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@ La présente invention a pour objet la préparation
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de la 2-hydrazino-4,6-bie-diéthylamino-1,3,5-triazine de formule
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et de ses sels.
Ce composé et ses sels présentent de précieuses propriétés pharmacologiques. C'est ainsi qu'ils présentent un effet inhibiteur sur la transmission des excitations dans le système nerveux central et qu'ils peuvent, par suite, être utilisés comme médicaments dans les affections neurologiques.
On obtient ce nouveaux composé 1,3,5-triazinique
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lorsque, dans une 4,6-bis-diéthylamino-1,3.5-triazine présen- tant en position 2 un reste transformable en groupe hydrazini- que, on forme ce groupe hydrazinique. C'est ainsi qu'on peut faire réagir sur de l'hydrazine une 4,6-bis-diéthylamino- 1,3,5-triazine présentant en position 2 un reste échangeable, par exemple un groupe hydroxy estérifié, notamment un atome d'halogène. On peut aussi utiliser l'hydrazine sous la forme de ses sels.
Cette réaction est avantageusement exécutée en présence d'agents de dilution, le cas échéant aussi en présence d'agents de condensation, auquel cas on travaille en outre en présence de catalyseurs, comme la poudre de cuivre. ,
Pour autant que les substances de départ nécessaires pour l'exécution des réactions indiquées ne sont pas connues, on peut les préparer suivant les méthodes usuelles.
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Suivant le mode opératoire utilisé , on obtient cette nouvelle hydrasinotriasine sous la forme de sa base ou de ses sels. A partir de la base, on peut former des sels utili- sables en médecine, par exemple ceux des hydracides halogénés, des acides sulfurique, azotique, phosphorique, acétique,
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proplonlque, oxalique, malique, citrique, raéthane-mulfonîque, éthane-sultonlque, hyâroxyéthane-9ulfon1qus, benzoïque, sali- cylique, p-amînosallcylîque ou toluène- ulton1que. Les sels obtenus peuvent être transformés en la base libre de manière usuelle.
Ce nouveau composé ou ses sels peuvent Être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de préparations pharmaceutiques le renfermant, lui ou ses sels, en mélange avec une matière de support pharmaceutique organique ou inor- ganique, solide ou liquide, appropriée pour une application entérale, parentérale ou topique. Pour la formation de cette matière de support, on envisage les substances ne réagissant pas avec le nouveau composé, telle que, par exemple, l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des
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gommes, des poialeolène-giyools, la vaseline, la cholestérîne, ou d'autres excipients connus.
Ces préparations pharmaceutiques peuvent se présenter, par exemple, sous la forme de comprimés, de dragées, d'onguents, de crèmes ou sous forme liquide, à l'état de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Le cas
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échéant, elles sont stérilisées et/ou renfermant; dos substances auxiliaires, telles que des agents de conservation, de stabili- sation, des agents mouillants ou émulsifiants, des sels servant à faire varier la pression osmotique, ou des tampons. Ces préparations sont obtenues suivant les méthodes usuelles.
La présente invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les produits conformes à ceux définis ci-dessus.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades.
¯Exemple 1.
Dans 5000 cm3 d'alcool à 96%, on dissout 983 g de
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2-chloro-4,6-bis-diéthylamlno-l,3,5-triazine et ajoute 1000 OM3 d'hydrate d'hydrazine. Apres avoir laissé reposer pendant 3 heures à la température ambiante, on chauffe le mélange pendant 2 heures au bain-marie. On évapore complètement la solution sous vide, dissout le résidu huileux dans de l'acide chlorhydrique dilué, l'alcalinise avec une solution d'hydroxyde de sodium et l'extrait ensuite à plusieurs reprises avec de l'éther.
Après les avoir réunies, on extrait les solutions éthérées avec de l'acide chlorhydrique dilué, alcalinise à nouveau la solution aqueuse avec une solution d'hydroxyde de
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sodium, et l'extrait à l'éther. On sèche la phase organique et-l'évaporé complètement. On obtient ainsi la 2-hydrazino-
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fy,6-bis-diétfaylamino-l,3,5-fcriazine, de formule suivante g
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C'est un liquide incolore qui cristallise après avoir reposé un certain temps et qui, avec une solution alcoolique d'acide chlorhydrique et addition d'éther, peut être transformé en @ dichlorhydrate de la formule suivante :
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qui fond à 198 - 200 .
Exemple 2.
Dans 80 cm3 d'éther absolu, on dissout 10 g de 2-hydrazino-4,6-bis-diéthylamino-l,3,5-triazine et ajoute lentement 3,8 g d'acide méthane-sulfonique en solution dans 20 cm3 d'éther absolu. Il se forme aussitôt un produit résineux blanc qui, en 2 jours à la température ambiante, se transforme en un composé cristallin. On essore le résidu blanc, le lave à l'éther absolu et le recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole. On obtient ainsi le monométhane-
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sulfonate de la 2-hyàraz1no-4,6-b1-d1éthjlem1nO-1D3,5-t1aZ1n3 de formule
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sous la forme d'un produit blanc cristallin qui fond a 97 - 99 .
A partir du filtrat éthéré, on peut obtenir, comme
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sous-produit, un peu de dim6thane-sulfonate de la 2-hydrazino- 46-bls-diëthyla!nino-15-triasine de la formule suivante
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sous forme de cristaux blancs fondant à 175 - 1760.
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@ The present invention relates to the preparation
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2-hydrazino-4,6-bie-diethylamino-1,3,5-triazine of the formula
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and its salts.
This compound and its salts exhibit valuable pharmacological properties. Thus, they exhibit an inhibitory effect on the transmission of excitations in the central nervous system and can therefore be used as medicaments in neurological disorders.
This new 1,3,5-triazine compound is obtained
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when, in a 4,6-bis-diethylamino-1,3.5-triazine having in position 2 a residue which can be transformed into a hydrazine group, this hydrazine group is formed. Thus it is possible to react with hydrazine a 4,6-bis-diethylamino-1,3,5-triazine having in position 2 an exchangeable residue, for example an esterified hydroxy group, in particular an atom d. 'halogen. Hydrazine can also be used in the form of its salts.
This reaction is advantageously carried out in the presence of diluting agents, optionally also in the presence of condensing agents, in which case it is also carried out in the presence of catalysts, such as copper powder. ,
As long as the starting substances necessary for carrying out the reactions indicated are not known, they can be prepared according to the usual methods.
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Depending on the procedure used, this new hydrasinotriasin is obtained in the form of its base or of its salts. From the base, it is possible to form salts which can be used in medicine, for example those of halogenated hydracids, sulfuric, nitrogen, phosphoric, acetic acids, etc.
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proplonic, oxalic, malic, citric, methane-mulfonic, ethane-sultonlque, hydroxyethane-9ulfon1qus, benzoic, salicylic, p-aminosallcylic or toluene-ultonic. The salts obtained can be converted into the free base in the usual manner.
This novel compound or its salts can be used as medicaments, for example in the form of pharmaceutical preparations containing it or its salts in admixture with an organic or inorganic pharmaceutical carrier material, solid or liquid, suitable for application. enteral, parenteral or topical. For the formation of this carrier material, substances which do not react with the new compound, such as, for example, water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, etc. are considered. vegetable oils, benzyl alcohols,
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gums, poialolene-giyools, petroleum jelly, cholesterin, or other known excipients.
These pharmaceutical preparations can be presented, for example, in the form of tablets, dragees, ointments, creams or in liquid form, in the form of solutions, suspensions or emulsions. The case
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if necessary, they are sterilized and / or containing; auxiliary substances, such as preservatives, stabilizers, wetting or emulsifying agents, salts for varying the osmotic pressure, or buffers. These preparations are obtained according to the usual methods.
The present invention also relates, as new industrial products, to products conforming to those defined above.
The invention is described in more detail in the non-limiting examples which follow, in which the temperatures are indicated in degrees centigrade.
¯Example 1.
In 5000 cm3 of 96% alcohol, 983 g of
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2-chloro-4,6-bis-diethylamlno-1,3,5-triazine and add 1000 OM3 of hydrazine hydrate. After allowing to stand for 3 hours at room temperature, the mixture is heated for 2 hours in a water bath. The solution is completely evaporated in vacuo, the oily residue dissolved in dilute hydrochloric acid, alkalinized with sodium hydroxide solution and then extracted several times with ether.
After combining them, the ethereal solutions are extracted with dilute hydrochloric acid, the aqueous solution again basified with a hydroxide solution of
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sodium, and the ether extract. The organic phase is dried and evaporated completely. This gives 2-hydrazino-
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fy, 6-bis-dietfaylamino-l, 3,5-fcriazine, of the following formula g
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It is a colorless liquid which crystallizes after standing for a certain time and which, with an alcoholic solution of hydrochloric acid and the addition of ether, can be transformed into the dihydrochloride of the following formula:
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which melts at 198 - 200.
Example 2.
In 80 cm3 of absolute ether, 10 g of 2-hydrazino-4,6-bis-diethylamino-l, 3,5-triazine are dissolved and slowly added 3.8 g of methane-sulfonic acid dissolved in 20 cm3 absolute ether. A white resinous product is immediately formed which, within 2 days at room temperature, turns into a crystalline compound. The white residue is filtered off, washed with absolute ether and recrystallized from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether. This gives the monomethane-
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2-hyàraz1no-4,6-b1-d1éthjlem1nO-1D3,5-t1aZ1n3 sulfonate of the formula
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as a white crystalline product which melts at 97 - 99.
From the ethereal filtrate one can obtain, as
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by-product, some 2-hydrazino-46-bls-diethyla! nino-15-triasin dimethane sulfonate of the following formula
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in the form of white crystals melting at 175 - 1760.