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Nouvelles guanylhydrazones et procédé pour leur préparation
La présente invention est relative à un procédé de préparation de guanylhydrazones de formule
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dans laquelle R représente un reste alcoylique, ph reprô- @ sonte un reste phényle présentant un groupe aminogène et ph' représente un reste Phényle* et des sels de ces composés.' Le reste alcoylique R est, en particulier, un reste alcoylique intérieur, par exemple un reste méthyle,
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éthyle, n-propyle ou isopropyle, ou bien un resta butyle,
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pentyle ou boxvie droit;
ou ramifié qui est lié dans une position quelconque.
Le groupe aminogène renfermé dans le reste phényle Ph est un groupe aminogène libre ou un groupe
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aninogène mono- ou di-eubstitué. Comme substituant de ce groupe aminogène, on envisage par exemple en partie%%- lier des restes alooyliques, par exemple ceux indiquée ci-
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deseus, ou des restes acyles tels que, par exemple, des restes alcanoyliques inférieure comme les restes acét;
yloe propionyle, butyryle, valôryle ou benzoyle qui peuvent en * core renfermer aussi d'autres substituants, par exenpîe ceux indiqués ci-dessous pour les restes phényles*
Les restes phényles Ph et ph' peuvent renfermer
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d'autres substituant, par exemple des restes alcoyliquea tels que ceux indiqués ci-dessus, des restes alooxy tels que dez restes alcoxy inférieurs oûsame les restes aôthoxy, ôthosy, propoxy on butoxyt ou un halogène comme le fluor, le chlore ou le brome, ou le pseudo-halogène qu'eàt le fcrinuoroméfchyie De prôférence, le reste pht renferB) au moliii un atome dhalogène ou un groupe trifluorooôthyle, en par- ticulier en position para.
Les nouvelles hydraisones possèdent de irécieu- ses propriétés pharmacolosiques. C'est ainsi, par exemple.
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qu'elles possèdent un effet anti-allergique et anti-inflam- matoire, Elles peuvent par suite être utilisées en pharma- cologie ou comme médicaments sur l'homme et l'animal dans le cas de maladies inflammatoires et allergiques. Elles sont cependant également précieuses comme produits intermé- diaires pour-la préparation de médicaments.
Particulièrement intéressants sont les composés de formule
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dans laquelle R représente un reste alooylique Inférieur, en particulier un méthyle, l'un des substituants R1 et R2 représente un groupe aminogène libre ou un groupe aminogène mono- ou di-subatitué, en particulier un groupe aminogène libre ou un groupe mono- ou di-alocyl(inférieur)-eminogène, et l'autre représente de l'hydrogène, et "hal" représente un atome d'halogène, en particulier du chlore, ou un groupe trifluoromôthyle, et leurs sels.
Les nouveaux composés sont: obtenus suivant des méthodes connues en elles-mômes. On procède avantageuse- ment de telle sorte que dans des composés de formule
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dans laquelle Ph représente un reste phényle présentait un groupe aminogène, R représente un reste alcoyle et X un reste transformable en le groupement phénylguanylhydrazone de formule
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et Ph' possède la signification indiquée au début, on transforme le reste X en le groupement guanylhydrasone indiqué.
Un reste =X transformable en le groupement phénylguanylhydrazone est, par exemple, le groupe oxo =0 qui, par réaction sur une 1-Ph'-3-aminoguanidine de formule
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dans laquelle Ph' a la signification indiquée, avantageu- sement sous la forme de son sel avec un acide, peut être transformé en la guanylhydrazone correspondante* Le groupe oxo peut également dans ce cas se présenter - sous une forme réactivèrent: modifiée..
La réaction indiquée est effectuée d'une ma- nière usuelle, en la présence ou en l'absence de diluants, d'agents de condensation ou d'agents catalytiques, à basse température* à la température normale ou à vempérature élevée, le cas échéant en vase clos.
'Un autre procédé de préparation des nouveaux
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composés, dans lesquels Ph représenta un reste phényle présentant un groupe aminogène libre,consiste, dans des composés de formule
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dans laquelle R et Ph' possèdent la signification indiquée et Ph" représente un reste phényle présentant un groupe transformable en un groupe aminogène libre, à transformer ce groupe en un groupe aminogène libre d'une manière connue ! en soi.
Un groupe transformable en un groupe aminogène libre est, par exemple, un groupe qui, par réduction ou hydrolyse, est transformé en le groupe aminogène, tel que par exemple un groupe RO2, un groupe azoïque ou un groupe acylaminogène, en particulier le groupe acétyle, ou un groupe carbobenzoxy-aminogène ou également un groupe tritylaminogène.
La réduction ou 1'hydrolyse est effectuée d'une manière connue en soi et naturellement dans des conditions dans lesquelles le groupement guanylhydrazone n'est pas attaqué, la réduction par exemple avec de l'hydrogène nais- sant ou de l'hydrogène activé catalytiquement, l'hydrolyse de préférence avec des agents d'hydrolyse alcalins, par exemple avec une solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux.
Lea substances de départ sont connues ou peuvent
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être préparées suivant des méthodes connues en ellee-aômeo.
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Pour les procédés indiqués on peut également utiliser ceux des dérivés des substances de départ qui,
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dans les conditions de la réaction, se t=4traztent en
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les substances de départ indiquées.
Suivant les conditions opératoires choisies, on obtient les nouveaux composés sous la force des bases libres ou sous la forme de leurs sels. Comme sels, on envisage
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en particulier ceux d'acides tnérapeutiquemenb utilisables tels que des acides inorganiques par exenple les hydracidea halogènes comme l'acide chlorhydrique ou l'acide ta:e;
rb3 que, l'acide perchlorique, l'acide azotique ou l'acide thiocyanique, les acides suliuriques ou phosphoriques, ou
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ceux d'acides organiques comme les acides formique, acétique
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propionique, glycolique, lactique, pyruvique, oxalique, malonique, succinique, maléique, fumarique, malique tarez trique, citrique, ascorbique, hydrcaynoaléique, difcydroay* saléique, bsnzocue, phénylaciétiquo, 4*aaino-beneoïque, p,.,.râroaty-ben2oque, anthranilique, a3ar,t.'.cue, ¯aidélique salicylique, ..-aminasalicyxicne, 2phéno3y-ben oïqu, 2acéta-bnZOque, méthane-sulfonique, hydroxy-éthan-' sulfonique, benzène-aulfonique, p-toluène-sulfonique, naphtalène-sulfonique, ou les acides sux;.qu:e, ou lu tà6thionimp le tryptophane, la lysine ou x xaa..
Les sels obtenus peuvent, à s .i.ëaa2 usuelle,
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être transformée en les bases libres et ces dernières 'en leurs sols, par exemple ceux indiqués ci-dessus.
L'intention conce ne également les formes d'exé- cution du procède dans lesquelles on part d'un composé ob- tenu comme produit} intermédiaire à stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes audit pro- cédé, ou interrompt ce dernier à l'un quelconque de ses stades,
ou bien dans lesquelles une substance de départ est formée dans les conditions de la réaction.
Les nouveaux composés peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de produits pharmaceutique? vies renfermant!, eux ou leurs Bêle, en mélan- ge avec une matière de support pharmaceutique, organique ou inorganique, solide ou liquide, appropriée pour une application entérale, parentérale ou topique.
Pour la forçai on de cette matière de support, on envisage des substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés, comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le' stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des polyalcoylène- glycols, la vaseline, la cholestérine ou d'autres excipients connus Les produits pharmaceutiques peuvent se présenter, par exempme, à l'état de comprimée, de dragées, d'onguents, de crèmes,
ou sous forme liquide à l'état de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant, ils sont
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stérilises et/ou renferment des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des sels servants à faire varier la pression osmchtique, on des tampons.
Ils peuvent aussi renfermer encore d'autres substances thérapeutiquement précieuses. Les produite cent obtenu$ suivant les méthodes usuelles. @
L'invention concerne également, à titre de produite industriels nouveaux, les composés obtenue par la mise en oeuvre du procède défini ci -dessus 4 .
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non-limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades*
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jfajkJQt fùjr.{ & w Dana 30 d'alcool eb $ en5 d'eau. on dlasout; à ohâf 11.;8 t <té chlorhydrate de l.chlor.. y G11noBuanidin¯, on ajoute à la. solution 6 76 g de m"' Jl1tliô- ac6tiohimone afeo 50 =3 dte.1ocol, puis maintient le té- lango pédant! $ Heures au be.1t1.-mat'te bouillant;, on tilt ..
6vapots A sec Bous vide la solution alcoolique, dissent 1-éoumt obtenue dans 2(3 car d'alcool et ajoute : tout 2e cee d'acétone. On sépare alors par filtration les cris- taux d'un pout de ftssion peu net (177 1 4, env1t'on) qui se séparent alors. On évapore à nouveau à liqueur- mère toua vitls. Après addition de 50 60 d'acétone au :rés1t1, la cristallisation démarre peu à peu. té chlorhydrate de macaotophnl ch1o:r:'phM1tl....1b1drâtdné ainsi obtenu, dë formule
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, qui fond à &'8441. eet Isolé et*' 1a.' A. 2. -.oit,on..
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Dans 50 cm'!1 de P11'1d1b&, on fait bouilli* pen- dant $ heures à refluât dans un bain d'huile à IeO'09 8916 6 de mHXJméfchylaaiïxô-aoéfeophéilotte et ll 20 8 do dhlot4.L hydrate de l-phT.oropbéayl'-niaosaide. On t11tirt', évapore à sec sous vide et aflotitt au assidu 50 car et' 11.. cool.
On isole le cristallisât qui se 66p<i3Mt peu 4 peu, le lave à l'alcool et le sèche On obtient: eda6i le chlor- hydrate de la Bwiméthylaïio-aoAtophénoïiehlûïphayl gut.U').11bydrazone, de formulé
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qui fond à 206-208'. "'#' ''-*''
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On recourae de $0 .' dt 4$t\. \.'1Abs' de 6,?6 s de p..e.rAino-aoêto:pbénott8 et 4. 11.O çJ 4e' dhtQ ' hydrate de l'-phloïl3-toidiae fJ :h.1t.. bouillir à : jflux pendant, beur dans UIÍ tain d'huile . à 230*. on filtre là eolut1ol1, W$.pore U lS.qu. ? ï sous vide et; ajoute $0 mr d* alcool ..u 'fl'.ld. 1 x1,.' .:
duit d'abord une dissolution, mis bientôt 11 "'$ . toutefois des cristaux de oh10rb3'drt.tt' de 'P-am'ti1è.to'" zaan pwch.ctrrphâz,..r.3rtxl, de tou1. '
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Ce composé fond à 115-120 en donnant lieu à un dégagement gazeur.
EXEMPLE4
Dans 250 on? d'alcool on hydrogène, arec
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10 '5 de nickel Raney, 55 17 6 de m-nitro-aoétophaone-p chlorophônyl-gu<MQylhydpazone. Après absorption de la quantité c8.loulêe d'hydrogène, on filtre et ajoute à la solution >0 me d'une solution alcoolique 2,o-nomale décide chlorhydriquat On évapore à sec sous vide et ajoute environ 100 car d'acétone. La cristallisation qui se produit peu à peu fournit en quelques heures le chlor-
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hydrate de n--ftmino aotophé ione -pH3hlorophônyl-guaûylhy<1raZQne- de formule
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Bous la forme de cristaux jaunâtres fondant à 238-2*1 , Cè composé, s'avère identique au produit décrit dans l'exemple 1 La m-nitro¯acétK)
Fbénone-p¯<lorophényl-suanyl- by<h'azone utilisée comme matière de départ est préparée, suivant la méthode déorite dans l'exemple 2 on 3, à partir
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de m-nitat)¯ao6tophénone et de phlorophàiyl-anylhydï*- zine dans de lapyridine.
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New guanylhydrazones and process for their preparation
The present invention relates to a process for preparing guanylhydrazones of formula
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in which R represents an alkyl residue, ph represents a phenyl residue having an amino group and ph 'represents a phenyl * residue and salts thereof. The alkyl residue R is, in particular, an interior alkyl residue, for example a methyl residue,
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ethyl, n-propyl or isopropyl, or a butyl residue,
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pentyl or straight boxvie;
or branched which is linked in any position.
The aminogenic group enclosed in the phenyl residue Ph is a free aminogenic group or a group
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mono- or di-eubstituted aninogen. As a substituent of this aminogenic group, it is envisaged, for example, in part %% - to link alkyl residues, for example those indicated above.
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deseus, or acyl residues such as, for example, lower alkanoyl residues such as acetate residues;
ylopropionyl, butyryl, valoryl or benzoyl which may also contain other substituents, for example those indicated below for the phenyl residues *
Ph and ph 'phenyl residues may contain
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other substituents, for example alkyl residues such as those indicated above, alooxy residues such as lower alkoxy residues such as aohoxy, ôthosy, propoxy or butoxyt or a halogen such as fluorine, chlorine or bromine, or the pseudo-halogen which is fcrinuoromefchyia. Preferably, the pht residue contains B) at the molii a halogen atom or a trifluorooothyl group, in particular in the para position.
The new hydraisones have important pharmacolosic properties. This is so, for example.
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they have an anti-allergic and anti-inflammatory effect. They can therefore be used in pharmacology or as medicaments on humans and animals in the case of inflammatory and allergic diseases. They are, however, also valuable as intermediates for the preparation of medicaments.
Particularly interesting are the compounds of formula
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in which R represents a lower aloyl residue, in particular a methyl, one of the substituents R1 and R2 represents a free aminogenic group or a mono- or di-substituted aminogenic group, in particular a free aminogenic group or a mono- or mono- or di-alocyl (lower) -eminogen, and the other represents hydrogen, and "hal" represents a halogen atom, in particular chlorine, or a trifluoromothyl group, and their salts.
The new compounds are: obtained according to methods known per se. Advantageously, the procedure is such that in compounds of the formula
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in which Ph represents a phenyl residue had an aminogenic group, R represents an alkyl residue and X a residue which can be converted into the phenylguanylhydrazone group of formula
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and Ph 'has the meaning indicated at the start, the residue X is converted into the indicated guanylhydrasone group.
A residue = X which can be converted into the phenylguanylhydrazone group is, for example, the oxo = 0 group which, by reaction with a 1-Ph'-3-aminoguanidine of formula
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in which Ph 'has the meaning indicated, advantageously in the form of its salt with an acid, can be converted into the corresponding guanylhydrazone * The oxo group can also in this case be - in a reactivated form: modified ..
The indicated reaction is carried out in the usual manner, in the presence or absence of diluents, condensing agents or catalytic agents, at low temperature * at normal temperature or at elevated temperature, as appropriate. occurring in isolation.
'' Another method of preparing new
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compounds, in which Ph is a phenyl residue having a free aminogenic group, consists of compounds of the formula
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wherein R and Ph 'have the meaning indicated and Ph "represents a phenyl residue having a group convertible into a free aminogenic group, to be converted into a free aminogenic group in a manner known per se.
A group convertible into a free aminogenic group is, for example, a group which, by reduction or hydrolysis, is transformed into the aminogenic group, such as for example an RO2 group, an azo group or an acylaminogen group, in particular the acetyl group , or a carbobenzoxy-aminogen group or also a tritylaminogen group.
The reduction or hydrolysis is carried out in a manner known per se and of course under conditions in which the guanylhydrazone group is not attacked, the reduction for example with nascent hydrogen or catalytically activated hydrogen. , hydrolysis preferably with alkaline hydrolysis agents, for example with an aqueous solution of an alkali or alkaline earth metal hydroxide.
The starting substances are known or may
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be prepared according to methods known in ellee-aômeo.
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For the processes indicated, it is also possible to use those of the derivatives of the starting substances which,
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under the reaction conditions, t = 4traztent to
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the starting substances indicated.
Depending on the operating conditions chosen, the new compounds are obtained under the strength of the free bases or in the form of their salts. As salts, we consider
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in particular those of tnérapeutiquemenb acids which can be used such as inorganic acids, for example halogenated hydracidea such as hydrochloric acid or ta: e acid;
rb3 that, perchloric acid, azotic acid or thiocyanic acid, sulfuric or phosphoric acids, or
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those of organic acids such as formic and acetic acids
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propionic, glycolic, lactic, pyruvic, oxalic, malonic, succinic, maleic, fumaric, malic tarez tric, citric, ascorbic, hydrcaynoaleic, difcydroay * salesic, bsnzocue, phenylacietic, 4 * aaino-beneoïque, py-.,. , anthranilic, a3ar, t. '. cue, ¯aidelic salicylic, ..- aminasalicyxicne, 2pheno3y-ben oïqu, 2acéta-bnZOque, methanesulfonic, hydroxy-ethan-' sulfonic, benzen-aulfonic, p-toluene-sulfonic, naphthalenesulfonic acids, or sux; .qu: e, or tà6thionim tryptophan, lysine or x xaa ..
The salts obtained can, at usual s .i.ëaa2,
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be transformed into the free bases and the latter 'into their sols, for example those indicated above.
The intention also conceives of the embodiments of the process in which one starts with a compound obtained as an intermediate product at any stage of the process and carries out the phases still missing from said process, or interrupts the latter. at any one of its stages,
or in which a starting material is formed under the conditions of the reaction.
Can the new compounds be used as drugs, for example in the form of pharmaceuticals? lives containing them or their blisters, in admixture with a pharmaceutical carrier material, organic or inorganic, solid or liquid, suitable for enteral, parenteral or topical application.
For the forcing of this carrier material, substances which do not react with the new compounds, such as, for example, water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, oils. vegetables, benzyl alcohols, gums, polyalkylene glycols, petroleum jelly, cholesterin or other known excipients Pharmaceutical products can be presented, for example, in the form of tablets, dragees, ointments, creams,
or in liquid form in the form of solutions, suspensions or emulsions. If applicable, they are
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sterilized and / or contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting or emulsifying agents, salts used to vary the osmchtic pressure, or buffers.
They may also contain still other therapeutically valuable substances. The produced one hundred obtained $ following the usual methods. @
The invention also relates, as a new industrial product, to the compounds obtained by carrying out the process defined above -dessus 4.
The invention is described in more detail in the non-limiting examples which follow, in which the temperatures are indicated in degrees centigrade *
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jfajkJQt fùjr. {& w Dana 30 eb $ alcohol in 5 water. we dlasout; to ohâf 11.; 8 t <té hydrochloride of l.chlor .. y G11noBuanidin¯, one adds to the. solution 6 76 g of m "'Jl1tliô- ac6tiohimone afeo 50 = 3 dte.1ocol, then maintain the pedantic temperature! $ Hours at boiling pot ;, on tilt ..
6vapots A sec Bous empty the alcoholic solution, divide 1-eumt obtained in 2 (3 because of alcohol and add: any 2nd cee of acetone. The crystals are then filtered off from a not very clear ftssion ( 177 1 4, env1t'on) which then separate. The mother liquor is evaporated again all vitls. After addition of 50% of acetone to: residue 1, crystallization begins little by little. Macaotophnl hydrochloride ch1o: r : 'phM1tl .... 1b1drâtdné thus obtained, of formula
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, which melts at & '8441. eet Isolated and * '1a.' A. 2. -.oit, one ..
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In 50 cm '! 1 of P11'1d1b &, it is boiled for $ hours under reflux in an oil bath at Ie0'09 89166 of mHXJméfchylaaiïxô-aoefeophéilotte and ll 20 8 of dhlot4. phT.oropbéayl'-niaosaide. It is t11tirt ', evaporated to dryness under vacuum and aflotitt assiduously 50 char and' 11 .. cool.
The crystallizate is isolated, which slowly crystallizes, washed with alcohol and dried. We obtain: eda6i hydrochloride of Bwimethylaiio-aoAtophénoïiehlûïphayl gut.U '). 11bydrazone, of formulated
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which melts at 206-208 '. "'#' '' - * ''
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We use $ 0. ' dt 4 $ t \. \. '1Abs' of 6.16 s of p..e.rAino-aoêto: pbénott8 and 4. 11.O çJ 4th 'dhtQ' hydrate of l'-phloïl3-toidiae fJ: h.1t .. boil at : jflux during, beur in UIÍ tin of oil. at 230 *. we filter there eolut1ol1, W $. pore U lS.qu. ? ï under vacuum and; add $ 0 mr of alcohol ..u 'fl'.ld. 1 x1 ,. ' .:
first a dissolution, soon put 11 "'$. however crystals of oh10rb3'drt.tt' of 'P-am'ti1è.to'" zaan pwch.ctrrphâz, .. r.3rtxl, of tou1. '
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This compound melts at 115-120 giving rise to gas evolution.
EXAMPLE 4
In 250 we? alcohol or hydrogen, arec
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10 '5 of Raney nickel, 55 17 6 of m-nitro-aoetophaone-p chlorophônyl-gu <MQylhydpazone. After absorption of the quantity c8.loulêe of hydrogen, filtered and added to the solution> 0 me of an alcoholic solution 2, o-nomal resolves hydrochloride is evaporated to dryness in vacuo and added about 100 because of acetone. The crystallization which takes place little by little provides in a few hours the chlor-
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hydrate of n - ftmino aotophé ione -pH3hlorophônyl-guaûylhy <1raZQne- of formula
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Bous the form of yellowish crystals melting at 238-2 * 1, this compound, turns out to be identical to the product described in Example 1 (m-nitrōacétK)
Fbenone-p¯ <lorophenyl-suanyl- by <h'azone used as starting material is prepared, according to the method deorite in Example 2 or 3, from
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of m-nitat) ¯ao6tophenone and of phlorophàiyl-anylhydï * - zine in lapyridine.