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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Prostanoesäurederivaten und insbesondere von neuen Prostanoesäurederivaten mit luteolytischer Wirksamkeit. Die neuen Verbindungen eignen sich deshalb besonders gut zur Empfängnisverhütung, als Wehenmittel oder zum Schwangerschaftsabbruch oder zur Regelung des Menstruationszyklus und können auch als blutdrucksenkende Mittel oder zur Behandlung von Bronchospasmus sowie als Hemmstoffe für Blutplättchenaggregation oder Magensaftsekretion verwendet werden. Die neuen Verbindungen eignen sich auch als Samenzusatz zur künstlichen Befruchtung von Haustieren, wobei besonders bei der Befruchtung von Schweinen und Rindern die Erfolgsrate erhöht wird.
Die hier beschriebenen Verbindungen werden als Derivate des Prostans der folgenden Formel bezeichnet und wie folgt beziffert :
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Prostanoesäurederivaten der allgemeinen
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oderDieseVerbindungen können daher in mindestens zwei optisch aktiven Formen vorliegen. Die Eigenschaften des Racemats können auch bei den optischen Isomeren vorhanden sein. Die Erfindung bezieht sich daher auf die Herstellung sowohl der racemischen Form der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als auch jeder optisch aktiven Form sowie der beiden C-15-Epimeren.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Lactol der allgemeinen Formel
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triphenylphosphonium-Ac = Acylgruppe.
Eine optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann erhalten werden, indem entweder das entsprechende Racemat gespalten oder die oben beschriebene Reaktionsfolge, ausgehend von einem optisch aktiven Zwischenprodukt, beispielsweise einem optisch aktiven Aldehyd der Formel (XI) (Ac = Acetyl- oder p-Phenylbenzoyl-), durchgeführt wird.
Wie bereits erwähnt, weisen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen pharmakologische Eigen-
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert. In allen Beispielen beziehen sich dieRF-Werte auf handelsübliche Silikagel-Platten der Firma Merck aus Darmstadt, und die Flecken wurden entweder durch Fluoreszenz unter Ultraviolett-Bestrahlung oder durch Besprühen der Platten mit einer Lösung von Ceriammoniumnitrat in Schwefelsäure ermittelt. Massenspektrumangaben beziehen sich auf die Pertrimethylsilylderivate, d. h. normalerweise Tetra-tri-methylsilylderivate.
Beispiel l : Fein pulverisiertes (4-Carboxybutyl) triphenylphosphoniumbromid (0, 346 g) wurde 1 h unter Vakuum auf 1000C erhitzt. Das leere Reaktionsgefäss wurde mit einer Atmosphäre von trockenem Stick-
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thylsulfoxyd und anschliessend eine Lösung eines Gemisches von Epimeren von 2, 3, 3ass, 6ass-Tetrahydro- 2,5α-dihydroxy-4ss-[3-hydroxy-4-(pyrid-3-yloxy)-1-trans-butenyl]cyclopenteno[b]furan (40 mg) in einer Mischung aus Dimethylsulfoxyd (1 ml) und Toluol (0,2 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde 2 h gerührt und das Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 400C entfernt.
Der Rückstand wurde mit gesättigter Salzlösung (2 ml) geschüttelt und mit Äther (3 x 2 ml) extrahiert, und die Extrakte wurden beseitigt. Die wässerige Lösung wurde mit gesättigter Oxalsäure auf einen pH-Wert von 5 eingestellt und mit Äthylacetat (6 x 2 ml) extrahiert. Durch Eindampfen der Lösung erhielt man ein Zwischenprodukt, das durch Auflösen in Chloroform (2 ml) und Extraktion mit N Salzsäure (3 x 0, 5 ml) weiter gereinigt wurde. Die Extrakte zusammen wurden mit gesättigter wässeriger Natriumcarbonatlösung bis zu einem pH-Wert von 7 neutralisiert, und das Wasser wurde durch azeotrope Destillation mit Toluol entfernt ; durch Extraktion mit Aceton erhielt man Natrium 9α,11α,15-trihydroxy-16-(pyrid-3-yloxy)-17,18,19,20- tetranor-5-cis,13-trans-prostadienoat als gemischte C-15-Epimere.
Durch Ansäuern erhielt man die freie Säure als gemischte C-15-Epimere, RF = 0, 2 (20% Methanol in Äthylacetat). Der kernmagnetischeResonanzspektrum der freien Säure in Deuterium-Methanol zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen (S Werte) :
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<tb>
<tb> 8, <SEP> 1 <SEP> 2H <SEP> aromatische <SEP> Protone
<tb> 7, <SEP> 4 <SEP> 2H <SEP> aromatische <SEP> Protone
<tb> 5, <SEP> 37 <SEP> bis <SEP> 5, <SEP> 7 <SEP> 4H <SEP> olefinische <SEP> Protone
<tb>
Das Massenspektrum ergab M+ = 679, 3577 (berechnet für CHNOSi = 679,3615).
Das als Ausgangsstoff verwendete Lactol kann wie folgt hergestellt werden : n-Butyl-lithium (4, 76 ml einer 2, 1-M-Lösung in Hexan) wurde zu einer Lösung aus Dimethylmethyl-
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phosphonat (1, 24 g) in trockenem Tetrahydrofuran bei -780C in einer Stickstoffatmosphäre hinzugefügt. Nach lOmin wurde eine Losung aus Äthyl-3- (pyridyl-4-yl)-propionat (0, 90 g) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) tropfenweise beigemengt und das Gemisch 1 h bei -780C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2N Salz- säure auf einen pH-Wert von 1 bis 2 gebracht, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser (10 ml) geschüttelt und mit Äther (3 x 10 ml) extrahiert.
Die Extrakte wurde beseitigt, und die wässerige Lösung wurde mit Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7 bis 8 eingestellt und mit Chloroform (6 x 10 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden eingedampft, wobei Dimethyl[2-oxo-3- (pyrid-3-yloxy) propy1]phosphonat in Form eines Öles, RF = 0, 2 (10% Methanol in Äthylacetat), erhalten wurde.
Eine Lösung des Phosphonats (1, 17 g) in trockenem 1, 2-Dimethoxyäthan (20 ml) bei OOC wurde mit Natriumhydrid (0, 187 g einer 50%igen Dispersion in Öl) behandelt, und das Gemisch wurde 25 min gerührt.
Diesem Gemisch wurde 4ss-Formyl-2, 3, 3ass, 6ass-tetrahydro-2-oxo-5Q !- (4-phenylbenzoyloxy)-cyclopenteno- [b]furan (1, 05 g) beigegeben, und nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch mit Eisessig neutralisiert, und alle Lösungsmittel wurden durch Verdampfen unter vermindertem Druck bei weniger als 350C abgezogen.
Der Rückstand wurde in Äthylacetat (20 ml) gelöst und mit N Salzsäure (3 x 5 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Natriumcarbonatlösung neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden getrocknet und eingedampft ; man erhielt das Enon, 2, 3, 3ass, 6ass-Tetrahydro-2-oxo-4ss- [3-oxo-4- (pyrld-3-yloxy)-l-trans-butenyl]-5o !- (4-phenylbenzoyloxy)-cyclopenteno [b] furan, Schmelzpunkt 143 bis 148OC, RF = 0, 3 (Äthylacetat).
Einer Lösung des Enons (500 mg) in trockenem Toluol (20 ml) wurden 15 ml einer 0,3M Lösung vonDi- isobornyloxyaluminium-Isopropoxyd in Toluol beigemengt. Das Gemisch wurde 2 1/2 h bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde gesättigte Natriumhydrogentartratlösung beigemengt, bis das Brausen aufhörte. Es wurde Äthylacetat (100 ml) beigemengt, die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einem 1:1-Gemisch aus gesättigter Salzlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet. Die Lösungsmittel wurden eingedampft ; man erhielt ein Gemisch aus epimeren Enolen 2,3, 3ass, 6ass-Tetrahydro-4ss- [3-hydroxy-4- (pyrid-3-yloxy)- 1-trans-butenyl]-2-oxo-5α-[4-phenylenzoyloxy]cyclopenteno[b]furan, RF = 0, 4 (10% MethanolinÄthylacetat).
Das Gemisch aus epimeren Enolen (500 mg) wurde 2 h stark mit fein pulverisiertem anhydrischem Kaliumcarbonat (150 mg) in Methanol (10 ml) gerührt. Die Lösung wurde mit N Salzsäure neutralisiert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Zugabe von N Salzsäure (5 ml) angesäuert und mit Äther (3 x 2 ml) extrahiert.
Die Extrakte wurden beiseitegegeben, und die wässerige Schichte wurde mit 10% Natriumcarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform (6 x 10 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden zusammengegeben und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft ; man hatte eine Mischung aus epimeren Diolen, 2,3, 3ass, 6ass -Tetrahydro-5c -hydroxy-4ss - [3-hydroxy-4-(pyrid-3-yloxy) -1-trans-butenyl] - 2-oxocyclopenteno [b]furan, RF = 0, 2 (10% Methanol in Äthylacetat)
Einer Lösung der epimerenDiole (60mg) in einem Gemisch von trockenem Toluol (2 ml) und Dimethoxy- äthan (2 ml) wurde in einer Stickstoffatmosphäre bei-78 C 1ml eine 1, 7 m. Mol/ml Lösung von Di-isobutylaluminiumhydrid in Toluol beigemengt.
Nach 15 min wurde die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von Methanol (3 ml) abgeschreckt, und nach weiteren 15 min bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Äthylacetat (6 x 10 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung (2 ml) gewaschen und dann getrocknet, und die Lösungsmittel wurden verdampft ; man hatte ein Epimerengemisch von 2,3, 3ass, 6ass-Tetrahydro- 2,5 α-dihydroxy-4ss-[3-hydroxy-4-(pyrid-3-yloxy)-1-trans-butenyl]-cyclopenteno[b]furan.
Beispiel 2 : Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt unter Verwendung des entsprechenden Cyclopenteno[b]furan-derivates (hergestellt gemäss dem im zweiten Teil des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren) an Stelle von 2, 3, 3ass, 6ass, Tetrahydro-2, 5a !-dihydroxy-4ss- [3-hydroxy-4- (pyrid-3- yloxy)-1-trans-butenyl]cyclopenteno[b]furan, wobei die folgenden Verbindungen erhalten werden :
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<tb>
<tb> Massenspektrum
<tb> XY <SEP> R4 <SEP> RF <SEP> Epimer <SEP> * <SEP> Gef. <SEP> Ber.
<tb>
(CH2) <SEP> 2 <SEP> 4- <SEP> Pyridyl <SEP> 0, <SEP> 55 <SEP> (a) <SEP> Gemisch <SEP> 677 <SEP> 3794 <SEP> 677 <SEP> 3785 <SEP>
<tb> CH20 <SEP> 4, <SEP> 6-Dimethyl-2--Gemisch <SEP> 7073925 <SEP> 7073980
<tb> pyridyl
<tb> CH20 <SEP> 5-Indolyl <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> ; <SEP> 0, <SEP> 45 <SEP> (b) <SEP> st. <SEP> p. <SEP> 717 <SEP> 3662 <SEP> 717 <SEP> 3734 <SEP>
<tb> CH2O <SEP> 1-Methyl-5-indolyl <SEP> 0,4; <SEP> 0,5 <SEP> (b) <SEP> st. <SEP> p. <SEP> 731 <SEP> 3886 <SEP> 731 <SEP> 3890
<tb> CH20 <SEP> 3-Chlor-5-indolyl <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> ; <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> (b) <SEP> st. <SEP> p. <SEP> 751 <SEP> 3335 <SEP> 751 <SEP> 3344 <SEP>
<tb> CH20 <SEP> 3-Methyl-5-indolyl <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> ; <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> (b) <SEP> st. <SEP> p. <SEP> 731 <SEP> 3850 <SEP> 731 <SEP> 3890 <SEP>
<tb> CH20 <SEP> 4-Indolyl <SEP> 0, <SEP> 28 <SEP> ;
<SEP> 0,32 <SEP> (b) <SEP> st. <SEP> p. <SEP> 717 <SEP> 3734 <SEP> 717 <SEP> 3734 <SEP>
<tb> CHO <SEP> 4-Methyl-3-pyridyl <SEP> 0, <SEP> 31 <SEP> (c) <SEP> Gemisch <SEP> 693 <SEP> 3741 <SEP> 693 <SEP> 3734 <SEP>
<tb> CH20 <SEP> 1, <SEP> 2-Dimethyl-5-indo-0, <SEP> 23 <SEP> ; <SEP> 0,3 <SEP> (b) <SEP> st. <SEP> p. <SEP> 745 <SEP> 4024 <SEP> 745 <SEP> 4047 <SEP>
<tb> lyl
<tb> CH20 <SEP> 3-Indolyl <SEP> 0, <SEP> 42 <SEP> ;
<SEP> 0, <SEP> 45 <SEP> (b) <SEP> st. <SEP> p. <SEP> 701 <SEP> 3790 <SEP> 701 <SEP> 3785 <SEP>
<tb> CH20 <SEP> 6-Methyl-2-pyridyl <SEP> 0, <SEP> 32 <SEP> (b) <SEP> Gemisch <SEP> 693 <SEP> 3726 <SEP> 693 <SEP> 3734
<tb> CH2O <SEP> 2-Methyl-3-pyridyl <SEP> 0, <SEP> 85 <SEP> (d) <SEP> Gemisch <SEP> 693 <SEP> 3727 <SEP> 693 <SEP> 3734 <SEP>
<tb> CH20 <SEP> 4-Methyl-2-quinolyl <SEP> - <SEP> Gemisch <SEP> 743 <SEP> 3846 <SEP> 743 <SEP> 3890
<tb> CH20 <SEP> 3-Chinolyl <SEP> 0, <SEP> 09 <SEP> ;
<SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> (b) <SEP> Gemisch <SEP> 729 <SEP> 7293734
<tb> CH20 <SEP> 6-Chinolyl <SEP> - <SEP> Gemisch <SEP> 729 <SEP> 3738 <SEP> 729 <SEP> 3734
<tb> CH20 <SEP> 6-Methoxy-2-methyl--Gemisch <SEP> 724 <SEP> 3743 <SEP> 724 <SEP> 3792
<tb> 4-pyrimidinyl
<tb> CH20 <SEP> 6-Methyl-3-pyridyl-Gemisch <SEP> 693 <SEP> 3727 <SEP> 693 <SEP> 3734
<tb> CH20 <SEP> 6-Chlor-2-pyridyl-Gemisch <SEP> 698 <SEP> 2940 <SEP> (e) <SEP> 698 <SEP> 2953
<tb> CH2O <SEP> 2-Pyridyl <SEP> - <SEP> Gemisch <SEP> 679 <SEP> 3556 <SEP> 679 <SEP> 3577
<tb> CH20 <SEP> 2-Chlor-4-pyridyl-Gemisch <SEP> 713 <SEP> 3156 <SEP> 713 <SEP> 3187
<tb>
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Tabelle (Fortsetzung)
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<tb>
<tb> Massenspektrum
<tb> XY <SEP> R4 <SEP> RF <SEP> Epimer <SEP> * <SEP> Gef. <SEP> Ber.
<tb>
CH2O <SEP> Trichlor-methoxy- <SEP> - <SEP> sw. <SEP> p. <SEP> 796 <SEP> 2285 <SEP> 7962280
<tb> 2-pyridyl
<tb> CH2 <SEP> 0 <SEP> 1-Indolinyl <SEP> Gemisch <SEP> 717 <SEP> 4085 <SEP> 717 <SEP> 4098 <SEP>
<tb> 1-Methyl-2-benz-0, <SEP> 11 <SEP> (f) <SEP> Gemisch <SEP> 702 <SEP> 3742 <SEP> 702 <SEP> 3737 <SEP>
<tb> imidazolyl
<tb> CH2O <SEP> 6-Chlor-3-pyridazinyl <SEP> 0,5 <SEP> (g) <SEP> Gemisch <SEP> 714 <SEP> 3096 <SEP> 714 <SEP> 3139
<tb> CHO <SEP> 7-Methyl-5-indolyl <SEP> 0, <SEP> 30 <SEP> ; <SEP> 0,35 <SEP> (b) <SEP> Gemisch <SEP> 731 <SEP> 3849 <SEP> 731 <SEP> 3890 <SEP>
<tb> CHO <SEP> 4-Benzo <SEP> [b]thienyl <SEP> 0, <SEP> 63 <SEP> ; <SEP> 0,67 <SEP> (b) <SEP> st. <SEP> p. <SEP> 734 <SEP> 3346 <SEP> 734 <SEP> 3346 <SEP>
<tb> Ch2O <SEP> 2-Methyl-5-benzo- <SEP> 0,27; <SEP> 0,38 <SEP> (b)--
<tb> [b]furanyl
<tb> CHO <SEP> 7-Benzo <SEP> [b]furanyl <SEP> 0, <SEP> 30 <SEP> ;
<SEP> 0, <SEP> 37 <SEP> (b) <SEP> st. <SEP> p. <SEP> 718 <SEP> 3557 <SEP> 718 <SEP> 3574 <SEP>
<tb> CH2O <SEP> 5-Benzo[b]furanyl <SEP> - <SEP> Gemisch <SEP> 718 <SEP> 3571 <SEP> 718 <SEP> 3574
<tb> 2-Benzo <SEP> [b]thiazolyl <SEP> 0, <SEP> 41 <SEP> (b)
<tb>
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(b) 3% Essigsäure in Äthylacetat (c) 90 Teile Äthylacetat, 10 Teile Methanol, 3 Teile Essigsäure.
(d) 2% Eissigsäure in Methanol (e) für das (M-CH) +-Ion (f) 10% Methanol in Methylendichlorid (g) 90 Teile Äthylacetat, 9 Teile Methanol, 1 Teil Essigsäure.
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Beispiel 3 : Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt unter Verwendung des entsprechenden Cyclopenteno[b]furans (hergestellt gemäss dem im zweiten Teil des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren) an Stelle von2, 3, 3ass, 6ass-Tetrahydro-2, 5o"-dihydroxy-4ss- [3-hydroxy-4- (pyrid-3-yloxy)-l-trans- - butenyl]cyclopenteno[b]furan, wobei man erhält :
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llQ', 15-Trihydroxy-15- (indol-2-yl)-16, 17, 18, 19,RF = 0, 33 (3% Essigsäure in Äthylacetat).
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Prostanoesäurederivaten der allgemeinen Formel :
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in welcher R1 Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, R2 die Hydroxygruppe und R3 Wasserstoff darstellen oder R2 und R3 gemeinsam eine Oxogruppe bilden, At eine cis-Vinylen- oder trans-Vinylengruppe, A2 eine Äthylen- oder trans-Vinylengruppe darstellen ; entweder X eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeutet, und Y Sauerstoff bedeutet oder eine Direktbindung darstellt ; oder X und Y je eine Direktbindung darstellen ;
R4 einen Thiazolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Benzothiazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Chinolyl-, Indolinyl-, Pyridazinyl-, Benzo[b]furanyl- oder Benzo[b]thienylrest bedeutet, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 4 Halogenatome oder Methyl- oder Methoxygruppen substituiert ist ; und von deren pharmazeutischoderveterinärmedizinischverwendbarenBasenadditionssalzen, dadurchgekennzeichnet, dass man ein Lactol der allgemeinen Formel :
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in welcher A2, X, Y und R4 die obige Bedeutung haben, mit einem (4-Carboxybutyl) triphenylphosphonium- salz, das gegebenenfalls 1 Methylgruppe an seinem Kohlenstoffatom 2 trägt, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base umsetzt und daraufhin gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verwendbares Basenadditionssalz überführt.