BE1005623A3 - Composition pour accelerer la guerison des blessures. - Google Patents

Abstract

Des accélérateurs de la quérison des blessures contiennent du 1,3-dithiol-2-ylidènemalonate de diisopropyle comme ingrédient efficace et ils sont efficaces pour accélérer la quérison des blessures. Les accélérateurs de guérison des blessures conviennent pour les applications topiques.

Description

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   COMPOSITION POUR ACCELERER LA GUERISON DES BLESSURES HISTORIQUE DE L'INVENTION. 



  Domaine de l'invention. 



   La présente invention concerne une composition pour accélérer la guérison des blessures pour application topique, cette composition comprenant du   l,   3-dithiol-2-   ylidènemalonate   de diisopropyl (appelé ci-après malotilate) comme ingrédient efficace. 



  Etat antérieur de la technique. 



   Les blessures sont des dommages aux tissus superficiels causés par une incision chirurgicale, des blessures gastro-intestinales ou un ulcère, des brûlures provoquées par la chaleur, les rayons ultraviolets ou les produits chimiques, une ablation, des blessures lacérées, une amputation, des blessures causées par la pression   appelées"escarres"ou dêcubitus, l'érosion,   etc. et les infections. C'est en particulier chez les patients devant subir une opération chirurgicale que la capacité physique est généralement fortement diminuée dans la plupart des cas. Il est donc souhaitable d'accélérer efficacement la guérison et cela d'une manière directe sans se fier uniquement à la guérison naturelle des blessures.

   Si on envisage les escarres, non seulement le patient lui-même souffre des douleurs mais des frais importants sont nécessaires pour guérir ces blessures. Ce problème présente une grande importance sociale vu que le nombre de personnes âgées augmente. La guérison de ces blessures dépend généralement de la formation d'un nouveau tissu de connexion et d'un tissu épithélial grâce à la croissance des cellules et aux médicaments stimulant ou favorisant le phénomène de la différenciation cellulaire ou de la croissance cellulaire impliquée dans la progresion de la guérison des blessures sont considérés comme étant très efficaces pour le traitement. 



   On connaît déjà comme ingrédient efficace 

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 présentant une activité favorisant la guérison des blessures les extraits d'aloès, les antibiotiques, les agents anti-inflammatoires, la   kallicréine, l'adénine,   l'acide nicotinique, l'allantoïne, la vitamine A, le zinc, les dérivés de C-AMP (demande de brevet japonaise KOKAI   n    107935/1988), l'ADN exogène (demande de brevet japonaise KOKAI na   505888/1988),   etc. La tendance principale a consisté à améliorer les préparations pharmaceutques afin d'améliorer la possibilité d'absorber ces médicaments constituant un ingrédient efficace.

   Grâce aux récents progrès dûs à différentes découvertes en   dermato-histologie,   on a fait une tentative pour utiliser le facteur de croissance épithéliale   (b-EGF) pour   la guérison post-opératoire des blessures, comme cela a été signalé dans la demande de brevet japonaise KOKAI na   106823/1991.   



   Une partie seulement des produits chimiques administrés par voie orale est efficace à l'emplacement des blessures, si bien que leur effet ne se manifeste qu'avec difficulté. D'autre part, il faut également tenir compte des effets secondaires pouvant être provoqués. Par conséquent, il est souhaitable d'utiliser pour le traitement des médicaments agissant directement sur la peau sous forme d'un médicament topique permettant de guérir les blessures. Toutefois, on connaît peu de médicaments permettant de guérir les blesures convenant pour une application topique, et cette circonstance rend difficile la guérison des blessures de la peau. 



   On sait déjà que le malotilate de la présente invention a pour effet d'accélérer la guérison des blessures lorsqu'on l'administre par voie orale [Journal of Showa Medical Association, vol.   42, na 3.   293-300   (1982)]. Toutefois,   son effet est égal à celui du   Solcoséryl - disponible   dans le commerce-à une dose égale à 1000 fois celle du Solcostêryl, ce qui signifie que l'effet obtenu est fort éloigné de son niveau 

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 pratique. Compte tenu de cette circonstance, le médicament n'était pas considéré comme utilisable pour les applications externes. 



  OBJECTIFS ET RESUME DE LA PRESENTE INVENTION
Dans la situation existante, les inventeurs du présent brevet ont étudié différents médicaments pour utilisation topique afin de déterminer leur effet sur la guérison des blessures. Ils ont ainsi découvert que le malotilate présente un effet favorisant la guérison des blessures équivalent à ou supérieur à celui du Solcostéryl disponible dans le commerce lorsqu'on l'applique de manière topique à une dose comprise entre 3/50 et 1/5 fois celle du Solcostéryl et que cet effet est assez inattendu si on se base sur l'effet obtenu en cas d'administration orale. La présente invention a donc pu être réalisée de cette manière. 



   La présente invention concerne une composition pour accélérer la guérison des blessures qui comprend du malotilate comme ingrédient efficace. 



  DESCRIPTION DES MODES DE REALISATION PREFERES. 



   Lorsqu'on formule le malotilate comme ingrédient de base pour utilisation topique, la composition de la présente invention servant à accélérer la guérison de blessures est préparée sous différentes formes convenant pour une application topique, par exemple sous forme d'élixir, d'émulsion, d'onguent, de crème, de lotion, de cataplasme, etc. Une quantité du composé de la présente invention formulée dans une composition de base peut être choisie de manière appropriée dans la gamme généralement comprise entre
0, 01 et 50%, et de préférence entre 0, 05 et 10%, et de préférence encore entre 0, 01 et 3% rapportés à la composition de base.

   La composition accélérant la guérison des blessures de la présente invention peut 

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 également contenir un agent stérilisant, un agent antiinflammatoire, d'autres accélérateurs de la guérison des blessures, etc., en fonction des nécessités. 



   La présente invention sera décrite ci-après en se référant à des exemples qui ne présentent toutefois aucun caractère limitatif, toutes les parties étant des parties en poids sauf indication contraire. 



  EXEMPLE l
Malotilate   0, 1-3,   0 parties   Polyéthylèneglycol   400 48, 5-49, 95 parties   Polyéthylèneglycol   4000 48, 5-49, 95 parties 
Après mélange des constituants précités et fusion par chauffage, la solution est refroidie pour obtenir un onguent. 



  EXEMPLE 2
Malotilate 0, 1-3, 0 parties
Alcool stéarylique 5, 0 parties
Cétanol 5, 0 parties
Triglycéride d'acide gras à chaîne moyenne   10,   0 parties
Myristate d'isopropyle 5,0 parties
Polysorbate 60 4, 0 parties
Monostéarate de sorbitane 1, 0 partie p-oxybenzoate de méthyle 0, 14 partie p-oxybenzoate de propyle   0,   06 partie   Dibutylhydroxytoluène     0,   02 partie
Eau purifiée reste 
Les constituants précités sont traités de manière classique. 

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  EXEMPLE D'ESSAI 1. 



   Des rats ont été fixes sur leur dos et deux blessures circulaires par excision   (1 cm   de diamètre) ont été réalisées sur chaque animal en enlevant la peau du dos (de l'épiderme jusqu'au tissu sous-cutané). Un jour après la réalisation de la blessure, on a appliqué une préparation de crème du composé de la présente invention (contenant   0, 1, 0.   3 et 1, 0%) sur la blessure avec une dose de 60   mg/site/jour.   A titre de comparaison, un onguent contenant 5% de Solcostéryl et disponible dans   le     commerce (Tobishi Co., Ltd. ) a été appliqué de manière   semblable.

   Le site de la blessure a été examiné aux jours   5,   6 et 7 et la surface de ce site a été calculée avec un analyseur d'images   (processeur d'images TVIP-5100,     Olympus Optical CQ, Ltd. ). Simultanément, la peau de la   blessure a été excisée pour permettre une observation histopathologique avec un microscope à éclairage. 



   TABLEAU 1 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Surface <SEP> spécifique <SEP> de <SEP> la <SEP> blessure(%)
<tb> Jour <SEP> 5 <SEP> après <SEP> Jour <SEP> 6 <SEP> après <SEP> Jour <SEP> 7 <SEP> après
<tb> Groupe <SEP> d'essai <SEP> le <SEP> début <SEP> de <SEP> le <SEP> début <SEP> de <SEP> le <SEP> début <SEP> de
<tb> l'application <SEP> l'application <SEP> l'application
<tb> Groupe-témoin
<tb> non <SEP> traité <SEP> 81 <SEP> 73 <SEP> 57
<tb> Groupe-témoin
<tb> traité <SEP> par <SEP> le
<tb> véhicule <SEP> 76 <SEP> 55 <SEP> 31
<tb> Solcostéryl <SEP> à <SEP> 5% <SEP> 67 <SEP> 40 <SEP> 21
<tb> 0, <SEP> 1% <SEP> de <SEP> Malotilate <SEP> 75 <SEP> 43 <SEP> 23
<tb> 0.

   <SEP> 3% <SEP> de <SEP> Malotilate <SEP> 65 <SEP> 34 <SEP> 15
<tb> 1,0% <SEP> de <SEP> Malotilate <SEP> 62 <SEP> 37 <SEP> 19
<tb> 
 
Comme le montre nettement le tableau l ! la crème au malotilate de la présente invention a accéléré la diminution de la surface de la blessure à toute 

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 concentration et l'effet a été meilleur que celui de l'onguent au Solcostéryl utilisé à titre de comparaison. D'autre part, l'examen histopathologique a montré que l'angiogênèse, la différenciation épidermique et la kératinisation et la formation de tissus de granulation dans le corium et son organisation ont été accélérés par comparaison avec les groupes-témoins. 



  EXEMPLE D'ESSAI 2. 



   On a réalisé de graves brûlures de la peau (diamètre de 1,7 cm pour chacune) de degré III chez des rats, par application d'un mélange de nitrate de sodium et de nitrate de potassium (7 : 3)   chauffé à 2400C   et appliqué pendant 20 secondes sur la peau de l'abdomen. Un onguent au macrogol contenant le composé de la présente invention (et comportant 0,1, 0,3 et 1,0%) a ensuite été appliqué sur la blessure à la dose de 240 mg/site/jour à partir du jour où la brûlure a été réalisée. A titre de comparaison, un onguent au macrogol (contenant 3%) de AMP cyclique de butyle disponible dans le commerce   (DBcAMP)   a été appliqué de manière semblable.

   On a ensuite observé le site de la blessure au cours du temps et on a calculé la surface à l'aide d'un analyseur d'images (processeur   d'images TVIP-5100 Olympus Optical Co, Ltd. ). Les   résultats sont indiqués au tableau 2. 



   TABLEAU 2 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> Surface <SEP> spécifique <SEP> dela <SEP> blessure(%)
<tb> Jour <SEP> 7 <SEP> après <SEP> Jour <SEP> 10 <SEP> après <SEP> Jour <SEP> 13 <SEP> après
<tb> Groupe <SEP> d'essai <SEP> le <SEP> début <SEP> de <SEP> le <SEP> début <SEP> de <SEP> le <SEP> début <SEP> de
<tb> l'application <SEP> l'application <SEP> l'application
<tb> Groupe-témoin
<tb> non <SEP> traité <SEP> 114 <SEP> 102 <SEP> 60
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 
<tb> 
<tb> Groupe <SEP> traité
<tb> par <SEP> le
<tb> véhicule
<tb> témoin <SEP> 107 <SEP> 95 <SEP> 58
<tb> 3, <SEP> 0% <SEP> de <SEP> DB <SEP> cAMP <SEP> 96 <SEP> 83 <SEP> 58
<tb> 0, <SEP> 1% <SEP> de <SEP> Malotilate <SEP> 92 <SEP> 77 <SEP> 50
<tb> 0, <SEP> 3% <SEP> de <SEP> Malotilate <SEP> 93 <SEP> 77 <SEP> 50
<tb> 1,

   <SEP> 0% <SEP> de <SEP> Malotilate <SEP> 88 <SEP> 78 <SEP> 50
<tb> 
 
Comme le montre nettement le tableau 2, la crème au malotilate de la présente invention accélère la diminution de la surface de la blessure à toute concentration et l'effet est meilleur que celui du   DBcAMP   utilisé comme médicament de comparaison. 



   Comme indiqué ci-dessus, le malotilate qui est le composé de la présente invention peut favoriser la guérison des blessures à une dose plus faible que celle des médicaments disponibles dans le commerce et utilisés à titre de comparaison, et ce composé est efficace comme accélérateur de la guérison des blessures.

Claims (1)

1. REVENDICATION Composition pour accélérer la guérison des blessures, comprenant du 1, 3-dithiol-2-ylidènemalonate de diisopropyle cmme ingrédient efficace.