BE568395A - - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   La demanderesse a trouvé que l'on pouvait obtenir les nouvelles amides répondant à la formule générale 1 
 EMI1.1 
 R-NR 2 ( 1 ) 2%23()8 dans laquelle le substituant R désigne le reste C#iÉ0 des, qçidos podophyllique ' ' ou picro-podophyllique stéréo-isomères, en traitant les   hydrazdes   stéréo-iso- mères de formule générale 2 
R-NH-NH2 (2) 
R ayant la même signification que dans la formule 1, avec des mé- taux utilisés comme catalyseurs d'hydrogénation et de préférence avec du nickel   Raney.   



   Pour effectuer cette préparation, on chauffe l'hydrazine dans un sol- 
 EMI1.2 
 vant inerte tel que par exemple un alcool aliphdtique,bas poids moléculaire, avec au moins la quantité molaire de nickel Raney. La durée de réaction dépend de 'la . température. Au sein d'éthanol bouillant,-la réaction est achevée en 1 à 2 heures. Comme le nickel Raney contient souvent de l'alcali provenant de sa pré- paration, alcali qui pourrait décomposer les hydrazides relativement sensibles à l'hydrolyse, il s'est montré avantageux d'opérer en présence d'une petite quan- tité d'un agent de neutralisation. A cette fin, on peut ajouter à la solution par exemple un peu d'acétate d'éthyle, lequel réagit aussitôt avec l'alcali libre   en''''formant   l'acétate alcalin qui est sans danger pour l'hydrazide.

   Il est surpre- nant que cette réaction en elle-même connue (C. Ainsworth, J. Amer. Chem. Soc. 



  76, 5774   (1954);   1636 (1956) puisse être appliquée aux hydrazides de formule 2 car, d'après les résultats de réactions analogues effectuées sur des substances 
 EMI1.3 
 de"la série de la podophyllotoxine, on devait craindre que, dans des conditions réactionnelles requises, il se produise une cyclisation lactonique avec forma- tion d'hydrazine. 



   Les substances de départ faciles à obtenir pour les réactions selon l'invention, les deux   hydrazides   stéréo-isomères de formule   2a   et 2b, peuvent   être préparées à partir. des deux lactones correspondantes, à savoir, lapodophyllotoxine (formule 3a) d'origine naturelle et son épimère sur le carbone C qui se   forme par traitement aux alcalis, la   picro-podophylline   (formule 3b), en ou- vrant le noyau lactone (lequel présente la configuration trans dans la podophyl- 
 EMI1.4 
 lotaxineet'xla configuration cis dans la picro-podophylline) par réaction avec l'hydrazine, ainsi qu'il a été décrit dans la demande de brevet français en date 
 EMI1.5 
 du 2 Juin 1958 pour "Procédé de préparation de dérivés de l'acide podophyllique". 



   On sait que la podophyllotoxine exerce une action anti-mitotique ( M. G. Kelly et J.L. Hartwell J. Nat. Cancer Inst, 14; 967 (1954). Il est gêné- 
 EMI1.6 
 ralement admis aussi que son épimère, la pical>-podophylline,qui se forme lorsqu' on traite la podophyllotoxine par les alcalis, est dépourvue   de;cette   action. On 
 EMI1.7 
 retrouve- cette même situt1Ó avec les 01-,glucosides correspondants et Bars dérivés (voir la demande de brevet français du 27 Avril 1955, pour: "Procédé de préparation de glucosides à partir de variétés de podophyl'kes".) Les résultats expérimentaux obtenus jusqu'à présent faisaient en général admettre que l'activité anti-mitotique des composés de la série podophyllique dépendait de la présence du noyau lactonique et de sa configuration trans. 



   On ne pouvait donc prévoir que les composés de la présente invention dans lesquels le noyau lactonique est ouvert, soient doués d'une forte activité 
 EMI1.8 
 anti-mitotique. Par ailleurs, il est surprenant que le piero-cgmposê, qui présente la configuration cis non naturelle sur les atomes de carbone C et C , exerce aussi cette même action, d'où il résulte une application pratique également pour la pi- 
 EMI1.9 
 cro#podpphylline que l'on considérait jusqu'à maintenant comme étant sans valeur. 



   La forte activité anti-mitotique, inhibant les tumeurs, de ces nou- vaux composés, est associée à une toxicité   -très   inférieure à celle de la podophyl- line. Comme la toxicité élevée de la podophyllotoxine exclut sop application clinique 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 comme   anti-mitotique,   les nouvelles amides de l'acide podophyllique et de l'aci- de picro-podophylique sont également importantes à cet égard. 



   La présente invention permet de transformer, par une technique simple, la majeure partie de la résine de podophylles, la podophyllotoxine, que l'on ne pouvait utiliser jusqu'ici comme anti-mitotique en raison de sa forte toxicité, en composés; très aotifs et qui peuvent être administrés. 



   Les nouveaux dérivés de l'acide podophyllique et de l'acide picro- podophyllique préparés selon le présent procédé sont des composés cristallisés à la température ordinaire. Ils peuvent être utilisés en thérapeutique mais con- viennent aussi comme produits intermédiares pour la   préparation   de remèdes. 



   Les exemples suivants illustrent le présent procédé de préparation, sans aucunement limiter l'invention. 



  EXEMPLE 1. 



   On chauffe pendant 2 heures à l'ébullition, sous reflux 1 g d'hydra-    zide de l'acide podophylique avec 2,5 g dé nickel Raney fraîchement préparé dans 25 cm d'éthanol et 5 cm3 d'acétate d'éthyle. On filtre la solution pour séparer   le nickel Raney puis on la concentre à un faible volume; l'amide de l'acide podo-   phyllique cristallise par refroidissement. Point de fusion : 205-206 .[a]D = -213  (c = 0,4 dans l'éthanol).   



    EXWLE   2. 



   On chauffe pendant 2 heures à l'ébullition, sous reflux; 2 g d'hydra-    zide de l'acide pricro-podophylique avec 5 g de nickel Raney fraîchement préparé dans 50 cm d'éthanol et 10 cm d'acétate d'éthyle. On filtre, on évapore à sicci-   té sous pression réduite et on fait cristalliser le résidu, à savoir l'amide de l'acide piero-podophyllique, dans de l'acétate d'éthyle contenant de l'eau. 



  Point de fusion : 133-134  [a]D= -98  (c = 0,4   dans   l'éthanol).

Claims (1)

1. RESUME.

   La présente invention comprend notamment; 1) Un procédé de préparation de nouvelles amides répondant à la formule générale R-NH2 dans laquelle le substituant R désigne le reste C22H23O8 des acides podophyllique ou picto-podophyllique stéréo-isomères, procédé selon lequel on traite les hydra- zides stéréo-isomères de formule générale R-NH-NH2 R ayant la même signfication que ci-dessus,avec des métaux utilisés comme cataly- seurs d'hydrogénation, de préférence avec du nickel Raney.

   22) A titre de produits industriels nouveaux, les amides de formule générale R-NH, le substituant R ayant la signification indiquée sous 1).