales en faisant sur sa surface une* croix avec un tampon humidifié par la composition bactéricide et myoooide de l'exemple 31.
Le Staphylococcus, le Streptococcus, le Pyocyaneous et une -autre souche de Staphylococcus ont été placés dans les cadrans respectifs du disque sans contact avec l'antibiotique. les cultures sont restées dans leurs cadrans respectifs et ont été incapables de percer ou de croître au-delà des traits de la croix faites avec la solution. Cette méthode peut être utilisée pour diviser une plaque ..' on lame bactériologique en plusieurs parties et également pour permettre l'utilisation de la même plaque pour des cultures séparées.
EXEMPLE 42 à 53 '
Des essais bactériologiques de sensibilité ont été effectués de la manière .décrite dans 1'.exemple 31 en utilisant 4 gouttes des solutions de l'invention pour couvrir' ' la surface de chaque disque de Pétri contenant les micro- organismes. Trois solutions ont été utilisées. La solution I contenait 2,5% en volume d'alcool cinnamique dans 36,5 parties. en volume d'éthanol à 95% et 62 parties en volume d'eau.
La solution II contenait 5% en volume d'alcool oinnamique dans 35 parties en volume d'éthanol à 95% et 60 parties en volume d'eau. La solution III contenait 35% en volume d'alcool cinnamique dans 28 parties en volume d'éthanol à 95% et 37 parties en volume d'eau. Dans les exemples suivants, les
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micro-organismes mentionnés étaient tous sensibles aux solutions I - III et il ne. se produisait aucune nouvelle croissance après une période d'incubation de 24 heures.
Le Staphylocoocus aureus à coagulase positive était également sensible à la Batrioine, au Kantrex, à la
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Chloromyoétine, à l'Unipen, â l'Albamycine, à l' Erythromyoine , à l'Ampioilline,,à la Streptomycine, à la Mandelamine, à la Pénieillino, à la Prostaphline, au Tao, à la Néomycine, à la Lincocine et Tegopen. Ce microorganimse était résistant à la Colymycine, à la Tétracycline et au Negran.
L'Entérococcus était normalement sensible à la Bacitraoine,
EMI35.2
à,la.Chloromyodtïne, à l'Erythromycine, à la Pénicilline, au Tétrex, au Tao, à la rtovobiocine, Ïet à la Mandelamine. Il était résistant à la Colymycine, au Kantrex, à l'Unipen, au Tégapen, à la Lincocine, à la Néomycine, à la Polymixine B, à la Streptomycine et au Négran.
Une culture de Streptococcus salivarus et de Neisseria catarrhalis était également sensible à la Bacitracine, à la
EMI35.3
Chloromycétine, à 1'±rythromycine, à l'Ampioilline, à , l'Unipen, au Tao, à l' A1'bamyine, à la Kandelamine, à la Prostaphline, à la Polymixine B, à la Tétracycline, à la Néomycine, à la Pénicilline et à la Streptomyoine. Elle était résistante à la Solymicine, au Kantrex, au Tégapen et au Négran.
Une culture Bêta hémolytique de Staphylococcus albus à coagulase positive et de Stroptococcua était ' également
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sensible a. la Bacitracine, à la Clzoromyo6tîne, à l'Erythromyoine' à 1,'Vnipen, la Lincocine, à la Néomyoine, à la Pénicilline, à la Bolymixine B,' à la Brostaphline, à la Streptomycine, à la Tétracycline, 1.a Novobiooine et à 'la r'1andelamino. Elle était résistante à la Colymyoine, a
<Desc/Clms Page number 36>
Kantrex; au. Tegapen et au Negran.
EXEMPLE 54
On a conduit un essai clinique sur un'patient ayant une oreille infectée contenant les cultures utilisées dans l'exemple 31. 4 gouttes de la. composition bactéricide et ; fongicide de l'exemple 31 ont été appliquées continuellement pendant une période de 5 jours. Apres cette période de 5 jours, .les cultures ont été prélevées dans l'oreille et on n'a recueilli aucun organisme pathogène.
EXEMPLE 55
On a effectué un essai clinique sur un patient portant des cultures contenant le champignon de l'exemple 35. 4 gouttes , de,la composition.bactéricide et,fongicide de l'exemple 31 ont été versées goutte par goutte dans l'oreille du patient continuellement pendant une période de 5 jours. Les cultures prélevées à la fin de cette période de 5 jours dans l'oreille . du patient ne montraient aucune croissance du champignon ou d'un autre organisme pathogène quelconque. \
Ainsi qu'il a déjà été vu, les compositions antibiotiques de l'invention sont efficaces à la fois.au sens bactériologique et au sens clinico-bactériologique pour la destruction des champignons et bactéries à Gram positive. et à Gram négatif.
EXEMPLE 56
On a désinfecté, préalablement au remplissage de la cavité dentaire de plusieurs patients, ladite cavité à l'aide d'un tampon imbibé de la composition bactéricide et fongicide des exemples 42-50. Si des mioro-organismes sont laissés dans la cavité dentaire avant remplissage, l'infection peri-cementitis se produit 7' à 14 jours après le remplissage. Une telle infection ne se produit pas après dos remplissages effectués conformément au présent exemple.
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EXEMPLE 57
On a massé, à l'aide d'uns composition contenant des parties volumétriques égales d'alcool oinnamique et d'alcool benzylique, 1'avant-bras d'un patient sujet 4 une douleur prononces do l'avant-bras et à des spasmes associes au mécanisme de la douleur. Au bout d'un. traitement de courte durée il y a eu amélioration de l'état du malade en ce qui comcerne les spannes et'la douleur.
EXEMPLE 58 On a effectué un essai clinique sur dix enfants d'âge au plus égal à 14 ans qui présentaient diverses allergies du nez. Quelques uns de ces enfants souffraient d'asthme.
Les enfants ont été soumis aux essais pour déterminer la nature de l'allergie et de l'antigène requis. On a ajouté à un véhicule constitué par 15,6 parties en poids d'alcool cinnamiqueet 12,0 parties en poids d'éthanol à 95% (préparé ciaccord avec la formulation I, comme décrit ci-dessus), trois fois la quantité de l'antigène qui aurait ,été administrés par injection selon un traitement classique et l'on a fait frotter aux enfants leurs avants-bras respectifs en deux applications successives.
Après dix à douze semaines d'un traitement répété on a observé ime amélioration de l'état de ces enfants plus rapide et meilleure que celle observée dans; des cas similaires où l'on avait utilisé la voie sous-cutanée classique pour l'introduction du même antigène.'
EXEMPLE 59
L'oreille du patient considéré avait été soumise à une mastoïdectemie radicale, était devenue le siège d'une infection secondaire et restait infectée depuis de nombreuses années:
Les fenêtres ovale et ronde de l'oreille du patient étaient en état de danser. l'oroille infectée du patient a été traitée avec une
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composition comprenant des parties volumétriques égales d'alcool cinnamique et d'isopropanol, cette composition contenant également 3% en poids de polyvinylpyrrolidone vendue par la Général Aniline and Film Corp. sous la. dénomination commerciale K-26-28. On a effectué le traitement par utilisation à domicile de 4 gouttes de la composition précitée 3 fois par jour pendant une période de 4 semaines.
Ce traitement a provoque'la. oessation de l'infection de l'oreille, et en fait, une audition améliorée est résultée du traitementPuisque les fenêtres ovale et ronde de l'oreille étaient exposées au médicament, et puisqu'on n'a pas observé d'effets toxiques dans l'oreille, on peut en conclure que m8me les tissus les plus fragiles tolèrent l'exposition à la composition selon l'invention.'
EXEMPLE 60 à 64
Deux patients qui avaient subi des opérations de fénestration . pour dureté d'oreille quinze ans plus tôt possédaient des oreilles de drainage avec des croûtes dans les cavités qui avaient 'été'creusées.
Les zones fénestrées au niveau du canal semi-circulaire horizontal ont été délibérément imbibées avec une solution constituée par des parties volumétriques égales d'alcool cinnamique-et d'éthanol à 95% ;20 gouttes de la solution ont été plaoées dans l'oreille, puis la tête a été couchée et maintenue dans cette position pendant 20 minutes sans aucune réaction dans l'oreille interne (pas de vertige ou de diminution de l'audition, comme il se produirait si l'on utilisait dans le présent cas des solutions de Néomycine et d'acétate d'aluminium, et ce même dans-le cas d'éthanol seul).
En outre., on a donné la même solution pour administration :La maison ; la quantité utilisée quotidiennement était de
4 gouttes 3 fois par jour pendant une période de 2 semaines ;
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de nouveau, on n'a pu observer aucune irritation de l'oreille 'interne, et en même temps, il s'est produit' avec un plein succès un nettoyage de la zone infectée. les solutions I-III des exemples 42-53 ont été utilisées avec un plein succès dans le cas de l'écoulement chronique et de l'écoulement aigu des oreilles, avec perforations de la membrane du tympan, sans aucun effet toxique au niveau de l'oreille..
EXEMPLE 65
On a introduit une petite pierre dans le canal sous- maxillaire d'un patienta 1cm de l'ouverture "proximal puncta".
Avant l'intervention chirurgicale pour enlever cette petite pierre, on a réalisé à la fois une antisepsie locale et une analgésie locale temporaire en tamponnant avec la composition de l'exemple 59.
EXEMPLE 66
On a-utilise avec un plein succès la composition de l'exemple 59 dans le traitement du pied d'athlète.
EXEMPLE 67
Une solution aqueuse à 2,5% en poids de la composition de l'exemple 59 a été utilisée avec un plein succès dans le . traitement de l'acné sur la face du parient.
EXEMPLE 68
On a traita également avec un plein succès l'acné de la face avec une pommade conforme à la formulation III.
EXEMPLE 69
Deux enfants 'un médecin ont été traités selon les méthodes classiques, sans aucun succès, pendant un certain nombre d'années pour acné sévère de la face, puis ils ont été traités avec une solution aqueuse contenant 2,5% en volume d'alcool cinna@ique, 36,5 parties en volume d'éthanol à 95% et 62 parties en volume d'eau, avec addition de 3% en poids par
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rapport à la composition de polyvinylpyrrolidone et de 1% en poids de Diphénhydramine.
On a effectué ce traitement par frottement de la figure des patients.deux fois par jour avec le liquide pendant une période de deux semaines, temps au bout duquel les zones atteintes sont devenues d'aspect-tout à fait propre. Par' la suite, le traitement a été maintenu une fois par jour à titre prophylactique et on n'a pas observé de réapparition de l'acné.
EXEMPLE 70 Un patient hautement allergique présentant de l'acné , l.¯' de la face a été traite sur la moitié de la face avec la solution de l'exemple 69.'L'autre moitié de la face.a été 'traitée avec la même solution sauf toutefois que celle-ci ne contenait pas de diphénhydramine. Au bout de deux semaines les deux parties de la face ont été grandement améliorées, sauf toutefois que des tâches moins nombreuses étaient présentes sur le côté qui avait été.traité'avec la solution contenant la diphénhydramine.
Au cours de la troisième semaine, lc côté sur lequel' les tâches étaient présentes, c'est-à-dire le côté traité .sans diphénhydramine, a été ensuite traité avec une solution - analogue excepté qu'elle contenait 1% en poids d'alcool- ' 'hydrocortisone dispersé, A la fin de cette troisième . semaine toutes los tâches étaient pratiquement éliminées.
EXEMPLES 71-81
On a effectué des essais de peptisation sur la gélatine avec da l'alcool cinnamique, de l'éthanol à 95%, de l'alcool benzylique et divers mélanges de ceux-ci. Le tableau suivant .indique les compositions essayées des exemples 64-74-.
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N de l'exemple Composition,
EMI41.1
<tb>
<tb>
<tb> 71 <SEP> alcool <SEP> cinnamique
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 72 <SEP> alcool <SEP> cinnanique <SEP> + <SEP> éthanol <SEP> à <SEP>
<tb>
<tb> 95% <SEP> 'en <SEP> volumes <SEP> égaux
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 73 <SEP> éthanol <SEP> à <SEP> 95%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 74 <SEP> alcool <SEP> benzylique
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 75 <SEP> alcools <SEP> cinnamique <SEP> et <SEP> benzylique
<tb>
<tb> en <SEP> volumes <SEP> égaux
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 76 <SEP> alcool <SEP> benzylique <SEP> + <SEP> éthanol <SEP> à <SEP> 95%
<tb>
<tb> en <SEP> volumes <SEP> égaux
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 77 <SEP> en <SEP> volume,3 <SEP> parties <SEP> d'alcool
<tb>
<tb> cinnamique <SEP> 2 <SEP> parties <SEP> d'éthanol <SEP> à
<tb>
<tb> 95% <SEP> et <SEP> 1 <SEP> partie <SEP> d'alcool <SEP> benzylique
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 78 <SEP> en,
<SEP> volume,3 <SEP> parties <SEP> d'alcool
<tb>
<tb> benz <SEP> lique, <SEP> 2 <SEP> parties <SEP> d'éthanol <SEP> à
<tb>
<tb> 95% <SEP> et <SEP> 1 <SEP> partie <SEP> d'alcool <SEP> cinnamique
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 79 <SEP> . <SEP> 1;volume, <SEP> 1 <SEP> partie <SEP> d'alcool <SEP>
<tb>
<tb>
<tb> cinnamique, <SEP> 2 <SEP> parties <SEP> d'éthanol <SEP> à
<tb>
<tb>
<tb> 95% <SEP> et <SEP> 1 <SEP> partie <SEP> d'alcool <SEP> benzylique
<tb>
<tb>
<tb> 80 <SEP> en <SEP> volume, <SEP> 3 <SEP> parties <SEP> d'alcool
<tb>
<tb> cinnanique, <SEP> 3 <SEP> parties <SEP> d'éthanol <SEP> à
<tb>
EMI41.2
95% et 1 partie d'alcool bonzßlique !
EMI41.3
<tb> 81 <SEP> 'en <SEP> volume, <SEP> 3 <SEP> parties <SEP> d'alcool
<tb>
EMI41.4
cinnaxa3.quQ, 2 -parties d'éthanol sa
EMI41.5
<tb> 95%,
<SEP> 1 <SEP> partie <SEP> d'alcool <SEP> benzylique
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> et <SEP> 3% <SEP> en <SEP> poids <SEP> du <SEP> mélange <SEP> de
<tb>
EMI41.6
polyvinylpyriolidone.
Dans le tableausuivant sont présentes les résultats des, essais de peptisation de la gélatine avec lesproduits
EMI41.7
oa,m3.quesdonnC-s dan.s le tableau précédent. la présence d'une ou de'plusieurs croix désignant la viscosité du * mélange de gélatine contenant le produit chimique permet de donner des indications comparatives de viscosité, le mélange le moins visqueux étant affecté d'une croix et le mélange le plus visqueux de quatre croix.
<Desc/Clms Page number 42>
EMI42.1
<tb>
N <SEP> de <SEP> Viscosité <SEP> Changements <SEP> Solubilisation <SEP> de <SEP> la <SEP> Mélanges <SEP> au <SEP> bout <SEP> de <SEP> Remarques
<tb> l'Exemple <SEP> de <SEP> couleur <SEP> gélatine <SEP> plusieurs <SEP> heures
<tb>
EMI42.2
de la (peptiaation) (jusQu'à 24 heures) --r-----------------6élatdBe-------¯¯¯¯¯¯¯1¯¯±¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯-¯¯¯=¯-¯¯¯-¯¯¯¯¯-¯¯¯L¯¯-¯¯----¯¯--¯---
EMI42.3
<tb> 71 <SEP> ++++ <SEP> devient <SEP> Grandes <SEP> particules <SEP> Gels <SEP> au <SEP> bout <SEP> de <SEP> 24H
<tb> blanche <SEP> grossières <SEP> de <SEP> avec <SEP> dispersion
<tb> gélatine <SEP> uniforme- <SEP> uniforme <SEP> de <SEP> grandes
<tb> ment <SEP> distribuées <SEP> au <SEP> particules
<tb> sein <SEP> du <SEP> fluide <SEP> grossières <SEP> * <SEP> .... <SEP>
<tb>
- <SEP> blanchâtre. <SEP> : <SEP> - <SEP> . <SEP>
<tb>
72 <SEP> +++ <SEP> devient <SEP> Petites <SEP> particules <SEP> Gels <SEP> au <SEP> bout <SEP> de <SEP> 24 <SEP> H <SEP> La <SEP> gélatine <SEP> est <SEP> plus <SEP> vite
<tb> blanche <SEP> (dimensions <SEP> des <SEP> avec <SEP> dispersion <SEP> solubilisée <SEP> et <SEP> l'on <SEP> obtient
<tb> particules <SEP> de <SEP> farine) <SEP> uniforme <SEP> de <SEP> fines <SEP> des <SEP> particules <SEP> plus <SEP> petites
<tb> uniformément <SEP> distri- <SEP> particules. <SEP> qu'avec <SEP> alcool <SEP> benzylique
<tb> buées <SEP> au <SEP> sein <SEP> du <SEP> + <SEP> éthanol <SEP> à <SEP> 95 <SEP> % <SEP>
<tb> fluide <SEP> blanchâtre <SEP> (Ex. <SEP> 76).
<tb>
73 <SEP> ++++ <SEP> reste <SEP> Aucune <SEP> . <SEP> Aucun <SEP> L'éthanol <SEP> à <SEP> 95 <SEP> % <SEP> ne <SEP> solubijaune <SEP> ..... <SEP> lise <SEP> pas <SEP> la <SEP> gélatine.
<tb>
74 <SEP> + <SEP> devient <SEP> Particules <SEP> grossières <SEP> Reste <SEP> fluide <SEP> au <SEP> L'alcool <SEP> benzylique <SEP> semble
<tb> blanche <SEP> légèrement <SEP> plus <SEP> petites <SEP> bout <SEP> de <SEP> 24H <SEP> avec <SEP> demander <SEP> tout <SEP> d'abord <SEP> plus
<tb> . <SEP> que <SEP> celles <SEP> obtenues <SEP> avec <SEP> distribution <SEP> de <SEP> temps <SEP> pour <SEP> peptiser <SEP> la
<tb> l'alcool <SEP> cinnamique, <SEP> uniforme <SEP> de <SEP> par- <SEP> gélatine <SEP> que <SEP> le <SEP> mélange
<tb> légèrement <SEP> plus <SEP> grandes <SEP> ticules <SEP> plus <SEP> alcool <SEP> cinnamique <SEP> + <SEP> éthanol
<tb> que <SEP> celles <SEP> obtenues <SEP> avec <SEP> petites <SEP> qu'au <SEP> mais <SEP> en <SEP> 24H,
<SEP> il <SEP> réalise <SEP> la
<tb> un <SEP> mélange <SEP> d'alcool <SEP> cin- <SEP> début' <SEP> solubilisation <SEP> complète.
<tb>
EMI42.4
nam3 ue et d'éthanol à 95%¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯.
EMI42.5
<tb>
75 <SEP> ++ <SEP> devient <SEP> Petites <SEP> particules <SEP> (sem- <SEP> Gels <SEP> au <SEP> bout <SEP> de
<tb> blanche <SEP> blables <SEP> aux <SEP> particules <SEP> 24H <SEP> avec <SEP> dispersion
<tb>
EMI42.6
farine )uniformément uniforme de ¯ petites distribuées au. sein du particules de -." "---.
fluide blanchâtre gélatine
<Desc/Clms Page number 43>
EMI43.1
<tb> N <SEP> de <SEP> Viscosité <SEP> Changements <SEP> Solubilisation <SEP> de <SEP> la <SEP> Mélanges <SEP> au <SEP> bout <SEP> de
<tb> l'Exemple <SEP> de <SEP> couleur <SEP> élatine <SEP> plusieurs <SEP> heures <SEP> Remarques
<tb> de <SEP> la <SEP> (peptisation) <SEP> (jusqu'à <SEP> 24 <SEP> heures)
<tb> gélatine
<tb> 76 <SEP> ++ <SEP> reste <SEP> Particules <SEP> grossières <SEP> Reste <SEP> à <SEP> l'état <SEP> fluide <SEP> Peptisation
<tb> jaune <SEP> avec <SEP> de <SEP> grandes <SEP> incomplète.
<tb>
. <SEP> particules <SEP> grossières
<tb> 77 <SEP> ++ <SEP> Revient <SEP> refiles <SEP> particules <SEP> . <SEP> Gels <SEP> au <SEP> bout <SEP> de <SEP> 24H <SEP> Se <SEP> peptise <SEP> plus <SEP> vite
<tb> blanche <SEP> (farine) <SEP> de <SEP> gélatine <SEP> avec <SEP> dispersion <SEP> qu'alcool <SEP> cinnamique
<tb> Uniformément <SEP> distri- <SEP> régulière <SEP> de <SEP> fines <SEP> + <SEP> éthanol <SEP> à <SEP> 95% <SEP> ou
<tb> buées <SEP> dans <SEP> le <SEP> fluide <SEP> particules. <SEP> que <SEP> l'alcool <SEP> benzyblanchâtre.' <SEP> lique <SEP> seul.
<tb>
78 <SEP> . <SEP> ++ <SEP> devient <SEP> Petites <SEP> particules <SEP> de <SEP> Reste <SEP> liquide <SEP> avec <SEP> Peptisation <SEP> plus
<tb> blanc <SEP> gélatine <SEP> uniformément <SEP> une <SEP> couleur <SEP> blanche <SEP> . <SEP> lente <SEP> que <SEP> dans
<tb> nuageux <SEP> réparties <SEP> dans <SEP> le <SEP> fluide <SEP> nette. <SEP> l'Exemple <SEP> 77.
<tb> pâle <SEP> et <SEP> blanchâtre.
<tb>
79 <SEP> +++ <SEP> devient <SEP> Grandes <SEP> particules <SEP> gros- <SEP> Tend <SEP> à <SEP> se <SEP> gélifier <SEP> Peptisation
<tb> blanc <SEP> Bières <SEP> de <SEP> gélatine <SEP> (dimen- <SEP> au <SEP> bout <SEP> de <SEP> 24 <SEP> H <SEP> plus
<tb> nuageux <SEP> siens <SEP> des <SEP> particules <SEP> de <SEP> avec <SEP> formation <SEP> de <SEP> lente.
<tb>
EMI43.2
comme tapioca)wdiorménent rué- particules plus
EMI43.3
<tb> ci- <SEP> parties <SEP> dans <SEP> le <SEP> fluide <SEP> fines <SEP> de <SEP> couleur
<tb> dessus <SEP> pâle <SEP> et <SEP> blanchâtre. <SEP> blanche.
<tb>
EMI43.4
¯ ..... ############################################## ,####. ¯¯¯¯¯¯¯¯¯############.
EMI43.5
<tb>
80 <SEP> +++ <SEP> devient <SEP> Petitea <SEP> particules(farine) <SEP> Gels <SEP> au <SEP> bout <SEP> de <SEP> 24H <SEP> Se <SEP> peptise
<tb> blanche <SEP> de <SEP> gélatine <SEP> uniformément <SEP> avec <SEP> dispersion <SEP> rapidement
<tb> réparties <SEP> dans <SEP> le <SEP> fluide <SEP> uniforme <SEP> de <SEP> fines
<tb> blanchâtre. <SEP> articules
<tb> 81 <SEP> devient <SEP> Petites <SEP> particules(farine) <SEP> Gels <SEP> au <SEP> bout <SEP> de <SEP> 24H <SEP> Se <SEP> peptise
<tb>
EMI43.6
blanche de gélatine uniformémeiit avec dispersion rapidement - PVP ne
EMI43.7
<tb> réparties <SEP> dans <SEP> le <SEP> fluide <SEP> uniforme <SEP> de <SEP> fines <SEP> change <SEP> pas <SEP> l'effet <SEP> sur
<tb> blanchâtre, <SEP> particules <SEP> la <SEP> gélatine.
<tb>
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Les résultats d'essais et les observations se déduisant de ce tableausont résumés ci-après.
L'alcool oinnamique seul donne lieu seulement, mais rapidement, à une peptisation sous forme de particules blanches grossières, de la gélatine qui se prend en gel par repos.
En utilisant de l'alcool cinnamique et de l'éthanol à
EMI44.1
95% , en volumes égaux, l'éthanol accélère la paptisation provoquée par l'alcool cinnamique et l'améliore par le fait que l'on obtient des particules plus petites semblables à
EMI44.2
de la farine -et que la viscosité est réduite de -t"H"!- -H-)- . /:.
L'éthanol à 95% seul ne provoque pas la peptisation de la , l ¯ gélatine.
L'alcool benzylique donne lieu à la formation de particules blanches, grossières,de gélatine, mais plus , petites que dans le cas de.l'alcool cinnamique seul.
Un mélange, en volumes égaux, d'alcool benzylique et d'éthanol à 95% donne lieu à la même peptisation grossière.
EMI44.3
que l'alcool benzylique. seul, mais la couleur de la gélatine reste'jaune ce qui indique une poptïsation incomplète et la , ; -ij >, j, * :F.
i viscosité augmente, par rapport à celle résultant de l'emploi-' d'alcool bonzylique seul, -do + a 4:+ . par conséquent, ,' Il éthanol apparaît comme ralentissant et retardant a, . , ; ¯.' peptisation causée par l'alcool benzylique , a ' est-à-dire comme provoquant juste l'effet opposé à celui observé par addition
EMI44.4
d'éthanol a l'alcool o3.nnam,que ;
une solution d'alcool oinnamique (3 parties) dans 2 parties en volume d'éthanol à 95% et une partie d'alcool 'benzylique donne lieu à la formation des mêmes particules fines et blanches de gélatine, semblables à de la farine, comme dans le cas de l'emploi de quantités
EMI44.5
égales d'alcool cinnamique et d'éthanol à 95%, a l'exception .
<Desc/Clms Page number 45>
toutefois du fait que l'addition de l'alcool benzylique apparait comme accélérant le processus et réduisant la viscosité de +++ à ++ . Cependant, par repos pendant 24 heures, la gélification apparaît également.
En utilidant de l'alcool benzylique (3 parties envolume), de l'éthanol à 95% (2 parties), de l'alcool cinnamique (1partie), l'effet de peptisation est analogue à celui provoqué par la solution mentionnée immédiatement ci-dessus, à l'exception toutefois du fait que l'on peut maintenant tout d'abord observer une vitesse de pepti sation plus lente, avec des particules de gélatine devenant seulement d'un blanc nuageux plutôt que d'un blanc net, mais, au bout de 24 heures, la peptisation est complète avec obtention d'une gélatine de pure couleur blanche restant à l'état liquide.
Avec un mélange d'alcool cinnamique (1. partie en volume), d'éthanol à 95% (2 parties) et d'alcool benzylique (1 partie), il se produit une lente peptisation avec, tout d'abord, seulement formation de particules grossières, d'un blanc nuageux, de gélatine; mais, au bout de 24 heures, ces particules deviennent. plus fines et franchement blanches et la masse a tendance à se gélifier.
EXEMPLE 82 /
On a déterminé qu'une culture prélevée dans la gorge d'un patient contenait le Pseudomonas aéruginosa, le Staphylococcus albus à coagulase positive, le Streptococcus virudans. On a déterminé que tous ces microorganismes étaient sensibles à 4 gouttes d'un mélange constitué par 2,5% en volume d'alcool . cinnamique, dans 36,5 parties d'éthanol à 95% et 62 parties d'eau en volume, par application sur la surface d'un disque de Petri contenant les cultures. On n'a pas observé de nouvelle croissance des microorganismes au bout d'une
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durée d'incubation de 48 heures.
EXEMPLE 83
On a trouvé que le Candidatalbicans fungus était sensible . à la solution aqueuse de l'exemple 82. On n'a pas observé de réapparition desmicroorganismes après une période d'incubation de 48 heures.
EXEMPLE 84
L'un des parents d'une famille constituée par deux ' enfants et leurs deux parents, a appliqué quelques gouttes d'une solution aqueuse à 5% de l'exemple 82 sur sa brosse dents et a ensuite rincé sa brosse avec de l'eau avant d'appliquer le dentifrice. Bien qu'il soit connu qu'une brosse à dents est infectée chaque fois qu'elle est utilisée et qu'après un nouvel usage elle réinfecte la bouche, la personne en question qui n'a eu aucun mal de gorge ou refroidissement pendant une période de l'hiver au cours de laquelle tous les autres membres de la famille ont eu des maux de gorge et des refroidissements répétés.
On doit observer que -pendant cette période, les autres membres ne'stérilisaient pas leur brosse à dents de la manière décrite ci-dessus.
EXEMPLE 85.
Une poudre très fine, préparée en accord avec la formulation
IV, a été appliquée sur le pied d'une personne ayant une peau sensible et allergique. On n'a pas observé d'irritation ou d'effet toxique similaire, après avoir laissé la poudre sur le pied de la personne qui était debout et pouvait se promener, ¯ et ce, pendant toute une journée après l'exposition du pied à l'action de cette poudre.
EXEMPT 86
On a appliqué une poudre très fine préparée en accord
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avec la formulation IV suivant la moitié de la surface d'un disque de Pétri'contenant le Pseudomonas aéruginosa, le
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Staphylocucous albus à coagulase positive, et le Streptocoocus gamma hémolytique. Les cultures ont été placées dans un incubateur à la température du corps. Après incubation les cultures situées sur le côté de la plaque ayant reçu la poudre ont été tuées, avec léger déplacement du bord de la partie couverte par la poudre vers la partie non couverte sur une distance dépendant de la fusion et de l'écoulement
EMI47.2
de l'alcool oinnamique fondu dans l'incubateur.
EXEMPLE 87
Le pied d'athlète a été traité d'une manière efficace au moyen d'une poudre très fine contenant 15% en poids d'alcool cinnamique, le pourcentage résiduel étant représenté par du talc.
EXEMPLE 88 .Une poudre très fine contenant 415 % en poids d'alcool
EMI47.3
oinnamique et 1% en poids de poudre d' a7.coo1 hrdrooort.sone . comme agent anti-allergene et aonze agent favorisant la guérison, le pourcentage . résiduel étant représenté par'du, talc, a été efficace dans le traitement\du pied d'athlète.