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Die Erfindung betrifft. ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R einen Alkanoylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkanoylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Methoxygruppe bzw. ein Halogenatom substitu- ierten Aroylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, einen Alkylsulfonylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Heteroarylsulfonyl- oder einen gegebenenfalls durch Methyl- oder Methoxygruppen oder ein Halogen- atom substituierten Arylsulfonylrest bedeutet.
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dievon neuen Analogen des natürlichen Prostaglandins, insbesondere sind die neuen Verbindungen auch wichtig als Ausgangsstoffe bei der Gewinnung von neuen N-substituierten Prostaglandincarboxamiden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen
Formel
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worin R die oben genannten Bedeutungen hat, mit Triphenylphosphin zur Reaktion bringt.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben ; die Schmelz-und Siedepunkte sind nicht korrigiert.
Beispiel 1 : Unter Stickstoff wurde eine gerührte Lösung vonlOOg (0, 55Mol) 5-Bromvaleramid, 62,4 g (0,61 Mol) Essigsäureanhydrid und 5,4 g (0,055 Mol) konz. Schwefelsäure 1 1/2 h auf einem Dampfbad erhitzt (Innentemperatur 93 ). Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekiihlt und mit 250 cm3 Wasser verdünnt. Der erhaltene lohfarbene Niederschlag wurde abfiltriert und in 600 cm3 Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat (100 cm3) und gesättigter Kochsalzlösung
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gewaschen, getrocknetZum Kristallisieren wurde Hexan zugesetzt. Erhalten wurden 64,8 g (53,0% Ausbeute) N-Acetyl-5-brom- valeramid, Fp. : 88 bis 900.
Das IR-Spektrum (CHCl3) des Produkts ergab folgende Absorptionsbanden : 5,72 (mässig stark), 5,80 (stark, gehört zu den Carbonylgruppen). Das NMR-Spektrum (CDCI ergab die folgenden Werte :
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(0,274 Mol) Triphenylphosphin in 250 cm3 Xylol 4 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann auf Raumtem- peratur abkühlen gelassen. Das Xylol wurde von dem entstandenen Öl abdekantiert und das Öl in Methylen- chlorid/Äthylacetat umkristallisiert. Erhalten wurden 50,2 g (45, 7% Ausbeute) farblose Nadeln von [4-(Acetylaminocarbonyl)-butyl]-triphenylphosphoniumbromid, Fp.: 164 bis 1650.
Das IR-Spektrum (CHCL) des Produktes ergab folgende Absorptionsbanden : 5,72 f1. (mässig stark) und
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(CDCIBeispiel 2: Eine Mischung von 10,0 g (55,6 mMol) 5-Bromvaleramid, 10 cm3 Propionsäureanhydrid und 5 Tropfen konz. Schwefelsäure wurde 5 h durch ein Ölbad auf 110 erhitzt. Die Mischung wurde dann gekühlt und mit Wasser verdünnt (50 ems). Die wässerige Schicht wurde dreimal mit Methylenchlorid gewaschen, die vereinigten organischen Extrakte mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einer 5 halbfesten Masse konzentriert. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung von Benzol und dann Chloroform
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valeramid wurde als weisser Feststoff in einer Menge von 7,71 g (59, 0% Ausbeute) erhalten. Das Produkt wurde in Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert. Erhalten wurden weisse Mikrokristalle, Fp. : 94 bis 97 .
Das IR-Spektrum (CHCl) des Produktes zeigte Carbonylabsorptionen bei 1695 cm-1 (stark) und @ 1730 cm-1 (mässig). Das NMR-Spektrum (CDC1) des Produktes zeigte die folgenden Werte :
Triplett bei 3,44 #(J=6 Hz) für CHBr ;
Multipletts bei 2,90 bis 2,42 6 für CHCONHCOCH ;
Multipletts bei 2, 10 bis 1,68 ô für CH2-CH2 und ein Triplett bei 1, 19 6 (J = 7 Hz) fiir CHg.
5 Eine Lösung von 7, 4 g (31,8 mMol) des vorstehend hergestellten N-Propionyl-5-bromvaleramids und
12,5 g (47,8 mMol) Triphenylphosphin in 74 ml Acetonitril wurde unter Rückfluss und unter Stickstoff über
Nacht erhitzt. Das Reaktionsprodukt wurde gekühlt und durch Umlaufverdampfung eingeengt. Der sich bil- dende weisse Schaum wurde sechsmal mit Benzol trituriert und dann weiter durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von Chloroform und anschliessend 10% Methanol in Chloroform als Eluierungsmittel ge- ) reinigt. Das gewünschte (4-Propionylaminocarbonylbutyl)-triphenylphosphoniumbromid wurde als weisser hygroskopischer Feststoff, der 9, 24g wog, gesammelt (58,4% Ausbeute).
Das NMR-Spektrum (CDClg) zeigte ein Singlett bei 10,3 ô fdr das NH, ein Multiplett bei 8, 14 bis 7,27 ô für die aromatischen Protonen, ; ein Multiplett bei 3,97 bis 3,33 ô für das CH2P, ein Multiplett bei 2,92 bis 2,30 ô für das CHCONHCOCH, ein Multiplett bei 2, 21 bis 1,40 6 fur das CH-CH und ein Triplett bei 1,03 ô (J = 8 Hz) für das Chug.
Beispiel 3 : Eine Lösung aus 7,96 g 5-Bromvaleriansäurechlorid, 3,40 g Cyclopropancarboxamid, I 3, 16 g Pyridin und 20 ml 1, 2-Dimethoxyäthan wurde auf Rückflusstemperatur unter Stickstoff 1,5 h erhitzt und anschliessend durch Umlaufverdampfung eingeengt. Der dabei entstehende Halbfeststoff wurde zweimal mit Methylenchlorid trituriert. Die kombinierten Methylenchloridschichten wurden mit gesättigter Salzlö- sung gewaschen, tiber wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das
Filtrat wurde auf einem Dampfbad unter Zugabe von Hexan eingeengt bis die Kristallisation begann. Man er- hielt 3,98 g (40% Ausbeute) eines weissen kristallinen N-Cyclopropancarbonyl-5-bromvaleramids; Schmelz- punkt 114 bis 1150.
Das NMR-Spektrum (CDC1) des kristallinen Produktes zeigte ein Singlett bei 9,60 ô für das NH, ein Multiplett bei 3,73 bis 3,26 ô für das - CH2 Br,
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Ein Gemisch aus 4, 96 g (20 mMol) des vorstehend hergestellten N-Cyclopropancarbonyl-5-bromvaleramids, 7, 86 g (30 mMol) Triphenylphosphin und 50 ml Acetonitril wurde unter Rückfluss und unter Stickstoff 112 h lang erhitzt. Das Gemisch wurde dann eingeengt und der dabei entstehende weisse Schaum wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (Baker 250 bis 74 mm Siebgrösse) unter Verwendung von 5% Methanol in Methylenchlorid als Eluierungsmittel gereinigt.
Nach Entfernen der Ausgangsmaterialien und der weniger polaren Verunreinigungen erhielt man das gewünschte [4- (Cyclopropancarbonylaminocarbonyl)-
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butylj-triphenylphosphonlumbromid aïs weiBenBeispiel 4 : Ein Gemisch aus 3,6 g (20 mMol) 5-Bromvaleramid und 12, 0 g (0, 10 Mol) Trimethylacetylchlorid (Aldrich) wurde 4, 5 hunter Rückfluss und unter Stickstoff erhitzt. Das überschüssige Säurechlorid wurde unter vermindertem Druck entfernt und das dabei entstandene Öl wurde aus Hexan in Form weisser Nadeln umkristallisiert ; Gewicht 1, 38 g (28, 8% Ausbeute) ; Schmelzpunkt 53 bis 570.
Das NMR-Spektrum (CDC13) zeigte ein Singlettbei 1,166für C(CH3)3, ein Multiplett bei 1,56 bis 2, 08 6 für-CH2 CH-,
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und 2,67 g (10,2 mMol) Triphenylphosphin in 18 ml Acetonitril wurde unter Rückfluss und unter Stickstoff i 96 h lang erhitzt. Die Lösung wurde eingeengt und der dabei entstehende Feststoff wurde viermal mit Ben- zol trituriert. Der triturierte Feststoff wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat zur Entfernung von Hoch-Rf-Verunreinigungen und anschliessend eines 9 : 1-Gemisches aus Me- thylenchlorid und Methanol gereinigt.
Das Salz, nämlich (4-Trimethylacetylaminocarbonylbutyl)-triphenyl- phosphoniumbromid, wurde aus Methylenchlorid/Äthylacetat als Kristalle gewonnen ; Gewicht 0, 750 g ; Schmelzpunkt 133, 5 bis 1380.
Das IR-Spektrum (CHC1) des Produktes zeigte eine starke Absorption bei 1734 cm-1, was den Carbo- nylgruppen zuzuschreiben ist.
Das NMR-Spektrum (CDC13) zeigte ein Singlett bei 1, 25 6 für das C (CH), ein Multiplett bei 1, 57 bis 2,10 # für das-CH2CH2-, ein Multiplett bei 2, 63 bis 3, 10 6 für das-CH2 C-, ein breites Multiplett bei 3, 37 bis 3, 97 6 filr das-CH2 P, ein Multiplett bei 7, 50 bis 7,98 6 fur das < gP und ein Singlett bei 9,52 6 fur das N-H.
Beispiel 5 : Ein Gemisch aus 23, 5 g (0, 25 Mol) Methansulfonamid und 49, 8 g (0, 25 Mol) 5-Brom- valeriansäurechlorid wurde 45 min auf 80 bis 850 (Ölbad) erhitzt. Das braune Reaktionsgemisch wurde ab- gekühlt und in Äthylacetat gelöst. Die organische Lösung wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, konzentriert und ge- kühlt, wobei 48, 2 g (74, 89oigne Ausbeute) N-Methansulfonyl-5-bromvaleriansäureamid in Form von weissen
Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 97 bis 980 erhalten wurden.
Das NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte ein breites Singlett bei 4, 26 bis 3,95 # für die N-H-Gruppe, ein Multiplett bei 3,66 bis 3, 23 6 für die Gruppe CH Br, ein Singlett bei 3,31 6 fier die Gruppe SO-CH, ein Multiplett bei 2, 63 bis 2,20 # für die Gruppe - CH CO und ein Multiplett bei 2, 12 bis 1,52 6 fur die Gruppe CH,-CH.
Das IR-Spektrum (CHCl3) zeigte eine starke Absorption bei 1720 cm-1, das der Carbonylgruppe zuzu- schreiben war.
Eine Lösung von 48, 2 g (0, 187 Mol) des vorstehend hergestellten N-Methansulfonyl-5-bromvalerian- säureamids, 53,8 g (0, 206 Mol) Triphenylphosphin und 120 ml Xylol wurde 2 h unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde anschliessend auf Raumtemperatur abgekühlt, und der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Durch Umkristallisation des rohen Feststoffes aus Methylenchlorid : Äthyl-
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5niumbromid in Form weisser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 1900.
Das IR-Spektrum (KBr) des Produktes zeigte eine starke Absorption bei 5, 85 jut, die der Carbonylgruppe zuzuschreiben war.
Das NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte ein komplexes Multiplett bei 8, 14 bis 7, 27 6 fur die aromatischen Protonen,
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Multiplett bei 4, 00 bis 3, 30 ô für die Gruppe-CH2P,kohle) aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert wurde, eingeengt. Das gewünschte N-Benzolsulfonyl-5- bromvaleramid wurde als farblose Nadeln aufgefangen. Ausbeute 5, 39g (84, 5% ige Ausbeute), Schmelzpunkt 95 bis 970.
Das IR-Spektrum (CHCI3) zeigte eine starke Absorption bei 1, 720 cm-1, die der Carbonylgruppe zugeschrieben wird.
Das NMR-Spektrum (CDCI3) zeigte
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ein Multiplett bei 3, 4 bis 3,086 für CH2Br, ein Multiplett bei 2, 42 bis 2,07ôfurCH 00 und ein Multiplett bei 1,85 bis 1,48 # für CH2-CH2.
Eine Lösung von 4, 81 g (15,0 mMol)N-Benzolsulfonyl-5-bromvaleramid und 5, 89 g (22,5 mMol) Tri- phenylphosphin in 50 ml Acetonitril wurde 140 h unter Rückfluss erhitzt und anschliessend unter Bildung eines weissen Schaumes eingeengt. Der weisse Schaum wurde dreimal mit Äther trituriert und anschliessend aus Methylenchlorid/Benzol umkristallisiert. Das gewünschte (4-Benzolsulfonylaminocarbonylbutyl)-triphenyl- ) phosphoniumbromid wurde als farblose Nadeln aufgefangen. Ausbeute 5, 33 g (61, 2% ige Ausbeute), Schmelz- punkt 176 bis 1790.
Das IR-Spektrum zeigte eine starke Absorption bei 1720 cm", die der Carbonylgruppe zugeschrieben wird.
Das NMR-Spektrum (CDC1) des Produktes zeigte ein Multiplett bei 8, 15 bis 7, 27 6 für die aromatischen Protonen, ein breites Multiplett bei 3, 85 bis 3,14 # für CH2P, ein Multiplett bei 2,87 bis 2,47 # für CH2CO und ein Multiplett bei 2, 04 bis 1,38 # für CH2-CH2.
Beispiel 7 : Ein Gemisch von 2, 57 g (15 mMol)p-Toluolsulfonamid und 2,99 g (15 mMol) 5-Brom- valeriansäurechlorid wurde 20 min am Dampfbad erhitzt. Der erhaltene Feststoff N-p-Toluolsulfonyl-5- - bromvaleramid wurde abkühlen gelassen und zweimal aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert, wobei weisse Nadeln erhalten wurden. Ausbeute 4,63 g (92,0%igue Ausbeute), Schmelzpunkt
116 bis 1170.
Das NMR-Spektrum (CDC1) des kristallinen Produktes zeigte ein Singlett bei 9, 68 6 flir N-H, zwei Dubletts bei 7,95 und 7,35 #(J = 8 Hz) für die aromatischen Protonen, ein Multiplett bei 3, 50 bis 3,18 # für -CH2Br, ein Multiplett bei 2, 53 bis 2,18 # für CH2CO, ein Singlett bei 2, 45 6 flir-CH3 und ein Multiplett bei 1, 94 bis 1,54 # für - CH2-CH2-.
Das IR-Spektrum (CHCl) zeigte eine starke Absorption bei 1720 cm"', welche der Carbonylgruppe zu- geschrieben wird.
Eine Lösung von 3, 34 g (10 mMol) Bromsulfonamid, das wie vorstehend beschrieben hergestellt wurde, und 3, 93 g (15 mMol) Triphenylphosphin in 50 ml Acetonitril wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Die
Lösung wurde anschliessend konzentriert und der erhaltene Feststoff wurde dreimal mit Benzol trituriert und anschliessend aus Äthanol : Äther umkristallisiert, wobei weisses kristallines [4- (p-Toluolsulfonylami- nocarbonyl)-butyl]-triphenylphosphoniumbromid erhalten wurde. Ausbeute 3, 87 g (64% ige Ausbeute).
Schmelzpunkt 134 bis 1410.
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Multipletts bei 8, 10 bis 7,13 # für die aromatischen Protonen, ein Multiplett bei 3, 96 bis 3,29 # für - CH2P, ein Multiplett bei 2, 92 bis 2,56 # für - CH2CO,
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Das IR-Spektrum (CHCL) zeigte eine starke Absorption bei 5, 82 un, die der Carbonylgruppe zugeschrieben wird.
Beispiel 8 : Eine Lösung von 4, 26 g (20,0 mMol) 2-Thiophensulfonamid und 4,38 g (22,0 mMol) 5-Bromvaleriansäurechloid in 10 ml Acetonitril wurde 7, 5 hunter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch konzentriert und der erhaltene dunkle Feststoff wurde in Methylenchlorid gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Hexan versetzt, um die Kristallisation einzuleiten. Nach Abkühlen wurde das gewünschte Produkt, N-(2-Thiophensulfonyl)-5-bromvaleramid, als weisse Nadeln aufgefangen. Ausbeute 5, 92 g (90, 8%), Schmelzpunkt 85 bis 880.
Das IR-Spektrum (CD01,) des Produkts zeigte eine starke Absorption bei 1720 cm-1, die den Carbonylgruppen zugeschrieben wird.
Das NMR-Spektrum (CDClg) zeigte
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Protonen, ein Multiplett bei 3,60 bis 3, 20 0 für CH2 Br,
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ein Multiplett bei 2, 59 bis 2,20ôfiir CH2 CO und ein Multiplett bei 1, 97 bis 1,58 # für CH2 CH2.
Eine Lösung von 4, 88 g (15,0 mMol) des vorstehend hergestellten N-(2-Thiophensulfonyl)-5-bromvaleramids und 5, 89 g 22,5 mMol) Triphenylphosphin in 60 ml Acetonitril wurde 6 Tage lang unter Rückfluss erhitzt und anschliessend konzentriert, wobei ein weisser Schaum erhalten wurde. Der weisse Schaum wurde dreimal mit Äther trituriert und anschliessend aus Methanol und Äther umkristallisiert. Das gewünschte [4- (2-Thiophensulfonyl)-aminocarbonylbutyl]-triphenylphosphoniumbromid wurde als farblose Würfel aufgefangen. Ausbeute 4, 97 g (56, 3%), Schmelzpunkt 215 bis 2180.
Das IR-Spektrum (KBr) zeigte eine starke Absorption bei zo die der Carbonylgruppe zugeschrieben wurde.
Das NMR-Spektrum (CF CO H) zeigte
Multipletts bei 8, 13 bis 7,13 # für die Phenyl- und Thiophen-Protonen,
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ein Multiplett bei 2, 85 bis 2,54ô für CH2 CO und ein breites Multiplett bei 2, 25 bis 1, 75 ô für CH2 CH2.
Beispiel 9 : Ein Gemisch von 3, 98 g (20 mMol) 5-bromvaleriansäurechlorid und 2,42 g (20 mMol) Benzamid wurde auf einem Dampfbad unter Stickstoff 45 min lang erwärmt. Nach Abkühlen des Gemisches wurde der erhaltene Feststoff aus Äthanol umkristallisiert, wobei farblose Nadeln mit einem Gewicht von 2, 46 g (44, 8% Ausbeute), einem Schmelzpunkt von 122 bis 1230 erhalten wurden.
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Das IR-Spektrum (CHC1) des Produktes zeigte eine starke Absorption bei 5,9011 fier die Carbonylgruppen.
Eine Lösung von 2, 84 g (10 mMol) des zuvor hergestellten N-Benzoyl-5-bromvaleramids und 3, 93 g (15 mMol) Triphenylphosphin in 50 ml Acetonitril wurde unter Stickstoff während 72 h am Rückfluss erhitzt.
Das Acetonitril wurde durch Rotationsverdampfung entfernt, und der erhaltene Feststoff wurde dreimal mit Benzol verrieben und sodann aus einem Gemisch von Methylenchlorid mit Äthylacetat umkristallisiert, wobei 2, 38 g (43, 7% Ausbeute) des gewünschten (4-Benzoylaminocarbonylbutyl) -triphenylphosphoniumbromids mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 194 erhalten wurden.
Das NMR-Spektrum (CDClg) des Produktes zeigte
Multipletts bei 8, 31 bis 7, 26 6 für die aromatischen Protonen, ein Multiplett bei 3, 97 bis 3, 42 6 für CH 2P, ein Multiplett bei 3, 25 bis 2, 91 ô fiir CH2 CO und
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Das IR-Spektrum (CHCI,) des Produktes zeigte eine starke Absorption bei 1725 cm" für die Carbonylgruppen.