BE570132A

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Publication number: BE570132A
Authority: BE

Description


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  La présente invention a pour objet [Le carboxy- 8 tri-méthoxy-1,2,3 
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 dibenza-(a,c) (1,3) cycloheptadiène, Vi, ainsi que son procédé d'obtention au départ de la N-désacétyl thiocotchieine, I, décrite dans le brevet français nO.1099.138 du 10 février   1954,   de la Société demanderesse. 



   L'invention est'également relative aux produits   ntermédiaires   nou- veaux, isolés au cours de cette préparation, à savoir : -'La N-diméthyl N-désacétyl thiocolchicine, II 
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 - L'iodométhylate de N-diméthyl N-désaaétyl-fihioaolahiaine, III - Le carbométhoxy-8 thiométhyl-9 triméthoxy-l,2,3-dibenzo (a,c) 1,3) cyclohep- cadiéne di.'.¯ -:7 - Le cabométhoxy-8 triméthoxy-1,2,3 dibenzo(a,c)(1,3)cycloheptadiène, V. 



   L'invention se rapporte d'autre part, aux applications industrielles des produits de l'invention, qui sont des intermédiaires de choix dans diverses synthèses organiques et sont dotés de propriétés biologiques intéressantes, par exemple en agriculture. ' 
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 On obtient le carboxy-8 triméthoxy-'l,2,3 dibenzo (a,c)(1,3) cyclohep- tadiène, VI, par dégradation selon Hofmann de la N-désacétyl-thiocolchicinee I, accompagnée de régression 'du cycle troponique et   déthiométhylation   par   hydrogé-   nation au nickel de Raneyo 
Suivant le procédé de l'invention, on traite le   N-désacétyl-thiocol-   chicine, I, selon les procédés connus, par l'iodure de méthyle, isole la N-dimé- 
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 thyl N-désacétyl-thiocolchicine, II, traite à nouveau ce dernier composé selon les procédés connus,

   par   l'iodure   de méthyle, isole l'iodométhylate de N-dimétyl N-désacétyl-thiocolchicine, III, sur lequel on fait réagir l'oxyde d'argent, 
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 isole le car'bométhoxy-8 thiométhyl-9 triméthoxy-1,2,3- dibenzo-(a,c)(1,3)cyclo- heptadiène, IV, qu'on déthiométhyle par le nickel de Raney en carbométhoxy-8 tri- méthoxy-1,2,3-dt'berizo-(a,c)(1,3)cycloheptadiène,V, ce dernier étant enfin saponi- fié par une base en milieu alcoolique. 



   Selon un mode préféré de mise enoeuvre du procédé de l'invention, 
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 on traite la N-désacétylthiocolch.cine,I' en méthanol par l'iodure de méthyle, à une température voisine de la température ambiante en présence de darbonate de sodium et isole la N-diméthyl N-dêsâoétyl thiocoloheine; II, après acétylation intermédiaire. On déthiométhyle le çaxbométhoxy-8 thiométhyl-9. triméthoxy-1,2,3 dibenzo-(a,c)('1,3)-cycloheptadiène,.IV, par hydrogénation en acétate d'éthyle et en présence de nickel de Raney. On saponifie enfin le carbométhoxy-8 triméthoxy-   1,2,3-dibenzo   (a,c)(1,3)   cycloheptadiène   par la soude,alcoolique à 50%. 



   Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la li- miter, on peut''notamment faire varier la nature des solvants et'réactifs, les températures et durées de réactions sans sortir pour cela de son cadre. 



   Les points de fusion instantanée ont été déterminés sur bloc Ma- quenne. Les formules de constitution figurent au schéma annexé. 
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  EXEMPLE 1 : Obtention de la N-diméthyl N-désacétyl-thiocolohicine, II. 



  . 



  On dissout 1 gr de N-désacétyl--thiocolchicine, I, dans 75 cm3 de mé-   @   thanol et agite à température ambiante,   pèndant   24 heures, avec 10 cm3 d'iodure    de méthyle en présence de 0,5 gr de carbonate de sodium. -Après filtration et évaporation à sec sous vide, on actyle de la manière usuelle (pyridine/anhydri-   de acétique) le dérive N-monométhylé formé. On dilue   par-l'eau   glacée, extrait 
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 par 250 em3 de chloroforme qu'on lave avec de l'aèidersulfurique 2N. On extrait ensuite le dérivé N-diméthylé par   de,   l'acide 6N. Après avoir alcalinisé, on ex- trait la base par le chloroforme et recristallise dans l'acétate d'éthyle. Rdt : 
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 633mg (58%), F. 169-1700 (dec.), / /  = -150  f 5 (o = 0,5%, chloroforme).

   Analyse : C22H270°NS 401,5 Calculé : C% : 65,8   H% :   6,8   0% :   15,9   N% :   3,5   S% :   7,9 

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   Trouve.:   65,9 6,8 16,2 3,5 8,0 'Ce produit est nouveau, il se présente sous forme de petits cristaux orange, solubles dans   l'alcool,   l'éther, l'acétone, le benzène et le chloroforme, insolubles dans l'eau. 
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  EXEMPLE 2 : Obtention de l'iodométhylate de N-diméthyl-N-désacétyl-thiocolchi- cine, III 6 On disout 4 gr de N-diméthyl N-désacétyl thiocolchicine obtenu se- lon l'exemple précédent, dans 10 cm3 d'iodure de méthyle. Apres 5jJ:ntrsàtempéra- ture ambiante, on filtre les cristaux fournis. Rdt :4,760 gr (87%), F. 201-203  (déc.). 
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  Analyse ; C23H3004NSI = 543,5 Calculé : C% : 50, H% : 5,6 1% ; 23,4 Trouvé :   50,6   5,5 22,6 
Ce produit qui n'a pas encore été décrit, se présente sous forme de petits cristaux pannes, insolubles dans l'eau et l'éther, très peu solubles dans l'alcool et le chloroforme. 
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  EXEMPLE 3 : Obtention du carbométho -8 thiométh 1- trimé¯twô -1 2 3 dibenzo- a e 1 3 o clohe tadiène i'. 



   On dissout 1 gr d'iodométhylate obtenu selon l'exemple précédent, dans 100 cm3 de méthanol renfermant 8cm3 d'eau et ajoute 2,5 gr d'oxyde d'argent fraîchement préparé. De la   triméthylamine   se dégage aussitôt. On complète la réaction par agitation pendant 4 heures à 40 , puis on filtre et concentre   sous vide.. On cristallise dans le méthanol après passage au noir et obtient 275 mgr (39%) de fines aiguilles incolores, F. 159-160 , /[alpha]/20 D = 0  : (c = 0,5%,    chloroforme). 



   Ce produit est nouveau; il est insoluble dans l'eau, peu soluble dans l'éther, soluble dans l'alcool, l'acétone, le benzène et le chloroforme. 
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  Analyse : CHg 0 S = 3.88,5 Calculé : C% : 64, H% : 6,2 0% : 20e S% : 825 Trouvé : 64,7 8,1 '. z,8 8,1 EXEMPLE 4 : Obtention du Carbométhoxy-8 triméthoxy-1,2,3 dibenzo- (a,c)(1,3)cy elaheplàdi6ne.V. 



     On   disesout 100 mg du dérivé soufré obtenu selon   l'exemple   précédent, dans 25 cm3 d'acétate d'éthyle et hydrogène après-savoir ajouté 2 cm3 d'une suspension en acétate d'éthyle   de,nickel   de Raney préalablement lavé à l'eau. On filtre ensuite sur hypercel et évapore à sec. Le résidu repris par l'éther cristallise. - 
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 Rdt : 66 mg (75%), F.- 152 , ( lD0 = 0  (0,5% chloroforme). 



   Ce produit qui n'a pas encore été décrit, se présente sous forme de petites aiguilles incolores, insolubles dans l'eau, peu solubles dans l'éther, solubles dans l'alcool, l'acétone, le benzène et   lé   chloroforme. 
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  Analyse : C20H205 = 142e4 Calculé : C% : 70,2 H% :'6,5 Trouvé : 70,0 6,5 
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 EXEMPLE 5 Obtention du varbopçy-8 triméthoxy,1,2,3 dibenzo-' (a,c)(l,3)cyoloheptadiène, VoIe   'On   saponifie à reflux pendant 1 heure, 125 mg d'ester obtenu selon l'exemple 4, par la soude alcoolique 4 50%. Après acidification, on extrait 

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 par le chloroforme et obtient   uns   huile qu'on cristallise dans l'éther. 
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 Rdt: 75 mg (65%), F. 18° , /c{/D = 0 (c = 0,5 chloroforme). 



  Spectre U.V. (éthanol) - infl. 245 tyr..(= 15800) Spectre I.R. (nujol) =fJ(ç=0),cide 1728 cm-1 Analyse : C19H2005 = 328,4 Calculé : C% : 69,5 H% 6,1 Trouvé : 69,4 6,25 ,Le produit qui est nouveau, se présente sous forme de petites aiguil- les transparentes, insolubles dans l'eau, peu solubles dans l'éther, solubles dans   l'alcool   et le chloroforme. 



   REVENDICATIONS 
1. Un procédé d'obtention du carboxy-8 triméthoxy-l, 2,3 dibenzo (a,c) 
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 (1,3) cycloheptadineg dans lequel on traite la N-désacétyl-thiocolchicine selon les procédés   connus, 1 par   l'iodure de méthyle, on'isole la N-diméthyl N-désacé- 
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 ty1-thioco1chÔcine, on traite à nouveau ce dernier composé selon les procédés connus, par l'iodure de méthyle, on isole l'iodométhylate de   N-diméthyl   N-désscé- 
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 tyl-thîocolchieine sur lequel on fait réagir l'oxyde d'argent, et on isole le carbométhoxy-8'thiométhyl-9 t,riméthoxy-1,2,3 dibenzo-(a,c) (1,3)oycloheptadiène qu'on dé,thiométhyle par le nickel de Raney en carbométhoxy-8 triméthoxy-1,2,3 dibenzQ-(a,c)(1,3) cycloheptadiène, ce dernier étant enfin saponifié par une ba- se en milieu alcoolique.

Claims

2. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel on traite la N-dé- EMI3.5 sacétyl-thiocolchieine en méthanol par lûiodure de méthyle, à urne température voisine de la température ambiànte, en présence de carbonate de sodium et on isole la N-diméthyl N-désacétyl-thiocolchcne, après acétylation intermédiaire.

3. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, dans lequel on déthiométhyle le carbométhoxy-8 thiométhyl-9 triméthdxy-1,2,3 di- EMI3.6 benzo-(a,c)(1,3)' cycloheptadiène, par hydrogénation en acétate d'éthyle et en présence de nickel de Raney.

4. Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel on saponifie le oarbométhoxy-8 triméthoxy-1,2,3 dibenzo-(a,c)(1,3) àycloheptadiène par la soude alcoolique à 50 %...' @ 5. Produits obtenus grâce au procédé ci-avant, et notamment à titre de produits industriels nouveaux : EMI3.7 a) La N-dîm6thy-" N-désacétyl-thiocolchidine b)3 iodométhylate de N-diméthyl N-désacétyl-thiocolchicine c)'Le carbométhoxy-8 thiométhyl-9 triméthoxy-1,2,3 dibenzo-(a,c)(1,3) cycloheptadiène EMI3.8 d) Le carbométhoxy-8 -rimétho¯,23 dibenzo-(a,c)(1"3)aycloheptadièr, e) Le darboxy-8 triméthoxy-1,2,3 dibenzo-(a,c)(1,3)çycloheptadiène.

60 Lés applications industrielles des produits de l'invention.