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La demanderesse a trouvé que l'on pouvait obtenir les nouvelles amides répondant à la formule générale 1
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R-NR 2 ( 1 ) 2%23()8 dans laquelle le substituant R désigne le reste C#iÉ0 des, qçidos podophyllique ' ' ou picro-podophyllique stéréo-isomères, en traitant les hydrazdes stéréo-iso- mères de formule générale 2
R-NH-NH2 (2)
R ayant la même signification que dans la formule 1, avec des mé- taux utilisés comme catalyseurs d'hydrogénation et de préférence avec du nickel Raney.
Pour effectuer cette préparation, on chauffe l'hydrazine dans un sol-
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vant inerte tel que par exemple un alcool aliphdtique,bas poids moléculaire, avec au moins la quantité molaire de nickel Raney. La durée de réaction dépend de 'la . température. Au sein d'éthanol bouillant,-la réaction est achevée en 1 à 2 heures. Comme le nickel Raney contient souvent de l'alcali provenant de sa pré- paration, alcali qui pourrait décomposer les hydrazides relativement sensibles à l'hydrolyse, il s'est montré avantageux d'opérer en présence d'une petite quan- tité d'un agent de neutralisation. A cette fin, on peut ajouter à la solution par exemple un peu d'acétate d'éthyle, lequel réagit aussitôt avec l'alcali libre en''''formant l'acétate alcalin qui est sans danger pour l'hydrazide.
Il est surpre- nant que cette réaction en elle-même connue (C. Ainsworth, J. Amer. Chem. Soc.
76, 5774 (1954); 1636 (1956) puisse être appliquée aux hydrazides de formule 2 car, d'après les résultats de réactions analogues effectuées sur des substances
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de"la série de la podophyllotoxine, on devait craindre que, dans des conditions réactionnelles requises, il se produise une cyclisation lactonique avec forma- tion d'hydrazine.
Les substances de départ faciles à obtenir pour les réactions selon l'invention, les deux hydrazides stéréo-isomères de formule 2a et 2b, peuvent être préparées à partir. des deux lactones correspondantes, à savoir, lapodophyllotoxine (formule 3a) d'origine naturelle et son épimère sur le carbone C qui se forme par traitement aux alcalis, la picro-podophylline (formule 3b), en ou- vrant le noyau lactone (lequel présente la configuration trans dans la podophyl-
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lotaxineet'xla configuration cis dans la picro-podophylline) par réaction avec l'hydrazine, ainsi qu'il a été décrit dans la demande de brevet français en date
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du 2 Juin 1958 pour "Procédé de préparation de dérivés de l'acide podophyllique".
On sait que la podophyllotoxine exerce une action anti-mitotique ( M. G. Kelly et J.L. Hartwell J. Nat. Cancer Inst, 14; 967 (1954). Il est gêné-
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ralement admis aussi que son épimère, la pical>-podophylline,qui se forme lorsqu' on traite la podophyllotoxine par les alcalis, est dépourvue de;cette action. On
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retrouve- cette même situt1Ó avec les 01-,glucosides correspondants et Bars dérivés (voir la demande de brevet français du 27 Avril 1955, pour: "Procédé de préparation de glucosides à partir de variétés de podophyl'kes".) Les résultats expérimentaux obtenus jusqu'à présent faisaient en général admettre que l'activité anti-mitotique des composés de la série podophyllique dépendait de la présence du noyau lactonique et de sa configuration trans.
On ne pouvait donc prévoir que les composés de la présente invention dans lesquels le noyau lactonique est ouvert, soient doués d'une forte activité
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anti-mitotique. Par ailleurs, il est surprenant que le piero-cgmposê, qui présente la configuration cis non naturelle sur les atomes de carbone C et C , exerce aussi cette même action, d'où il résulte une application pratique également pour la pi-
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cro#podpphylline que l'on considérait jusqu'à maintenant comme étant sans valeur.
La forte activité anti-mitotique, inhibant les tumeurs, de ces nou- vaux composés, est associée à une toxicité -très inférieure à celle de la podophyl- line. Comme la toxicité élevée de la podophyllotoxine exclut sop application clinique
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comme anti-mitotique, les nouvelles amides de l'acide podophyllique et de l'aci- de picro-podophylique sont également importantes à cet égard.
La présente invention permet de transformer, par une technique simple, la majeure partie de la résine de podophylles, la podophyllotoxine, que l'on ne pouvait utiliser jusqu'ici comme anti-mitotique en raison de sa forte toxicité, en composés; très aotifs et qui peuvent être administrés.
Les nouveaux dérivés de l'acide podophyllique et de l'acide picro- podophyllique préparés selon le présent procédé sont des composés cristallisés à la température ordinaire. Ils peuvent être utilisés en thérapeutique mais con- viennent aussi comme produits intermédiares pour la préparation de remèdes.
Les exemples suivants illustrent le présent procédé de préparation, sans aucunement limiter l'invention.
EXEMPLE 1.
On chauffe pendant 2 heures à l'ébullition, sous reflux 1 g d'hydra- zide de l'acide podophylique avec 2,5 g dé nickel Raney fraîchement préparé dans 25 cm d'éthanol et 5 cm3 d'acétate d'éthyle. On filtre la solution pour séparer le nickel Raney puis on la concentre à un faible volume; l'amide de l'acide podo- phyllique cristallise par refroidissement. Point de fusion : 205-206 .[a]D = -213 (c = 0,4 dans l'éthanol).
EXWLE 2.
On chauffe pendant 2 heures à l'ébullition, sous reflux; 2 g d'hydra- zide de l'acide pricro-podophylique avec 5 g de nickel Raney fraîchement préparé dans 50 cm d'éthanol et 10 cm d'acétate d'éthyle. On filtre, on évapore à sicci- té sous pression réduite et on fait cristalliser le résidu, à savoir l'amide de l'acide piero-podophyllique, dans de l'acétate d'éthyle contenant de l'eau.
Point de fusion : 133-134 [a]D= -98 (c = 0,4 dans l'éthanol).
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The Applicant has found that it is possible to obtain the new amides corresponding to the general formula 1
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R-NR 2 (1) 2% 23 () 8 in which the substituent R denotes the C # iÉ0 residue of stereoisomeric, podophyllic or picro-podophyllic qçidos, by treating the stereoisomeric hydrazides of general formula 2
R-NH-NH2 (2)
R having the same meaning as in formula 1, with metals used as hydrogenation catalysts and preferably with Raney nickel.
To carry out this preparation, the hydrazine is heated in a sol-
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vant inert such as for example an aliphdtic alcohol, low molecular weight, with at least the molar amount of Raney nickel. The reaction time depends on the. temperature. In boiling ethanol, the reaction is completed in 1 to 2 hours. As Raney nickel often contains alkali from its preparation, which alkali could decompose hydrazides which are relatively sensitive to hydrolysis, it has been shown to be advantageous to operate in the presence of a small amount of a neutralizing agent. To this end, a little ethyl acetate can be added to the solution, for example, which immediately reacts with the free alkali, forming the alkali acetate which is harmless to the hydrazide.
It is surprising that this reaction in itself known (C. Ainsworth, J. Amer. Chem. Soc.
76, 5774 (1954); 1636 (1956) can be applied to hydrazides of formula 2 because, according to the results of analogous reactions carried out on substances
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of the podophyllotoxin series, it was to be feared that under required reaction conditions lactonic cyclization with hydrazine formation would occur.
The readily obtainable starting substances for the reactions according to the invention, the two stereoisomeric hydrazides of formula 2a and 2b, can be prepared from this. of the two corresponding lactones, namely, podophyllotoxin (formula 3a) of natural origin and its epimer on carbon C which is formed by treatment with alkalis, picro-podophyllin (formula 3b), by opening the lactone nucleus (which exhibits the trans configuration in podophyl-
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lotaxine and 'x the cis configuration in picro-podophyllin) by reaction with hydrazine, as described in the French patent application dated
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of June 2, 1958 for "Process for the preparation of derivatives of podophyllic acid".
It is known that podophyllotoxin exerts an anti-mitotic action (M. G. Kelly and J.L. Hartwell J. Nat. Cancer Inst, 14; 967 (1954).
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It is also widely believed that its epimer, pical> -podophyllin, which is formed when podophyllotoxin is treated with alkalis, lacks this action. We
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finds this same situt1Ó with the 01-, corresponding glucosides and derivative Bars (see the French patent application of April 27, 1955, for: "Process for the preparation of glucosides from varieties of podophyl'kes".) The experimental results obtained Until now, it was generally accepted that the anti-mitotic activity of compounds of the podophyllic series depended on the presence of the lactonic nucleus and its trans configuration.
It could therefore not be expected that the compounds of the present invention in which the lactonic nucleus is open, are endowed with a strong activity.
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anti-mitotic. On the other hand, it is surprising that piero-cgmposê, which exhibits the unnatural cis configuration on carbon atoms C and C, also exerts this same action, from which it results a practical application also for the pi-
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cro # podpphylline which until now was considered worthless.
The strong anti-mitotic, tumor-inhibiting activity of these new compounds is associated with a toxicity much lower than that of podophylline. As the high toxicity of podophyllotoxin precludes clinical application
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as an anti-mitotic, the new amides of podophyllic acid and picro-podophylic acid are also important in this regard.
The present invention makes it possible to transform, by a simple technique, the major part of the podophyllous resin, podophyllotoxin, which could not hitherto be used as an anti-mitotic because of its high toxicity, into compounds; very aotives and which can be administered.
The new derivatives of podophyllic acid and picro-podophyllic acid prepared according to the present process are compounds which crystallize at room temperature. They can be used therapeutically but are also suitable as intermediates for the preparation of medicines.
The following examples illustrate the present method of preparation, without in any way limiting the invention.
EXAMPLE 1.
1 g of podophylic acid hydrazide with 2.5 g of freshly prepared Raney nickel in 25 cm 3 of ethanol and 5 cm 3 of ethyl acetate is heated for 2 hours at boiling point under reflux. The solution is filtered to separate the Raney nickel and then concentrated to a low volume; the amide of podophyllic acid crystallizes on cooling. Melting point: 205-206. [A] D = -213 (c = 0.4 in ethanol).
EXWLE 2.
The mixture is heated for 2 hours at the boil, under reflux; 2 g of pricro-podophylic acid hydrazide with 5 g of freshly prepared Raney nickel in 50 cm of ethanol and 10 cm of ethyl acetate. It is filtered, evaporated to dryness under reduced pressure and the residue, namely the amide of piero-podophyllic acid, is crystallized from ethyl acetate containing water.
Melting point: 133-134 [a] D = -98 (c = 0.4 in ethanol).