<Desc/Clms Page number 1>
NOUVELLES PHENYLHYDRAZONES ASUBSTITUANT BASIQUE, LEURSSELS D'ADDITIOND'ACIDES ET PROCEDE POUR LA PRE- PARATION DE CES COMPOSES.
EMI1.1
Page bzz ligne Z3, il faut lire. lisuhstituant basique" au lieu de "substituants basiques" Page 7, ligne 10, il faut lire : pe.yano=phnylhydrazine' au lieu de¯: itp-cyaho =phénylhydraz one Ii
<Desc/Clms Page number 2>
La présente invention a pour objet des phénylhydrazones à substituant basique répondant à la formule générale 1 annexée, dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alcoylique à bas poids moléculaire, ainsi que leurs sels d'addition d'acides et un procédépour la préparation de ces composés.
L'invention se rapporte plus particulièrement aux composés de formule indiquée ci-avant, dans laquelle R1 représente d'hydrogène ou un groupe méthylique ainsi qu'aux sels de ces composés avec des acides
<Desc/Clms Page number 3>
acylaminés et des hydracides halogénés. id
On sait que des diamines aromatiques répondant à la for- mule générale 2 du dessin annexé se distinguent par une efficaci- té chimiothérapeutique et qu'elles possèdent une efficacité excel- lente contre les trypanosomes, spécialement si X représente le groupement -O-(CH2)n-O- (J.Chem.Soc.London 1942, pages 103et suivantes).
Si le pont entre les deux noyaux benzéniques contient aussi des atomes d'azote, par exemple dans le cas des seructures NH-CO-NH-, -NH-CH2-CH2-O- ou -N=N-,cet effet se perd. Par contre, dan; le br@@et belge n 511.572 en date du 21 mai 1952, au non de la demanderesse, est décrit le fait surprenant qu'en reliant les diamidines aromatiques par une chaîne de triazène, on forme des composés extrêmement efficaces contre les parasites sanguins.
Or, la demanderesse a trouvé que les composés correspon- dants dont les deux noyaux benzéniques sont fixés par une chaîne d'hydrazone possédaient une efficacité analogue. A rencontre des instables di-(amidino-phényl)-triazènes déjà connus qui sont relativement/ en solutions, les nouveaux composés possèdent l'avantage que les solutions aqueuses de leurs sels sont stables presque sans limites même à des températures allant jusqu'à 60 .
La présente invention a pour objet la préparation de phénylhydrazones à substituants basiques de ce genre et de leurs sels doués de propriétés efficaces du point de vue chimiothérapeu- tique, par transformation des groupes nitrils dans des composés répondant à la formule 3 du dessin annexé, dans laquelle R1 repré- sente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoylique à bas poids moléculaire, de la manière usuelle en groupes amidinés, et, le cas échéant, transformation des p-amidino-phénylhydrazones obtenues, à l'aide d'acides minéraux ou organiques, en des sels correspon- dants.
<Desc/Clms Page number 4>
Les dinitriles utilisés, comme matières premières selon le procédé de l'invention peuvent être préparés, par exemple, par réaction de composés carbonylés répondant à la formule 4 du dessin annexé avec de la p-cyano-phénylhydrazine libre, dans un milieu alcoolique ou avec un sel minéral acide de p-cyano-phényl- hydrazine, de préférence avec le chlorhydrate correspondant, dans des solutions alcooliques, en présence d'un acide carboxylique à bas poids moléculaire et de son sel alcalin agissant comme tampon, pour produire la dinitrile-phénylhydrazone correspondante.
(J.Chem.Soc. London 1953, page 3884),
On peut effectuer la réaction selon le procédé faisant l'objet de l'invention, par exemple par l'intermédiaire de l'imino. éther correspondant, en saturant un mélange de dinitriles avec un alcool anhydre, aliphatique ou cycloaliphatique, utilisé pratiquement en excès, ou d'un autre composé, de préférence aliphatique et contenant des groupes alcooliques, avec des acides chlorh driques ou bromhydriques. Comme alcools on peut citer par exemple: le méthanol, l'éthanol, le propanol, le n.butanol, l'isobutanol, l'éther méthylglycolique, le 3-méthoxybutanol et le cyclohexanol.
On peut travailler à la température ambiante, mais aussi à une température modérément réduite ou élevée.
Pour mieux séparer les sels d'imino-éther formés, il est avantageux d'ajouter avant ou pendant la réaction un diluant 'indifférent, comme l'éther absolu, le chloroforme ou le nitrobenzène.
La transformation de l'imino-éther en composé amidiné correspondant peut être effectuée, par exemple par traitement du sel d'imino-éther avec une solution alcoolique d'ammoniaque, de préférence à une température élevée; après évaporation du solvant, il reste le sel de l'hydracide halogéné correspondant de l'amidine, à partir duquel on peut obtenir, en agitant avec des bases, la base d'amidine libre qui peut être transformée à l'aide d'acides
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
;::,2.u";r;;;.'J.x ou organiques en ;:'21s corres!-,on6.ants" Les acides de ce jûnre qai entrent, en ligne de compte sont en particulier les hydracides Iâ..QI:.a.3 les acides z.r.:i.n0-:;.ul'oniques, les acides i:'frCXß'a.CctTICSL1'F'Ûâi..."..f'.hSx l'acide X. <:i . :=,:e l'acide acétique et ses üT:E? Î G L 's à bas poids molécule''; les acides z.iC;
tF i .e 3.111.Ii t' c l'aziàe lactique et d'autres.
On -eu4-U 'c.T'='fth3" 1.{ fOrrJ8.tion r-'.u sel de rr.alièl.e z:,etOn peut effectuer l.z= àmla.tion du sel de Biai.ière à mettre en iibertâ, à partir du sel d'imino-éther, à l'aide de nétaux
EMI5.2
alcalins, les bases libres de l'imino-éther; on les sépare en-
EMI5.3
suite à partir des siplanes de réaction au moyen d'un solvant
EMI5.4
non miscible à l'eau et on fait réagir le résidu, après avoir
EMI5.5
évaporé le solvan, de préférence en solution alcoolique-, avec ure solution aqueuse concentrée du sel C. it3TtJ' C3? t?a.à de l'acide délire pour la formation du sel.
EMI5.6
Les composes obtenus, répondant à la formule 1 déjà
EMI5.7
T.c-;tlaTiC3.E: représentent, notaient sous la forme de sels corres-
EMI5.8
pondants avec des acides minéraux ou organiques;; des remèdes
EMI5.9
chimiothérapeutiques précieux et ils possèdent une excellente efficacité spécialement contre les trypanosoma congelense, brucei ar.g,a.iense, rhoeszen.3e, contre le babesia canis et une nette
EMI5.10
efficacité contre los infections streptococciques. Ils sont très
EMI5.11
efficaces con:.re les brucella aussi bien ":Ln vitro?? qut lein vivo".
La 1 .dO 1 '4",,,. , ... "lhd par exemple La 4-amidino-benalcéryde-4''"afaidino-phênylhydrazone par exemple
EMI5.12
retarde la croissance de différentes souches de brucella en di-
EMI5.13
lutions de 1 : 10 OCO 000 Ex3tr7.ron tandis que des doses de 0,5 milli iranime par 20 grades d'animal sont suffisantes pour le traitement de petits 2nir.:aux) par exeriple de la souris ou du "CriceT,us auratus" ou hénster doré, par administration sous-cutanée. D lu cas de l'infection congelense de la souris, la dose cura'cive de la :#."ât!:.^,Iino-acétophfnone.vl'fC4-.g'f:?Cß'20-phénylß.i.d'L3"GtZaIEe est de t.r y i,. j .11'"" /'JO gra<1.es.
Ce conpose retarde 1'" la croissance de différentes souches de brucella on dilutions de 1:
<Desc/Clms Page number 6>
10 000 000 et, des doses de 0,7 milligramme/20 grammes (correspondant.à 1/3 de la dose de tolérance) assurent. la survie de plus de la moitié des animaux, dans le cas de l'infection de brucella de la souris.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLE 1
On fait passer un courant de gaz chlorhydrique sec, pendant plusieurs heures, à environ 50 , à travers une suspen-
EMI6.1
sion de 5 grammes de p.eyano-benzaldéhyde-p'-eyano-phénrlhydrazone (obtenue par réaction de p-cyano-benzaldéhyde avec de la p-cyanophénylhydrazine) dans 100 centimètres cubes d'éther méthylglycolique ; il se forme d'abord une solution limpide, puis un magma consistant de cristaux. Après un repos d'une nuit à la température ambiante, on enlève l'excès de l'acide chlorhydrique en faisant le vide et on complète la précipitation du chlorhydrate d'imino-éther par addition d'éther absolu. On'essore le produit de réaction à la trompe et on le lave avec un peu d'éther.
On introduit ensuite le chlorhydrate d'imino-éther dans 250 centimètres cubes de solution éthyl-alcoolique d'ammoniaque saturée et on laisse le mélange de réaction pendant quelque temps dans le courant d'ammoniac à une température d'environ 500. Ensuite,on évapore le solvant dans le vide et on malaxe le résidu sec avec ,une solution étendue de soude caustique. On lave la 4-amidino-
EMI6.2
benzaldéhyde-ll-'-amidino-phénylhydrazone libre obtenue (4,6 grmmes ) avec de l'eau exempte d'ions de chlorure. Le point de décomposition de la base, après recristallisation dans un mélange d'eau et de méthanol, est de 200 environ.
Pour transformer la base en acéturate plus soluble, on dissout 1,4 grammes de base dans 5 centimètres cubes de méthanol et on y ajoute une solution de 1,35 gramme d'acide acéturique dans 25 centimètres cubes de méthanol. Après un repos de plusieurs
<Desc/Clms Page number 7>
heures dans la glacière, il se sépare 1,8 gramme de diacétura de hy
EMI7.1
1.--amidinô-benzaldéhyde-.f-amidinophényljd azone qui se décompose à 246 en gonflant fortement, après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau.
EXEMPLE 2
EMI7.2
On met en suspension 5 grammes de p-cyano-ben-7-ldéhydepf-.cyano-phénylhydrazone dans 150 centimètres cubes d'alcool éthylique absolu et on sature la suspension avec du gaz chlorhydrique sec, en refroidissant par de la glace. On laisse le mélange de réaction reposer pendant une ou deux semaines, puis on enlève la majeure partie de l'acide chlorhydrique en essorant à la trompe dans le vide et on sépare complètement le chlorhydrate d'imino-éther qui s'est formé, par addition d'éther absolu. On l'essore à la trompe et on le lave dans un peu d'eau.
EMI7.3
Pour obtenir la i.-amidino-benzaldéhyde-4 t ...amidino-phé- nylhydrazone, on procède selon la description de l'exemple 1. On peut enlever de petites quantités de la matière première qui peuvent être restées mélangées @ base, par dissolution de la base brute dans l'acide acétique étendu et par filtration de la solution obtenue.
EXEMPLE 3
EMI7.4
On transforme 5 grammes de p.cyano.benzaldéhyde.-p- cyano-phénylhydrazone à l'aide de 100 centimètres cubes d'éther 'méthylglycolique selon les prescription indiquées dans l'exemple 1, en chlorhydrate d'imino-éther. On le niet en suspension.dans du chloroforme et on ajoute à la suspension des morceaux de glace.
On y introduit en agitant une solution de soude caustique concentrée pour qu'il se produise une réaction très alcaline, on sépare la couche organique, on la lave plusieurs fosdans de l'eau et, après séchage, on enlève le solvant dans le vide à environ 30 .
On reprend la base d'imino-éther brute dans 15 centimè-
<Desc/Clms Page number 8>
tres cubes d'alcool et on y ajoute.en agitant, à environ 70 ,
EMI8.1
une solution de 9 grammes d'acéturate.d'ammonium dans 5 centimètres cubes d'eau. et 10 centimètres cubes d'alcool éthylique. Après peu de ,zips, un magma consistant de cristaux jaunes de diacéturate
EMI8.2
de 1;..-amidino-benzaldéhyde-1.'-amidino-phénylhydrazone se sépare.
EXEMPLE 4
On met en suspension 2,5 grammes de p-cyano-acétophéno-
EMI8.3
ne-pt-czrano-phénylhydrazone (point de fusion 2l.2 avec décomposi- tion,; obtenue par réaction de p-cyano-acétophénone avec de la p-cyano-phénylhyd.razone) dans 10 centimètres cubes d'éther méthylglycolique et on sature la suspension à une température de 0 avec du gaz chlorhydrique sec. Temporairement il se forme une solution limpide mais, bientôt après, un magma consistant de cristaux de chlorhydrate d'imino-éther se sépare. On l'essore à la trompe après un repos de deux jours et on le lave dans de l'éther absolu.
Pour transformer le chlorhydrate d'imino-éther en l'amidine correspondante, on l'ajoute à 50 centimètres cubes de solution éthylacoolique d'ammoniaque aturée et on évapore la solution à sec dans @ vide après un repos de 3 jours à la température ambiante. On reprend le résidu dans un peu d'eau, on le clarifie avec du charbon et on ajoute au filtrat une quantité suffisante d'acétone pour qu'il se produise un trouble. Après un repos d'une
EMI8.4
nuit dans la glacière, le dichlorhydrate de 1N-amidino-acétophénone..
4'-amidino-phénylhydrazone se sépare sous forme de cristaux. Le point de décomposition est au-dessus de 250 .
<Desc / Clms Page number 1>
NEW BASIC ASUBSTITUENT PHENYLHYDRAZONES, ACID ADDITIONERS, AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF THESE COMPOUNDS.
EMI1.1
Page bzz line Z3, you must read. lisuhstituent basic "instead of" basic substituents "Page 7, line 10, it should read: pe.yano = phnylhydrazine 'instead of: itp-cyaho = phenylhydraz one Ii
<Desc / Clms Page number 2>
The subject of the present invention is basic-substituted phenylhydrazones corresponding to the attached general formula 1, in which R1 represents hydrogen or a low molecular weight alkyl group, as well as their acid addition salts and a process for the preparation. of these compounds.
The invention relates more particularly to the compounds of formula indicated above, in which R1 represents hydrogen or a methyl group as well as to the salts of these compounds with acids.
<Desc / Clms Page number 3>
acylamines and halogenated hydracids. id
It is known that aromatic diamines corresponding to the general formula 2 of the accompanying drawing are distinguished by chemotherapeutic efficacy and that they possess excellent efficacy against trypanosomes, especially if X represents the group -O- (CH2 ) nO- (J. Chem.Soc. London 1942, pages 103 and following).
If the bridge between the two benzene rings also contains nitrogen atoms, for example in the case of NH-CO-NH-, -NH-CH2-CH2-O- or -N = N- seructures, this effect is lost. . On the other hand, dan; Br @@ and Belgian No. 511,572 dated May 21, 1952, in the name of the Applicant, describes the surprising fact that by connecting the aromatic diamidines by a triazene chain, compounds are formed which are extremely effective against blood parasites.
Now, the Applicant has found that the corresponding compounds in which the two benzene rings are attached by a hydrazone chain have similar efficacy. Against the already known unstable di- (amidino-phenyl) -triazenes which are relatively / in solution, the new compounds have the advantage that aqueous solutions of their salts are almost limitless stable even at temperatures up to 60 ° C. .
The object of the present invention is the preparation of such basic substituted phenylhydrazones and their salts, endowed with chemotherapistically effective properties, by transformation of the nitrile groups into compounds corresponding to formula 3 of the accompanying drawing, in. in which R1 represents a hydrogen atom or a low molecular weight alkyl group, in the usual manner into amidino groups, and, where appropriate, conversion of the p-amidino-phenylhydrazones obtained, with the aid of mineral acids or organic, in corresponding salts.
<Desc / Clms Page number 4>
The dinitriles used as starting materials according to the process of the invention can be prepared, for example, by reaction of carbonyl compounds corresponding to formula 4 of the accompanying drawing with free p-cyano-phenylhydrazine, in an alcoholic medium or with an acidic inorganic salt of p-cyano-phenyl-hydrazine, preferably with the corresponding hydrochloride, in alcoholic solutions, in the presence of a low molecular weight carboxylic acid and its alkali salt acting as a buffer, to produce the dinitrile- corresponding phenylhydrazone.
(J. Chem.Soc. London 1953, page 3884),
The reaction can be carried out according to the process forming the subject of the invention, for example by means of imino. corresponding ether, by saturating a mixture of dinitriles with an anhydrous, aliphatic or cycloaliphatic alcohol, used practically in excess, or of another compound, preferably aliphatic and containing alcoholic groups, with hydrochloric or hydrobromic acids. As alcohols, there may be mentioned, for example: methanol, ethanol, propanol, n.butanol, isobutanol, methylglycolic ether, 3-methoxybutanol and cyclohexanol.
We can work at room temperature, but also at a moderately reduced or high temperature.
In order to better separate the imino-ether salts formed, it is advantageous to add before or during the reaction an indifferent diluent, such as absolute ether, chloroform or nitrobenzene.
The conversion of the imino-ether to the corresponding amidin compound can be carried out, for example, by treating the imino-ether salt with an alcoholic ammonia solution, preferably at an elevated temperature; after evaporation of the solvent, there remains the salt of the corresponding halogenated hydracid of the amidine, from which one can obtain, by stirring with bases, the free amidine base which can be transformed with the aid of acids
<Desc / Clms Page number 5>
EMI5.1
; ::, 2.u "; r ;;;. 'Jx or organic en;:' 21s corres! -, on6.ants" The acids of this jûnre qai come into play, in particular the hydracids Iâ. .QI: .a.3 zr: i.n0 -:;. Ul'onic acids, i: 'frCXß'a.CctTICSL1'F'Ûâi ... ".. f'.hSx acid X . <: i.: = ,: e acetic acid and its low molecular weight üT: E? Î GL ''; acids z.iC;
tF i .e 3.111.Ii t 'c lactic aziàe and others.
On -eu4-U 'c.T' = 'fth3 "1. {fOrrJ8.tion r -'. U rr.alièl.ez salt:, and We can perform lz = amla.tion of the Biai.ière salt to put in iibertâ, from imino-ether salt, using netals
EMI5.2
alkalis, the free bases of the imino-ether; we separate them in-
EMI5.3
following from the reaction siplanes by means of a solvent
EMI5.4
immiscible with water and the residue is reacted, after having
EMI5.5
evaporated the solvan, preferably in alcoholic solution, with ure concentrated aqueous solution of salt C. it3TtJ 'C3? t? a.à delirium acid for the formation of salt.
EMI5.6
The compounds obtained, corresponding to formula 1 already
EMI5.7
T.c-; tlaTiC3.E: represent, noted in the form of corresponding salts
EMI5.8
laying with mineral or organic acids ;; remedies
EMI5.9
valuable chemotherapeutics and they have excellent efficacy especially against trypanosoma congelense, brucei ar.g, a.iense, rhoeszen.3e, against babesia canis and a marked
EMI5.10
efficacy against streptococcal infections. They are very
EMI5.11
effective against brucella as well ": In vitro ?? qut lein vivo".
1 .dO 1 '4 ",,,., ..." lhd for example 4-amidino-benalcéryde-4 "" afaidino-phenylhydrazone for example
EMI5.12
retards the growth of different strains of brucella by di-
EMI5.13
lutions of 1: 10 OCO 000 Ex3tr7.ron while doses of 0.5 milli iranim per 20 grades of animal are sufficient for the treatment of small 2nir.:aux) by exeriple of the mouse or of "CriceT, us auratus "or golden henster, by subcutaneous administration. In the case of freezing infection of mice, the curative dose of: #. "Ât!:. ^, Iino-acetophfnone.vl'fC4-.g'f:? Cß'20-phenylß.i .d'L3 "GtZaIEe is tr yi ,. j .11 '"" /' JO gra <1.es.
This conpose retards the growth of different strains of brucella in dilutions of 1:
<Desc / Clms Page number 6>
10,000,000 and, doses of 0.7 milligrams / 20 grams (corresponding to 1/3 of the tolerance dose) provide. the survival of more than half of the animals, in the case of mouse brucella infection.
The examples which follow illustrate the invention without, however, limiting it.
EXAMPLE 1
A stream of dry hydrochloric gas is passed for several hours, at about 50, through a suspension.
EMI6.1
Sion of 5 grams of p.eyano-benzaldehyde-p'-eyano-phenrlhydrazone (obtained by reacting p-cyano-benzaldehyde with p-cyanophenylhydrazine) in 100 cubic centimeters of methylglycolic ether; first a clear solution is formed, then a magma consisting of crystals. After standing overnight at room temperature, the excess hydrochloric acid is removed by evacuating and the precipitation of the imino-ether hydrochloride is completed by adding absolute ether. The reaction product is filtered off with suction and washed with a little ether.
The imino-ether hydrochloride is then introduced into 250 cubic centimeters of saturated ethyl alcoholic ammonia solution and the reaction mixture is left for some time in the ammonia stream at a temperature of about 500. Then, the reaction mixture is left. The solvent is evaporated off in vacuo and the dry residue is kneaded with an extensive solution of caustic soda. The 4-amidino-
EMI6.2
Free benzaldehyde-11 -'-amidino-phenylhydrazone obtained (4.6 grams) with water free from chloride ions. The decomposition point of the base, after recrystallization from a mixture of water and methanol, is approximately 200.
To convert the base into a more soluble aceturate, 1.4 grams of base are dissolved in 5 cubic centimeters of methanol and a solution of 1.35 grams of aceturic acid in 25 cubic centimeters of methanol is added thereto. After a rest for several
<Desc / Clms Page number 7>
hours in the cooler it separates 1.8 grams of hy diacetura
EMI7.1
1 .-- amidino-benzaldehyde-.f-amidinophenyljd azone which decomposes at 246 with strong swelling, after recrystallization from a mixture of methanol and water.
EXAMPLE 2
EMI7.2
5 grams of p-cyano-ben-7-ldehydepf-.cyano-phenylhydrazone are suspended in 150 cubic centimeters of absolute ethyl alcohol and the suspension is saturated with dry hydrochloric gas, while cooling with ice. The reaction mixture is allowed to stand for a week or two, then most of the hydrochloric acid is removed by suction-suction and the imino-ether hydrochloride which has formed is completely separated by suction. addition of absolute ether. It is filtered off with a trunk and washed in a little water.
EMI7.3
In order to obtain the i.-amidino-benzaldehyde-4 t ... amidino-phenylhydrazone, one proceeds according to the description of Example 1. Small amounts of the raw material can be removed which may have remained mixed with the base, by dissolving the crude base in extended acetic acid and by filtering the solution obtained.
EXAMPLE 3
EMI7.4
5 grams of p.cyano.benzaldehyde.-p-cyano-phenylhydrazone are converted using 100 cubic centimeters of methylglycolic ether according to the instructions given in Example 1, into imino-ether hydrochloride. It is suspended in chloroform and pieces of ice are added to the suspension.
A concentrated caustic soda solution is introduced therein with stirring so that a very alkaline reaction takes place, the organic layer is separated, it is washed several times in water and, after drying, the solvent is removed in a vacuum at about 30 .
We take the crude imino-ether base in 15 centimeters.
<Desc / Clms Page number 8>
very cubes of alcohol and add to it while stirring, at about 70,
EMI8.1
a solution of 9 grams of ammonium aceturate in 5 cubic centimeters of water. and 10 cubic centimeters of ethyl alcohol. After a few, zips, a puddle consisting of yellow crystals of diaceturate
EMI8.2
1; ..- amidino-benzaldehyde-1 .'-amidino-phenylhydrazone separates.
EXAMPLE 4
2.5 grams of p-cyano-acetopheno-
EMI8.3
ne-pt-czrano-phenylhydrazone (melting point 2l.2 with decomposition; obtained by reaction of p-cyano-acetophenone with p-cyano-phenylhyd.razone) in 10 cubic centimeters of methyl glycol ether and one saturates the suspension at a temperature of 0 with dry hydrochloric gas. Temporarily a clear solution forms, but soon afterwards a magma consisting of crystals of imino-ether hydrochloride separated. It is filtered off with a tube after standing for two days and washed in absolute ether.
To convert the imino-ether hydrochloride to the corresponding amidine, it is added to 50 cubic centimeters of ethylacool solution of aturated ammonia and the solution is evaporated to dryness in vacuo after standing for 3 days at room temperature. . The residue is taken up in a little water, clarified with charcoal and a sufficient quantity of acetone is added to the filtrate so that cloudiness occurs. After a rest of
EMI8.4
overnight in the cooler, 1N-amidino-acetophenone dihydrochloride.
4'-Amidino-phenylhydrazone separates out as crystals. The decomposition point is above 250.