JPS5916820A - 無晶形マロチラ−トを含有する固形製剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はマロチラート（一般名：ジイソプロピル１．３
−ジチオール−２−イリデンマロネート）を含する固形
製剤′ｆ＠組成物に関する。

マロチラートは、次式］： （） の構造式で示される化合物であり、急性、慢性の肝障害
に対し慶れた治療効果を有し−さらＣご長期間使用して
も何ら毒性を示さない隈れた医薬品として期待され、開
発中のものである。

このマロチラートは、互変性の結晶多形を有し、低温安
定形（Ａ形結晶：融点５０〜５３℃）および高温安定形
（Ｂ形結晶：融点６０〜６３℃）をもち、通常は人形結
晶さして存在する化合物である。このような結晶多形を
有する物質は、品質管理上の問題を生ずるおそれがある
。

さらに、マロチラー１−は水に溶は番こくい難溶性医薬
品であり、難溶性薬物の生体内における吸収速度は、そ
れらを含有する製剤からの該薬物の溶出速度に律速され
るといわれているように、−・歩ヒトの吸収性向上のた
めには簡単な操作で溶出性の優れた製剤を作ることが望
１れている。

従来、医薬重さして使用されるある神の結晶性化合物が
、特定の手段を用いるお無晶化するこ吉は知られている
。

例えば、特開昭５／、−１３３２１７号公報においては
、特定の医薬用化合物にカルシビン）をホールミル粉砕
することによる無晶化方法が、又、特開昭５６−４９３
１４号公報においては、固型薬物に特定の添加剤（例え
は、ヒトロキノプロビルメチルセルロースーボリビニル
ヒロリドン、クエン酸等）を添加し、有板溶媒に溶解後
膣溶媒を除去することにより無晶化する方法が開示され
ているが、医薬品として使用される結晶性化合物がそれ
自体或はいかなる条件で無晶化するかは、その物質のも
つ特有の性質に起因し、上記無晶化方法があ壕ね〈全て
の物質に適用できるとも限らない。

なお、無晶形は結晶学的に不安定なことが多く、経時的
により安定な結晶状態へ転移し７易いといわれている。

そこで本発明渚は、前記マロチラートの欠点を改善すべ
く、通常の結晶形マロチラートの無晶化によるより安定
な製剤検討さ、それらの溶出性および消化管からの吸収
性を鋭意検討した結果、意外にもマロチラートを通常の
医薬品添加物として利用し得る多孔質物質と、室温ない
し加温下に混合攪拌するか一有機溶媒に溶解させたマロ
チラート溶液で多孔質物質を充分に湿潤させた後溶媒を
除去するか、あらかじめマロチラートを溶解する有機溶
媒で多孔質物質を湿潤した後マロチラートを添加し、混
合攪拌して有機溶媒を除去すれば無晶形に変化し、かく
して得られた無晶形マロチラートは極めて安定性に優れ
、より速い溶出性および消化管からの優れた吸収性を呈
することを見出し、本発明を完成した、 本発明において使用される担体としては、比表面１責が
大きなものがよく特に約２５Ｏｎ？、’Ｆｌ　以上のも
のが好せしい。これ等の例としては、メタ）７−イ酸ア
ルミン酸マグ不ノウム、軽貿漁［水ゲイ酸−合成硅酸ア
ルミニウム、酸化マグ洋／τツノ・、合ｈｙヒドロタル
サイト、酸化アルミニウム等が挙げられる。

これ等担体の使用量は〜マロチラートの結晶１重量部当
り約半量ないし２倍旧あればよく、従来法における担体
の使用量に比べはるかに少損ですみ、その他の添加剤及
び剤型の小型化等を考慮すると、本願発明は、工業的製
剤技術上非常に優れたものである。

マロチラート結晶と製剤学的に許容しうる担体とを混合
攪拌するに際しては、先つマロ千う−ド結晶ヲホールミ
ル、フィソノミル、／エツトミル等医薬品の粉砕機とし
て通常使用される粉砕機で粉砕後、無晶化用担体をこｆ
ｌこ添加し混合攪拌するがよい。両者の混合には、Ｖ型
混合機や、リボン型混合機、ナウターミキ→）−一、ス
ーパーミキサー等の通常の医薬用混合機が使用できるが
、前述の粉砕機で同時Ｃ（行うことも可能である。マロ
チラートと無晶化和体との混合攪拌時の加温は、特に限
定されないが、特に４５〜ら５℃で行うのが効率的であ
るｎ　　また本発明の組成物は、マロチラートを有機溶
媒に溶解し、この溶液で多孔質物質を完全に湿部させた
後、溶媒を除去するか、また、あらかじめマロチラート
を溶解する有機溶媒で多孔′ｈ物質を湿潤した後マロチ
ラートを添加し、よく攪拌後有機溶媒を除去して得られ
る。

使用し得る有機溶媒としては、マロチラートを溶解する
溶媒であればよく〜ジクロルメタン、クロロホルム、四
塩化炭素等の・・ロゲン化化合物、メタノール−エタノ
ール、プロノくノール等の脂訪族アルコール、ｎ−ヘキ
サン、ノクロｌ＼キサン、ペンタン、ヘプタン等の低級
炭化水素、エチルエーテル、プロピルエーテル、テトラ
ヒドロフラン−ジオキサン等のエーテル類、アセトン、
メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸エチル−酢酸ブ
チル等のエステル類さらには、ベンゼン−トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素などがあけられる。使用量は
、特に限定されないが、打着しくは、多孔質物質１重量
部に対して５〜５０容重匍部である。

有機溶媒の除去に際しては、室温、好着しくは結晶転移
点以上の温度で常圧捷たは減圧下でおこなう。具体的に
は、通常の加熱乾燥法、ノブレードライ法さらには凍結
乾燥法等がもちいられる。

本発明における無晶状とは、Ｘ腓回仇スペクトルにおい
て結晶形マロチラート特有の結晶ピークを示さない状態
をいう。即ち、低温安定形結晶では、２θ＝　１０．２
ｃ、　２０．５ｃおよび２６９ｅに、また、高温安定形
結晶では、２θ＝　７．６°。

１８．８°および２２７゛にそれぞれ特徴的な結晶ピー
クを有しているが一本発明の組成物のＸ線回折スペクト
ルでは、前記結晶ピークはいずれも認められない。

本発明の方法で得られた無晶形マロ千ら一ト組成物は−
その１−＋経口剤として用いるこさもできるが、他の適
当な添加剤を加えるこ吉に上り適当な剤型、例えば、細
粒剤、顆粒剤、錠剤、坐剤智とすることもできる。

実施例１ マロチラートの結晶１ｇを乳鉢で粉砕した後、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウム（比表ｉＩＪ＋　積２５０　
ｒｒ？／９　’）　１５　、ｆＪ　　を加え均一に混合
する。混合物を約５０℃で約３０分間加温攪拌した後、
室温で放冷し無晶形マロチラートを得る。この物は粉末
Ｘ−線回１７？スペクトルで測定した結果、前記マロチ
ラートの結晶に特上のピークが全く消失していた。

かくして得られた無晶形マロチラート組成物を５℃、５
０℃及び４０℃７５％相対温度で１ケ・日本薬局方溶出
試験法第２法（・τドル法）試験液；日本桑局方第−液
９００１１１’パドル回転数；１００回転／分 実施例３ マロチラートの結晶（Ａ形）１０ｇとメタケイ酸アルミ
ン酸マグネノウム（比表面積３００ｒｒ？／９）１５９
とを均一に混合し、次いて５０℃で３０分間加温攪拌し
た後室温で放冷し無み一形マロチラードを得る。（粉末
Ｘ純回折スペクトルでＲ認） −Ｆ述製法で製した無晶形マロチラート（メタケイ酸ア
ルミン酸マク坏ノウム吉の混合物）０．２５ＩＩ（マロ
チラートとしてｏｌｙ）を０号の硬カプセルに充填しカ
プセル剤とする。

上記カフセル剤を被験体（雄性ピークル犬、６匹、体ｇ
ｉ’　１０．５〜１３．０ｋｆ’）に２１１６１タＩ九
投局し、マロチラートの主代謝物であるイン７０ビルノ
・イドロゲン１．６−シチオールー２−イリテンマロ不
一ト（以下Ｍ−１と略称ず）の血漿中濃度を測定した。

対照としてマロチラートの結晶性粉末（Ａ形）ｏ２ｙを
充填し７１こカフセル−稈ｊをイソ２用しＭ、−１の血
漿中濃度を測定した。その結果は表−３に示す辿り本発
明の無晶３Ｙ、マロイーラードは潰れた吸収効果を呈し
た・ 表−３Ａ発明物資の吸収効果 ）？−ＡＵ（’；血漿中＃度曲線下面積※※Ｎ１−１の
定附；尚速液体クロマ１〜クラ７法実施例４ マロチラートの結晶粉末（Ｂ形）５ｏｇと４１質無水ケ
イ酸（比表面積３８０ｄｌｌ　）４８　ｇ　とを混合し
、約５０℃で約２時間混合攪拌する０次いで室温で放冷
し無晶形マロチラートをイ灯る。（粉床Ｘ脚註ＪＪｉス
ペクトルで１１伍認）流動層造粒ａ（フローコーク−ミ
ニ）を７４−ＩＩい、上記操作で得た無晶形マロチラー
ト（混合物）８０９４こ、ヒドロキノプロピルセルロー
ス（１１ＰＬ−Ｃ；　８　本曹達■製）の工／ｌノール
Ｎ　液（２９→１００　ｍ　）　８２　ｒｔｌ　　を噴
霧し流動造粒１−、、引き続き流動乾燥する。乾燥後３
２メツツユのふるいで１８　：ｉｔ！Ａ　Ｉ、て細粒剤
を得たＣ実施例 マロチラート１に９をエタノール５／に浴解し７、この
溶液ｌこメタケイ酸アールミン酸−７り坏ノウム（比表
面積３８０　ｒｒ？／Ｅ／　）　　１　ｋｖを力１１え
撹拌練合した。練合物ノを８０℃でスフレ−ドライ　を
おこない本発明の組ＩＪｙ物を得た。

前記組成物６００ｇ、アビセルＰ）４１ｏ１１ｏ。

〃、白糖１８０．９、カルボ”キシメチルセルロース力
ルノウム１００７を混合しこれをヒドロギ／グロヒルメ
チルセルロース２０　ｇ（ｈ　５９ｂ−γルコール溶液
と練合し、押出し造粒後を用いて造粒後、乾かｉして顆
粒酌とした。

実施例６ 軽質合１ｊ又ケイ酸アルミニウム（比表世＋　ｌ１５０
　（１ｒｒ？／ｇ）　１　ｋｑをクロロホルム５１で湿
潤した後−マロチラート１　ｋｙを加えて攪拌練合しま
た。練合物を８０℃で送風乾燥して本発明の絹ｌｊｙ物
を得たｅ 前記組成物２００ｇ、カルボキノメチル（ニルロース１
ｏ９を混合後ヒドロキノプロビルセルロース２９の１０
％アルコール熔液下線合造粒した０ 乾燥後ステアリン酸マグ不ノウム４ｇ、軽質無水硅ｒＷ
５＆を混合し硬カプセルに充填し硬カプセル剤としたｅ 参考例１ マロチラートの結晶２９を乳鉢で粉砕した後、メタ）７
−イ酸アルεン酸マグネ／ウム（比表面積１１０ｉ／ｇ
）４．［］５＋を加え均一番こ混合する０混合物を約５
０℃で約１時間加温攪拌した後、室温で放冷する。

上記処理物を粉末Ｘ線回折スペクトルで測定した結果、
マロチラート結晶のヒータが確認された。

参考例２ マロチラートの結晶２ｇと軽質無水ケイ酸（比表面積２
００Ｒ／ｇ）を使用し、参考例１と同様の操作を行なっ
たが無晶形マロチラートは得られなかった（粉末Ｘｉ回
折ヌペクトルで確認）。

参考例ろ マロチラートの結晶２ｇとメタ／１イ酸了ルミン酸マグ
坏ゾウム（比表面積２［〕ｏｎｒ、Ｑ）２１を用い実施
例５と同様の操作を行なったが、無晶形マロチラートは
得られなかった（粉末Ｘ線回Ｖ［スペクトルで確認）。

（１才か１名）

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）結晶形ジイソプロピル１．ろ−ジチオール−２−
   イリデンマロネート　（以下、マロチラートいう。）を
   多孔質物質と室温ないし加温下に混合攪拌するか、結晶
   形マロチラートを有機溶媒に溶解し、該溶液で多孔質物
   質を充分に湿潤させた後、溶媒を除去するか、あらかじ
   めマロチラートを溶解する有機溶媒で多孔質物質を湿潤
   した後、マロチラートを添加し、混合攪拌後、溶媒を除
   去して得られる無晶形マロチラートを含有する固形製剤
   組成物。
2. （２）多孔質物質が比表面積２５０　ｎ？／Ｆ！以上の
   合成硅酸アルミニウム、メタ硅酸アルミン酸マグネシウ
   ム、合成ヒドロタルサイト及び酸化アルミニウムよりな
   る群から選ばれた１または２以上からなる特許１ｉＷｉ
   猛囲第１項記載の組成物。
3. （３）結晶形マロチラートと多孔質物質との混合割合が
   １：０．５〜２．０である特許謂罫駆囲第１項記載の組
   成物。