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"Procédé de préparation de dérivés 9,10-dihydroanthracéniques substitués par des groupes basiques"
La présente invention a pour objet la préparation de dérivés de 9,10-dihydroanthracènes substitués par des groupes basiques, de formule générale I, dans laquelle
R-Am représente un radical ss-diméthyl-amino-éthylique, -n-propylique ou -isopropylique.
On fait réagir des esters réactifs dérivant d'alcools basiques de formule générale
HO- R - Am dans laquelle R-Am a la signification décrite précédemment, .avec des produits de substitution de métaux alcalins, du 9,10-dihydro- anthracène répondant à la formule générale III, dans laquelle
A1 représente un atome de métal alcalin et A@ un atome de métal alcalin ou d'hydrogène,
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dans le rapport moléculaire 1:1, et, si A2 désigne un atome de métal alcalin, on décompose ensuite le produit par l'eau, l'alcool ou des composés similaires contenant de l'hydrogène réactif.
Pour préparer ces composés de métaux alcalins du dihydro- anthracène, on peut utiliser la méthode de combinaison d'un métal alcalin avec l'anthracène, méthode dite de Schlenk (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, vol. 47, page 479 (1914)).
Mais il est plus avantageux de transformer le 9,10- dihydroanthracène en composé de métal mono ou dialcalin à l'aide d'un métal alcalin ou d'une amidealcaline ou par réaction double avec d'autres composés réactifs organiques de métal alcalin,comme par exemple le lithium butylique. En cas de réaction avec un ester réactif dérivant d'un alcool basique de formule générale II, par exemple, spécialement un ester hydro-halogénique ou arylsulfonique, on peut opérer en présence ou en l'absence de solvant. Vu que l'ester réactif se décompose en partie durant la réaction et s'y soustrait, il est judicieux d'en ajouter petit à petit un excès au composé alcalin du dihydroanthracène.
Suivant un mode d'exécution spécial, on traite un mélange de 9,10-dihydroanthracène avec un ester réactif d'un alcool aminé de formule générale II, par exemple un halogénure, avec une amide alcaline. Il est avantageux d'effectuer cette réaction en présence d'un solvant non-réactif dans les conditions expérimentales.
La séparation, l'isolation et la purification des bases a lieu selon les méthodes habituelles.
Le brevet américain ? 2,403,483 du 9 juillet 1946 décrit des dérivés analogues de dihydroanthracène substitués par des groupes basiques comme spasmolytiques à action anti-histaminique.
Les composés qu'il décrit contiennent cependant un groupe diéthyl- aminé au lieu d'un groupe diméthyl-aminé. La Société demanderesse a découvert que les composés diméthylaminés ont une valeur théra- peutique très supérieure à celle des composés diéthylaminés comme
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le montre le tableau comparatif suivant. L'index thérapeutique est évalué' d'après le rapport entre la toxicité déterminée expérimen- talement sur des animaux (dose léthifère moyenne (D.1.50) souris intraveineuse) et l'action anti-histaminique.
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/)/ Point de Index.
Composé R = c9a4/ 'C6a4 Point d'ébullition fusion du théra- " #Z/ chlor- peutl" hydrate que.
R¯OE2-CË2¯Nl C2g5 11,2 'C25 CE3 R.. 2-ca2-N/ T.êb.O 0 140-1420 244-2460 55 RCi " CH 3 0'2 140142Q z44246 2 3 T .éb.O 4 148-149 203"205 68 1 ' 3 #3 R"-#I"N 1 \ / T .éb.O ' 1 134"136 212-2140 88 3 3 To'b091 134-1360 212-2140
La croissance de l'index thérapeutique indique qu'il est très avantageux d'utiliser les composés diméthylaminés en thérapeu- tique.
Les dérivés de 9,10-dihydroanthracène substitués par des groupes basiques, de formule générale I, peuvent être distillés dans le vide sans qu'ils se décomposent.
Les bases obtenues forment avec des acides organiques ou inorganiques des sels cristallisant bien. On prépare de manière usuelle des sels d'ammonium quaternaires par addition d'esters d'alcools aliphatiques ou araliphatiques réactifs, par exemple des halogénures alcoyliques, alcoyléniliques, alcoylidéniques, des sulfates dialcoyliques, des halogénures aralcoyliques ou des
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esters aryl-sulfoniques. On prépare par oxydation, par ex. avec du peroxyde d'hydrogène ou des per-acides, les amino-oxydes cor- respondants. La présente invention comprend également la préparation des sels et des amino-oxydes des nouvelles bases.
Les exemples suivants illustrent l'invention. Les parties sont toujours données en poids, les températures en degrés centi- grades.
Exemple 1.
On chauffe à 100-1100, en agitant, 36 parties de 9,10- dihydroanthracène dans 70 parties de toluène avec 8 parties d'amide de sodium en poudre jusqu'à ce que le dégagement d'ammoniac soit terminé. On refroidit, ajoute ensuite 24 partiesde chlorure1-
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diméthylamino-éthylique et agite durant 8 heures à 100-'110 . Ce mélange est introduit dans de l'eau glacée, acidifié à l'acide chlorhydrique. La solution aqueuse acide est séparée et traitée à la soudecauetique jusqu'à réaction alcaline. L'huile basique qui a précipité est extraite avec de l'éther, la solution d'éther séchée avec du sulfate de sodium, le solvant éliminé par distilla- tion et la base brute distillée.
On obtient une huile incolore,de
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9 /.wdimé thylami.no-êthyl-9,10-d.ihydroanthraoène, bouillant à 140-L43 sous une pression de 0,2 mm Hg. Son chlorhydrate est une poudre cristalline blanche fondant à 244-246 .
Le même composé peut être aussi préparé comme suit
On chauffe rapidement à 40 , 50 parties de 9,10-dihydro- anthracène en poudre, 150 parties de benzène et 35 parties de chlorure/3 -diméthylamino-éthylique. Puis on introduit goutte à goutte, en agitant à 40-50 , 11,6 parties d'amide de sodium pulvé- risée en suspension dans 40 parties de benzène et maintient en ébul- lition à reflux jusqu'à ce que le dégagement d'ammoniac ait cessé.
Pour isoler la base on procède comme précédemment.
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De même, on obtient le 9-/diméthyl-amino-éthyl-9i,10- dihydroanthracène en agitant ensemble 10 parties de sodium en poudre dans 10 parties de benzène et 36 parties de 9,10-dihydroanthracène
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dans 24 parties de chlorobenzène durant 15 heures à environ 40 , en ajoutant ensuite 24 parties de chlorure /1 -diméthylamino-éthylique.
@
On porte le tout à ébullition à reflux pendant 2 heures. On refroidit dilue soigneusement avec de l'alcool puis avec de l'eau et le mélange est agité avec de l'acide/chlorydrique dilué. La base est isolée de l'extrait d'acide chlorhydrique aqueux de la manière usuelle et purifiée,,
Si l'on agite la base libre avec du bromure éthylique en excès à 80-900 en vase clos, on obtient un sel quaternaire cristal- lisant bien, facilement soluble dans l'eau avec réaction neutre.
En diluant la solution éthérée de 25,1 parties de la base obtenue dans 14,2 parties de iodure méthylique, le sel quaternaire se forme en quantité presque équivalente après avoir laissé reposer durant quelques heures. Ce sel est insoluble dans l'éther; après filtration et cristallisation dans l'eau chaude il est avantageux d'ajouter quelques gouttes d'une solution de thiosulfate et l'on obtient des cristaux incolores,, Ils donnent une solution aqueuse claire, neutre et fondent.à 115-1200 en se décomposant.
On obtient un amino-oxyde soluble dans l'eau en traitant la solution acétonique de la base libre avec un axydant, par exemple de l'eau oxygénée, jusqu'à ce qu'un échantillon, une fois évaporé, donne une solution claire dans l'eau.
Exemple .
On prépare une suspension éthérée de dihydroanthracène disodique, d'après la méthode de Schlenk (B. 47, 479 (1914)), qui consiste à agiter 15 parties d'anthracène avec 10 parties de sodium en poudre dans 800 parties d'éther absolu; on ajoute goutte à goutte, tout en remuant,une solution de 10 parties de chlorure"diméthyl-' amino-éthylique dans 100 parties de benzène et chasse simultanément l'éther par distillation. Le mélange réactionnel est porté à-l'ébul- lition à reflux durant quelques heures, refroidi et additionné de quelques gouttes d'alcool tout en agitant vigoureusement; le sodium
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métallique en excès se décompose. On verse le mélange réactionnel dans l'eau. La soude caustique aqueuse est séparée.
Il reste une
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solution benzénique dont on isole le 9/'diméthyl-amino-éthyl- 9,10-dihydroanthracène de la manière usuelle en faisant passer par la solution aqueuse d'acide minéral.
Le rendement est relativement meilleur en partant, selon la méthode de Schlenk (Annalen der Chemie, vol. 463, pages 142 et 144 (1928) d'un mélange de dihydroanthracène disodique et d'an- thracène.
Exemple 3.
36 parties de 9,10-dihydroanthracène sont transformées en composé monosodique comme dans l'exemple 1. Le mélange réactionnel est additionné de 49 parties d'ester p-toluène-sulfonique de/5-
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dimsthylamino-éthanol, agité ensuite au bain-marie jusqu'à réaction complète. On termine comme dans l'exemple 1 On obtient le 9-ss-dimé thyl-amino-éthyl-9,10-dihydroanthracène sous forme d'huile incolore bouillant à 140-142 sous 0,2 filin. Hg. de pression. exemple4
On ajoute petit à petit, en agitant à 40-50 , 25 parties
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de chlorure/y -diwéthy1avlino-propylique à une suspension de 38 par- ties du composé mono-lithiné du dihydroanthracène ipréparé à partir de dihydroanthracène et de lithium butylique) dans 150 parties de toluène.
Puis on agite durant 8 heures à 100-110 . On procède comme
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dans l'exemple 1 et on obtient le â /'-diméthylamino-propyl-9,10- dihydroanthracène. C'est une huile incolore, légèren,ent visqueuse bouillant à 134-136 sous 0,1 mm Hg. de pression.
Les bases en question se dissolvent facilement dans les acides dilués, par exemple lés acides bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique et autres acides semblables entrant en ligne de compte pour la préparation de sels destinés à un usage théra- peutique.
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"Process for the preparation of 9,10-dihydroanthracene derivatives substituted with basic groups"
The present invention relates to the preparation of derivatives of 9,10-dihydroanthracenes substituted with basic groups, of general formula I, in which
R-Am represents an ss-dimethyl-amino-ethyl, -n-propyl or -isopropyl radical.
Reactive esters derived from basic alcohols of general formula are reacted
HO- R - Am in which R-Am has the meaning described above, with substitution products of alkali metals, 9,10-dihydro-anthracene of the general formula III, in which
A1 represents an alkali metal atom and A @ an alkali metal or hydrogen atom,
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in the molecular ratio 1: 1, and, if A2 denotes an alkali metal atom, the product is then decomposed with water, alcohol or the like containing reactive hydrogen.
To prepare these alkali metal compounds of dihydroanthracene, one can use the method of combining an alkali metal with anthracene, the so-called Schlenk method (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, vol. 47, page 479 (1914)) .
But it is more advantageous to convert 9,10-dihydroanthracene into a mono or dialkali metal compound using an alkali metal or an alkali metal or by double reaction with other reactive organic alkali metal compounds, such as for example butyl lithium. In the event of reaction with a reactive ester derived from a basic alcohol of general formula II, for example, especially a hydrohalogenic or arylsulfonic ester, it is possible to operate in the presence or absence of a solvent. Since the reactive ester decomposes in part during the reaction and is subtracted from it, it is advisable to gradually add an excess of it to the alkali compound of dihydroanthracene.
In a special embodiment, a mixture of 9,10-dihydroanthracene is treated with a reactive ester of an amino alcohol of general formula II, for example a halide, with an alkaline amide. It is advantageous to carry out this reaction in the presence of a non-reactive solvent under the experimental conditions.
The separation, isolation and purification of the bases takes place according to the usual methods.
The US patent? 2,403,483 of July 9, 1946 describes analogous derivatives of dihydroanthracene substituted with basic groups as spasmolytics with antihistamine action.
The compounds it describes, however, contain a diethylamine group instead of a dimethylamine group. The Applicant Company has discovered that the dimethylamine compounds have a much higher therapeutic value than that of the diethylamine compounds such as
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shown in the following comparison table. The therapeutic index is evaluated on the basis of the ratio between the toxicity determined experimentally on animals (mean lethal dose (D.1.50) intravenous mouse) and the antihistamine action.
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/) / Index point.
Compound R = c9a4 / 'C6a4 Melting boiling point of thera- "# Z / chlor- canl" hydrate.
R¯OE2-CË2¯Nl C2g5 11.2 'C25 CE3 R .. 2-ca2-N / T.êb.O 0 140-1420 244-2460 55 RCi "CH 3 0'2 140142Q z44246 2 3 T .eb .O 4 148-149 203 "205 68 1 '3 # 3 R" - # I "N 1 \ / T .b.O' 1 134" 136 212-2140 88 3 3 TB'b091 134-1360 212-2140
The growth of the therapeutic index indicates that it is very advantageous to use the dimethylamine compounds in therapy.
The 9,10-dihydroanthracene derivatives substituted with basic groups, of general formula I, can be vacuum distilled without decomposing.
The bases obtained form well crystallizing salts with organic or inorganic acids. Quaternary ammonium salts are prepared in the usual way by adding esters of reactive aliphatic or araliphatic alcohols, for example alkyl, alkenil, alkylidene, dialkyl sulphates, aralkyl halides or halides.
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aryl-sulfonic esters. Prepared by oxidation, e.g. with hydrogen peroxide or per-acids, the corresponding amino-oxides. The present invention also includes the preparation of salts and amino oxides of the novel bases.
The following examples illustrate the invention. Parts are always given by weight, temperatures in degrees centigrade.
Example 1.
36 parts of 9,10-dihydroanthracene in 70 parts of toluene with 8 parts of powdered sodium amide are heated to 100-1100 with stirring until evolution of ammonia is complete. Cool, then add 24 parts of chloride
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dimethylamino-ethyl and stirred for 8 hours at 100-'110. This mixture is introduced into ice water, acidified with hydrochloric acid. The acidic aqueous solution is separated and treated with electric welding until alkaline reaction. The basic oil which precipitated is extracted with ether, the ether solution dried with sodium sulfate, the solvent removed by distillation and the crude base distilled.
A colorless oil is obtained, of
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9 /.wdime thylami.no-ethyl-9,10-d.ihydroanthraoene, boiling at 140-L43 under a pressure of 0.2 mm Hg. Its hydrochloride is a white crystalline powder melting at 244-246.
The same compound can also be prepared as follows
Quickly heated to 40.50 parts of powdered 9,10-dihydroanthracene, 150 parts of benzene and 35 parts of / 3-dimethylamino-ethyl chloride. Then 11.6 parts of sodium amide sprayed suspended in 40 parts of benzene are added dropwise, with stirring at 40-50, and kept boiling at reflux until the evolution of sodium. ammonia has ceased.
To isolate the base, we proceed as before.
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Similarly, 9- / dimethyl-amino-ethyl-9i, 10-dihydroanthracene is obtained by stirring together 10 parts of powdered sodium in 10 parts of benzene and 36 parts of 9,10-dihydroanthracene.
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in 24 parts of chlorobenzene for 15 to about 40 hours, then adding 24 parts of / 1-dimethylamino-ethyl chloride.
@
The whole is brought to the boil at reflux for 2 hours. Cool diluted carefully with alcohol then with water and the mixture is stirred with dilute hydrochloric acid. The base is isolated from the aqueous hydrochloric acid extract in the usual and purified manner.
If the free base is stirred with 80-900 excess ethyl bromide in a closed vessel, a well crystallizing quaternary salt, readily soluble in water with neutral reaction, is obtained.
By diluting the ethereal solution of 25.1 parts of the base obtained in 14.2 parts of methyl iodide, the quaternary salt is formed in an almost equivalent quantity after being left to stand for a few hours. This salt is insoluble in ether; after filtration and crystallization in hot water it is advantageous to add a few drops of a thiosulphate solution and colorless crystals are obtained. They give a clear, neutral aqueous solution and melt at 115-1200 in se decomposing.
A water soluble amino oxide is obtained by treating the acetone solution of the free base with an axidant, for example hydrogen peroxide, until a sample, when evaporated, gives a clear solution in the water.
Example.
An ethereal suspension of disodium dihydroanthracene is prepared, according to the method of Schlenk (B. 47, 479 (1914)), which consists in stirring 15 parts of anthracene with 10 parts of powdered sodium in 800 parts of absolute ether. ; a solution of 10 parts of "dimethyl-amino-ethyl chloride in 100 parts of benzene is added dropwise while stirring, and the ether is simultaneously removed by distillation. The reaction mixture is brought to a boil. at reflux for a few hours, cooled and added with a few drops of alcohol while stirring vigorously; sodium
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excess metal breaks down. The reaction mixture is poured into water. The aqueous caustic soda is separated.
There remains one
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benzene solution from which the 9 / 'dimethyl-amino-ethyl-9,10-dihydroanthracene is isolated in the usual manner by passing through the aqueous solution of mineral acid.
The yield is relatively better starting, according to the method of Schlenk (Annalen der Chemie, vol. 463, pages 142 and 144 (1928) from a mixture of disodium dihydroanthracene and anthracene.
Example 3.
36 parts of 9,10-dihydroanthracene are converted into monosodium compound as in Example 1. The reaction mixture is added with 49 parts of p-toluenesulfonic ester of / 5-.
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dimsthylaminoethanol, then stirred in a water bath until complete reaction. The process is completed as in Example 1. 9-ss-dimethyl-amino-ethyl-9,10-dihydroanthracene is obtained in the form of a colorless oil boiling at 140-142 under 0.2 strand. Hg. Of pressure. example4
Gradually add, stirring at 40-50, 25 parts
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γ-diwethylavlino-propyl chloride in a suspension of 38 parts of the mono-lithin compound of dihydroanthracene (prepared from dihydroanthracene and butyl lithium) in 150 parts of toluene.
Then stirred for 8 hours at 100-110. We proceed as
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in Example 1 and α / '- dimethylamino-propyl-9,10-dihydroanthracene is obtained. It is a colorless, light, viscous oil boiling at 134-136 under 0.1 mm Hg. Of pressure.
The bases in question readily dissolve in dilute acids, for example hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic and other similar acids useful in the preparation of salts for therapeutic use.