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Compositions thérapeutiques.
La présente invention a pour objet des compositions thé- rapeutiques et des méthodes pour l'utilisation et l'application ' topique de ces compositions thérapeutiques en tant qu'agents bac- téricides, fongicides, analgésiques, antihistaminiques ou en tant qu'agents améliorant les douleurs spasmodiques. De plus, l'in- ver..tion concerne des compositions nouvelles qui, en plus des ca- ractéristiques ci-dessus, peuvent être aussi employées comme véhicules pour l'application topique d'agents thérapeutiques.
Dans le présent texte on entend par le terme "thérapeutique " l'utilisation du produit comme dettructeur de microorganismes,
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pour Inapplication topiqua, comme véhicule poux les médi" bzz Pour 1' appuoatioa topique, oomna véhioce PO= leu m camento et pour son activité de type antihis%Rmiaque 1 ¯ ' ,>: ,<', le tome "mioroorganisme" désigne dans ce texte les germes, ; z les bactéries, les mycètesp les bacilles, les microbes, e,, R: =3,,. agents pathogènes et analogues. '' Il a été découvert dans le cadre de la présente inV@ y$]i que. l'alcool OiLnfligU8' pOBBéd8 une graae variété de je "nSS1 oaractéristiqu.es thérapeutiques surprenantes et inconnues , ',':. jusqu.'alora, 000 aaaraotx3,t.,uea ëtant utiles dans de nombreuses branches de la médecine.
L'alcool oinnaaiqM - (phéayl-3 ' ' " propéne-2 ol-1 ) aonsme 'oule " 6HGï climègo avec un poids moléculaire de , 1 34, 17' et / ,$ , , possède un point (le fusion égal a 330.. r Conformément à l'invention l'alcool oinnanique est. , ij Îlµ iw; t,, utilisé en.même temps qu'un solvant ou qu'un ¯jj-u',[
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'matériau porteur pulvérulent. Sauf lorsque elles doivent -et
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utilisées sous la forme d'une poudre très fine, les '.' compositions précitées doivent être liquides à.la tempêr?.G=O ambiante pour permettre une application aisée et par , ..,y, conséquent l'alcool cinnamique doit être dissous' dans un ' ¯,./< solvant approprié jouant le rôle de matériau , porteur.
Bien '.il.
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que tout matériau susceptible de dissoudre l'alcool
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,innamique(et, en fonction de l'usage principalement ceux qu± sont pharmaceutiquement acceptables et misoibles à l'eau)," puisse ' 8trç utilisé comme solvant de l'alcool armzmiquep z on p:c6fèl-, utiliser des alcools de bas poids moléculaire ,j, 1;= pharmaoeutiqu.ment acceptables et miscibles à l'eau, couramment des alcools al3.p:,a.tiques, contenant'en général '/ , ' pas plus de 3 atomes de. carbone, ïarmi ces alcools P"éfé"éB¯/),1/ on peut citer l'éthanol, l'isopropanol, le propanol normalofli l'alcool ..benzylique et les polyols tels qua le glyoérol F :
ou les glyools 'de bas potàs moléculaire tels que $' é%h$lén8h¯1
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glycol ou le propylène-.glycol. Les solutions ou dispersions peuvent être en outre diluées avec de l'eau, la rapidité de l'action du produit ayant, cependant été trouvée proportionnelle à la concentration de l'alcool cinnamique.
Lorsqu'on désire que les compositions de l'invention soient utilisées sous la tome d'une poudre, on mélange
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l'alcool oinnamique avec un porteur pulvérulent, tel que le talc ou analogue. Puisque l'alcool oinnamique fond à
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'3 et que la température du corps est d'environ 3 à 40 centigrades plus élevée, l'alcool oinnamique fondra lentement et s'échappera de la poudre très fine utilisée au contact de la surface du corps,
Il a été trouvé que, dans le cas des applications théra-
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.peùÉiquox autres que celles o4 l'on désire une pénétration à travers la surface de la peau, l'addition d'une quantité mineure de polyvinyipyrrolidone a la composition thérapeutique de base selon l'invention avait un effet bénéfique.
la polyvinylpyrrolidone agit dans la composition comme un agent filmogène favorisant la mise en suspension et augmentant le caractère non toxique.
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Il est connu que des réactions allergenes atopiques peuvent se produire sur la surface de la peau sous l'action de nombreux agents, comprenant les mioroorganismoa, Far conséquent, malgré l'utilisation d'un agent bactéricide,
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la présence de microorganismes morts peut donner'lieu a des réactions atopiques. Il a été trouvé qu'en ajoutant un
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agent antiallergohe aux compositions liquides, pâteuses ou pulvérulentes selon l'invention, à raison de le en poids par rapport 1,. la composition, on augmentait sensiblement los propriétés histaminiques, les réponses atopiques étant
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pratiquement éliminées.
Parmi, les agents antiallergenoa typiques qui peuvent être utilités dans ce but, on peut citer
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la diphénhydramine (3enedràl ) et l'hydrooortisone-aloool, cette dernière substance agissant aussi en'.tant qu'agent favorisant la cicatrisation.
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Des concentrations en alooac3navque aussi faibles que 0,50% en volume et aussi élevées que 75% en volume, le pourcentage résiduel étant représenté par un milieu liquide ou un solvant, ont été employées avec.un plein succès, mais .il n'y a cependant pas de raison de penser que des concen- trations en alcool oinnamique se situant en dehors de l'intervalle précité ne sont pas efficaces sur le plan thérapeutique, Par conséquent, on doit considérer l'intervalle précité comme un intervalle préféré, les concentrations en
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..' alcool oinnamique.
les plus élevées étant davantage préférées en raison de l'action plus rapide qui en résulte.
¯la présente Invention fournit une méthode simple promptement utilisable pour l'application topique de médicaments à un patient. Elle élimine le besoin de seringues et d'aiguilles stériles et les dangers d'infection concomitants qui accompagnent l'utilisation de telles aiguilles. Ainsi, elle permet à un docteur, à une Infirmière ou à une autre personne et même au patient lui-même ]:',administration d'un - - médicament en l'absence de tout équipement spécialisé.
Une telle administration peut être faite, par exemple, sur le lieu d'un accident ou sur le champ de bataille, sans crainte de causer une infection en raison d'une mauvaise stérilisation de l'équipement. Puisqu'il n'y a pas de pénétration de la jean par un instrument ou dispositif quelconque, les dangers d'infection sont complètement éliminés. Les avantages delà. présente méthode d'application sont aussi évidents du point de vue du patient puisque celui-ci ne peut être sujet a la crainte qui est souvent présente quand on emploie une
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aiguille hypodermique pour administrer le médicament.
Cet avantage est particulièrement évident lorsque le patient' est un enfant . En outre il n'y a aucune atteinte ou gonflement douloureux de la peau à l'endroit de l'application quand on emploie la présente composition pour administrer un médicament.
Un avantage supplémentaire et complètement Inattendu de la présente invention réside dans le fait que la présente composition procure en elle-même un effet de type antihista- minique. Il a été trouvé que les propriétés de type 'antihistaminique de la présente composition réduisaient les réactions allergènes du type qui se ,produit souvent lorsque l'on met en oeuvre pour l'application des médicaments les injections hypodermiques classiques.Le besoin de'prévoir des additions de produits antihistaminiques dans les extraits administrés par les aiguilles hypodermiques peut être ainsi éliminé ou réduit en utilisant la présente composition.
.Puisque la présente composition permet l'administration de doses plus élevées d'extrait allergène pour chaque application sur la peau et également des applications à , intervalles plus rapprochés, les durées 'de désensibilisation, habituellement prolongées, aux extraits allergènes peuvent être raccourcies considérablement en mettant en oeuvre la présente composition et la présente méthode.
Il a été trouvé que les compositions de l'invention avaient des propriétés bactéricides et fongicides surprenantes et efficaces à un degré inattendu. On a trouvé que les compositions de l'invention étaient également efficaces sur les'bactéries Gram'positif et les bactéries Gram négatif ,de même que sur toutes sortes de champignons comprenant les champignons microscopiques parasites.
Les oompositions peuvent être utilisées avec plein succès dans le traitement
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topique des infections, par exemple par application directe à l'aide d'un tampon, par projection, par emploi d'un compté- gouttes ou par toute autre méthode d'application ou bien elles peuvent être utilisées en tant que constituants d'agents d'assainissement topiques bactéricides, comme par exemple au sein d'onguents thérapeutiques spéciaux, de savons, de pommades, de poudres très fines, tant pour l'usage prophylac- tique que pour l'application sur des chancres, blessures,' infections et analogues.
Les compositions de l'invention peuvent être également utilisées pour imprégner des récipients en vue de les maintenir à l'état stérile et d'empêcher la détériotation des produits entreposés à l'intérieur. Des pansements, couches ou serviettes-hygiéniques ou d'usage chirurgical peuvent être prétraités avec les compositions .de l'invention en vue d'assurer des conditions de, stockage ' stérile et de barrer la route aux infections à la surface du corps ou dans les cavités du corps au contact desdits articles.
Les compositions de l'invention peuvent être également utilisées comme agents stérilisants pour des instruments divers, des brosses à dents, etc 'Une méthode pour préparer une composition selon la présente invention comporte la fusion d'alcool, cinnamique . solide- ou pulvérulent par chauffage de celui-ci à une température de 35 à 90 C et le mélange de l'alcool cinnamique fondu avec un alcool de bas poids moléculaire miscible à l'eau, en tant que porteur pouvant être à l'état anhydre ou pouvant contenir de 1 à 50% en volume d'eau, 4 une température de
35 à 90 C pour former un mélange homogène, qui peut être une .
suspension, une émulsion ou une solution, en fonction de la ,nature particulière de l'alcool qui a été employé avec l'alcool cinnamique, en fonction des propriétés de ces deux alcools
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et en fonction des températures auxquelles les matériaux. sont maintenus durant l'opération de mélange. '
Une autre méthode pour préparer une composition selon la présente invention comprend la dissolution de l'aloool oinnamique sous forme de poudre dans un alcool de bas poids moléculaire et misoible à l'eau, qui peut être anhydre ou qui peut contenir de 1 à 25% en volume d'eau;
l'alcool à bas poids moléculaire miscible à, l'eau ayant été réchauffé à une température de 35 à 90 C, le mélange étant maintenu dans ce domaine de température jusqu'à ce que l'alcool cinnamique soit complètement dissous. Cela demande généralement environ 5 à 10 minutes. Il est préférable 'd'employer un alcool anhydre durant ce procédé, puisque les difficultés rencontrées en dissolvant l'alcool cinnamique solide sont d'autant plus grandes que la quantité d'eau présente dans l'alcool ajouté à l'alcool oinnique est plus'élevée.
En utilisant la composition de type huileux selon la - présente invention, ci-après appelée également "véhicule", contenant l'alcool oinnamique et l'alcool miscible à l'eau, en lui ajoutant des médicaments pharmaceutiquement acceptables qui lui sont compatibles'et en appliquant alors topiquement ce nouveau élance liquide à toute partie de la surface de la ;:eau du oorps, tout en massant seulement l'endroit intéressé après application, etce pendant une minute au moins, les médicaments d'addition précités sont de cette façon-absorbés directement à travers la peau.
Quand on déaire que l'absorption à travers la peau ait lieu, on ne met pas de préférence de polyvinylpyrrolidone, puisqu'on raison de son poids moléculaire celle-ci retarde l'absorption à travers la peau.
Les médicaments qui peuvent être appliqués de cette
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manière comprennent notamment les suivants : les extraits allergènes, par exemple les extraits allergènes de'poussière courante, l'acide nicotinique et les substances analogues, .
De préférence les médicaments et particulièrement les substances telles que l'acide nicotinique qui pourraient . ' au moins partiellement estérifier les alcools présents dans le véhicule au cours d'un stockage de longue durée, sont
Incorporés dans ledit véhicule 'immédiatement avant son application sur la peau.
Le médicament peut être ajouté au véhicule ou composition de la présente invention dans la proportion de 0,05 à 1,0 partie ou plus par partie du véhicule en volumes. De préférence, quand le médicament est employé dans une quantité égale à 1cc ou plus, une quantité volumétrique équivalente du véhicule doit être employée. La quantité exacte utilisée sera prédéterminée en fonction du besoin 'médical pour le médicament particulier en question.
Différentes méthodes pour préparer la composition à base d'alcool cinnamique en vue de son usage en.tant que véhicule conforme à l'invention sont illustrées ci-après
Formulation I : on peut utiliser l'alcool cinnamique à l'état liquide en faisant fondre l'alcool cinnamique solide m pulvérulent et en'le mélangeant ensuite avec un alcool anhydre pharmaceutiquement acceptable miscible à l'eau ou avec un alcool de ce type contenant d'environ 1% à environ
50% en volume d'eau. A titre d'exemple de la préparation de la formulation I, on mélange 15,6 g d'alcool cinnamique fondu avec environ 6 g à environ 15 g d'éthanol à 95% de façon a.
former un mélange huileux. la formulation préférée dans le cadre de la présente invention est celle qui contient 15,6 g d'alcool cinnamique fondu en mélange avec 12g d'éthanol à 95% .
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Formulation II ;On dissous directement l'alcool oinnamique solide dans un alcool pharmaoeutiquement acceptable; , misoible . Il eau, très chaud et anhydre ou dans un tel alcool contenant d'environ 1% à environ 25% en volume d'eau. Les difficultés rencontrées en dissolvant l'alcool cinnamique solide sont d'autant plus grandes que la Quantité d'eau présente dans l'alcool ajouté à l'alcool cinnamique est ,plus élevée.
A titre d'exemple de la préparation de la formulation '
II, on dissous dans 24g d'éthanol très chaud a 95% , environ
30g à environ 70g d'alcool cinnamique. L'exemple préféré 'de formulation de ce type correspond à la dissolution de 48g d'alcool cinnamique dans 24g d'éthanol à 95% .
Formulation III : On prépare une pommade en mélangeant 5g d'une composition contenant une solution d'alcool cinnamique à de l'éthanol er. volume égal à celui de cette composition, en ajoutant 4,6g d'éthanol supplémentaire à 95% , 14g d'eau, 25% en poids, par rapport à la composition globale, de polyvinylpyrrolidone vendue par la Général
Aniline and Film Corp. sous la dénomination commerciale X26-28 et 29g d'un onguent hydrophilique à base de cholestérol soluble dans l'eau (ou crème de jour) vendue par DUKE
LABORATORIES sous le nom commercial Aquapgor. ,
Formulation IV ;
' On prépare une poudre très fine en mélangeant, en poids, 30% d'alcool cinnamique et 70% de talc.
On va décrire ci-aprs la méthode d'application du véhicule de l'invention pour l'absorption d'agents pharmacologiques thérapeutiquement acceptables, par application topique sur la peau :
On peut utiliser une quantité aussi faible que 0,2cc à
1cc ou plus du présent véhicule (répondant aux formulations
I ou II ci-dessus) dans le but de réaliser l'absorption à
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travers la peau de médicaments pharmaoeutiquement acceptables , que l'on ajoute au présent véhicule.La combinaison formée par le présent véhicule avec les produits pharmaceutiques ajoutés peut être appliquée topiquement sur la peau ou sur toute surface du corps,
l'application étant suivie par un massage doux pendant au moins une minute à l'endroit de l'application. En général, il suffit de 0,75cc du présent véhicule pour de telles utilisations.
Le médecin, l'infirmière, etc ... peuvent obtenir 'volonté une absorption partielle ou totale du médicament qui est ajouté au véhicule. Par léger massage pendant seulement quelques secondes il reste sur la peau un peu de la solution huileuse primitive et 1'on obtient seulement une absorption partielle du médicament ajouté,* L'absorption partielle complémentaire du médicament à travers la peau peut être obtenue par un massage supplémentaire immédiatement après le massage initial ou, si on le désire, ultérieurement, pendant quelques minutes à ,une heure ou plus. le film huileux mince qui reste sur la peau après absorption partielle ne s'évapore pas ou ne disparait pas rapidement.
Ainsi, le . film huileux restant sur la peau agit comme un dépôt ("repository") prêt pour une aotivation ultérieure par massage additionnel et absorption du médicament y contenu, au gré du médecin, de l'infirmière, etc L'absorption totale à travers la peau par l'intermédiaire du véhicule de l'invention se produit après massage complet de la région correspondant à l'application topique, au bout d'environ une minute.
De cette manière, les médicaments qui ont été ajoutés , au véhicule en quantité suffisante pour produire leur propre activité pharmacologique, ont été capables d'accomplir
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leur rôle thérapeutique rapidement et grâce à une simple méthode d'application qui pouvait être réglée par la personne administrant le médicament.
L'application topique de mélanges et/ou de solutions contenant un alcool miscible à l'eau, par exemple de
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l'éthanol à 95%, combinés individuellement avec de l'acide nicotinique ou dos extraits allergènes, application suivi .:, \',.;'t Kassase doux, n'a pas permis de mettre en duii, .. d: '"on significative les réponses pharmaaologiquos connu,- , .:be.:;n tdss généralement par l'organisme et attendues des médicaments ajoutés a l'éthanol.
Cependant en ajoutant les ,z$;a:; m..c.er.ts individuellement au présent véhicule comprenez*: l'alcool cinnamique et l'éthanol à 95 , en utilisant'les mOmcs quantités de chacun des médicaments mentions ci-dessus, préalablement mélangés avec de l'éthanol . à 95% seul, les réponses phamacologiquos connues précitées, dont le type était celui attendu pour de tels médicaments, se sont produites de façon significative et générale
Loc activités bactéricide et mycocide très marquées des compositions de l'invention ont été démontrées avec des compositions diluées de façon à contenir aussi peu que 0,55% ,
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en volume à'al-ox-1 ciyjiamique.
Les essais bactéricide et mycocide de la ce..position de l'invention ont été déterminés à la fois in vitro sur des cultures et in vivo au coure d'essais cliniques. Le spectre de l'activité bactériologique des compositions de l'invention est plus étendu que celui de la plupart des antibiotiques, tandis que,en même temps, il n'entraîne aucune réponse allergène de l'organisme ou rarement une irritation locale de la peau, même quand il est appliqué aux membranes muqueuses les plus
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sensibles des cavités du corps.
Le manque de toxicité en otologie a été démontré par administration de doses abondantes do la composition de l'invention dans l'oreille moyenne d'un patient avec des fenêtres ovale et ronde exposées.
Une autre application de l'invention réside dans l'amélioration, avec un plein =cabs$ des douceurs des muscles et des tondons au moyen d'un massage local de la peau avec les compositions de l'invention. En plus de la cessation de la douleur,, on remédie également à l'activité spasmodique associée au mécanisme de la douleur.
En plus de leurs activités bactéricide et mycocide, los compositions de l'invention sont aussi oapables de procurer une analgésie temporaire, ce par quoi, contrairement à la pratique antérieure qui consistait à appliquer d'abord un analgésique topique et ensuite à créer une antisepsie superficielle par application d'un second agent,ces deux buts peuvent être a eints par une simple application des compositions de l'invention.
@onformément à la présente invention, on dispose d'une nouvelle méthode pour tester l'efficacité des agents . bactéricires et mycocides. L'essai est effectué en mélangeant , l'agent à tester avec de la gélatine et en observant la manière selon laquelle la gélatine est solubilisée ou peptisée, ce qui se manifesta par l'éclatement de la gélatine en petites particules, accompagnées par un blanchissement de la gélatine , qui avait une' couler initiale jaune pale.
L'éclatement de le gélatine est en corrélation avec l'activité bactéricide @ matériau et permet de prévoir le comportement dudit matéri\ en ce qui concerne son pouvoir , bactéricide. La gélatine est constituée d'amino-protéïnes et le tissu mort aussi bien que les mioroorganismes morts
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contiennent aussi des amïno-protélnes, Les microorganismes vivants sont conduits sur les amino-protéïnes de dégradation et des tissus morts et sur les amino-protéines des micro- organismes morts. En détruisant les amino-protélnes, les m1orooranislUt'Js sont prives de leur nourriture. le,% compositions 'bactéricides attaquant les aminé-protégé a at- taquent également les amino-prot4±neo dans les cellules des micro-organismes vivants.
Au cours des essais avec les compositions de l'invention
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contenant l'alcool oirnimique, il a été trouvé que l'essai concernant la rapidité de l'action de la composition sur la gélatine constituait une méthode beaucoup plus rapide et beaucoup plat, appropriée que la détermination directe sur des cultures bactériologiques. En conséquence, on a déterminé, par exemple, quo lorsque de l'éthanol était ajouté à de
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l'alcool ,>1;;1- .que, la vitesse d'attaque était plus élevée que dans le cas de l'alcool cinnamique utilisé seul, alors que cette vitesse d'attaque était, lorsque l'on ajoutait de
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l'éthanol à l'alcool benzylique,plu8 faible que dans le cas de l'emploi de l'alcool benzylique seul.
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La technique-qui consiste à effectuer des essais .
.bao14rioloGiqiaiJ sur 14 gélatine plutôt que sur des échantillons et cultures bactériologiques est une méthode rapide et simple, qui n'exige pas d'équipement spécifique, de microscopes, etc
Les exemples ci-après sont donnés à titre non limitatif pour illustrer la présente invention.
EXEMPLE 1
On utilise 255 mg d'acide nicotinique dans 1cc du présent véhicule qui est constitué par un mélange de 2 parties d'alcool oinnamique et d'une partie d'éthanol à 95% (préparé en accord avec la formulation II, -comme décrit oi-dessus) et
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on applique topiquement la composition sur la paume d'une personne :il en résulte une rougeur faciale qui se produit environ 5 à 10 minutes après l'application et qui augmente graduellement en intensité, en durant pendant environ 90 minutes. On doit remarquer que le rougissement de la face est caractéristique pharmaoologiquement de l'acide niootinique..
EXEMPLE 2
On utilise l'extrait allergène "Purified House Dust" de
Endo Laboratories Ino. et l'on mélange 0,20cc d'une solution diluée à 1 pour 406.000 de l'extrait aveo 0,4oo du présent véhicule constitué par un mélange de 2 parties d'alcool cinnamique et d'une partie d'éthanol à 95% (préparé en accord aveo la formulation.11, comme décrit ci-dessus) ; on trotte cette composition sur la paume de la main gauche 'd'une personne) pendant environ 3/4 de minute.
En l'espace d'environ 20 minutes, il se produit'une pression très faible dans la portion frontale de la tête. Au bout d'une heure et demie, il se produit un prurit atténué de la peau des deux avants-bras avec un maximum d'intensité sur les surfaces des muscles fléchisseurs des deux coudes. Progressivement, pendant la période d'une heure qui suit, '.tous les symptômes cessent. Il ne se'produit pas de gonflement ou de rougeur .aux endroits d'application
EXEMPLE 3
Trois jours plus tard on introduit 0,700 de la solution diluée à 1 pour 400.000 dans 0,5cc du même véhicule et l'on frotte la composition obtenue sur la paume de la main gauche.
En l'espace d'environ 20 minutes, il se produit une pression atténuée dans la portion frontale de la tête. Dix minutes plus tard il se produit un prurit des avants-bras qui très rapidement se généralise sur la surface entière du corps.
Ce prurit généralisé dure pendant environ 3 heures au bout
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desquelles il cesse après avoir diminua progressivement.
Il ne se produit pas d'irritation locale ou de gonflement à l'endroit de l'application du présent véhicule contenant. l'extrait allergène. Dix huit heures plus tard on observe au réveil du sujet traité un léger gonflement, avec une faible sensation douloureuse, des ganglions lymphatiques de l'aisselle gauche. On observe seulement un léger gonflement des ganglions lymphatiques de l'aisselle droite sans aucune sensation douloureuse. On doit rappeler que le massage en présence de la substance précitée a été- effectué sur la paume de la main gauche au moyen des doigts dépliés de la main.droite.
L'application ci-dessus de 0,7co de la solution diluée à
1 pour 400. 000 était presque égale au double de la dose recommandée de 0,4oo qui est normalement utilisée pour l'application sous-cutanée. Il en a été ainsi de façon . délibérée afin d'obtenir une réponse générale de l' organisme qui soit de caractère tout à fait objectif et quantitatif.
. Il en a bien été ainsi étant donné le prurit généralisé résultant de même que l' adénopathie axillaire bilatérale qui était plus importante pour l'aisselle gauche en raison du fait que la paume gauche constituait la zone d'application de la plus grande partie du véhicule contenant l'extrait allergène, tandis quo les extrémités des doigts dépliés de la main droite qui effectuaient le massage constituaient la zone d'application de seulement une très légère quantité du mélange utilisé.
Cette augmentation de l'adénopathie de 1'aisselle gauohe par rapport à 1'aisselle droite montre nettement qu'il s'agit d'une réponse "quantitative" et a'étendant probablement de la paume de la main par l'ionter- médiaire des vaisseaux lymphatiques jusqu'aux ganglions
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lymphatiques de l'aisselle.
EXEMPLE 4
On applique sur la' peau de , l'avant-bras droit du sujet des exemples préoédents, une troisième dose, constituée par 0,1000 de la solution diluée à 1 pour 40.000 de l'extrait allergène en mélange avec 0,4oo du présent véhicule constitué . par un mélange de 2 parties d'alcool cinnamique et d' une partie d'éthanol.à 95% (préparé en accord avec la formulation
II, comme décrit ci-dessus). Il se produit un prurit des jambes au bout d'environ 40-minutes, celui-ci s'étendant ensuite au reste du corps et se terminant au bout de 2 heures et demie.
Ce prurit était faible en comparaison aveo celui provoqué par la seconde dose et il se produit aussi un léger gonflement des ganglions lymphatiques de l'aisselle droite seulement avec une légère sensation douloureuse. Une fois de plus Al se produit une réponse générale. de l'organisme'en même tempo qu'une .adénopathie locale, ce qui démontre qu'il y a eu une absorption de l'extrait allergène à travers la peau. ' EXEMPLE 5' '
On a administré une quatrième dose au même sujet trois jours plus tard.
Cette dose était constituée par 0,4oo de la solution diluée à 1 pour 40.000 de l'extrait allergène que l'on a mélangé avec 0,4oo du présent véhicule constitué par un mélange de 2 parties d'alcool cinnamique et d'une partie d'éthanol à 95% (préparé en accord avec la formulation II, oomme décrit ci-dessus). Il se produit un léger prurit généralisé du corps au bout de dix minutes, lequel atteint une intensité maximale au bout de 70 minutes et cesse au bout d'environ 2 3/4 heures, après son application sur la paume , de la main gauche .
Environ 15 minutes après l'application sur la paume gauche, les ganglions axillaires gauches deviennent
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légèrement mous et restent ainsi environ pendant 1 heure.
Il se produit un prurit du palais environ 2 1/2 heures après l' application. On n'observe aucun autre 'symptôme.
EXEMPLES 6 - 28
Les quatre premières applications topiques (doses) utilisant le présent véhicule avec un extrait allergène sont décrites dans les exemples détaillés ci-dessus. On a continué les applications en réalisant 27 applications topiques sur la même personne. Pour los dosages au-delà du quatrième, le prurit généralisa est devenu de plus en plus.faible au fur et à mesura dos applications, l'emplacement de la démangeaison correspondant le plus fréquentent à la région faciale et aux régions avoisinantes. En outre, il n'y a pas eu de réponse grave de l'organisme telle que l'asthme, l'oedème angio- neurotique l'@rticaire, blocage rénal ou analogue.
Le schéma des dosages à employer pour l'application par la voie sous-cutanée habituelle recommandé par la Endo Pharmaceutical
Company (fabriquant de la poudre allergène purifiée qui a été utilisée dans les présents essais) comprend 42 injections hypodermiques avec une injection initiale de 0,2oc de ladite solution diluée, à 1 pour 400.000, les quantités utilisées croissant progressivement et étant espacées d'au maximum-
4 à 5 jours de façon à ce qu'à la fin de la 42ème injection (dose) 1,0cc du produit dilué à 1 pour 400 soit injecté. Ceci représente la dose maximale recommandée pour être donnée à intervalles de 4-5 jours même si des injections ultérieures doivent être effectuées.
Selon le schéma employé pour la présente série d'applications, des quantités majorées d'approximativement 33% par rapport au ' schéma Endo indiqué ci-dessus ont été mises en oeuvre dans chaque application topique. Les doses ont commencé aveo
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0,2cc du produit dilué à 1 pour 400.000 et ont atteint la. valeur maximale de loo de ce produit dilué à 1 pour 400 à la 27ème application topique sur la peau, par utilisation du véhicule selon la présente invention en vue de son absorption à travers la peau. La dose maximale a été atteinte au bout des 2%3 du temps requis par le schéma Endo.
EXEMPLE '29 -
On dissout 15,6 g d'alcool cinnamique fondu dans 12g d'éthanol anhydre (99-100%) à une température d'environ 50 C, ce qui est obtenu en mélangeant les deux matériaux sous agitation à 50 pendant une période d'environ 10 minutes.
Cette composition huileuse est ensuite appliquée sur la peau d'une personne soumise à une sévère attaque d'éternuements' : de même qu'à un prurit du palais, symptômes apparentés à une réaction allergique, cette application se faisant par frottement de la paume du sujet pendant une durée d'environ
1 minute après application de loo de la composition. Au bout d'environ 10 minutes, les éternuemonts et le prurit'du palais ont disparu et ces symptômes ne se sont pas reproduits pen-. dant une période d'environ 3 heures.
EXEMPLE 30
Des numérations globulaires du sujet sur lequel la composition de l'invention a été appliquée dans les exemples précédents ont été effectuées au moment des 21ème, 23ème et 27ème applications. les doses respectives pour ces trois applications étaient de 0,04cc du présent véhicule constitué -par un .mélange do 2 parties d'alcool cinnamique et d'une partie d'éthanol à 95% (préparé en accord avec la formulation II comme décrit ci-dessus) d'un produit dilué à 1 pour 400, .
de 0,06co du présent véhioule constitué par un mélange de
2 parties d'alcool cinnamique et d'une partie d'éthanol 95%
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(préparé en accord avec la formulation II comme décrit oi- dessus), d'un produit dilué à 1 pour 400 et de 1,0cc du présent véhicule constitué par un mélange de 2 parties d'alcool cinnamique et d'une partie d'éthanol : 95% (préparé en accord aveo la formulation II, comme décrit ci-dessus) d'un produit dilué à 1 pour 400.
Ces résultats se différenciaient de deux types de témoins,un témoin consistant en le simple frottement de la paume de la main de la personne pendant une période d'une minute, sans utilisation d'un 'véhicule quelconque ou d'une autre substance, tandis que le second témoin était le présent véhicule constitué par un mélange de deux parties d'alcool cinnamique et une partie d'éthanol à 95% (préparé en accord avec la formulation II, comme décrit ci-dessus) sans addition d'extrait allergène.
Les tableaux suivants montrent les résultats de ces numérations globulaires (formule leucocytaire). Le tableau I montre les formules leucocytaires obtenues à la 2lème application, le tableau IImontre les formules leucocytaires obtenues à la
23ème application, le tableau=montre les formules leucocytaire) obtenues à.
la 27ème application, le tableau IV concerne le témoin dans lequel le présent véhicule % été employé sans addition d'extrait allergène du type précité et le tableau V montre les formulas leucocytaires qui ont été obtenues quand la main de la personne a été frottée de la même manière que dans le cas de toutes les applications précédentes (pour les quatre tableaux précédents) c'est-à-dire un frottement de la paume de la main pendant une période . d'une minute..
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EMI20.1
T A B 1 E A U 1
EMI20.2
EMI20.3
<tb> .FORMULES <SEP> LEUCOCYTAIRES <SEP>
<tb>
EMI20.4
lIeutrophlles Eosinophiles Basophiles Petits Grands Grands TOTAL -' r.ph. BOBphs Boph Lymphocytes Lymphocytes Mononucléaires -- , . . - ....-- --- - -- .....- ---- &vant Avant - ,72 '39 2?8 s.95d apjiication 3.674 69,5 69,5 2.720 139. 278 6.950 application 3.674 ' 65
EMI20.5
<tb> heure <SEP> après
<tb>
EMI20.6
heure aprs 3.?20 - . - ..¯ -!loo 465 7.750 application 3.720 . 465 3,10o 465 7.750 après $40 7.OQ0 application 3.990 140 0"'. 2.030 840 7,000
EMI20.7
<tb> après
<tb>
EMI20.8
3 H après 60 327 9.350 application 5.937 280 46 2.760 '27 9.350
<Desc/Clms Page number 21>
EMI21.1
"66 B .U âJ df.sr...m...es .>'
EMI21.2
F'ORMULES L ± I.Î C 0 C Y T 1 1 R B S Ueutrophilea Eosinophiles :Basophiles P8"':;1ts xarcl Grands k0TAL ),ym:r(.C'jt,;
eG lYIiJphoC'.{f.;es -ulonouxiel6aires ----.... .o.........,..¯... ...,......--- --..--...,...........---... .... --- "".I!Io.d '1..
Avant application 3.986 619, 88 3.450 265 442 8.850
EMI21.3
<tb> fi <SEP> après <SEP>
<tb> application <SEP> 3.870 <SEP> 215 <SEP> 71 <SEP> 2.268 <SEP> 219 <SEP> 657 <SEP> 7.300
<tb>
EMI21.4
après après
EMI21.5
<tb> APPLICATION <SEP> 3.870 <SEP> 242 <SEP> 0 <SEP> 1. <SEP> 393 <SEP> 61 <SEP> 484 <SEP> 6.050
<tb> 3 <SEP> H <SEP> après
<tb>
EMI21.6
application 4.55 455 273 2.911 91 st g g.
i o0
EMI21.7
<tb>
<tb>
<Desc/Clms Page number 22>
T A B L E A U III
EMI22.1
<tb> FORMULES <SEP> L <SEP> E <SEP> U <SEP> C <SEP> O <SEP> C <SEP> Y <SEP> T <SEP> A <SEP> I <SEP> R <SEP> E <SEP> S
<tb> Neutrophiles <SEP> Eosinophiles <SEP> Basophiles <SEP> Petits <SEP> Grands <SEP> Grands <SEP> TOTAL
<tb> lymphocytes <SEP> lymphocytes <SEP> mononucléaires
<tb> Avant
<tb> application <SEP> 4.555 <SEP> 400 <SEP> 160 <SEP> 1.925 <SEP> 400 <SEP> 560 <SEP> 8.000
<tb> 1 <SEP> H <SEP> après
<tb> application <SEP> 4.425 <SEP> 266 <SEP> 266 <SEP> 3.273 <SEP> 266 <SEP> 354 <SEP> 8.850
<tb> 2 <SEP> H <SEP> après
<tb> application <SEP> 4. <SEP> 358 <SEP> 256 <SEP> 85,5 <SEP> 3.338 <SEP> 85,5 <SEP> , <SEP> 427 <SEP> 8. <SEP> 550
<tb> 3 <SEP> H <SEP> après
<tb> application <SEP> 4. <SEP> 955 <SEP> 443 <SEP> 0 <SEP> 2.390 <SEP> 0 <SEP> 1.062 <SEP> 8.
<SEP> 850
<tb>
<Desc/Clms Page number 23>
T A B L E A U IV
EMI23.1
<tb> FORMULES <SEP> LEUCOCYTAIRES <SEP> CORRESPONDANT <SEP> A <SEP> UN <SEP> TEMOIN
<tb> Neutrophiles <SEP> Eosinophiles <SEP> Basophiles <SEP> Petits <SEP> Grands <SEP> Grands <SEP> TOTAL
<tb> :
Lymphocytes <SEP> lymphocytes <SEP> mononucléaires
<tb> Avant
<tb> application <SEP> 3.266 <SEP> 568 <SEP> 142 <SEP> 2.698 <SEP> 0 <SEP> 426 <SEP> 7.100
<tb> 1 <SEP> H <SEP> après
<tb> application <SEP> 5.961,5 <SEP> 386 <SEP> 96,5 <SEP> 2.352 <SEP> 289,5 <SEP> 482,5 <SEP> 9.650
<tb> 2H <SEP> après
<tb> application <SEP> 6.312 <SEP> 97, <SEP> 5 <SEP> 0 <SEP> 2. <SEP> 747 <SEP> 0 <SEP> 487,5 <SEP> 9.750
<tb> 3 <SEP> H <SEP> après
<tb> application <SEP> 5.264 <SEP> . <SEP> 470 <SEP> 0 <SEP> 3. <SEP> 008 <SEP> 0 <SEP> 658 <SEP> 9.400
<tb>
<Desc/Clms Page number 24>
TABLEAU V
EMI24.1
FORMULES LEUCOCYTAIRES CORRESPONDANT A UN TEMOIN- Neutrophoes Bosinophiles Basophiles Betits Grands Grands TOTAL Neutropha B.ophiles BopMle.
lymphocytes lymphocytes mononucléaires Avant application 3.904.5 616s5 68,5 2.055 0 20595 6, 85o 1 après t.991 633,5 z050 application 5.611 724 9 0 1.991 633#5 9.050
EMI24.2
<tb> après
<tb>
EMI24.3
application 4.536 336 0 3.108 168 25z - 8.400
EMI24.4
<tb> 3 <SEP> H <SEP> après
<tb> application <SEP> 5.208 <SEP> 84 <SEP> 0 <SEP> 2.856 <SEP> 0 <SEP> 252 <SEP> 8. <SEP> 400
<tb>
<Desc/Clms Page number 25>
EMI25.1
Il résulte de 1' exr,m.n des cinq tableaux ci-dessus :
Dans la cas du témoin pour lequel il y a juste eu un frottement de la peau pondant une minute sans application d'aucune substance, il y a eu à la fin de la première heurr un accroissement, simultanément, des éosinophiles et des basophiles de 18-33% par rapport à la formule leucocytaire
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avan'1. application, ce qui a été suivi par une variation de sc:
5 , contraire.., avec chute soudaine jusqu'à atteindre 50% , environ par rapport à la formule leucocytaire avant application, cette chute étant portée à environ 75% au bout de la 3ème heure. )
Dans le cas où l'on a appliqué topiquement seulement le présent véhicule, -avec frottement subséquent de la peau pendant une minute, les éosinophiles et/ou basophiles n'ont
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jamais au, enté au-delû d3'ur g,uantit initiale,, mais il y a eu réellement une d:î::
r.ruion de l'ordre d'environ 40 à 50% du nombre de ces loceacytes à la fin de la première heure, celle-ci atteignant jusqu. 60jee à la fin de la 2ème heure et environ 25 60l â la fin de la 3ème heure.' Dans les cas où le présent véhicule contenant un extrait
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allergonede poussière'ménagère du type précité a été appliqué typiquement, il en a résulté, dans loua les cas, un accroissement: des éosinophiles et/ou basophiles ;
à la fin de la 3ème heure les éosinophiles aussi bien que les basophiles étaient toujours en quantité supérieure à leur quantité initiale, ce qui montre une réponse allergène histaminique. -
Dans la cas du témoin pour lequel le véhicule aété ' utilisé, les monocytes ont augmenté pendant la 1ère heure après application, cette augmentation ayant continué pendant toute la durée de trois heures.
Cependant, on a observé toutes les heures que les éosinophiles en général devenaient progressivement de moins en moins nombreux par rapport à la formule leucocytaire initiale. En même temps, les éosinophiles
<Desc/Clms Page number 26>
qui étaient initialement beaucoup plus nombreux que les grands mononucléaires devenaient de moins en moins nombreux au fil des heures. En mettant en oeuvre le massage seul, le nombre de monocytes était augmenté à la fin de la première heure, mais,.en outre, le'nombre d'éosinophiles était également augmenté, ce qui ne se produit pas lorsqu'on utilise le véhicule seul.
Le nombre d'éosinophiles et le nombre de monocytes diminuaient d'heure en heure, les éosinophiles étant plus nombreux que les monocytes, ce qui ne se produisait pas quand on utilisait le véhicule seul. A la troisième heure, après seulement un massage,,le nombre de monocytes reste légèrement au-dessus de la valeur existant avant application et pour la première fois ils sont en nombre supérieur aux éosinophiles. Avec le véhicule seul, il y a généralement un accroissement progressif marqué des monocytes par rapport à la formule leucocytaire avant application et, dans tous les cas, leur nombre est plus grand que celui des éosinophiles après application.
En raison du fait qu'un accroissement des éosinophiles .et/ou.'basophiles est associé avec un accroissement de la teneur en histamine du sang, ce double accroissement révèle une réponse allergène, comme expliqué ci-dessus. En raison du fait au'un accroissement du nombre des grands mononucléaires et des petits lymphocytes signifie un accroissement de la production des substances immunisantes (anti-corps), tout changement en ce sens dans la circulation est significatif \.s'il est établi. On peut voir qu'il y a une différence physio- logique d'ordre circulatoire marquée entre la réponse à un simple frottement de la peau et la réponse à un frottement de la peau avec le présent véhioule seul.
. Comme il fallait s'y attendre, en effectuant le massage
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seul pendant une minute, un traumatisme apparaît. Un tel traumatisme cause un accroissement temporaire de la teneur en histamine du sang et un accroissement temporaire des anti-corps d'immunisation.
Ceci peut être montré par le fait que, temporairement, il se produit un accroissement, par rapport à la formule leucocytaire avant application, à la fois des éosinophiles et des monocytes après le massage et que, de façon brutale, une heure après l'obtention de la valeur r maximale de l'accroissement correspondant à la réponse attendue., il y a une inversion de l'effet et la réponse de type histaminique, c'est-à-dire les nombres des éosinophiles et desbasophiles, tombe bien en dessous de sa valeur initiale, tandis que la réponse immunologique (monocytes) 'tombe également à un point légèrement au dessous du niveau avant application et se maintient à ce bas point pendant le restant de la durée de l'essai de trois heures.
Cependant, le nombre de petits lymphocytes augmente par rapport à la formule leucocytaire initiale. D'autre part, en effectuant le massage avec le présent véhicule, il se produit une modification des réponses obtenues par massage seul.
En utilisant le présent véhicule seul, il en résulte un accroissement continu, des monooytea en même temps que le nombre de petits lymphocytes se trouve porté au-dessus du nombre initial avant application pendant toute la période de trois heures, ce qui correspond à un accroissement continu de la réponse immunologique. En môme temps, les nombres d'éosinophiles et de basophiles tombent à la fin de la première heure en dessous ' de-leurs valeurs avant application. Ceci était inattendu si l'on , en juge l'essai antérieur de massage seul duquel résultait un accroissement dea histamines du sang, des éosinophiles et des basophiles.
Par mise en oeuvre du véhicule seul, les nombres d'éosinophiles et de basophiles devenaient de plus en plus
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faibles pendant la période de trois heures. Cette diminution continue du niveau anti-histaminique du sang peut être considérée comme un effet continu anti-histamine ou anti- allergène. Le 'contraste entre les effets obtenus par les ' deux méthodes d'application différentes sur les cellules du courant circulatoire pouvait seulement se produire en raison de l'absorption du présent véhicule après son application sur la peau.
Ceci est montré par le fait que, après application topique du véhicule contenant l'extrait allergène (poussière précitée), il se produit un acoris- sement modéré du nombre d'éosinophiles et de basophiles, supérieur à celui qui se produit par utilisation du véhicule seul. Ceci indique d'une part que l'extrait allergène précité a été absorbé à travers la peau et a donné lieu à une réaction histaminique. Cependant, l'intensité de la réponse histaminique (éosinophiles et basophiles), était plue faible qu'attendue.
Ceci était dû à une action, de type anti-histaminique du véhicule lui-même comme démontré ci-dessus. Ceci indique qu'une action de protection de type allergène, due à un mécanise interne, se produit en marne temps que les réponses histaminiques. Cotte protection favorise la régulation des réponses allergènes excessives. Ce résultat n'est pas obtenu dans le cas de l'administration sous-cutanée classique des extraits allergènes.
Les essais relatés dans les exemples précédents ont ,tous été exécutas sur la même personne pendant plusieurs mois.
L'homme sur lequel les essais ont été effectués (un médecin pratiquant) '.,prenait le môme petit déjeuner chaque matin, allait à son b@reau dans un centre médical à air conditionné et ses formules leucocytaires étaient-déterminées par du personnel compétent de ce centre médical à la même heure , ,
<Desc/Clms Page number 29>
chaque matin.
Les jours lesquels les essais-témoins étaient conduits se situaient entre les jours du calendrier pour lesquels le 'véhicule additionna d'un médicament était
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,ap>liaçaô Au 'bout d'un tallai de quatre mois d'application topique continues tour&a.irea duyéhioule et/ou du ,v6h.,; h avec un extrait alterne, il ne se produisait pas d'effets anomaux soit dans les nombres de globules blancs, soit dans
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103 structures cellules, soit dans le nombre des thrombooytes ou soit dans 'le temps de coagulation.
EXEMPLE 31
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On a p=41ùz± c.M'is l'oreille des cultures contenant le Staphylococsus pyocéxcs albuf. hémolytique, le Staphylococous aureus, à coaculaso positive, la streptococcum bêta hémolytique. Ces cultures ont été soumises à un traitement avec une composition bactéricide et mycocide contenant trois parties
EMI29.4
en volume d'dcool cinnanique, deux parties d' éthanol à 95% et une partie d'alcool bensylique.
L'essai est un essai standard et il est effectue en imprégnant un morceau de-papier avec l'agent à essayer.
Ensuite le papier est placé sur la culture qui est dispersée dans un milieu d'essai. Si la culture est sensible à l'agent, . le milieu contenant la culture devient translucide. Si les cultures ne sont pas tuéos, le milieu reste inchangé. Le -milieu d'essai utilisé est vendu par Baltimore Biological
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Laboratories !ne. sous le nom de Bacto Test Kedium NO O0-01.
Tous les organismes ci-dessus contenus dans l'échantillon de culture ont été déterminés .comme étant sensibles à la composition bactéricide et mycocide.
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Des essais-témoins-ont été effectués sur la même culture et en trouvé qu'ils étaient aussi sensibles aux disques de
EMI29.7
papier i:r6znéi de Tétracycline, de Pénicilline, de
<Desc/Clms Page number 30>
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Chloromyc'tine, de Baoitraoine, derythromïoinet de 'ao, d'A1banyaine, de Novobiocino et de Panalba et on a trouvé clutelleu étaient résistantes à la,3taphcillOEo, la Néonycino, 4 la Colymycine, au. Suif a triple ("Triple m4fa"), à la Dihydrostreptomyoine, à la Gantrisine, au Kantrex, a la Zi.XlOSci3âe et à la rolymyxine B.
EXEMPLE 32 On a prélevé des cultures dans un oeil infecté et on a
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trouvé qu'elles contenaient des 8taphy1oQocoua pyogènes albus hêmolytiqueg à ooagulaso positive. On a trouvé que les cultures étaient sensibles à la composition bactéricide et
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myooci de de l'exemple 31.
Des essais effectues sur des témoins ont montré que les cultures étaient sensibles à la Novobioome,à 1'2ry%hromiome, au Tao, à la Lincocine et à la Pénicilline et qu'elles étaient résistantes vis-à-vis de la Tétracycline, de la Chlororayoetine, de la Bacitraoine, de 1'Al.bamycine, du Panalba, de la Staphcilline, de la Ndomycine, de la Colymycine, du Suif a triple, de la DLhydrostreptomycin, de la Gsnkrisme, du Kantrex et de la Polymyxine B, EXEMPLE 33 .
On a prélevé des cultures dans un oeil infecte, ces cultures contenant, entre autres, un bacille Kock-Weeks à Gram négatif. Les essais ont montra que ces cultures étaient sensibles à la composition bactéricide et mycocide de l'exemple 31. Des essais-témoins ont montré que ces cultures étaient sensibles seulement au Kantrex et qu'elles étaient ' résistantes à la Tétracycline, à la Pénicilline, à la
EMI30.4
Chloroslycétine, a la tacit--acine, à l'Erythroinioïne, à 1PAMeqrcir . à. govob4-ooine, à la Stapheilline,au Panalba à la Colymioine, au Suif a triple, à Dihydrostreptomyoïn.0, à la Gantrisino,
<Desc/Clms Page number 31>
à la Lincocine, à la Polymyxine B.
D'après les exemples ci-dessus, on peut voir que pour les cultures prélevées dans les régions infectées de l'oeil, et de l'oreille, seule la composition bactéricide et myoooide de l'exemple 31 était efficace à la fois contre les micro-orga- nismes à Gram positif et ceux à Gram négatif. D'âpres les exemples 32 et 33, on peut voir que seule la composition' ci-dessus agissait dans'les deux cas, tandis que les 18 autr@@ agents utilisés dans le témoin n'avaient aucune action dans tous les cas.
EXEMPLE 34
On a effectué un essai afin de déterminer les propriétés auto-stérilisantes de la composition de l'invention et on a répété cet essai de nombreuses fois pendant une période d'environ 10 minutes. On a préparé, dans des conditions non- stériles, une composition constituée par trois parties en poids d'alcool cinnamique, deux parties d'éthanol à 95% et une partie d'alcool benzylique, on l'a placée dans une bouteille ordinaire a capsule vissée, propre mais non stérilisée, et on l'a maintenue de coté pendant six semaines dans un laboratoire bactériologique. Au cours de', cette période, on a ouvert la bouteille plusieurs fois et on l'a exposée à l'air pondant plusieurs minutes.
Au bout de six semaines, un tampon non-stérile avec équivalent de 4 gouttes de la solution a servi à faire des traits en travers sur un disque de Pétri contenant do l'agar-agar qui a ensuite été placé dans un incubateur pour voir s'il y aurait croissance des mioroorganismes.
Des inspections faites au bout de 18,36 et 48 heures n'ont pas permis de mettre en évidence dos micro-organismes, oa qui indique que la composition de l'invention est également un produit non seulement pour les bactéries mais également pour les champignons.
<Desc/Clms Page number 32>
EXEMPLE 35
On. a trouvé qu'une culture prélevée dans une oreille infectée contenait de l'aspergillus niger mucosus. On a ' trouvé que ces microorganismes étaient sensibles à la composition 'bactéricide et mycocide de l'exemple 31.
EXEMPLE 36
Des quantités identiques d'un Enterococcus ont été placées dans une série de tubes d'essai et diluées avec de l'eau avec de différents degrés de dilution, comme indiqué dans le tableau suivant. Les cultures diluées contenues dans- les différents tubes d'essai étaient toutes troubles. 0n a ¯ ajouté la composition bactéricide et myoooyde de l'exemple 31 dans une série de tubes d'essai, et à la même dilution, du' phénol dans d'autres séries de tubes d'essai. Le'tableau suivant montre les résultats des opérations faites sur lesdits tubes d'essai toutes les dix minutes après l'addition de l'antibiotique et du phénol, respectivement. On a vérifié l'activité bactéricide par disparition de la; turbidité de la' solution au bout d'une période de dix minutes.
Le signe + apparaissant à côté d'une valeur de dilution indique que la solution trouble n'est pas.devenue claire au bout de dix minutes, tandis qu'un signe - apparaissant à côté d'une valeur de dilution indique que la solution devient claire au bout de dix minutes. Les échantillons qui sont devenus clairs au bout de dix minutes ont été placés dans un incubateur pendant 48 heures. Il n'y a pas eu une nouvelle croissance des microorganismes.
<Desc/Clms Page number 33>
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<tb>
Composition
<tb> antibiotique
<tb> Dilution <SEP> Phénol
<tb>
<tb>
<tb> 1/90 <SEP> - <SEP> -
<tb>
<tb> 1/100 <SEP> + <SEP> -
<tb>
<tb> 1/110 <SEP> +
<tb>
<tb> 1/120 <SEP> +
<tb>
L'indice de phénol du mélange antibiotique a été déterminé en divisant la plus faible dilution qui soit susceptible de ' tuer l'Entérococcus par la plus faible dilution de phénol susceptible de tuer ce mené Entérococcus. L'indice de phénol résultant a été trouvé égal à 0,81, ce qui, en d'autres mots, signifie en égard.a la force antibiotique de la dilution, que l'efficacité d'un antibiotique est égal à 81% de colle du phénol en ce qui concurne la destruction de L'Entérococcus.
Bien que l'indice de phénol soit considéré comme un moyen standard pour évaluer 1'activité bactéricide ou fongicide d'un bactéricide sa valeur est quoique peu académique, parce que le phénol ne peut pas être utilisé en applications topiques avec sana dilution inférieure à 1/180.
L'exemple illustre qu'une concentration en alcool cinnamique égale à 0,55% en volume causait la mort de l'EntéroCoccus en l'espace de 10 minutes.
EXEMPLE 37
On a mélangé une, partie en volume de la composition bactéricide et mycocide de l'exemple 31 avec 20 parties en volume d'eau et on a ajouté l'ensemble à un tube d'essai contenant l'Entérococcus. La turbidité est disparue en l'espace de 5 minutes, ce qui indique que l'Entérococcus a été tué. On n'a pas pu observer de réapparition de micro- organismes au bout d'une durée d'incubation de 48 heures.
Ceci indique qu'une quantité Inférieure à 5% en volume
<Desc/Clms Page number 34>
de la solution aqueuse de la composition qui contenait 2,5% d'alcool ciunanique a été efficace pour tuer l'Entérococcus en l'espace de 5 minutes. '
EXEMPLES 38 à 41
Dans chacun des exemples 38 à 41 on a divisé un disque de Pétri contenant de l'agar-agar en 4 parties égales en faisant sur sa surface une* croix avec un tampon humidifié par la composition bactéricide et myoooide de l'exemple 31.
Le Staphylococcus, le Streptococcus, le Pyocyaneous et une -autre souche de Staphylococcus ont été placés dans les cadrans respectifs du disque sans contact avec l'antibiotique. les cultures sont restées dans leurs cadrans respectifs et ont été incapables de percer ou de croître au-delà des traits de la croix faites avec la solution. Cette méthode peut être utilisée pour diviser une plaque ..' on lame bactériologique en plusieurs parties et également pour permettre l'utilisation de la même plaque pour des cultures séparées.
EXEMPLE 42 à 53 '
Des essais bactériologiques de sensibilité ont été effectués de la manière .décrite dans 1'.exemple 31 en utilisant 4 gouttes des solutions de l'invention pour couvrir' ' la surface de chaque disque de Pétri contenant les micro- organismes. Trois solutions ont été utilisées. La solution I contenait 2,5% en volume d'alcool cinnamique dans 36,5 parties. en volume d'éthanol à 95% et 62 parties en volume d'eau.
La solution II contenait 5% en volume d'alcool oinnamique dans 35 parties en volume d'éthanol à 95% et 60 parties en volume d'eau. La solution III contenait 35% en volume d'alcool cinnamique dans 28 parties en volume d'éthanol à 95% et 37 parties en volume d'eau. Dans les exemples suivants, les
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micro-organismes mentionnés étaient tous sensibles aux solutions I - III et il ne. se produisait aucune nouvelle croissance après une période d'incubation de 24 heures.
Le Staphylocoocus aureus à coagulase positive était également sensible à la Batrioine, au Kantrex, à la
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Chloromyoétine, à l'Unipen, â l'Albamycine, à l' Erythromyoine , à l'Ampioilline,,à la Streptomycine, à la Mandelamine, à la Pénieillino, à la Prostaphline, au Tao, à la Néomycine, à la Lincocine et Tegopen. Ce microorganimse était résistant à la Colymycine, à la Tétracycline et au Negran.
L'Entérococcus était normalement sensible à la Bacitraoine,
EMI35.2
à,la.Chloromyodtïne, à l'Erythromycine, à la Pénicilline, au Tétrex, au Tao, à la rtovobiocine, Ïet à la Mandelamine. Il était résistant à la Colymycine, au Kantrex, à l'Unipen, au Tégapen, à la Lincocine, à la Néomycine, à la Polymixine B, à la Streptomycine et au Négran.
Une culture de Streptococcus salivarus et de Neisseria catarrhalis était également sensible à la Bacitracine, à la
EMI35.3
Chloromycétine, à 1'±rythromycine, à l'Ampioilline, à , l'Unipen, au Tao, à l' A1'bamyine, à la Kandelamine, à la Prostaphline, à la Polymixine B, à la Tétracycline, à la Néomycine, à la Pénicilline et à la Streptomyoine. Elle était résistante à la Solymicine, au Kantrex, au Tégapen et au Négran.
Une culture Bêta hémolytique de Staphylococcus albus à coagulase positive et de Stroptococcua était ' également
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sensible a. la Bacitracine, à la Clzoromyo6tîne, à l'Erythromyoine' à 1,'Vnipen, la Lincocine, à la Néomyoine, à la Pénicilline, à la Bolymixine B,' à la Brostaphline, à la Streptomycine, à la Tétracycline, 1.a Novobiooine et à 'la r'1andelamino. Elle était résistante à la Colymyoine, a
<Desc/Clms Page number 36>
Kantrex; au. Tegapen et au Negran.
EXEMPLE 54
On a conduit un essai clinique sur un'patient ayant une oreille infectée contenant les cultures utilisées dans l'exemple 31. 4 gouttes de la. composition bactéricide et ; fongicide de l'exemple 31 ont été appliquées continuellement pendant une période de 5 jours. Apres cette période de 5 jours, .les cultures ont été prélevées dans l'oreille et on n'a recueilli aucun organisme pathogène.
EXEMPLE 55
On a effectué un essai clinique sur un patient portant des cultures contenant le champignon de l'exemple 35. 4 gouttes , de,la composition.bactéricide et,fongicide de l'exemple 31 ont été versées goutte par goutte dans l'oreille du patient continuellement pendant une période de 5 jours. Les cultures prélevées à la fin de cette période de 5 jours dans l'oreille . du patient ne montraient aucune croissance du champignon ou d'un autre organisme pathogène quelconque. \
Ainsi qu'il a déjà été vu, les compositions antibiotiques de l'invention sont efficaces à la fois.au sens bactériologique et au sens clinico-bactériologique pour la destruction des champignons et bactéries à Gram positive. et à Gram négatif.
EXEMPLE 56
On a désinfecté, préalablement au remplissage de la cavité dentaire de plusieurs patients, ladite cavité à l'aide d'un tampon imbibé de la composition bactéricide et fongicide des exemples 42-50. Si des mioro-organismes sont laissés dans la cavité dentaire avant remplissage, l'infection peri-cementitis se produit 7' à 14 jours après le remplissage. Une telle infection ne se produit pas après dos remplissages effectués conformément au présent exemple.
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EXEMPLE 57
On a massé, à l'aide d'uns composition contenant des parties volumétriques égales d'alcool oinnamique et d'alcool benzylique, 1'avant-bras d'un patient sujet 4 une douleur prononces do l'avant-bras et à des spasmes associes au mécanisme de la douleur. Au bout d'un. traitement de courte durée il y a eu amélioration de l'état du malade en ce qui comcerne les spannes et'la douleur.
EXEMPLE 58 On a effectué un essai clinique sur dix enfants d'âge au plus égal à 14 ans qui présentaient diverses allergies du nez. Quelques uns de ces enfants souffraient d'asthme.
Les enfants ont été soumis aux essais pour déterminer la nature de l'allergie et de l'antigène requis. On a ajouté à un véhicule constitué par 15,6 parties en poids d'alcool cinnamiqueet 12,0 parties en poids d'éthanol à 95% (préparé ciaccord avec la formulation I, comme décrit ci-dessus), trois fois la quantité de l'antigène qui aurait ,été administrés par injection selon un traitement classique et l'on a fait frotter aux enfants leurs avants-bras respectifs en deux applications successives.
Après dix à douze semaines d'un traitement répété on a observé ime amélioration de l'état de ces enfants plus rapide et meilleure que celle observée dans; des cas similaires où l'on avait utilisé la voie sous-cutanée classique pour l'introduction du même antigène.'
EXEMPLE 59
L'oreille du patient considéré avait été soumise à une mastoïdectemie radicale, était devenue le siège d'une infection secondaire et restait infectée depuis de nombreuses années:
Les fenêtres ovale et ronde de l'oreille du patient étaient en état de danser. l'oroille infectée du patient a été traitée avec une
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composition comprenant des parties volumétriques égales d'alcool cinnamique et d'isopropanol, cette composition contenant également 3% en poids de polyvinylpyrrolidone vendue par la Général Aniline and Film Corp. sous la. dénomination commerciale K-26-28. On a effectué le traitement par utilisation à domicile de 4 gouttes de la composition précitée 3 fois par jour pendant une période de 4 semaines.
Ce traitement a provoque'la. oessation de l'infection de l'oreille, et en fait, une audition améliorée est résultée du traitementPuisque les fenêtres ovale et ronde de l'oreille étaient exposées au médicament, et puisqu'on n'a pas observé d'effets toxiques dans l'oreille, on peut en conclure que m8me les tissus les plus fragiles tolèrent l'exposition à la composition selon l'invention.'
EXEMPLE 60 à 64
Deux patients qui avaient subi des opérations de fénestration . pour dureté d'oreille quinze ans plus tôt possédaient des oreilles de drainage avec des croûtes dans les cavités qui avaient 'été'creusées.
Les zones fénestrées au niveau du canal semi-circulaire horizontal ont été délibérément imbibées avec une solution constituée par des parties volumétriques égales d'alcool cinnamique-et d'éthanol à 95% ;20 gouttes de la solution ont été plaoées dans l'oreille, puis la tête a été couchée et maintenue dans cette position pendant 20 minutes sans aucune réaction dans l'oreille interne (pas de vertige ou de diminution de l'audition, comme il se produirait si l'on utilisait dans le présent cas des solutions de Néomycine et d'acétate d'aluminium, et ce même dans-le cas d'éthanol seul).
En outre., on a donné la même solution pour administration :La maison ; la quantité utilisée quotidiennement était de
4 gouttes 3 fois par jour pendant une période de 2 semaines ;
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de nouveau, on n'a pu observer aucune irritation de l'oreille 'interne, et en même temps, il s'est produit' avec un plein succès un nettoyage de la zone infectée. les solutions I-III des exemples 42-53 ont été utilisées avec un plein succès dans le cas de l'écoulement chronique et de l'écoulement aigu des oreilles, avec perforations de la membrane du tympan, sans aucun effet toxique au niveau de l'oreille..
EXEMPLE 65
On a introduit une petite pierre dans le canal sous- maxillaire d'un patienta 1cm de l'ouverture "proximal puncta".
Avant l'intervention chirurgicale pour enlever cette petite pierre, on a réalisé à la fois une antisepsie locale et une analgésie locale temporaire en tamponnant avec la composition de l'exemple 59.
EXEMPLE 66
On a-utilise avec un plein succès la composition de l'exemple 59 dans le traitement du pied d'athlète.
EXEMPLE 67
Une solution aqueuse à 2,5% en poids de la composition de l'exemple 59 a été utilisée avec un plein succès dans le . traitement de l'acné sur la face du parient.
EXEMPLE 68
On a traita également avec un plein succès l'acné de la face avec une pommade conforme à la formulation III.
EXEMPLE 69
Deux enfants 'un médecin ont été traités selon les méthodes classiques, sans aucun succès, pendant un certain nombre d'années pour acné sévère de la face, puis ils ont été traités avec une solution aqueuse contenant 2,5% en volume d'alcool cinna@ique, 36,5 parties en volume d'éthanol à 95% et 62 parties en volume d'eau, avec addition de 3% en poids par
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rapport à la composition de polyvinylpyrrolidone et de 1% en poids de Diphénhydramine.
On a effectué ce traitement par frottement de la figure des patients.deux fois par jour avec le liquide pendant une période de deux semaines, temps au bout duquel les zones atteintes sont devenues d'aspect-tout à fait propre. Par' la suite, le traitement a été maintenu une fois par jour à titre prophylactique et on n'a pas observé de réapparition de l'acné.
EXEMPLE 70 Un patient hautement allergique présentant de l'acné , l.¯' de la face a été traite sur la moitié de la face avec la solution de l'exemple 69.'L'autre moitié de la face.a été 'traitée avec la même solution sauf toutefois que celle-ci ne contenait pas de diphénhydramine. Au bout de deux semaines les deux parties de la face ont été grandement améliorées, sauf toutefois que des tâches moins nombreuses étaient présentes sur le côté qui avait été.traité'avec la solution contenant la diphénhydramine.
Au cours de la troisième semaine, lc côté sur lequel' les tâches étaient présentes, c'est-à-dire le côté traité .sans diphénhydramine, a été ensuite traité avec une solution - analogue excepté qu'elle contenait 1% en poids d'alcool- ' 'hydrocortisone dispersé, A la fin de cette troisième . semaine toutes los tâches étaient pratiquement éliminées.
EXEMPLES 71-81
On a effectué des essais de peptisation sur la gélatine avec da l'alcool cinnamique, de l'éthanol à 95%, de l'alcool benzylique et divers mélanges de ceux-ci. Le tableau suivant .indique les compositions essayées des exemples 64-74-.
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N de l'exemple Composition,
EMI41.1
<tb>
<tb>
<tb> 71 <SEP> alcool <SEP> cinnamique
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 72 <SEP> alcool <SEP> cinnanique <SEP> + <SEP> éthanol <SEP> à <SEP>
<tb>
<tb> 95% <SEP> 'en <SEP> volumes <SEP> égaux
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 73 <SEP> éthanol <SEP> à <SEP> 95%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 74 <SEP> alcool <SEP> benzylique
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 75 <SEP> alcools <SEP> cinnamique <SEP> et <SEP> benzylique
<tb>
<tb> en <SEP> volumes <SEP> égaux
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 76 <SEP> alcool <SEP> benzylique <SEP> + <SEP> éthanol <SEP> à <SEP> 95%
<tb>
<tb> en <SEP> volumes <SEP> égaux
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 77 <SEP> en <SEP> volume,3 <SEP> parties <SEP> d'alcool
<tb>
<tb> cinnamique <SEP> 2 <SEP> parties <SEP> d'éthanol <SEP> à
<tb>
<tb> 95% <SEP> et <SEP> 1 <SEP> partie <SEP> d'alcool <SEP> benzylique
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 78 <SEP> en,
<SEP> volume,3 <SEP> parties <SEP> d'alcool
<tb>
<tb> benz <SEP> lique, <SEP> 2 <SEP> parties <SEP> d'éthanol <SEP> à
<tb>
<tb> 95% <SEP> et <SEP> 1 <SEP> partie <SEP> d'alcool <SEP> cinnamique
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 79 <SEP> . <SEP> 1;volume, <SEP> 1 <SEP> partie <SEP> d'alcool <SEP>
<tb>
<tb>
<tb> cinnamique, <SEP> 2 <SEP> parties <SEP> d'éthanol <SEP> à
<tb>
<tb>
<tb> 95% <SEP> et <SEP> 1 <SEP> partie <SEP> d'alcool <SEP> benzylique
<tb>
<tb>
<tb> 80 <SEP> en <SEP> volume, <SEP> 3 <SEP> parties <SEP> d'alcool
<tb>
<tb> cinnanique, <SEP> 3 <SEP> parties <SEP> d'éthanol <SEP> à
<tb>
EMI41.2
95% et 1 partie d'alcool bonzßlique !
EMI41.3
<tb> 81 <SEP> 'en <SEP> volume, <SEP> 3 <SEP> parties <SEP> d'alcool
<tb>
EMI41.4
cinnaxa3.quQ, 2 -parties d'éthanol sa
EMI41.5
<tb> 95%,
<SEP> 1 <SEP> partie <SEP> d'alcool <SEP> benzylique
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> et <SEP> 3% <SEP> en <SEP> poids <SEP> du <SEP> mélange <SEP> de
<tb>
EMI41.6
polyvinylpyriolidone.
Dans le tableausuivant sont présentes les résultats des, essais de peptisation de la gélatine avec lesproduits
EMI41.7
oa,m3.quesdonnC-s dan.s le tableau précédent. la présence d'une ou de'plusieurs croix désignant la viscosité du * mélange de gélatine contenant le produit chimique permet de donner des indications comparatives de viscosité, le mélange le moins visqueux étant affecté d'une croix et le mélange le plus visqueux de quatre croix.
<Desc/Clms Page number 42>
EMI42.1
<tb>
N <SEP> de <SEP> Viscosité <SEP> Changements <SEP> Solubilisation <SEP> de <SEP> la <SEP> Mélanges <SEP> au <SEP> bout <SEP> de <SEP> Remarques
<tb> l'Exemple <SEP> de <SEP> couleur <SEP> gélatine <SEP> plusieurs <SEP> heures
<tb>
EMI42.2
de la (peptiaation) (jusQu'à 24 heures) --r-----------------6élatdBe-------¯¯¯¯¯¯¯1¯¯±¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯-¯¯¯=¯-¯¯¯-¯¯¯¯¯-¯¯¯L¯¯-¯¯----¯¯--¯---
EMI42.3
<tb> 71 <SEP> ++++ <SEP> devient <SEP> Grandes <SEP> particules <SEP> Gels <SEP> au <SEP> bout <SEP> de <SEP> 24H
<tb> blanche <SEP> grossières <SEP> de <SEP> avec <SEP> dispersion
<tb> gélatine <SEP> uniforme- <SEP> uniforme <SEP> de <SEP> grandes
<tb> ment <SEP> distribuées <SEP> au <SEP> particules
<tb> sein <SEP> du <SEP> fluide <SEP> grossières <SEP> * <SEP> .... <SEP>
<tb>
- <SEP> blanchâtre. <SEP> : <SEP> - <SEP> . <SEP>
<tb>
72 <SEP> +++ <SEP> devient <SEP> Petites <SEP> particules <SEP> Gels <SEP> au <SEP> bout <SEP> de <SEP> 24 <SEP> H <SEP> La <SEP> gélatine <SEP> est <SEP> plus <SEP> vite
<tb> blanche <SEP> (dimensions <SEP> des <SEP> avec <SEP> dispersion <SEP> solubilisée <SEP> et <SEP> l'on <SEP> obtient
<tb> particules <SEP> de <SEP> farine) <SEP> uniforme <SEP> de <SEP> fines <SEP> des <SEP> particules <SEP> plus <SEP> petites
<tb> uniformément <SEP> distri- <SEP> particules. <SEP> qu'avec <SEP> alcool <SEP> benzylique
<tb> buées <SEP> au <SEP> sein <SEP> du <SEP> + <SEP> éthanol <SEP> à <SEP> 95 <SEP> % <SEP>
<tb> fluide <SEP> blanchâtre <SEP> (Ex. <SEP> 76).
<tb>
73 <SEP> ++++ <SEP> reste <SEP> Aucune <SEP> . <SEP> Aucun <SEP> L'éthanol <SEP> à <SEP> 95 <SEP> % <SEP> ne <SEP> solubijaune <SEP> ..... <SEP> lise <SEP> pas <SEP> la <SEP> gélatine.
<tb>
74 <SEP> + <SEP> devient <SEP> Particules <SEP> grossières <SEP> Reste <SEP> fluide <SEP> au <SEP> L'alcool <SEP> benzylique <SEP> semble
<tb> blanche <SEP> légèrement <SEP> plus <SEP> petites <SEP> bout <SEP> de <SEP> 24H <SEP> avec <SEP> demander <SEP> tout <SEP> d'abord <SEP> plus
<tb> . <SEP> que <SEP> celles <SEP> obtenues <SEP> avec <SEP> distribution <SEP> de <SEP> temps <SEP> pour <SEP> peptiser <SEP> la
<tb> l'alcool <SEP> cinnamique, <SEP> uniforme <SEP> de <SEP> par- <SEP> gélatine <SEP> que <SEP> le <SEP> mélange
<tb> légèrement <SEP> plus <SEP> grandes <SEP> ticules <SEP> plus <SEP> alcool <SEP> cinnamique <SEP> + <SEP> éthanol
<tb> que <SEP> celles <SEP> obtenues <SEP> avec <SEP> petites <SEP> qu'au <SEP> mais <SEP> en <SEP> 24H,
<SEP> il <SEP> réalise <SEP> la
<tb> un <SEP> mélange <SEP> d'alcool <SEP> cin- <SEP> début' <SEP> solubilisation <SEP> complète.
<tb>
EMI42.4
nam3 ue et d'éthanol à 95%¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯.
EMI42.5
<tb>
75 <SEP> ++ <SEP> devient <SEP> Petites <SEP> particules <SEP> (sem- <SEP> Gels <SEP> au <SEP> bout <SEP> de
<tb> blanche <SEP> blables <SEP> aux <SEP> particules <SEP> 24H <SEP> avec <SEP> dispersion
<tb>
EMI42.6
farine )uniformément uniforme de ¯ petites distribuées au. sein du particules de -." "---.
fluide blanchâtre gélatine
<Desc/Clms Page number 43>
EMI43.1
<tb> N <SEP> de <SEP> Viscosité <SEP> Changements <SEP> Solubilisation <SEP> de <SEP> la <SEP> Mélanges <SEP> au <SEP> bout <SEP> de
<tb> l'Exemple <SEP> de <SEP> couleur <SEP> élatine <SEP> plusieurs <SEP> heures <SEP> Remarques
<tb> de <SEP> la <SEP> (peptisation) <SEP> (jusqu'à <SEP> 24 <SEP> heures)
<tb> gélatine
<tb> 76 <SEP> ++ <SEP> reste <SEP> Particules <SEP> grossières <SEP> Reste <SEP> à <SEP> l'état <SEP> fluide <SEP> Peptisation
<tb> jaune <SEP> avec <SEP> de <SEP> grandes <SEP> incomplète.
<tb>
. <SEP> particules <SEP> grossières
<tb> 77 <SEP> ++ <SEP> Revient <SEP> refiles <SEP> particules <SEP> . <SEP> Gels <SEP> au <SEP> bout <SEP> de <SEP> 24H <SEP> Se <SEP> peptise <SEP> plus <SEP> vite
<tb> blanche <SEP> (farine) <SEP> de <SEP> gélatine <SEP> avec <SEP> dispersion <SEP> qu'alcool <SEP> cinnamique
<tb> Uniformément <SEP> distri- <SEP> régulière <SEP> de <SEP> fines <SEP> + <SEP> éthanol <SEP> à <SEP> 95% <SEP> ou
<tb> buées <SEP> dans <SEP> le <SEP> fluide <SEP> particules. <SEP> que <SEP> l'alcool <SEP> benzyblanchâtre.' <SEP> lique <SEP> seul.
<tb>
78 <SEP> . <SEP> ++ <SEP> devient <SEP> Petites <SEP> particules <SEP> de <SEP> Reste <SEP> liquide <SEP> avec <SEP> Peptisation <SEP> plus
<tb> blanc <SEP> gélatine <SEP> uniformément <SEP> une <SEP> couleur <SEP> blanche <SEP> . <SEP> lente <SEP> que <SEP> dans
<tb> nuageux <SEP> réparties <SEP> dans <SEP> le <SEP> fluide <SEP> nette. <SEP> l'Exemple <SEP> 77.
<tb> pâle <SEP> et <SEP> blanchâtre.
<tb>
79 <SEP> +++ <SEP> devient <SEP> Grandes <SEP> particules <SEP> gros- <SEP> Tend <SEP> à <SEP> se <SEP> gélifier <SEP> Peptisation
<tb> blanc <SEP> Bières <SEP> de <SEP> gélatine <SEP> (dimen- <SEP> au <SEP> bout <SEP> de <SEP> 24 <SEP> H <SEP> plus
<tb> nuageux <SEP> siens <SEP> des <SEP> particules <SEP> de <SEP> avec <SEP> formation <SEP> de <SEP> lente.
<tb>
EMI43.2
comme tapioca)wdiorménent rué- particules plus
EMI43.3
<tb> ci- <SEP> parties <SEP> dans <SEP> le <SEP> fluide <SEP> fines <SEP> de <SEP> couleur
<tb> dessus <SEP> pâle <SEP> et <SEP> blanchâtre. <SEP> blanche.
<tb>
EMI43.4
¯ ..... ############################################## ,####. ¯¯¯¯¯¯¯¯¯############.
EMI43.5
<tb>
80 <SEP> +++ <SEP> devient <SEP> Petitea <SEP> particules(farine) <SEP> Gels <SEP> au <SEP> bout <SEP> de <SEP> 24H <SEP> Se <SEP> peptise
<tb> blanche <SEP> de <SEP> gélatine <SEP> uniformément <SEP> avec <SEP> dispersion <SEP> rapidement
<tb> réparties <SEP> dans <SEP> le <SEP> fluide <SEP> uniforme <SEP> de <SEP> fines
<tb> blanchâtre. <SEP> articules
<tb> 81 <SEP> devient <SEP> Petites <SEP> particules(farine) <SEP> Gels <SEP> au <SEP> bout <SEP> de <SEP> 24H <SEP> Se <SEP> peptise
<tb>
EMI43.6
blanche de gélatine uniformémeiit avec dispersion rapidement - PVP ne
EMI43.7
<tb> réparties <SEP> dans <SEP> le <SEP> fluide <SEP> uniforme <SEP> de <SEP> fines <SEP> change <SEP> pas <SEP> l'effet <SEP> sur
<tb> blanchâtre, <SEP> particules <SEP> la <SEP> gélatine.
<tb>
<Desc/Clms Page number 44>
Les résultats d'essais et les observations se déduisant de ce tableausont résumés ci-après.
L'alcool oinnamique seul donne lieu seulement, mais rapidement, à une peptisation sous forme de particules blanches grossières, de la gélatine qui se prend en gel par repos.
En utilisant de l'alcool cinnamique et de l'éthanol à
EMI44.1
95% , en volumes égaux, l'éthanol accélère la paptisation provoquée par l'alcool cinnamique et l'améliore par le fait que l'on obtient des particules plus petites semblables à
EMI44.2
de la farine -et que la viscosité est réduite de -t"H"!- -H-)- . /:.
L'éthanol à 95% seul ne provoque pas la peptisation de la , l ¯ gélatine.
L'alcool benzylique donne lieu à la formation de particules blanches, grossières,de gélatine, mais plus , petites que dans le cas de.l'alcool cinnamique seul.
Un mélange, en volumes égaux, d'alcool benzylique et d'éthanol à 95% donne lieu à la même peptisation grossière.
EMI44.3
que l'alcool benzylique. seul, mais la couleur de la gélatine reste'jaune ce qui indique une poptïsation incomplète et la , ; -ij >, j, * :F.
i viscosité augmente, par rapport à celle résultant de l'emploi-' d'alcool bonzylique seul, -do + a 4:+ . par conséquent, ,' Il éthanol apparaît comme ralentissant et retardant a, . , ; ¯.' peptisation causée par l'alcool benzylique , a ' est-à-dire comme provoquant juste l'effet opposé à celui observé par addition
EMI44.4
d'éthanol a l'alcool o3.nnam,que ;
une solution d'alcool oinnamique (3 parties) dans 2 parties en volume d'éthanol à 95% et une partie d'alcool 'benzylique donne lieu à la formation des mêmes particules fines et blanches de gélatine, semblables à de la farine, comme dans le cas de l'emploi de quantités
EMI44.5
égales d'alcool cinnamique et d'éthanol à 95%, a l'exception .
<Desc/Clms Page number 45>
toutefois du fait que l'addition de l'alcool benzylique apparait comme accélérant le processus et réduisant la viscosité de +++ à ++ . Cependant, par repos pendant 24 heures, la gélification apparaît également.
En utilidant de l'alcool benzylique (3 parties envolume), de l'éthanol à 95% (2 parties), de l'alcool cinnamique (1partie), l'effet de peptisation est analogue à celui provoqué par la solution mentionnée immédiatement ci-dessus, à l'exception toutefois du fait que l'on peut maintenant tout d'abord observer une vitesse de pepti sation plus lente, avec des particules de gélatine devenant seulement d'un blanc nuageux plutôt que d'un blanc net, mais, au bout de 24 heures, la peptisation est complète avec obtention d'une gélatine de pure couleur blanche restant à l'état liquide.
Avec un mélange d'alcool cinnamique (1. partie en volume), d'éthanol à 95% (2 parties) et d'alcool benzylique (1 partie), il se produit une lente peptisation avec, tout d'abord, seulement formation de particules grossières, d'un blanc nuageux, de gélatine; mais, au bout de 24 heures, ces particules deviennent. plus fines et franchement blanches et la masse a tendance à se gélifier.
EXEMPLE 82 /
On a déterminé qu'une culture prélevée dans la gorge d'un patient contenait le Pseudomonas aéruginosa, le Staphylococcus albus à coagulase positive, le Streptococcus virudans. On a déterminé que tous ces microorganismes étaient sensibles à 4 gouttes d'un mélange constitué par 2,5% en volume d'alcool . cinnamique, dans 36,5 parties d'éthanol à 95% et 62 parties d'eau en volume, par application sur la surface d'un disque de Petri contenant les cultures. On n'a pas observé de nouvelle croissance des microorganismes au bout d'une
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durée d'incubation de 48 heures.
EXEMPLE 83
On a trouvé que le Candidatalbicans fungus était sensible . à la solution aqueuse de l'exemple 82. On n'a pas observé de réapparition desmicroorganismes après une période d'incubation de 48 heures.
EXEMPLE 84
L'un des parents d'une famille constituée par deux ' enfants et leurs deux parents, a appliqué quelques gouttes d'une solution aqueuse à 5% de l'exemple 82 sur sa brosse dents et a ensuite rincé sa brosse avec de l'eau avant d'appliquer le dentifrice. Bien qu'il soit connu qu'une brosse à dents est infectée chaque fois qu'elle est utilisée et qu'après un nouvel usage elle réinfecte la bouche, la personne en question qui n'a eu aucun mal de gorge ou refroidissement pendant une période de l'hiver au cours de laquelle tous les autres membres de la famille ont eu des maux de gorge et des refroidissements répétés.
On doit observer que -pendant cette période, les autres membres ne'stérilisaient pas leur brosse à dents de la manière décrite ci-dessus.
EXEMPLE 85.
Une poudre très fine, préparée en accord avec la formulation
IV, a été appliquée sur le pied d'une personne ayant une peau sensible et allergique. On n'a pas observé d'irritation ou d'effet toxique similaire, après avoir laissé la poudre sur le pied de la personne qui était debout et pouvait se promener, ¯ et ce, pendant toute une journée après l'exposition du pied à l'action de cette poudre.
EXEMPT 86
On a appliqué une poudre très fine préparée en accord
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avec la formulation IV suivant la moitié de la surface d'un disque de Pétri'contenant le Pseudomonas aéruginosa, le
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Staphylocucous albus à coagulase positive, et le Streptocoocus gamma hémolytique. Les cultures ont été placées dans un incubateur à la température du corps. Après incubation les cultures situées sur le côté de la plaque ayant reçu la poudre ont été tuées, avec léger déplacement du bord de la partie couverte par la poudre vers la partie non couverte sur une distance dépendant de la fusion et de l'écoulement
EMI47.2
de l'alcool oinnamique fondu dans l'incubateur.
EXEMPLE 87
Le pied d'athlète a été traité d'une manière efficace au moyen d'une poudre très fine contenant 15% en poids d'alcool cinnamique, le pourcentage résiduel étant représenté par du talc.
EXEMPLE 88 .Une poudre très fine contenant 415 % en poids d'alcool
EMI47.3
oinnamique et 1% en poids de poudre d' a7.coo1 hrdrooort.sone . comme agent anti-allergene et aonze agent favorisant la guérison, le pourcentage . résiduel étant représenté par'du, talc, a été efficace dans le traitement\du pied d'athlète.
<Desc / Clms Page number 1>
Therapeutic compositions.
The present invention relates to therapeutic compositions and methods for the use and topical application of these therapeutic compositions as bactericidal agents, fungicides, analgesics, antihistamines or as agents improving the conditions. spasmodic pains. In addition, the invention relates to novel compositions which, in addition to the above features, can also be employed as vehicles for the topical application of therapeutic agents.
In the present text, the term “therapeutic” is understood to mean the use of the product as a destroyer of microorganisms,
<Desc / Clms Page number 2>
EMI2.1
for topical inapplication, as a vehicle for lice medi "bzz For 1 'topical appuoatioa, oomna vehioce PO = leu m camento and for its antihis activity% Rmiaque 1 ¯',>:, <', the volume" mioroorganism "designates in this text germs,; z bacteria, fungi, bacilli, microbes, e ,, R: = 3 ,,. pathogens and the like. '' It was discovered in the context of this inV @ y $] i that. the alcohol OiLnfligU8 'pOBBéd8 a variety of I "nSS1 o surprising and unknown therapeutic characteristics,', ':. up to alora, 000 aaaraotx3, t., uea being useful in many branches of medicine.
Alcohol oinnaaiqM - (phéayl-3 '' "propene-2 ol-1) aonsme 'oule" 6HGï climègo with a molecular weight of .134, 17' and /, $,, has a point (the fusion equal to 330 .. r According to the invention the oinnanic alcohol is., Ij Îlµ iw; t ,, used at the same time as a solvent or a ¯jj-u ', [
EMI2.2
powdery carrier material. Except when they have to -and
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used in the form of a very fine powder, the '.' The above compositions should be liquid at room temperature to allow easy application and therefore cinnamic alcohol should be dissolved in a suitable solvent playing the role of material, carrier.
Good '. There.
EMI2.4
that any material capable of dissolving alcohol
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, innamic (and, depending on the use mainly those which are pharmaceutically acceptable and soluble in water), "can '8trç be used as solvent of the armzmic alcoholp z or p: c6fel-, use alcohols of low molecular weight, j, 1; = pharmaceutically acceptable and miscible with water, commonly al3.p:, a.tic alcohols, containing 'in general' /, 'not more than 3 carbon atoms, among these alcohols P "éfé" éB¯ /), 1 / one can quote ethanol, isopropanol, propanol normalofli the alcohol .benzylic and polyols such as the glycerol F:
or low molecular potas 'glyools such as $' é% h $ lén8h¯1
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glycol or propylene-.glycol. The solutions or dispersions can be further diluted with water, the rapidity of the action of the product having, however, been found to be proportional to the concentration of cinnamic alcohol.
When it is desired that the compositions of the invention be used in the form of a powder, mixing
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innamic alcohol with a powder carrier, such as talc or the like. Since innamic alcohol melts at
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'3 and the body temperature is about 3 to 40 centigrade higher, the oinnamic alcohol will slowly melt and escape from the very fine powder used in contact with the body surface,
It has been found that in the case of therapeutic applications
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.peùEiquox other than those where penetration through the skin surface is desired, the addition of a minor amount of polyvinyipyrrolidone to the basic therapeutic composition according to the invention had a beneficial effect.
polyvinylpyrrolidone acts in the composition as a film-forming agent promoting suspension and increasing non-toxic character.
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It is known that atopic allergenic reactions can occur on the surface of the skin under the action of many agents, including mioroorganismoa. Therefore, despite the use of a bactericidal agent,
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the presence of dead microorganisms may give rise to atopic reactions. It was found that by adding a
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antiallergohe agent with liquid, pasty or pulverulent compositions according to the invention, in an amount of by weight relative to 1. the composition, the histamine properties were significantly increased, the atopic responses being
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practically eliminated.
Typical anti-allergenic agents which may be useful for this purpose include:
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diphenhydramine (3enedràl) and hydrooortisone-aloool, the latter substance also acting as a healing agent.
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Alooac3navque concentrations as low as 0.50% by volume and as high as 75% by volume, the residual percentage being represented by a liquid medium or a solvent, have been employed with complete success, but there is no such solution. However, there is no reason to believe that innamic alcohol concentrations outside the above range are not therapeutically effective. Therefore, the above range should be regarded as a preferred range. in
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.. oinnamic alcohol.
the higher being more preferred because of the faster action which results.
The present invention provides a readily operable simple method of topically applying drugs to a patient. It eliminates the need for sterile syringes and needles and the attendant dangers of infection that accompany the use of such needles. Thus, it allows a doctor, nurse or other person and even the patient himself]: ', administration of a - - drug in the absence of any specialized equipment.
Such administration can be made, for example, at the scene of an accident or on the battlefield, without fear of causing infection due to improper sterilization of the equipment. Since there is no penetration of the jeans by any instrument or device, the dangers of infection are completely eliminated. The advantages beyond. present method of application are also evident from the point of view of the patient since the latter cannot be subject to the fear which is often present when using a
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hypodermic needle to deliver the medication.
This advantage is particularly evident when the patient is a child. Further, there is no painful damage or swelling of the skin at the site of application when the present composition is used for drug delivery.
An additional and completely unexpected advantage of the present invention lies in the fact that the present composition in itself provides an antihistamine-type effect. The antihistamine-like properties of the present composition have been found to reduce allergenic reactions of the type which often occur when conventional hypodermic injections are used for drug application. Additions of antihistamines in the extracts administered by hypodermic needles can thus be eliminated or reduced using the present composition.
Since the present composition allows the administration of higher doses of allergen extract for each application to the skin and also applications at shorter intervals, the times of desensitization, usually prolonged, to the allergen extracts can be shortened considerably by implementing the present composition and the present method.
The compositions of the invention have been found to have surprising and effective bactericidal and fungicidal properties to an unexpected degree. The compositions of the invention have been found to be also effective against Gram positive bacteria and Gram negative bacteria, as well as all kinds of fungi including parasitic microscopic fungi.
The compositions can be used with great success in the treatment.
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topically for infections, for example by direct application with a tampon, by spraying, by the use of a dropper or by any other method of application or they can be used as components of agents bactericidal topical sanitizers, such as in special therapeutic ointments, soaps, ointments, very fine powders, both for prophylactic use and for application to cankers, wounds, infections and analogues.
The compositions of the invention can also be used to impregnate containers in order to maintain them in a sterile state and to prevent deterioration of the products stored inside. Dressings, diapers or sanitary or surgical napkins can be pretreated with the compositions of the invention to ensure sterile storage conditions and to block the path to infections on the body surface or in the body. body cavities in contact with said articles.
The compositions of the invention can also be used as sterilizing agents for various instruments, toothbrushes, etc. A method for preparing a composition according to the present invention involves the fusion of alcohol, cinnamic. solid- or powdery by heating it to a temperature of 35 to 90 C and mixing molten cinnamic alcohol with a low molecular weight alcohol miscible with water, as a carrier which may be in the state anhydrous or which may contain 1 to 50% by volume of water, 4 a temperature of
35 to 90 C to form a homogeneous mixture, which can be a.
suspension, emulsion or solution, depending on the particular nature of the alcohol which has been used with cinnamic alcohol, depending on the properties of these two alcohols
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and depending on the temperatures at which the materials. are maintained during the mixing operation. '
Another method for preparing a composition according to the present invention comprises dissolving the alcoholic alcohol in powder form in a low molecular weight alcohol which can be used in water, which may be anhydrous or which may contain from 1 to 25%. by volume of water;
the low molecular weight alcohol miscible with water having been warmed to a temperature of 35 to 90 ° C., the mixture being maintained in this temperature range until the cinnamic alcohol is completely dissolved. This usually takes about 5-10 minutes. It is preferable to use an anhydrous alcohol during this process, since the difficulties encountered in dissolving solid cinnamic alcohol are greater the greater the quantity of water present in the alcohol added to the alcoholic alcohol is greater. 'high.
By using the oily type composition according to the present invention, hereinafter also called "vehicle", containing innamic alcohol and water-miscible alcohol, by adding to it pharmaceutically acceptable drugs which are compatible with it and by then topically applying this new liquid elance to any part of the body surface, massaging only the area of interest after application, and for at least one minute, the aforementioned addition drugs are in this way -absorbed directly through the skin.
When it is necessary for the absorption through the skin to take place, it is preferable not to use polyvinylpyrrolidone, since due to its molecular weight this delays absorption through the skin.
Medicines that can be applied from this
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manner include in particular the following: allergenic extracts, for example allergenic extracts from common dust, nicotinic acid and the like,.
Preferably drugs and particularly substances such as nicotinic acid which could. 'at least partially esterify the alcohols present in the vehicle during long-term storage, are
Incorporated into said vehicle immediately before its application to the skin.
The medicament can be added to the vehicle or composition of the present invention in the amount of 0.05 to 1.0 part or more per part of the vehicle by volume. Preferably, when the medicament is employed in an amount equal to 1 cc or more, an equivalent volumetric amount of the vehicle should be employed. The exact amount used will be predetermined depending on the medical need for the particular drug in question.
Different methods for preparing the cinnamic alcohol-based composition with a view to its use as a vehicle in accordance with the invention are illustrated below.
Formulation I: cinnamic alcohol can be used in the liquid state by melting the solid cinnamic alcohol in powder form and then mixing it with a pharmaceutically acceptable anhydrous alcohol miscible with water or with an alcohol of this type containing from about 1% to about
50% by volume of water. As an example of the preparation of formulation I, 15.6 g of molten cinnamic alcohol is mixed with about 6 g to about 15 g of 95% ethanol in a manner a.
form an oily mixture. the preferred formulation in the context of the present invention is that which contains 15.6 g of molten cinnamic alcohol mixed with 12 g of 95% ethanol.
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Formulation II: Solid innamic alcohol is dissolved directly in a pharmaceutically acceptable alcohol; , misoible. It is water, very hot and anhydrous or in such an alcohol containing from about 1% to about 25% by volume of water. The difficulties encountered in dissolving solid cinnamic alcohol are all the greater the greater the quantity of water present in the alcohol added to the cinnamic alcohol.
As an example of the preparation of the formulation '
II, dissolved in 24g of very hot 95% ethanol, approximately
30g to about 70g cinnamic alcohol. The preferred example of a formulation of this type corresponds to the dissolution of 48 g of cinnamic alcohol in 24 g of 95% ethanol.
Formulation III: An ointment is prepared by mixing 5 g of a composition containing a solution of cinnamic alcohol with ethanol. volume equal to that of this composition, by adding 4.6g of additional 95% ethanol, 14g of water, 25% by weight, relative to the overall composition, of polyvinylpyrrolidone sold by General
Aniline and Film Corp. under the trade name X26-28 and 29g of a hydrophilic ointment based on water-soluble cholesterol (or day cream) sold by DUKE
LABORATORIES under the trade name Aquapgor. ,
Formulation IV;
A very fine powder is prepared by mixing, by weight, 30% cinnamic alcohol and 70% talc.
The method of applying the vehicle of the invention for the absorption of therapeutically acceptable pharmacological agents, by topical application to the skin, will be described below:
You can use as little as 0.2cc to
1cc or more of this vehicle (meeting the formulations
I or II above) in order to achieve absorption at
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through the skin of pharmaceutically acceptable drugs, which are added to the present vehicle. The combination formed by the present vehicle with the added pharmaceuticals can be applied topically to the skin or to any surface of the body,
the application being followed by a gentle massage for at least one minute at the place of application. Usually 0.75cc of the present vehicle is sufficient for such uses.
The doctor, nurse, etc. can obtain partial or total absorption of the drug which is added to the vehicle. By light massage for only a few seconds a little of the original oily solution remains on the skin and only partial absorption of the added drug is obtained. * Complementary partial absorption of the drug through the skin can be obtained by massaging additional immediately after the initial massage or, if desired, subsequently, for a few minutes to, an hour or more. the thin oily film which remains on the skin after partial absorption does not evaporate or disappear quickly.
Thus, the. oily film remaining on the skin acts as a repository ready for further aotivation by additional massage and absorption of the drug contained therein, at the discretion of the doctor, nurse, etc. Total absorption through the skin by the intermediary of the vehicle of the invention occurs after complete massage of the region corresponding to the topical application, after approximately one minute.
In this way, drugs which have been added to the vehicle in an amount sufficient to produce their own pharmacological activity have been able to accomplish
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their therapeutic role quickly and with a simple method of application that could be adjusted by the person administering the drug.
Topical application of mixtures and / or solutions containing a water-miscible alcohol, for example
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95% ethanol, individually combined with nicotinic acid or allergen extracts, application followed.:, \ ',.;' t Kassase mild, did not allow duii, .. d: ' "the known pharmaaologiquos responses are significant, -,.: be.:; n tdss generally by the organism and expected from drugs added to ethanol.
However by adding the, z $; a :; m..c.er.ts individually in this vehicle include *: cinnamic alcohol and ethanol 95, using the same amounts of each of the above mentioned drugs, previously mixed with ethanol. at 95% alone, the aforementioned known pharmacologic responses, of the type expected for such drugs, occurred significantly and generally
Loc very marked bactericidal and mycocidal activities of the compositions of the invention have been demonstrated with compositions diluted so as to contain as little as 0.55%,
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by volume at'al-ox-1 ciyjiamique.
The bactericidal and mycocidal assays of the composition of the invention have been determined both in vitro on cultures and in vivo in the course of clinical trials. The spectrum of bacteriological activity of the compositions of the invention is wider than that of most antibiotics, while, at the same time, it does not induce any allergenic response of the organism or rarely local irritation of the skin. , even when applied to the most
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sensitive body cavities.
Lack of otological toxicity has been demonstrated by administration of copious doses of the composition of the invention to the middle ear of a patient with exposed oval and round windows.
Another application of the invention resides in the improvement, with a full = cabs $ softness of the muscles and the shearings by means of a local massage of the skin with the compositions of the invention. In addition to the cessation of pain, the spasmodic activity associated with the pain mechanism is also remedied.
In addition to their bactericidal and mycocidal activities, the compositions of the invention are also able to provide temporary analgesia, whereby, unlike the previous practice of first applying a topical analgesic and then creating a superficial antisepsis. by application of a second agent, these two aims can be achieved by a simple application of the compositions of the invention.
@ In accordance with the present invention, a new method is available for testing the efficacy of agents. bactericides and mycocides. The test is carried out by mixing the agent to be tested with gelatin and observing the way in which the gelatin is solubilized or peptized, which is manifested by the bursting of the gelatin into small particles, accompanied by bleaching. gelatin, which had an initial pale yellow flow.
The bursting of the gelatin is correlated with the bactericidal activity @ material and makes it possible to predict the behavior of said material with regard to its bactericidal power. Gelatin is made up of amino proteins and dead tissue as well as dead mioroororganisms
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also contain aminoproteins. Living microorganisms are carried on degrading amino proteins and dead tissue and on amino proteins of dead microorganisms. By destroying the amino proteins, the m1orooranislUt'Js are deprived of their food. Amino-protected bactericidal compositions also attack amino-prot4 ± neo in the cells of living microorganisms.
During the tests with the compositions of the invention
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containing methyl alcohol, it was found that the test for the speed of action of the composition on gelatin was a much faster and much flatter method suitable than direct determination on bacteriological cultures. Accordingly, it was determined, for example, that when ethanol was added to
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alcohol,> 1 ;; 1-. that, the attack speed was higher than in the case of cinnamic alcohol used alone, whereas this attack speed was, when adding
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ethanol to benzyl alcohol, lower than when using benzyl alcohol alone.
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The technique-which consists in carrying out tests.
.bao14rioloGiqiaiJ on 14 gelatin rather than bacteriological samples and cultures is a quick and easy method, which does not require specific equipment, microscopes, etc.
The examples below are given without limitation to illustrate the present invention.
EXAMPLE 1
255 mg of nicotinic acid are used in 1 cc of the present vehicle which is constituted by a mixture of 2 parts of innamic alcohol and of one part of 95% ethanol (prepared in accordance with formulation II, as described oi above) and
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the composition is applied topically to the palm of a person: this results in facial redness which occurs about 5 to 10 minutes after application and which gradually increases in intensity, lasting for about 90 minutes. It should be noted that the reddening of the face is pharmaoologically characteristic of niootinic acid.
EXAMPLE 2
We use the allergen extract "Purified House Dust" from
Endo Laboratories Ino. and mixing 0.20 cc of a solution diluted at 1 in 406,000 of the extract with 0.4oo of the present vehicle consisting of a mixture of 2 parts of cinnamic alcohol and one part of 95% ethanol (prepared according to formulation 11, as described above); this composition is trotted on the palm of a person's left hand) for about 3/4 of a minute.
Within about 20 minutes, there is very little pressure in the frontal portion of the head. After an hour and a half, there is a reduced itching of the skin of both forearms with maximum intensity on the surfaces of the flexor muscles of both elbows. Gradually, over the next hour, all symptoms ceased. There is no swelling or redness at the places of application
EXAMPLE 3
Three days later 0.700 of the solution diluted to 1 for 400,000 is introduced in 0.5 cc of the same vehicle and the composition obtained is rubbed on the palm of the left hand.
Within about 20 minutes, there is reduced pressure in the frontal portion of the head. Ten minutes later, itching of the forearms occurs which very quickly spreads over the entire surface of the body.
This generalized itching lasts for about 3 hours after
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of which it ceases after having gradually diminished.
No local irritation or swelling occurs at the site of application of this container vehicle. the allergenic extract. Eighteen hours later, on waking of the treated subject, a slight swelling, with a slight painful sensation, of the lymph nodes in the left armpit is observed. There is only a slight swelling of the lymph nodes in the right armpit without any painful sensation. It should be remembered that the massage in the presence of the aforementioned substance was carried out on the palm of the left hand by means of the unfolded fingers of the right hand.
The above application of 0.7co of the solution diluted to
1 in 400,000 was almost double the recommended dose of 0.4oo which is normally used for subcutaneous application. It has been so. deliberate in order to obtain a general response from the organization that is of a completely objective and quantitative nature.
. This was indeed the case given the resulting generalized pruritus as well as the bilateral axillary lymphadenopathy which was more severe in the left armpit due to the left palm being the area of application for most of the vehicle. containing the allergenic extract, while the tips of the unfolded fingers of the right hand which performed the massage constituted the area of application of only a very small quantity of the mixture used.
This increase in lymphadenopathy of the left armpit relative to the right armpit clearly shows that this is a "quantitative" response and probably extending from the palm of the hand through the intermediary. lymphatic vessels to the nodes
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lymphatics of the armpit.
EXAMPLE 4
Is applied to the skin of the right forearm of the subject of the previous examples, a third dose, consisting of 0.1000 of the solution diluted to 1 in 40,000 of the allergen extract mixed with 0.4oo of the present constituted vehicle. with a mixture of 2 parts of cinnamic alcohol and 1 part of 95% ethanol (prepared in accordance with the formulation
II, as described above). Itching of the legs occurs after about 40 minutes, this then spreading to the rest of the body and ending after 2 and a half hours.
This pruritus was mild compared to that caused by the second dose and there is also a slight swelling of the lymph nodes in the right armpit only with a slight painful sensation. Once again there is a general response to Al. of the organism at the same time as a local lymphadenopathy, which demonstrates that there was an absorption of the allergen extract through the skin. 'EXAMPLE 5' '
A fourth dose was administered to the same subject three days later.
This dose consisted of 0.4oo of the solution diluted to 1 in 40,000 of the allergen extract which was mixed with 0.4oo of the present vehicle consisting of a mixture of 2 parts of cinnamic alcohol and of one part. 95% ethanol (prepared in accordance with Formulation II, as described above). There is a slight generalized itching of the body after ten minutes, which reaches a maximum intensity after 70 minutes and ceases after about 2-3 hours, after its application on the palm of the left hand.
About 15 minutes after application to the left palm, the left axillary nodes become
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slightly soft and stay that way for about 1 hour.
Itching of the palate occurs approximately 2 1/2 hours after application. No other symptoms are observed.
EXAMPLES 6 - 28
The first four topical applications (doses) using the present vehicle with an allergen extract are described in the examples detailed above. The applications were continued by making 27 topical applications on the same person. For dosages beyond the fourth, the generalized pruritus became weaker with increasing application, the most common location of the itch corresponding to the facial area and surrounding areas. Further, there has been no severe body response such as asthma, angio-neurotic edema, rticaria, renal blockage or the like.
The dosage schedule to be used for the usual subcutaneous application recommended by Endo Pharmaceutical
Company (manufacturer of the purified allergen powder which was used in the present tests) comprises 42 hypodermic injections with an initial injection of 0.2oc of said diluted solution, at 1 in 400,000, the amounts used gradually increasing and being spaced at maximum-
4 to 5 days so that at the end of the 42nd injection (dose) 1.0cc of the product diluted at 1 in 400 is injected. This is the maximum recommended dose to be given at 4-5 day intervals even if subsequent injections must be given.
According to the scheme employed for the present series of applications, amounts increased by approximately 33% over the Endo scheme indicated above were implemented in each topical application. Doses started with
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0.2cc of the product diluted to 1 in 400,000 and reached the. maximum value of 100 of this product diluted at 1 in 400 at the 27th topical application to the skin, by use of the vehicle according to the present invention for its absorption through the skin. The maximum dose was reached after 2% 3 of the time required by the Endo regimen.
EXAMPLE '29 -
15.6 g of molten cinnamic alcohol is dissolved in 12 g of anhydrous ethanol (99-100%) at a temperature of about 50 C, which is obtained by mixing the two materials with stirring at 50 for a period of about 10 minutes.
This oily composition is then applied to the skin of a person subjected to a severe attack of sneezing: as well as an itching of the palate, symptoms related to an allergic reaction, this application being made by rubbing the palm of the patient. subject for about
1 minute after application of 100 of the composition. After about 10 minutes, the sneezing and itching on the palate disappeared and these symptoms did not recur. over a period of about 3 hours.
EXAMPLE 30
Blood counts of the subject to whom the composition of the invention was applied in the preceding examples were carried out at the time of the 21st, 23rd and 27th applications. the respective doses for these three applications were 0.04 cc of the present vehicle consisting of a mixture of 2 parts of cinnamic alcohol and one part of 95% ethanol (prepared in accordance with formulation II as described below above) of a product diluted at 1 in 400,.
0.06co of this vehicle consisting of a mixture of
2 parts cinnamic alcohol and 1 part 95% ethanol
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(prepared according to formulation II as described above), a product diluted to 1: 400 and 1.0 cc of the present vehicle consisting of a mixture of 2 parts of cinnamic alcohol and one part of ethanol: 95% (prepared in accordance with formulation II, as described above) of a product diluted at 1 in 400.
These results differed from two types of controls, a control consisting of the simple rubbing of the palm of the person's hand for a period of one minute, without the use of any vehicle or other substance, while that the second control was the present vehicle consisting of a mixture of two parts of cinnamic alcohol and one part of 95% ethanol (prepared in accordance with formulation II, as described above) without the addition of allergen extract.
The following tables show the results of these blood counts (leukocyte formula). Table I shows the leukocyte formulas obtained at the 2nd application, Table II shows the leukocyte formulas obtained at the
23rd application, the table = shows the leukocyte formulas) obtained at.
the 27th application, Table IV relates to the control in which the present vehicle% was used without addition of allergen extract of the aforementioned type and Table V shows the leukocyte formulas which were obtained when the hand of the person was rubbed with the same way as in the case of all the preceding applications (for the four preceding tables) that is to say a friction of the palm of the hand during a period. one minute ..
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T A B 1 E A U 1
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<tb>. LEUCOCYTARY <SEP> FORMULAS <SEP>
<tb>
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Eutrophylls Eosinophils Basophils Small Large Large TOTAL - 'r.ph. BOBphs Boph Lymphocytes Lymphocytes Mononuclear -,. . - ....-- --- - - .....- ---- & vant Avant -, 72 '39 2? 8 s.95d application 3.674 69.5 69.5 2.720 139. 278 6.950 application 3.674 '65
EMI20.5
<tb> hour <SEP> after
<tb>
EMI20.6
hour after 3.?20 -. - ..¯ -! Loo 465 7.750 application 3.720. 465 3,10o 465 7,750 after $ 40 7.OQ0 application 3,990 140 0 "'. 2,030 840 7,000
EMI20.7
<tb> after
<tb>
EMI20.8
3 H after 60 327 9.350 application 5.937 280 46 2.760 '27 9.350
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"66 B .U âJ df.sr ... m ... es.> '
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F'ORMULES L ± I.Î C 0 C Y T 1 1 R B S Ueutrophilea Eosinophils: Basophils P8 "':; 1ts xarcl Large k0TAL), ym: r (.C'jt ,;
eG lYIiJphoC '. {f.; es -ulonouxiel6aires ----.... .o ........., .. ¯ ... ..., ......--- --.. - ..., ........... --- ... .... --- "" .I! Io.d '1 ..
Before application 3,986 619, 88 3,450 265 442 8,850
EMI21.3
<tb> fi <SEP> after <SEP>
<tb> application <SEP> 3.870 <SEP> 215 <SEP> 71 <SEP> 2.268 <SEP> 219 <SEP> 657 <SEP> 7.300
<tb>
EMI21.4
after after
EMI21.5
<tb> APPLICATION <SEP> 3.870 <SEP> 242 <SEP> 0 <SEP> 1. <SEP> 393 <SEP> 61 <SEP> 484 <SEP> 6.050
<tb> 3 <SEP> H <SEP> after
<tb>
EMI21.6
application 4.55 455 273 2.911 91 st g g.
i o0
EMI21.7
<tb>
<tb>
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T A B L E A U III
EMI22.1
<tb> FORMULAS <SEP> L <SEP> E <SEP> U <SEP> C <SEP> O <SEP> C <SEP> Y <SEP> T <SEP> A <SEP> I <SEP> R <SEP > E <SEP> S
<tb> Neutrophils <SEP> Eosinophils <SEP> Basophils <SEP> Small <SEP> Large <SEP> Large <SEP> TOTAL
<tb> lymphocytes <SEP> mononuclear <SEP> lymphocytes
<tb> Before
<tb> application <SEP> 4.555 <SEP> 400 <SEP> 160 <SEP> 1.925 <SEP> 400 <SEP> 560 <SEP> 8.000
<tb> 1 <SEP> H <SEP> after
<tb> application <SEP> 4.425 <SEP> 266 <SEP> 266 <SEP> 3.273 <SEP> 266 <SEP> 354 <SEP> 8.850
<tb> 2 <SEP> H <SEP> after
<tb> application <SEP> 4. <SEP> 358 <SEP> 256 <SEP> 85.5 <SEP> 3.338 <SEP> 85.5 <SEP>, <SEP> 427 <SEP> 8. <SEP> 550
<tb> 3 <SEP> H <SEP> after
<tb> application <SEP> 4. <SEP> 955 <SEP> 443 <SEP> 0 <SEP> 2.390 <SEP> 0 <SEP> 1.062 <SEP> 8.
<SEP> 850
<tb>
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T A B L E A U IV
EMI23.1
<tb> LEUCOCYTARY <SEP> FORMULAS <SEP> CORRESPONDING <SEP> TO <SEP> A WITNESS <SEP>
<tb> Neutrophils <SEP> Eosinophils <SEP> Basophils <SEP> Small <SEP> Large <SEP> Large <SEP> TOTAL
<tb>:
Mononuclear <SEP> lymphocytes <SEP> lymphocytes
<tb> Before
<tb> application <SEP> 3.266 <SEP> 568 <SEP> 142 <SEP> 2.698 <SEP> 0 <SEP> 426 <SEP> 7.100
<tb> 1 <SEP> H <SEP> after
<tb> application <SEP> 5.961.5 <SEP> 386 <SEP> 96.5 <SEP> 2.352 <SEP> 289.5 <SEP> 482.5 <SEP> 9.650
<tb> 2H <SEP> after
<tb> application <SEP> 6.312 <SEP> 97, <SEP> 5 <SEP> 0 <SEP> 2. <SEP> 747 <SEP> 0 <SEP> 487.5 <SEP> 9.750
<tb> 3 <SEP> H <SEP> after
<tb> application <SEP> 5.264 <SEP>. <SEP> 470 <SEP> 0 <SEP> 3. <SEP> 008 <SEP> 0 <SEP> 658 <SEP> 9.400
<tb>
<Desc / Clms Page number 24>
TABLE V
EMI24.1
LEUCOCYTARY FORMULAS CORRESPONDING TO A CONTROL- Neutrophoes Bosinophiles Basophiles Betits Large Large TOTAL Neutropha B.ophiles BopMle.
lymphocytes mononuclear lymphocytes Before application 3.904.5 616s5 68.5 2.055 0 20595 6, 85o 1 after t.991 633.5 z050 application 5.611 724 9 0 1.991 633 # 5 9.050
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<tb> after
<tb>
EMI24.3
application 4.536 336 0 3.108 168 25z - 8.400
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<tb> 3 <SEP> H <SEP> after
<tb> application <SEP> 5.208 <SEP> 84 <SEP> 0 <SEP> 2.856 <SEP> 0 <SEP> 252 <SEP> 8. <SEP> 400
<tb>
<Desc / Clms Page number 25>
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It follows from the exr, m.n of the five tables above:
In the case of the witness for whom there was just a rubbing of the skin laying for one minute without application of any substance, there was at the end of the first hour an increase, simultaneously, of eosinophils and basophils of 18 -33% compared to the leukocyte formula
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before'1. application, which was followed by a variation of sc:
5, on the contrary, with a sudden drop until reaching 50%, approximately relative to the leukocyte formula before application, this drop being brought to approximately 75% at the end of the 3rd hour. )
In the case where only the present vehicle has been topically applied, with subsequent rubbing of the skin for one minute, eosinophils and / or basophils will not have
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never at, entered beyond d3'ur g, initial amount ,, but there was really a d: î ::
r.ruion of the order of about 40 to 50% of the number of these loceacytes at the end of the first hour, the latter reaching up to. 60jee at the end of the 2nd hour and about 2560l at the end of the 3rd hour. ' In cases where this vehicle containing an extract
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household dust allergon of the above type has been applied typically, resulting in an increase in: eosinophils and / or basophils;
at the end of the 3rd hour the eosinophils as well as the basophils were still in greater quantity than their initial quantity, which shows a histamine allergen response. -
In the case of the control for which the vehicle was used, the monocytes increased during the 1st hour after application, this increase having continued throughout the duration of three hours.
However, it was observed hourly that eosinophils in general gradually became less and less in number compared to the initial leukocyte formula. At the same time, eosinophils
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which were initially much more numerous than the large mononuclear ones became fewer and fewer over the hours. By performing the massage alone, the number of monocytes was increased at the end of the first hour, but, in addition, the number of eosinophils was also increased, which does not occur when using the vehicle. alone.
The number of eosinophils and the number of monocytes decreased hourly with eosinophils outnumbering monocytes, which did not occur when using the vehicle alone. At the third hour, after only a massage, the number of monocytes remains slightly above the value existing before application and for the first time they are in number greater than eosinophils. With the vehicle alone, there is generally a marked progressive increase in monocytes over the leukocyte formula before application and in all cases their number is greater than that of eosinophils after application.
Due to the fact that an increase in eosinophils and / or basophils is associated with an increase in the histamine content of the blood, this double increase reveals an allergenic response, as explained above. Due to the fact that an increase in the number of large mononuclear cells and small lymphocytes means an increase in the production of immunizing substances (anti-bodies), any such change in the circulation is significant \. If established. It can be seen that there is a marked physiological circulatory difference between the response to simple skin rubbing and the response to skin rubbing with the present vehicle alone.
. As would be expected, performing the massage
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alone for a minute, trauma appears. Such trauma causes a temporary increase in the histamine content of the blood and a temporary increase in immunizing antibodies.
This can be shown by the fact that, temporarily, there is an increase, relative to the leukocyte formula before application, both eosinophils and monocytes after massage and, suddenly, one hour after obtaining of the maximum r-value of the increase corresponding to the expected response., there is a reversal of the effect and the histamine-like response, i.e. the numbers of eosinophils and basophils, falls far below from its initial value, while the immunological response (monocytes) also falls to a point slightly below the pre-application level and remains at this low point for the remainder of the three hour test period.
However, the number of small lymphocytes increases from the initial white blood cell count. On the other hand, by performing the massage with the present vehicle, there is a modification of the responses obtained by massage alone.
Using the present vehicle alone this results in a continuous increase in monooytea as well as the number of small lymphocytes being raised above the initial number before application during the entire three hour period, which corresponds to an increase. continuous immunological response. At the same time, the numbers of eosinophils and basophils fall at the end of the first hour below their values before application. This was unexpected from the previous massage trial alone which resulted in an increase in blood histamines, eosinophils and basophils.
By using the vehicle alone, the numbers of eosinophils and basophils became more and more
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weak during the three hour period. This continuous decrease in the anti-histamine level of the blood can be considered as a continuous anti-histamine or anti-allergen effect. The contrast between the effects obtained by the two different application methods on circulatory current cells could only occur due to absorption of the present vehicle after its application to the skin.
This is shown by the fact that, after topical application of the vehicle containing the allergenic extract (the aforementioned dust), there is a moderate increase in the number of eosinophils and basophils, greater than that which occurs by use of the vehicle. alone. This indicates on the one hand that the aforementioned allergen extract has been absorbed through the skin and has given rise to a histamine reaction. However, the intensity of the histamine response (eosinophils and basophils), was lower than expected.
This was due to an antihistamine-like action of the vehicle itself as demonstrated above. This indicates that an allergen-like protective action, due to an internal mechanism, occurs in time as the histamine responses. This protection promotes the regulation of excessive allergenic responses. This result is not obtained in the case of the conventional subcutaneous administration of allergenic extracts.
The tests reported in the previous examples were all carried out on the same person for several months.
The man on whom the tests were carried out (a practicing physician) 'ate the same breakfast each morning, went to his office in an air-conditioned medical center, and his white blood cell counts were determined by competent personnel. from this medical center at the same time,,
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each morning.
The days on which the control trials were conducted fell between the calendar days for which the vehicle added drug was
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, ap> liaçaô At the end of a tallai of four months of continuous topical application tour & a.irea duyéhioule and / or du, v6h.,; h with an alternate extract, there were no abnormal effects either in the white blood cell numbers or in
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103 cell structures, either in the number of thrombooytes or in the 'clotting time.
EXAMPLE 31
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We have p = 41ùz ± C.M'is the ear of cultures containing Staphylococsus pyocéxcs albuf. hemolytic, Staphylococous aureus, coaculas positive, beta hemolytic streptococcum. These cultures were subjected to treatment with a bactericidal and mycocidal composition containing three parts
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by volume of cinnamon alcohol, two parts of 95% ethanol and one part of bensyl alcohol.
The test is a standard test and is carried out by impregnating a piece of paper with the agent to be tested.
Then the paper is placed on the culture which is dispersed in a test medium. If the culture is sensitive to the agent,. the medium containing the culture becomes translucent. If the cultures are not killed, the environment remains unchanged. The test medium used is sold by Baltimore Biological
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Laboratories! Ne. under the name of Bacto Test Kedium NO O0-01.
All of the above organisms contained in the culture sample were determined to be sensitive to the bactericidal and mycocidal composition.
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Control tests were carried out on the same culture and found that they were also sensitive to discs of
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paper i: tetracycline r6znei, penicillin,
<Desc / Clms Page number 30>
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Chloromyc'tin, Baoitraoine, derythromoinet de 'ao, A1banyaine, Novobiocino and Panalba and clutelleu were found to be resistant to, 3taphcillOEo, Neonycino, 4 Colymycin, au. Triple tallow ("Triple m4fa"), Dihydrostreptomyoine, Gantrisin, Kantrex, Zi.XlOSci3âe and rolymyxin B.
EXAMPLE 32 Cultures were taken from an infected eye and
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found that they contained ooagulaso-positive 8taphy1oQocoua pyogenic albus hemolyticg. The cultures were found to be sensitive to the bactericidal composition and
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myooci from Example 31.
Tests carried out on controls showed that the cultures were sensitive to Novobiooma, 1,2ry% hromioma, Tao, Lincocin and Penicillin and that they were resistant to Tetracycline, Chlororayoetin, Bacitraoine, Al.bamycin, Panalba, Staphcillin, Ndomycin, Colymycin, Triple Tallow, DLhydrostreptomycin, Gsnkrism, Kantrex and Polymyxin B, EXAMPLE 33.
Cultures were taken from an infected eye, these cultures containing, inter alia, a Gram-negative Kock-Weeks bacillus. The tests showed that these cultures were sensitive to the bactericidal and mycocidal composition of Example 31. Control tests showed that these cultures were sensitive only to Kantrex and that they were resistant to tetracycline, penicillin, to the
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Chloroslycetin, has tacit - acin, erythroinioin, 1PAMeqrcir. at. govob4-ooine, with Stapheillin, with Panalba with Colymioine, with triple Suet, with Dihydrostreptomyoïn.0, with Gantrisino,
<Desc / Clms Page number 31>
to Lincocin, to Polymyxin B.
From the above examples, it can be seen that for the cultures taken from the infected regions of the eye, and the ear, only the bactericidal and myoooid composition of Example 31 was effective against both. Gram-positive microorganisms and Gram-negative microorganisms. From Examples 32 and 33, it can be seen that only the above composition worked in both cases, while the other 18 agents used in the control had no action in all cases.
EXAMPLE 34
A test was carried out to determine the self-sterilizing properties of the composition of the invention and this test was repeated many times over a period of about 10 minutes. A composition consisting of three parts by weight of cinnamic alcohol, two parts of 95% ethanol and one part of benzyl alcohol was prepared under non-sterile conditions, placed in an ordinary bottle. screw cap, clean but unsterilized, and kept aside for six weeks in a bacteriological laboratory. During this period, the bottle was opened several times and exposed to the laying air for several minutes.
After six weeks, a non-sterile swab with the equivalent of 4 drops of the solution was used to cross-mark a Petri disc containing agar-agar which was then placed in an incubator to view 'there would be growth of mioroororganisms.
Inspections made after 18, 36 and 48 hours did not make it possible to highlight any microorganisms, which indicates that the composition of the invention is also a product not only for bacteria but also for fungi. .
<Desc / Clms Page number 32>
EXAMPLE 35
We. found that a culture taken from an infected ear contained Aspergillus niger mucosus. These microorganisms were found to be sensitive to the bactericidal and mycocidal composition of Example 31.
EXAMPLE 36
Identical amounts of an Enterococcus were placed in a series of test tubes and diluted with water with varying degrees of dilution, as shown in the following table. The diluted cultures contained in the various test tubes were all cloudy. The bactericidal and myoooyde composition of Example 31 was added to one set of test tubes, and at the same dilution, phenol was added to other sets of test tubes. The following table shows the results of the operations carried out on said test tubes every ten minutes after the addition of the antibiotic and the phenol, respectively. The bactericidal activity was verified by disappearance of the; turbidity of the solution after ten minutes.
A + sign appearing next to a dilution value indicates that the cloudy solution has not turned clear after ten minutes, while a - sign appearing next to a dilution value indicates that the solution becomes. clear after ten minutes. Samples which became clear after ten minutes were placed in an incubator for 48 hours. There was no new growth of the microorganisms.
<Desc / Clms Page number 33>
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<tb>
Composition
<tb> antibiotic
<tb> Dilution <SEP> Phenol
<tb>
<tb>
<tb> 1/90 <SEP> - <SEP> -
<tb>
<tb> 1/100 <SEP> + <SEP> -
<tb>
<tb> 1/110 <SEP> +
<tb>
<tb> 1/120 <SEP> +
<tb>
The phenol number of the antibiotic mixture was determined by dividing the smallest dilution which is likely to kill Enterococcus by the smallest dilution of phenol which is likely to kill this lead Enterococcus. The resulting phenol index was found to be 0.81, which, in other words, means in view of the antibiotic strength of the dilution, that the efficacy of an antibiotic is 81% of glue phenol which concurne the destruction of the Enterococcus.
Although the phenol number is considered to be a standard way to assess the bactericidal or fungicidal activity of a bactericide, its value is albeit unacademic, because phenol cannot be used in topical applications with a dilution of less than 1. / 180.
The example illustrates that a cinnamic alcohol concentration equal to 0.55% by volume caused the death of Enterococcus within 10 minutes.
EXAMPLE 37
One part by volume of the bactericidal and mycocidal composition of Example 31 was mixed with 20 parts by volume of water and the whole was added to a test tube containing Enterococcus. The turbidity disappeared within 5 minutes, indicating that the Enterococcus was killed. No reappearance of microorganisms could be observed after an incubation period of 48 hours.
This indicates that a quantity Less than 5% by volume
<Desc / Clms Page number 34>
aqueous solution of the composition which contained 2.5% ciunanic alcohol was effective in killing Enterococcus within 5 minutes. '
EXAMPLES 38 to 41
In each of Examples 38 to 41, a Petri disc containing agar-agar was divided into 4 equal parts by making a cross on its surface with a swab moistened with the bactericidal and myoooid composition of Example 31.
Staphylococcus, Streptococcus, Pyocyaneous and another strain of Staphylococcus were placed in the respective dials of the disc without contact with the antibiotic. the cultures remained in their respective dials and were unable to break through or grow beyond the lines of the cross made with the solution. This method can be used to divide a plate or bacteriological slide into several parts and also to allow the use of the same plate for separate cultures.
EXAMPLE 42 to 53 '
Bacteriological sensitivity tests were carried out as described in Example 31 using 4 drops of the solutions of the invention to cover the surface of each Petri disc containing the microorganisms. Three solutions were used. Solution I contained 2.5% by volume of cinnamic alcohol in 36.5 parts. by volume of 95% ethanol and 62 parts by volume of water.
Solution II contained 5% by volume of innamic alcohol in 35 parts by volume of 95% ethanol and 60 parts by volume of water. Solution III contained 35% by volume of cinnamic alcohol in 28 parts by volume of 95% ethanol and 37 parts by volume of water. In the following examples, the
<Desc / Clms Page number 35>
Microorganisms mentioned were all sensitive to solutions I - III and it did. No new growth occurred after a 24 hour incubation period.
Coagulase positive Staphylocoocus aureus was also susceptible to Batrioine, Kantrex,
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Chloromyoetin, Unipen, Albamycin, Erythromyoine, Ampioillin, Streptomycin, Mandelamine, Penillino, Prostaphlin, Tao, Neomycin, Lincocin and Tegopen. This microorganism was resistant to Colymycin, Tetracycline and Negran.
The Enterococcus was normally susceptible to Bacitraoine,
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to, Chloromyodtin, Erythromycin, Penicillin, Tetrex, Tao, rtovobiocin, and Mandelamine. It was resistant to Colymycin, Kantrex, Unipen, Tégapen, Lincocin, Neomycin, Polymixin B, Streptomycin and Negran.
A culture of Streptococcus salivarus and Neisseria catarrhalis was also susceptible to Bacitracin,
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Chloromycetin, 1 '± Rhythmromycin, Ampioillin, Unipen, Tao, A1'bamyine, Kandelamine, Prostaphlin, Polymixin B, Tetracycline, Neomycin, with Penicillin and Streptomyoine. It was resistant to Solymicine, Kantrex, Tégapen and Négran.
A beta hemolytic culture of coagulase positive Staphylococcus albus and Stroptococcua was also
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sensitive to. Bacitracin, Clzoromyo6tine, Erythromyoine 'at 1,' Vnipen, Lincocin, Neomyoine, Penicillin, Bolymixin B, 'Brostaphlin, Streptomycin, Tetracycline, 1.a Novobiooine and 'la r'1andelamino. It was resistant to Colymyoine, a
<Desc / Clms Page number 36>
Kantrex; at. Tegapen and Negran.
EXAMPLE 54
A clinical trial was conducted on a patient with an infected ear containing the cultures used in Example 31. 4 drops of the. bactericidal composition and; fungicide of Example 31 were applied continuously over a period of 5 days. After this 5 day period, cultures were taken from the ear and no pathogenic organisms were collected.
EXAMPLE 55
A clinical trial was performed on a patient carrying cultures containing the fungus of Example 35. 4 drops of the bactericide and fungicide composition of Example 31 were poured drop by drop into the patient's ear. continuously for a period of 5 days. Cultures taken at the end of this 5 day period in the ear. of the patient showed no growth of the fungus or any other pathogenic organism. \
As has already been seen, the antibiotic compositions of the invention are effective both in the bacteriological sense and in the clinico-bacteriological sense for the destruction of fungi and Gram-positive bacteria. and Gram negative.
EXAMPLE 56
Prior to filling the dental cavity of several patients, said cavity was disinfected using a swab soaked in the bactericidal and fungicidal composition of Examples 42-50. If microorganisms are left in the dental cavity before filling, infection peri-cementitis occurs 7 'to 14 days after filling. Such infection does not occur after refills performed according to the present example.
<Desc / Clms Page number 37>
EXAMPLE 57
A composition containing equal volumetric parts of innam alcohol and benzyl alcohol was massaged into the forearm of a patient subject to severe pain in the forearm and at low points. spasms associated with the pain mechanism. After one. short-term treatment there was improvement in the patient's condition with regard to spannes and pain.
EXAMPLE 58 A clinical trial was carried out on ten children of at most 14 years of age who had various allergies of the nose. A few of these children suffered from asthma.
The children were tested to determine the nature of the allergy and the antigen required. To a vehicle consisting of 15.6 parts by weight of cinnamic alcohol and 12.0 parts by weight of 95% ethanol (prepared according to Formulation I, as described above) was added three times the amount of the antigen which would have been administered by injection according to a conventional treatment and the children were made to rub their respective forearms in two successive applications.
After ten to twelve weeks of repeated treatment, improvement in the condition of these children was observed faster and better than that observed in; similar cases where the classic subcutaneous route was used for the introduction of the same antigen. '
EXAMPLE 59
The patient's ear had undergone a radical mastoidectemia, had become the site of a secondary infection and had remained infected for many years:
The oval and round windows of the patient's ear were dancing. the patient's infected ear was treated with
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composition comprising equal volumetric parts of cinnamic alcohol and isopropanol, this composition also containing 3% by weight of polyvinylpyrrolidone sold by General Aniline and Film Corp. under the. trade name K-26-28. The treatment was carried out by home use of 4 drops of the above composition 3 times a day for a period of 4 weeks.
This treatment caused the. the ear infection was relieved, and in fact, improved hearing resulted from the treatment, since the oval and round windows of the ear were exposed to the drug, and since toxic effects were not observed in the ear. ear, it can be concluded that even the most fragile tissues tolerate exposure to the composition according to the invention.
EXAMPLE 60 to 64
Two patients who had undergone fenestration operations. for ear hardness fifteen years earlier had drainage ears with scabs in the cavities that had 'been' dug.
The fenestrated areas at the level of the horizontal semicircular canal were deliberately soaked with a solution consisting of equal volumetric parts of cinnamic alcohol and 95% ethanol; 20 drops of the solution were placed in the ear, then the head was laid down and held in this position for 20 minutes without any reaction in the inner ear (no dizziness or hearing loss, as would occur if we used in this case solutions of Neomycin and aluminum acetate, even in the case of ethanol alone).
In addition, the same solution was given for administration: Home; the amount used daily was
4 drops 3 times a day for a period of 2 weeks;
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again, no irritation of the inner ear could be observed, and at the same time, cleansing of the infected area occurred with full success. solutions I-III of Examples 42-53 have been used with full success in the case of chronic and acute discharge from the ears, with perforations of the tympanic membrane, without any toxic effect at the level of the ear. 'hear..
EXAMPLE 65
A small stone was inserted into the submaxillary canal of a patient 1cm from the "proximal puncta" opening.
Before surgery to remove this small stone, both local antisepsis and temporary local analgesia were performed by dabbing with the composition of Example 59.
EXAMPLE 66
The composition of Example 59 has been used with full success in the treatment of athlete's foot.
EXAMPLE 67
A 2.5% by weight aqueous solution of the composition of Example 59 has been used with great success in the. acne treatment on the face of the bet.
EXAMPLE 68
Acne of the face was also treated with full success with an ointment according to formulation III.
EXAMPLE 69
Two children 'a doctor were treated by conventional methods, without any success, for a number of years for severe acne of the face, then they were treated with an aqueous solution containing 2.5% by volume of alcohol. cinna @ ic, 36.5 parts by volume of 95% ethanol and 62 parts by volume of water, with the addition of 3% by weight per
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relative to the composition of polyvinylpyrrolidone and 1% by weight of diphenhydramine.
This treatment was carried out by rubbing the faces of the patients twice a day with the liquid for a period of two weeks, after which time the affected areas became quite clean in appearance. Thereafter, the treatment was continued once daily for prophylaxis and no recurrence of acne was observed.
EXAMPLE 70 A highly allergic patient with acne on the face was treated on half of the face with the solution of Example 69. The other half of the face was treated. with the same solution, except, however, that it did not contain diphenhydramine. After two weeks both parts of the face were greatly improved except, however, that fewer spots were present on the side which had been treated with the solution containing the diphenhydramine.
During the third week, the side on which the stains were present, that is, the side treated without diphenhydramine, was then treated with a solution - the like except that it contained 1% by weight of 'alcohol-' 'hydrocortisone dispersed, At the end of this third. week all tasks were practically eliminated.
EXAMPLES 71-81
Peptization assays were performed on gelatin with cinnamic alcohol, 95% ethanol, benzyl alcohol and various mixtures thereof. The following table shows the tested compositions of Examples 64-74-.
<Desc / Clms Page number 41>
N of the Composition example,
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<tb>
<tb>
<tb> 71 <SEP> cinnamon <SEP> alcohol
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 72 <SEP> alcohol <SEP> cinnanique <SEP> + <SEP> ethanol <SEP> to <SEP>
<tb>
<tb> 95% <SEP> 'in <SEP> equal <SEP> volumes
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 73 <SEP> ethanol <SEP> to <SEP> 95%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 74 <SEP> benzyl alcohol <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 75 <SEP> alcohols <SEP> cinnamic <SEP> and <SEP> benzylic
<tb>
<tb> in <SEP> equal <SEP> volumes
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 76 <SEP> benzyl alcohol <SEP> <SEP> + <SEP> ethanol <SEP> to <SEP> 95%
<tb>
<tb> in <SEP> equal <SEP> volumes
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 77 <SEP> in <SEP> volume, 3 <SEP> parts <SEP> of alcohol
<tb>
<tb> cinnamic <SEP> 2 <SEP> parts <SEP> of ethanol <SEP> to
<tb>
<tb> 95% <SEP> and <SEP> 1 <SEP> part <SEP> of benzyl alcohol <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 78 <SEP> in,
<SEP> volume, 3 <SEP> parts <SEP> of alcohol
<tb>
<tb> benz <SEP> lique, <SEP> 2 <SEP> parts <SEP> of ethanol <SEP> to
<tb>
<tb> 95% <SEP> and <SEP> 1 <SEP> part <SEP> of cinnamic <SEP> alcohol
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 79 <SEP>. <SEP> 1; volume, <SEP> 1 <SEP> part <SEP> of alcohol <SEP>
<tb>
<tb>
<tb> cinnamic, <SEP> 2 <SEP> parts <SEP> of ethanol <SEP> to
<tb>
<tb>
<tb> 95% <SEP> and <SEP> 1 <SEP> part <SEP> of benzyl alcohol <SEP>
<tb>
<tb>
<tb> 80 <SEP> in <SEP> volume, <SEP> 3 <SEP> parts <SEP> of alcohol
<tb>
<tb> cinnanique, <SEP> 3 <SEP> parts <SEP> of ethanol <SEP> to
<tb>
EMI41.2
95% and 1 part bonzßlique alcohol!
EMI41.3
<tb> 81 <SEP> 'in <SEP> volume, <SEP> 3 <SEP> parts <SEP> of alcohol
<tb>
EMI41.4
cinnaxa3.quQ, 2 -part ethanol sa
EMI41.5
<tb> 95%,
<SEP> 1 <SEP> part <SEP> of benzyl alcohol <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> and <SEP> 3% <SEP> in <SEP> weight <SEP> of <SEP> mixture <SEP> of
<tb>
EMI41.6
polyvinylpyriolidone.
The following table shows the results of the gelatin peptization tests with the products.
EMI41.7
oa, m3.quesdonnC-s in the previous table. the presence of one or more crosses designating the viscosity of the gelatin mixture containing the chemical makes it possible to give comparative indications of viscosity, the less viscous mixture being marked with a cross and the more viscous mixture of four cross.
<Desc / Clms Page number 42>
EMI42.1
<tb>
N <SEP> of <SEP> Viscosity <SEP> Changes <SEP> Solubilization <SEP> of <SEP> the <SEP> Mixtures <SEP> at the <SEP> end <SEP> of <SEP> Remarks
<tb> Example <SEP> of <SEP> color <SEP> gelatin <SEP> several <SEP> hours
<tb>
EMI42.2
(peptiaation) (up to 24 hours) --r ----------------- 6elatdBe ------- ¯¯¯¯¯¯¯1¯¯ ± ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯-¯¯¯ = ¯-¯¯¯-¯¯¯¯¯-¯¯¯L¯¯-¯¯ ---- ¯¯- -¯ ---
EMI42.3
<tb> 71 <SEP> ++++ <SEP> becomes <SEP> Large <SEP> particles <SEP> Gels <SEP> at <SEP> end <SEP> of <SEP> 24H
<tb> white <SEP> coarse <SEP> of <SEP> with <SEP> dispersion
<tb> gelatin <SEP> uniform- <SEP> uniform <SEP> of <SEP> large
<tb> ment <SEP> distributed <SEP> to <SEP> particles
<tb> breast <SEP> of the <SEP> fluid <SEP> coarse <SEP> * <SEP> .... <SEP>
<tb>
- <SEP> whitish. <SEP>: <SEP> - <SEP>. <SEP>
<tb>
72 <SEP> +++ <SEP> becomes <SEP> Small <SEP> particles <SEP> Gels <SEP> at <SEP> end <SEP> of <SEP> 24 <SEP> H <SEP> The <SEP> gelatin <SEP> is <SEP> faster <SEP>
<tb> white <SEP> (dimensions <SEP> of the <SEP> with <SEP> dispersion <SEP> solubilized <SEP> and <SEP> one <SEP> gets
<tb> <SEP> particles of <SEP> flour) <SEP> uniform <SEP> of <SEP> fine <SEP> of <SEP> particles <SEP> plus <SEP> small
<tb> uniformly <SEP> distributed <SEP> particles. <SEP> than with <SEP> benzyl alcohol <SEP>
<tb> steams <SEP> at <SEP> within <SEP> of <SEP> + <SEP> ethanol <SEP> to <SEP> 95 <SEP>% <SEP>
<tb> whitish <SEP> fluid <SEP> (Ex. <SEP> 76).
<tb>
73 <SEP> ++++ <SEP> remains <SEP> None <SEP>. <SEP> None <SEP> Ethanol <SEP> at <SEP> 95 <SEP>% <SEP> ne <SEP> solubijaune <SEP> ..... <SEP> read <SEP> not <SEP> the <SEP> gelatin.
<tb>
74 <SEP> + <SEP> becomes <SEP> Coarse <SEP> particles <SEP> Remains <SEP> fluid <SEP> at <SEP> Benzyl alcohol <SEP> <SEP> seems
<tb> white <SEP> slightly <SEP> plus <SEP> small <SEP> end <SEP> of <SEP> 24H <SEP> with <SEP> ask <SEP> all <SEP> first <SEP> more
<tb>. <SEP> than <SEP> those <SEP> obtained <SEP> with <SEP> distribution <SEP> of <SEP> time <SEP> for <SEP> peptize <SEP> the
<tb> alcohol <SEP> cinnamon, <SEP> uniform <SEP> of <SEP> by- <SEP> gelatin <SEP> than <SEP> the <SEP> mixture
<tb> slightly <SEP> plus <SEP> large <SEP> ticules <SEP> plus <SEP> alcohol <SEP> cinnamic <SEP> + <SEP> ethanol
<tb> than <SEP> those <SEP> obtained <SEP> with <SEP> small <SEP> than in <SEP> but <SEP> in <SEP> 24H,
<SEP> it <SEP> performs <SEP> the
<tb> a <SEP> mixture <SEP> of alcohol <SEP> cin- <SEP> start '<SEP> complete solubilization <SEP>.
<tb>
EMI42.4
nam3 ue and 95% ethanol ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯.
EMI42.5
<tb>
75 <SEP> ++ <SEP> becomes <SEP> Small <SEP> particles <SEP> (sem- <SEP> Gels <SEP> at the <SEP> end <SEP> of
<tb> white <SEP> able to <SEP> to <SEP> particles <SEP> 24H <SEP> with <SEP> dispersion
<tb>
EMI42.6
flour) evenly uniform ¯ small distributed to. within the particles of -. "" ---.
whitish gelatin fluid
<Desc / Clms Page number 43>
EMI43.1
<tb> N <SEP> of <SEP> Viscosity <SEP> Changes <SEP> Solubilization <SEP> of <SEP> the <SEP> Mixtures <SEP> at the <SEP> end <SEP> of
<tb> Example <SEP> of <SEP> color <SEP> elatin <SEP> several <SEP> hours <SEP> Remarks
<tb> of <SEP> the <SEP> (peptization) <SEP> (up to <SEP> 24 <SEP> hours)
<tb> gelatin
<tb> 76 <SEP> ++ <SEP> remains <SEP> Coarse <SEP> particles <SEP> <SEP> remains at <SEP> fluid <SEP> state <SEP> Peptization
<tb> yellow <SEP> with <SEP> of <SEP> large <SEP> incomplete.
<tb>
. <SEP> coarse <SEP> particles
<tb> 77 <SEP> ++ <SEP> Returns <SEP> refiles <SEP> particles <SEP>. <SEP> Freezes <SEP> at <SEP> end <SEP> of <SEP> 24H <SEP> Se <SEP> peptizes <SEP> faster <SEP>
<tb> white <SEP> (flour) <SEP> of <SEP> gelatin <SEP> with <SEP> dispersion <SEP> than cinnamic alcohol <SEP>
<tb> Uniformly <SEP> distributed <SEP> regular <SEP> of <SEP> fines <SEP> + <SEP> ethanol <SEP> to <SEP> 95% <SEP> or
<tb> fogging <SEP> in <SEP> the <SEP> fluid <SEP> particles. <SEP> than <SEP> alcohol <SEP> benzywhite. ' <SEP> lique <SEP> alone.
<tb>
78 <SEP>. <SEP> ++ <SEP> becomes <SEP> Small <SEP> particles <SEP> of <SEP> Liquid <SEP> remainder <SEP> with <SEP> Peptization <SEP> more
<tb> white <SEP> gelatin <SEP> uniformly <SEP> one <SEP> color <SEP> white <SEP>. <SEP> slow <SEP> than <SEP> in
<tb> cloudy <SEP> distributed <SEP> in <SEP> the <SEP> fluid <SEP> net. <SEP> Example <SEP> 77.
<tb> pale <SEP> and <SEP> whitish.
<tb>
79 <SEP> +++ <SEP> becomes <SEP> Large <SEP> particles <SEP> coarse- <SEP> Tends <SEP> to <SEP> to <SEP> gel <SEP> Peptization
<tb> white <SEP> Beers <SEP> of <SEP> gelatin <SEP> (dimension <SEP> at <SEP> end <SEP> of <SEP> 24 <SEP> H <SEP> more
<tb> cloudy <SEP> its <SEP> from <SEP> particles <SEP> of <SEP> with <SEP> formation <SEP> of <SEP> slow.
<tb>
EMI43.2
like tapioca) wdiorménent rué- particles more
EMI43.3
<tb> ci- <SEP> parts <SEP> in <SEP> the <SEP> fluid <SEP> fines <SEP> of <SEP> color
<tb> on <SEP> pale <SEP> and <SEP> whitish. <SEP> white.
<tb>
EMI43.4
¯ ..... ########################################### ##, ####. ¯¯¯¯¯¯¯¯¯ ############.
EMI43.5
<tb>
80 <SEP> +++ <SEP> becomes <SEP> Petitea <SEP> particles (flour) <SEP> Gels <SEP> at the <SEP> end <SEP> of <SEP> 24H <SEP> Se <SEP> peptize
<tb> white <SEP> of <SEP> gelatin <SEP> uniformly <SEP> with <SEP> dispersing <SEP> rapidly
<tb> distributed <SEP> in <SEP> the <SEP> fluid <SEP> uniform <SEP> of <SEP> fines
<tb> whitish. <SEP> articules
<tb> 81 <SEP> becomes <SEP> Small <SEP> particles (flour) <SEP> Gels <SEP> at <SEP> end <SEP> of <SEP> 24H <SEP> Se <SEP> peptize
<tb>
EMI43.6
uniform gelatin white with rapid dispersion - PVP does not
EMI43.7
<tb> distributed <SEP> in <SEP> the <SEP> fluid <SEP> uniform <SEP> of <SEP> fines <SEP> changes <SEP> not <SEP> the effect <SEP> on
<tb> whitish, <SEP> particles <SEP> the <SEP> gelatin.
<tb>
<Desc / Clms Page number 44>
The test results and the observations deduced from this table are summarized below.
Innamic alcohol alone gives rise only, but rapidly, to peptization in the form of coarse white particles, gelatin which sets in gel on standing.
Using cinnamic alcohol and ethanol at
EMI44.1
95%, in equal volumes, ethanol accelerates the capture caused by cinnamic alcohol and improves it by obtaining smaller particles similar to
EMI44.2
flour -and the viscosity is reduced by -t "H"! - -H -) -. / :.
95% ethanol alone does not cause gelatin peptization.
Benzyl alcohol gives rise to the formation of white, coarse gelatin particles, but smaller than in the case of cinnamic alcohol alone.
A mixture, in equal volumes, of benzyl alcohol and 95% ethanol gives rise to the same coarse peptization.
EMI44.3
than benzyl alcohol. alone, but the color of the gelatin remains yellow, which indicates incomplete poptization and; -ij>, j, *: F.
The viscosity increases compared to that resulting from the use of bonzyl alcohol alone, -do + a 4: +. therefore, ethanol appears to slow down and retard a,. ,; ¯. ' peptization caused by benzyl alcohol, a 'i.e. causing just the opposite effect to that observed by addition
EMI44.4
ethanol has o3.nnam alcohol, that;
a solution of oinnamic alcohol (3 parts) in 2 parts by volume of 95% ethanol and one part of benzyl alcohol results in the formation of the same fine, white, flour-like particles of gelatin as in the case of the use of quantities
EMI44.5
equal to cinnamic alcohol and 95% ethanol, except.
<Desc / Clms Page number 45>
however due to the fact that the addition of benzyl alcohol appears to accelerate the process and reduce the viscosity from +++ to ++. However, upon standing for 24 hours, gelation also appears.
Using benzyl alcohol (3 parts by volume), 95% ethanol (2 parts), cinnamic alcohol (1 part), the peptizing effect is similar to that caused by the solution mentioned immediately below. above, with the exception, however, of the fact that one can now first observe a slower rate of peptization, with the gelatin particles becoming only cloudy white rather than sharp white, but , after 24 hours, the peptization is complete with a pure white gelatin being obtained which remains in the liquid state.
With a mixture of cinnamic alcohol (1. part by volume), 95% ethanol (2 parts) and benzyl alcohol (1 part), a slow peptization occurs with, first of all, only formation coarse, cloudy white particles of gelatin; but, after 24 hours, these particles become. finer and frankly white and the mass tends to gel.
EXAMPLE 82 /
A culture taken from the throat of a patient was determined to contain Pseudomonas aeruginosa, coagulase positive Staphylococcus albus, Streptococcus virudans. All of these microorganisms were determined to be sensitive to 4 drops of a mixture consisting of 2.5% by volume alcohol. cinnamic, in 36.5 parts of 95% ethanol and 62 parts of water by volume, by application to the surface of a Petri disc containing the cultures. No new growth of microorganisms was observed after
<Desc / Clms Page number 46>
48 hour incubation period.
EXAMPLE 83
Candidatalbicans fungus has been found to be susceptible. to the aqueous solution of Example 82. No reappearance of the microorganisms was observed after an incubation period of 48 hours.
EXAMPLE 84
One of the parents of a family consisting of two children and their two parents, applied a few drops of a 5% aqueous solution of Example 82 to his toothbrush and then rinsed his brush with water. water before applying toothpaste. Although it is known that a toothbrush is infected each time it is used and after re-use it re-infects the mouth, the person in question who has not had a sore throat or cold for one period of winter when everyone in the family has had repeated sore throats and colds.
It should be observed that during this period, the other members were not sterilizing their toothbrush in the manner described above.
EXAMPLE 85.
A very fine powder, prepared in accordance with the formulation
IV, was applied to the foot of a person with sensitive and allergic skin. No irritation or similar toxic effect was observed after leaving the powder on the foot of a person who was standing and could walk for a full day after exposure of the foot to the action of this powder.
EXEMPT 86
We applied a very fine powder prepared in accordance
<Desc / Clms Page number 47>
with formulation IV following half the surface of a Petri disc containing Pseudomonas aeruginosa, the
EMI47.1
Coagulase-positive Staphylocucous albus, and hemolytic Streptocoocus gamma. Cultures were placed in an incubator at body temperature. After incubation the cultures on the side of the plate which received the powder were killed, with slight displacement from the edge of the part covered by the powder towards the part not covered over a distance depending on the melt and flow.
EMI47.2
of innamic alcohol melted in the incubator.
EXAMPLE 87
Athlete's foot has been effectively treated with a very fine powder containing 15% by weight of cinnamic alcohol, the residual percentage being represented by talc.
EXAMPLE 88 A very fine powder containing 415% by weight of alcohol
EMI47.3
innamic and 1% by weight of a7.coo1 hrdrooort.sone powder. as an anti-allergenic agent and a11 healing promoting agent, the percentage. residual being represented by talc has been effective in the treatment of athlete's foot.