"Compositions pénétrant les membranes
La présente invention concerne l'introduction de matie-
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des compositions qui améliorent la pénétration de oee matières dans les tissus, et des procédés de préparation de ces compo-
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diverses membranes qui sont sélectivement perméables et permettront le passage libre de certaines substances, tout en en rejetant d'autres ou en ne permettant qu'un léger passage d'autres substances, Les membranes sont définies comme étant des enveloppeu du corps, par exemple la peau, elles mont définies en outre comme étant des revêtements de cavités, par exemple le péritoine et la plèvre. De plus, des structures cellulaires et intraoellu-
<EMI ID=3.1> augmenter le passage de certaines substances physiologiquement actives et d'augmenter aussi le déplacement, le passage ou la pénétration d'autres substances. Il est tout particulièrement désirable de pouvoir faire cela d'une manière réversible, c'està-dire que la pénétration des substances dans les tissus puisse se faire sans affecter ou amoindrir la fonction ou la structure de ces tissus, Il est connu que certaines substances pénètreront les tissus uniquement après que ceux-ci ont été endommagés de façon irréversible, ce qui est évidemment indésirable.
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ves qui précédemment ne pouvaient pas pénétrer les tissus des animaux ou êtres vivante ou ne pouvaient les pénétrer qu'avec difficulté sont introduites de façon efficace après contact des
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une quantité efficace d'un suif oxyde de dialkyle, en particulier du suif oxyde de diméthyle, et ce sans nuire ou modifier de façon irréversible la nature des tissus*
La présente invention prooure plue particulièrement une composition pénétrant les membranes, qui comprend des quantités efficaces d'une matière physiologiquement active et d'un sulfo-
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foxyde de dialkyle peuvent être incorporés dans un support pharmaceutiquement acceptable. Un système pharmaceutique tampon et/
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composition.
La présent' invention procure également un procédé de préparation d'une composition pénétrant les membranes, qui comprend la combinaison de quantités efficaces d'une matière phy-
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La présente invention procure en outre des méthodes d' introduction d'une matière physiologiquement active dans les tie-
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d'un sulfoxyde de dialkyle et de la matière physiologiquement active.
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préféré car il est très efficace et il présente une très faible toxicité, oe qui lui permet d'être bien toléré par les sujets traitée.
Le eulfoxyde de diméthyle est un liquide organique,
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La méthode de préparation de ce componé a été décrite à diverses reprises, notamment dans les brevets aux Etats-Unis d'Amérique 2.581.050, 2.935.533 et 2.702.824.
Les compositions contenant du eulfoxyde de diméthyle
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stanoes de pénétrer dans et à travers les tissus, substances qui]
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faible degré.
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les tissus des êtres vivante,
D'autres termes ont été utilisée pour décrire l'aotion physiologique rehaussée d'une matière administrée avec un autre agent. Ces termes sont "renforoement", "déplacement", "syner-
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il utilise Ici$
Le mécanisme réel par lequel la substance physiologiquement active est introduite dans les tissus ou absorbée par ceuxci n'est pas connu, mais le résultat final est vérifié par l'aotion physiologique ou pharmacologique suivant l'administration de la substance en même tempe que du suif oxyde de diméthyle, Parfois, l'action pharmaoologique de oertaines substances est accrue d'une
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stance pénétrera ou se déplacera à travers la membrane qui précédemment en empochait l'entrée L'héparine et la xylooai'ne, lorsqu'elles sont appliquées par voie topique en môme temps que du sulfoxyde de diméthyle à des tissus cutanée intaote, pénétreront de telles membranes.
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on désigne n'importe quelle substance qui présente une activité physiologique désirée et pouvant être démontrée, dans le sens que le tissu vivant répond à cette activité. Ceoi peut être un phénomène physiologique modifié suivant l'administration d'héparine,
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activité antibactérienne suivant l'administration d'antibiotiques, une activité bactériostatique suivant l'administration d'iode, ou une activité de stimulation de croissance suivant un accès habituel
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siologique avec des composés se produisant normalement dans les tissus, On désire inclure également dans cette expression, des matières qui sont des agents de diagnostic, tels que les agents radio-opaques (par exemple l'iode), les colorants, etc..
La méthode peut être mice en oeuvre et les compositions
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déplacer après une adminietration topique à des zones cutanées ou à des membranes muqueuses, telles que les membranes nasales, buooales, reotaleo et auditives Ceci améliore fortement la facilite
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y ajoutant un système pharmaceutique tampon et/ou un agent teneioaotit,
Divers systèmes tampons pharmaoeutiques d'acides miné-
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de phosphorique. Une gamme de pH de 8 environ à 10 environ mène à des améliorations de la pénétration, un pH d'environ 9 menant
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est nécessaire pour améliorer la pénétration dans les tisous. On peut utiliser une quantité n'atteignant qu'environ 0,5 mg par
100 ml, maie cette quantité peut être élevée Jusqu'à de* taux d'
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la pénétration des tissue, Ceci peut être aisément déterminé.
La quantité efficace de l'agent tampon et de l'agent tenaion-aotif dans lee compositions peut être déterminée facilement par le pratioien en vue d'atteindre les améliorations signalées ici.
Les exemples suivante illustrent la présente inventions
Exemple 1
Pénétration améliorée d'un milieu de diagnostic
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de sodium aqueux à titre de première solution de diagnostic, et on a préparé une solution à 25� d'iode dans du suif oxyde de dimé-
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était
-La première solution/injectée dans le fémur droit, tandis que la seconde a été injectée dans le fémur gauche du même sujet. Des radiographies ont été prisée à des intervalles de cinq minutes sur une période de 240 minutes, et oe pour les deux fémurs. Apres 40 minutes, une plaque photographique du fémur gauche, dans lequel on avait injecté la seconde solution, montrait que l'entièreté de <EMI ID=32.1>
Après 120 minutes, une plaque photographique du fémur gauche était encore nettement définie comme étant radio-opaques Au même moment une plaque photographique du fémur droit ne montrait pas de signe d'opacité, à part sur une zone circulaire d'environ 1 centimètre
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On a procédé à un test comparatif sur un chien de 30 livres utilisé à titre d'animal d'essai et sur un chien de 32 livres utilise à titre d'animal témoin. On a plaoé une sonde dans la vessie de chaque ohien et on a vidé cette vessie. Dans la vessie, on a placé une composition contenant 100 mg de colorant bleu Evans et une solution saline normale ou isotonique en une quantité suffisante pour amener le volume final à 75 centimètre@ cubes. A une solution de test utilisée pour un chien, on a ajou-
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rétropéritonéal à l'arrière de la vessie, de même que les parties continues du gros intestin et de l'intestin grêle, présentaient dos teintes bleuâtres. Un examen de l'animal témoin montrait une ; décoloration bleuâtre de la vessie, mais un examen plue poussé montrait que le colorant n'avait pénétré qu'à mi-chemin environ à travers la oouohe musculaire de la vessie. Celle-ci avait une ;
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Pénétration de divers agents
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niées avec du pentobarbital de sodium* Chaque animal a été pour-
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été instillée à travers la sonde. Les diverses solutions de
test ont été préparées en partant de la solution de base suivante.,
<EMI ID=39.1>
volume liquide final.
<EMI ID=40.1>
On a préparé trois solutions en partant de la solution
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sième.
Un système tampon de phosphate de sodium a été ajouté, ce système ayant été préparé en partant de phosphate de sodium tribasique 0,05M, d'acide phosphorique 0,033M et de chlorure de sodium 0,67M pour faire un total de 75 centimètres cubes ayant un pH de 9.
On a alors instillé 75 centimètres cubes de ohaoune de ces solutions dans les vessies de trois chiennes,
On a alors introduit de l'aminophylline en une quantité de 10 grammes par kilo de poids du corps dans les vessies des chiennes restantes. Pour l'une de celles-ci, on prévoyait en plue
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saline normale. On a utilisé le tampon de phosphate de sodium pour amener le volume de la solution saline et du sulfoxyde de diméthyle à 75 centimètres cubes avec un pH de 9. Ces cinq solution d'essai ont été laissées dans la vessie pendant quatre heures.
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à
les avant l'instillation et/des moments se situant à 30, 60, 120
et 240 minutes après l'instillation. Pour ce qui concerne les
<EMI ID=44.1> du ténia ont été déterminée pour chaque échantillon prélevé en
<EMI ID=45.1>
été enregistrées aux mômes intervalles. Une inspection générale, pont mortem a été faite pour déceler la présence du oolorant.
La durée de coagulation est apparue nettement accrue
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solution saline.
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a révélé que pour les animaux témoins traitée a l'acétone et à le
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la muqueuse dans les oouohes musculaires de la venais et, lors de l'ouverture de la cavité du péritoine, la vessie présentait une
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de de diméthyle, par contre, l'entièreté de la vessie était bleue
<EMI ID=50.1>
grêle et du gros intestin présentaient des teintée bleuâtres"
En ce qui concerne les deux derniers chiens, il yavait une augmentation de deux foie en oe qui concerne l'absorption de
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oerne l'animal traité au suif oxyde de diméthyle, 60 minutes après l'instillation dans la vessie. L'animal traité au sulfoxyde de
diméthyle présentait une absorption de 4,6 mg �, tandis que l'animal témoin traité a la solution saline présentait une abeorp-
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pour le ohien témoin traité par la solution saline.
Exemple 4
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ce des cellules de tissuH dans des cultures de tissus Dos tests ont été faits avec des cultures de tissus de cellules de rein de singe, contenant des milieux courantes Deux groupes de teste ont été effectués en double. A un groupe des
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diméthyle, tandis que l'autre groupe a été conservé comme témoin* Les comptages de cellules ont été réalisée après trois jours le
<EMI ID=55.1>
:t'oxyde de diméthyle, L'exemple montre que la concentration citée du sulfoxyde de diméthyle agit avantageusement sur les cellules vivantes au lieu d'être une substance toxique ou nuisible.
Exemple 5
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de rate avoir acaèp à volonté à de l'eau potable contenant 50 parties de sulfoxyde de diméthyle par million. Les deux groupes ont
<EMI ID=57.1>
périeur à celui des rate buvant l'eau témoin.
Exemple 6
<EMI ID=58.1> .brou de verre qui sont remplies d'une solution diluée de ohlorure de sodium. Les chambres sont construites pour permettre des mesures électriques et l'addition ou l'échantillonnage du fluide <EMI ID=59.1>
dans l'autre chambre baigne la surface intérieure de cette môme peau. Lorsque de l'eau, des ions ou des molécules traversent la solution de l'intérieur vers l'extérieur, le mouvement est
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<EMI ID=61.1>
permis le passages Le mouvement a été estimé par une radio-ti- tration des fluides de bain. Le taux de flux sortant d'une eub- �
<EMI ID=62.1>
résultats montrant les taux de flux,
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Dans un certain nombre des tacts similaires, la gamma
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1> Exemple
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On a enlevé la fourrure d'une sone du dos de quatre lapins. On a préparé trois solutions d'iode, contenant 2% d'
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de diméthyle dans de l'eau. Chaque solution de test a été appliquée à la sont mire à nu d'un lapin différente Une observa. tion globale montre que la décoloration de la peau dans le cas
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rapport à la décoloration avec les autres solutions* Les deux solutions à base d'eau et d'aloool produisaient des tâchée eu-
<EMI ID=70.1>
lon d'iode traité avec le sulfoxyde de diméthyle et appliqué topiquement maîtrisait l'infection, tandis que les solutions a-
<EMI ID=71.1>
pas@
Exemple 8
Pénétration de l'iode
On a enlevé la peau de la zone abdominale antérieure
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enfin les deux derniers lapins ont reçu une application d'une
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
a été faite dans les zones de peau mises à nu, les prélèvements ont été transférés dans un tube et cultivée et on a procédé au comptage des colonies. Le oomptage des colonies allait de 280 à <EMI ID=75.1>
bras. L'exode de oolorant a été enlevé avec un détergent ou de l'eau, et l'étenduejet la profondeur de la coloration ont été dite minées par enlèvement d'une couche de peau d'une épaisseur d'en-
<EMI ID=76.1>
tion comprenant le colorant et le sultoxyde de diméthyls était la seule composition qui emportait le colorant vers les couchée dermiques les plue profondes" Ceci montre l'absorption rehaussée des colorante, lorsqu'on pratique cette absorption en combinaison avec du suif oxyde de diméthyle.
Exemple 10
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Une solution A contenant 2?6 d'histamine dans de l'eau a été appliquée au cet' inférieur de l'avant-bras* Une concentra-
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dans de l'eau a également été appliquée à la surface inférieure de
<EMI ID=79.1>
sition contenant du sulfoxyde de diméthyls, tandis qu'il n'y avait pas de production de papule avec une solution d'histamine témoin.
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d'histamine.
Exemple 11
Pénétration de la pénicilline
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contenant un million d'unités, cette combinaison étant appliquée au gros orteil gauche. Après deux jours, il n'y avait pas d'inflammation ou d'infection sur l'orteil traité avec la composition de sultoxyde de diméthyle et de pénicilline, tandis que l'orteil
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minime d'infection. La pénicilline se trouvant dans la oomposition avait par conséquent été transférée à travere la peau de manière à atteindre le lieu de l'infection. Ces résultats montrent que le sulfoxyde de diméthyle augmente la pénétration de l'antibiotique.
Exemple 12
Translocation d'aminophylline
L'aminophylline est un stimulant du système nerveux cen-
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dilatateur, qui eet normalement absorbé à travers les paroi* de la vessie* Une solution de test d'un tampon de phosphate conte-
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a été comparée avec une solution témoin de la même solution tampon. Le pH des deux solutions tampons était de 9* Les solutions témoin et de test ont été instillées dans les vessies fraîchement vidées de deux chiens en une quantité de 75 centimètres cubes. Des prélèvements du sang ont été faits à différentes périodes sur
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aminophylline par le test de Brakett et Bradford. Les résultats donnés au tableau suivant montrent une quantité accrue d'aminophylline dans le sang du chien ayant reçu la solution de test.
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<EMI ID=87.1>
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de suif oxyde do diméthyle. Le gros orteil gauche a été traite avec de la teinture d'iode. Un seul traitement pendant 2 minutes a été
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de de diméthyle avait réduit l'infection au point que le gros or- teil droit apparaissait comme normal, tandis que le gros orteil gauche était encore modérément enflammé. Ceci montre l'activité
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toxyde de diméthyle.
Exemple 14
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<EMI ID=92.1>
re de la mâchoire inférieure.
<EMI ID=93.1> 15 minutes pour permettre de forer sans dont une dent inférieure
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période de tempe.
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par vole topique eur le dont La douleur avait disparu en 5 minutes et ne se représentait pas avant 1 heure. Le jour suivant , le patient était traité avec une solution dans un rapport d'une partie
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tre ordinairement pas ou est absorbée par la peau humaine, et le présent exemple illustre une période prolongée de soulagement de la douleur et on peut donc envisager une amélioration de l'action de
<EMI ID=98.1>
Exemple 16
Pénétration d'anesthésiques locaux
<EMI ID=99.1>
nistrée par voie nous-cutanée on doses de 0,5 mm à un sujet humain.
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
tenant du eultoxyde de diméthyle produisait un effet anesthésique looal ayant une activité prolongée supérieure à 1,5 fois celle de la procaïne seule.
Exemple 17
Aotivité aoorue de la procaïne
Des nerfs cutanée périphériques Isolée de chiens ont été stimulée avec des électrodes pour mesurer la conduction des impul-
<EMI ID=102.1> <EMI ID=103.1>
prooaine à un troisième nerf bloquait la oonduotion des impulsions pendant 1 1/2 heure. Oeoi montre qu'il y a un effet aooru lorsque
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utilisé pour traiter les tumeurs malignes. Des solutions contenant
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montrait une ohute des petites tablée de 600.000 à 100.000 par , centimètre cube. C'était la seule solution d'essai qui produisait
un. action physiologique.
Exemple 19
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tion et ensuite instillation directe dans la vessie fraîchement évacuée d'un chien. Les deux solutions étaient 1
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Ses comptait* du sang ont été faite périodiquement après
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la moitié six jours après l'administration de la composition con-
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Exemple 20
Pénétration de barbiturate
On a examiné trois groupes de chiens* Trois chiens du
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poids de corps, et ce par voie intraveineuse. Ceci produisait un effet anesthésique profond, permettant une opération de l'abdomen sans produire de gêne pour le chien. Un autre groupe de trois chiens a reçu 1 centimètre cube de Nembutal par 10 livres de poids de corps. Ces chiens restaient partiellement éveillée et une in- <EMI ID=113.1>
chiens a reçu 1 centimètre cube de Nembutal par 10 livres de poids de oorpe plue 1 gramme de sulfoxyde de diméthyle par 2 livres de
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tube gastrique. Après une demi- heure, on pouvait pratiquer une opération chirurgicale sans que l'animal ne souffre, ni ne puisse bouger. Cet exemple illustre le renforcement de l'effet du barbi-
<EMI ID=115.1>
Exemple 21
Pénétration d'insuline
On a privé de nourriture pendant 24 heures deux chiens d'un poids d'environ 15 kg et on leur a administré 3 unités d'insuline de zinc cristalline par voie sous-cutanée. On a privé de nourriture pendant 24 heures un autre groupe de deux chiens et on leur a administré 3 unités d'insuline, par voie sous-cutanée, dans
<EMI ID=116.1>
de de diméthyle ne produisait pas un effet physiologique prononoé. ,
Exemple 22
Pénétration d'insuline
<EMI ID=117.1>
chiens ayant subi une panoréateotomie. On a utilisé un groupe de
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d'insuline dans 3 centimètres cubes de solution saline isotonique, ! l'autre groupe de deux chiens recevant 15 unités d'insuline dans 3 ;
<EMI ID=119.1>
du sang a été prie après une, deux et quatre heures. Les deux
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<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
<EMI ID=123.1>
tenant le suif oxyde de diméthyle augmente la pénétration de l'in-
<EMI ID=124.1>
connue comme étant détruite dans l'estomac*
Exemple 23
Pénétration d'insuline
<EMI ID=125.1>
tenu celle-ci sans insuline avant l'essai.
<EMI ID=126.1>
On a frotté 4 unités d'insuline cristalline dans 1 centimètre cube
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
<EMI ID=129.1>
Cet exemple montre que le sulfoxyde de diméthyle augmente la pénétration d'insuline à travers la peau humaine intacte. Des expériences ont par contre montré que l'insuline seule ne pénètre pas la peau humaine.
Exemple 24
Pénétration d'héparine
On a placé 40.000 unités d'héparine (1 centimètre cube)
<EMI ID=130.1>
avant l'application à une estimation de la durée de coagulation dans la méthode à trois tubes de Lee et White. Cette durée était de 11 minutée,
Les durées de ooagulation ont été examinées 2 et 4 heu-
<EMI ID=131.1>
de ooagulation étaient respectivement de 14 et de 18 minutes. Cet <EMI ID=132.1>
Exemple 25 .
Pénétration d'antibiotique dans des micro-organismes résistants
On a soumis à une intervention chirurgicale une femme de
<EMI ID=133.1>
gérer que le sulfoxyde de diméthyle modifie la sensibilité des bactéries aux antibiotiques, peut-être en permettant une pénétra- tion accrue de l'antibiotique dans les bactérie@*
Exemple 26
Pénétration de fluorure
Un groupe de deux rate a reçu 0,5 gr de fluorure d'am-
<EMI ID=134.1>
par application de cette composition sur l'abdomen. Un autre grou:
pe de deux rats servait de témdne et recevait Q,5 gr. de fluorure d'ammonium dans 4 centimètres cubes de solution saline isotonique. Un traitement humide a été entretenu. Le groupe de test recevant le sulfoxyde de diméthyle et le fluorure d'ammonium montrait des
<EMI ID=135.1>
méthyle rehausse l'absorption du fluorure d'ammonium à travers une peau intacte et qu'il peut, par conséquent, augmenter l'absorp- tion de fluorure dans les dents*
Exemple 27
<EMI ID=136.1>
plication eur l'abdomen, antérieur. Un état d'application humide a été entretenu. Un groupe témoin de deux rate recevait 100 mg d' acide nicotinique dans 4 centimètres cubée de solution saline. Au bout de 2 heuree, le groupe d'essai montrait une vasodilatation
<EMI ID=137.1>
tanée. De telles observations n'étaient pas faites pour le groupe témoin. Cet exemple montre la pénétration accrue d'une vitamine gr&oe au suif oxyde de diméthyle.
Exemple 28
Pénétration d'allergènes
<EMI ID=138.1>
foins chronique que l'on supposait provenir d'une allergie aux pollens des arbres. Ce sujet avait reçu une administration topique d'un extrait allergénique sur la Bons supérieurs de 1' avant-bras gauche. A un pouoe en dessous de cette zone, on a placé un aller-
<EMI ID=139.1>
sition contenant l'extrait allergénique et le suif oxyde de diméthyle montraient une lecture positive. La lecture était estimée
<EMI ID=140.1>
Ce même sujet a par la suite reçu des doses croissantes d'un extrait d'arbre dilué en démarrant avec une dose initiale de
<EMI ID=141.1>
quée directement sur la peau sans avoir recours à l'injection par voie intracutanée ou sous-cutanée. L'allergène traversait la peau sans aiguille, comme montré par une réaction caractéristique qui <EMI ID=142.1>
mois après le traitement
Exemple 29
<EMI ID=143.1>
On a traité un homme de 22 ans qui souffrait depuis 3 heures d'un rhume commun, il: .prés entait une congestion nasale mar-
<EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
Les symptômes diminuaient et le sujet était asymptomatique pendant 1 1/2 heure. On a placé dans chaque narine un demi-centimètre
<EMI ID=146.1>
paru.
<EMI ID=147.1>
méthyle.
Exemple 31
<EMI ID=148.1>
Un sujet masculin présentait une peau remarquablement
<EMI ID=149.1>
<EMI ID=150.1>
<EMI ID=151.1>
solutions ont été épaissies de façon similaire avec du Carbowax
4000 pour former des lotions. L'absorbeur d'ultraviolet était la
<EMI ID=152.1>
été appliquées aux cotés opposés de la figure du sujet. Après 1 jour d'une sérieuse exposition au soleil, on a examiné ce sujet. Le côté comportant l'application témoin montrait une rougeur mar.. quée. Le coté ayant reçu l'application de test ne montrait qu'une légère rougeur. 2 jours plus tard, le cet' témoin était oouvert d'ampoules, tandis que le Côté de test était normal et ne présentait pas de rougeur.
Exemple 33
<EMI ID=153.1>
méthyle
Une femme de 40 ans souffrant d'un prurit anal a re- <EMI ID=154.1>
zone d'application, qui durait 10 minutes,. La môme tentation de brûlure était signalée après chacune des quatre applications ef-
<EMI ID=155.1>
Pénétration améliorée de colorant
<EMI ID=156.1>
<EMI ID=157.1>
La solution No. 3 montrât une pénétration de la paroi de <EMI ID=158.1>
vessie.
Exemple 35
Pénétration rehaussée de salicylate
<EMI ID=159.1>
tillant chaque solution dans un chien séparés Des prélèvements du sang ont été faite à différents moments depuis 1/2 heure jusqu'à 4 heures après l'instillation*
Chaque échantillon a été prélevé d'une veine de chaque chien et soumis à un tout chimique approprié pour déterminer la
<EMI ID=160.1>
solution No.2 était en moyenne environ 1 ou 2 fois supérieure à la
<EMI ID=161.1>
diazine, afin que celle-ci soit présente en une quantité de 5�. Chacune des solutions était instillée dans les vessies fraîchement vi-
<EMI ID=162.1>
prélevés d'une veine à différents moments depuis 1/2 heure jusqu'à 4 heures après l'instillation* Chaque échantillon de 10 centimètres cubée du Bang a été soumis au test chimique approprié pour détermi-
<EMI ID=163.1>
dans le prélèvement de sang fait sur le ohien traité avec la solu- <EMI ID=164.1>
Stems!" 37
Pénétration améliorée d'héparine dans les membranes
<EMI ID=165.1>
tion de test a été instillée dans la vessie fraîchement vidée d'un chien et, à différente moments sur une période allant d'une demiheure à quatre heures après l'instillation, on a prélevé un éohan-
<EMI ID=166.1>
sur les chiens traités avec la solution No.2 ont été nettement aug-
<EMI ID=167.1>
des prélèvements sanguine effectués sur des chiens traités avec la solution No.3 contenant du suif oxyde de diméthyle sans système tampon.
Exemple 38
<EMI ID=168.1>
nate de sodium par 100 centimètres cubes. Chaque solution a été instillée dans la vessie fraîchement vidée d'un chien et on a effeo-' tué des prélèvements sanguine de 10 centimètres cubes à des moments
<EMI ID=169.1>
du prélèvement effectué sur les chiens traités avec la solution <EMI ID=170.1>
Exemple 39
<EMI ID=171.1>
<EMI ID=172.1>
<EMI ID=173.1>
unités par libre du poids du corps de l'animal. Après qu'une oer-
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lutions de teet dans des vessies fraîchement vidées de cinq chiens, on a procédé à des prélèvements sanguine et on a analysé.. ceux-ci pour déterminer la teneur de euore du sang par le procédé Somogyi-
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traitée avec la solution No.2 présentaient une plus grande diminution de la teneur de gluooee du sang que ceux traités avec la solu-
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un choc important dû à 1'insuline. Trois des cinq chiens recevant la solution No.2 montraient une élévation significative de la durée
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lation. Lee chiens reoevant l'héparine avec la solution No.1 ne montrèrent pas de changement important dans les durées de ooagulation du eang avant et après l'instillation.
Exemple 40
Pénétration améliorée des tissus avec agent teneio-aotif
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Cinq minutes après l'application, les deux solutions ont été enle- vies par lavage avec de l'eau et un savon doux. Ses observations visuelles d'ensemble ont montré que l'intensité de coloration cet
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On a ensuite enlevé la peau sur les endroits de* application. suivant une oouche d'une épaisseur d'environ 0,5 mm avec une bande adhésives La pénétration du oolorant avec la solution de test était plus profonde d'un millimètre qu'avec la solution témoin.
Les exemples précédente montrent,que toute une série de
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les n'en avaient pas, ou que leur effet est amélioré dans les cas où précédemment cet effet n'était que léger. On a montré comment
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stance physiologique peuvent Atre avantageusement utilisées. Les résultats améliorée obtenue lorsque ces compositions contiennent un système tampon pharmaceutique et/ou un agent teneio-aotif ont
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pharmaceutique d'un moyen de diagnoetic, tel qu'un colorant, peut Atre appliquée à la peau, en prévoyant ensuite l'application de quelques centimètres cubes de sultoxyde de diméthyle d'une conoen-
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pliqué en premier lieu. La seule exigence est que l'intervalle entre les phases séparées ne soit.. pas anormalement long pour que
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tries par voie buccale, ou bien elles peuvent tire injectées ou encore elles peuvent être appliquées par voie topique. Les in-
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de solvants Les dosages pharmaceutiques peuvent prendre la forme d'une quantité déterminée des substances physiologiquement active@
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effectives qui sont combinées seront facilement déterminées par les spécialistes en ce domaine. Les compositions pharmaoologiques
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tables.
Le sulfoxyde do diméthyle, la substance physiologique et, si on le désire, un système tampon pharmaceutique et/ou un $cent
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les ingrédients habituels pour former une base comportant une grais
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fate, et de l'eau. Différentes quantités de sulfoxyde de diméthyle pouvant alors être ajoutées à la crème. Ces quantités peuvent al-
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Une autre forme de réalisation peut être prévue en combinant des quantités à peu près égales en poids d'acide stéarique, d'alcool
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thyle peut y être présent en des concentrations divorces, allant
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quantité qui produira de façon certaine et sûre l'effet physiolo- ;
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nouveau, le nombre des administrations et le dosage total seront
décidée par le praticien,
Les divorcée formes pharmaceutiques du eulfoxyde de diméthyle sont avantageusement prévues en dee quantités déterminées
dans des réceptacles d'un volume donné, Il peut s'agir de oon-
<EMI ID=200.1> oeutiquement acceptable, en même tempe qu'une substance qui y cet
oontenue, Le praticien devra simplement ouvrir l'ampoule et en
donner la totalité ou une partie déterminée à un sujet en traite-
ment.
REVENDICATIONS
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en ce qu'elle comprend des quantités efficaces d'une matière phy-
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