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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer l- [p- (2'-Acylaminovinyl)-phenoxy]-2-hy- droxy-3-aminopropane der allgemeinen Formel
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gebunden.
Ferner gilt : Halogen ist z. B. Fluor, Brom und insbesondere Chlor. Niederalkyl hat insbesondere die für R1 bis R4 angegebene Bedeutung. Niederalkenyl hat z. B. bis zu 7 C-Atome, vor allem 2 bis 4 C-Atome, wie Vinyl, Methallyl und besonders Propenyl und Allyl. Niederalkoxy ist insbesondere solches, worin der
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Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So blockieren sie cardiale ss-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Tachykardie nach 0, 5 ylkg 1. v. d/l-Isoproterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von'0, 1 bis 2 mg/kg zeigen lässt, so blokkieren sie vasculäre ss-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Vasodilatation nach 0, 5'Y/kg i. v.
d/l-Isoproterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 3 und mehr mg/ kg zeigen lässt, und so blockieren sie cardiale ss-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung der Tachykardie nach 0, 005'Y/ml d/l-Isoproterenolsulfat am isolierten Meerschweinchenherzen in vitro bei einer Konzentration von 0, 02 bis 2 7/mol zeigen lässt.
Die neuen Verbindungen können daher als cardioselektive Antagonisten von adrenergischen ss-Rezepto- ren-Stimulantien, z. B. zur Behandlung von Arrhythmien und Angina pectoris, verwendet werden. Sie können aber auch als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen verwendet werden.
Die neuen Amine können aber auch als Ausgangsstoffe für die Herstellung anderer nützlicher, insbesondere pharmakologisch wirksamer, Stoffe verwendet werden. So können die neuen Amine der Formel (I) beispielsweise durch Hydrierung der Doppelbindung in der Seitenkette in üblicher Weise, z. B. durch katalytische Reduktion, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Platinoxyd oder Palladium auf Kohle, gewünschtenfalls unter erhöhtem Druck und/oder bei erhöhter Temperatur, in Amine der Formel
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Hervorzuheben sind Amine (la) der Formel (I), worin R Niederalkyl oder Niederalkoxy, R Wasserstoff oder Niederalkyl, R3 Wasserstoff, Niederalkoxycarbonyl oder Carboxyl ist, R4 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, R5 a-verzweigtes Niederalkyl oder eine Gruppe der Formel
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worin n 0, 1 oder 2 und R gegebenenfalls durch R6 substituiertes Phenyl, Carboxy, verestertes Carboxy, wie Niederalkoxycarbonyl, amidiertes Carboxy, wie freies Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N, N-Dinieder-
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amoyl, N, N-Azaniederalkylencarbamoyl, oder Cyano ist, und R Wasserstoff, Halogen, Niederalkoxy, Nie- deralkenyl oder Niederalkenyloxy ist.
Ganz besonders hervorzuheben sind Amine (Ib) der Formel (1), worin R Niederalkyl mit bis zu 4C-Ato- men oder Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, R Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, R Wasserstoff, Carbo- methoxy, Carboäthoxy oder Carboxyl, R4 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 3 C-Atomen, R5 a-ver- zweigtes Niederalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen oder eine Gruppe der Formel
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n'0carbonyl, Carbamoyl, N-Methylcarbamoyl, N, N-Dimethylcarbamoyl, Pyrrolidinocarbonyl, Piperidinocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Thiomorpholinocarbonyl, Piperazinocarbonyl, N'-Methylpiperazinocarbonyl oder Cyano ist, und R Wasserstoff, Chlor, Brom, Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, Niederalkenyl mit 2 bis 5 C-Atomen oder Niederalkenyloxy mit 3 bis 5 C-Atomen ist.
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RR Wasserstoff oder Methyl, R Wasserstoff, Carboxyl, Carbomethoxy oder Carboäthoxy, R4 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, R a-verzweigtes Niederalkyl mit 3 oder 4 C-Atomen oder eine Gruppe der For- mel
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Gabe von 3 und mehr mg/kg zeigen lässt, und die cardiale ss-Rezeptoren blockiert, wie sich bei der Bestimmung der Tachykardie nach 0, 005 y/ml d/l-Isoproterenolsulfat am isolierten Meerschweinchenherzen in vitro bei einer Konzentration von 0, 03 bis 1 y/ml zeigen lässt.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man ein p-Acylaminovinylphenol der allgemeinen Formel
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worin R bis R und R obige Bedeutungen haben, mit einem Ester oder Epoxyd der Formel
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Freie Carboxylgruppen R und solche als Bestandteil von R lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z. B. einem Diazoalkan. Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes, vorzugsweise eines Alkalisalzes, der Säure mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol, z. B. einem Halogenid, wie Chlorid, des entsprechenden Alkohols durchgeführt werden.
Freie Carboxylgruppen können ferner in üblicher Weise in anhydridisierte Carboxylgruppen, wie Halo- gencarbonylgruppen, und die so erhaltenen Säureanhydride, wie Säurehalogenide, z. B. Säurechloride, oder Ketene dann durch Umsetzen mit einem Alkohol bzw. mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin, gewünschtenfalls in Gegenwart säurebindender Mittel, wie organischen oder anorganischen Basen, in Ester bzw. Amide überführt werden. Durch Umsetzen mit einem Alkohol in analoger Weise können auch erhaltene Nitrile in die entsprechenden Iminoäther überführt werden, die in üblicher Weise zu den entsprechenden Estern hydrolysiert werden können.
Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, in denen R3 Carboxyl ist, Kohlendioxyd abspalten. Die Abspaltung von Kohlendioxyd (Decarboxylierung) kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. durch Erhitzen, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels z. B. von Diphenyläther oder Chinolin. Man kann jedoch auch von erhaltenen Verbindungen ausgehen, in denen R3 eine veresterte Carboxylgruppe ist und diese in Gegenwart eines Hydrolysekatalysators, wie eines sauren oder basischen Mittels, erhitzen, wobei intermediär die entsprechende freie Säure oder ein Salz davon erhalten wird, die bzw. das dann decarboxyliert.
Die genannten Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig odernacheinander und in beliebiger Reihen- folge durchgeführt werden.
Die genannten Reaktionen werden in üblicherweise inAn- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Konden- sations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss, durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise ba- sische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutischen verwendbaren Salzen geeignet sind.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Fumarsäure, aliphatische, alicy- clis, che aromatische oder heterocyclische Carbcn- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein- oder Brenztraubensäure, Benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxy- äthansulfon-, Äthylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Cyclohexylaminsulfonsäure oder Sulfanilsäure.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wieder die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn-und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.
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als Racematgemische und/oder als reine geometrische Isomere oder als Gemische derselben (Isomerenge- mische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden reinen geometrischen Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie an einer geeigneten stationären Phase, wie mit einer komplexbildenden Schwermetallverbindung, z. B. mit einer Silberverbindung, vorbehandeltem Kieselgel oder Aluminiumoxyd, oder durch Bildung einer Schwermetalladditionsverbindung, z. B. des Silbernitrat-Komplexes, Trennung derselben in die Additionsverbindungen der reinen Isomeren, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, und anschliessende Freisetzung der reinen Isomeren.
Erhaltene reine Isomere, z. B. trans-isomere, können in üblicher Weise, z. B. photochemisch, beispielsweise durch Bestrahlen mit Licht geeigneter Wellenlänge, vorteilhaft in einem geeigneten Lösung-
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mittel, wie einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, oder in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, in die jeweils entgegengesetzt konfigurierten Isomeren, z. B. in die cis-Isomeren, umgewandelt werden.
Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in be- kannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhal- tenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-toluolweinsäure, Äpfelsäure,
Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren L-Antipo- den.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangs- stoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell be- schriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neue sind, nach bekannten Methoden erhalten werden.
So werden die als Ausgangsstoffe genannten Verbindungen der Formel (II) beispielsweise erhalten, in- dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in üblicher Weise decarboxyliert.
Anderseits können die Verbindungen der Formel (IV), worin R Niederalkoxy oder Amino ist, hergestellt
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worin RS'R4'R6 und Y die angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart eines Alkohols oder Amins der 346 0
Formel
RH umlagert.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthal- ten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagie- ren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Salben, Creme oder in flüssiger Form als Lösungen (z.
B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate, welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel : Aus 5, 0 g (0, 02 Mol) p- (2-Äthoxycarbonylaminovinyl)-acetoxybenzol erhält man nach Lösen in 75 ml abs. Äthanol, Zufügen einer Lösung von 1, 34 g (0, 02 Mol) Natriumäthoxyd in 10 ml abs. Äthanol, 15minütigem Erhitzen auf 500 und anschliessendem Eindampfen unter Vakuum bis zur Trockne das rohe Natriumsalz des p- (2-Äthoxycarbonylaminovinyl)-phenols. Dieses wird in 50 ml Wasser gelöst und die Lösung nach Zufügen von 10 ml 2n Salzsäure mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform-Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird mit 13 g 1-tert. Butylamino-2,3- - epoxypropan versetzt und diese Lösung 18 hunterRückfluss zumSieden erhitzt.
Anschliessend wird unter Vakuum das Lösungsmittel und das flüchtige Amin abdestilliert und der Rückstand in Essigester gelöst. Diese Lösung wird mit 30 ml In Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Sodalösung alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base mit Essigester extrahiert. Nach Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels erhält man das rohe 1-[4- (2-Äthoxycarbonylaminovinyl) -phenoxy]- - 2-hydroxy-3-tert. butylamino-propan. Dieses liefert nach Lösen in Aceton und Versetzen mit N-Cyclohexylsulfaminsäure das N-Cyclohexylsulfaminat vom Smp. 99 bis 1000.
In analoger Weise wurden ferner hergestellt :
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pan, Smp. 109 bis 1110, N-Cyclohexylsulfaminat, Smp. 141 bis 1430 (aus Methanol-Aceton),
1- [p- (2-Methoxycarbonylaminovinyl)-phenoxyi-2-hydroxy-3- (2-cyano-l-mothyl-athylamino)-propan, Smp. 122 bis 1230, Oxalat : Smp. 139 bis 140 (aus Methanol-Aceton),
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(2-Me1-[4'-(2'-Acetylaminovinyl)-2'-allyl-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamin-propan, Smp. 1340, N-Cyclohexylsulfaminat : Smp. 147 bis 148 (aus Aceton),
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(2"-methoxycarbonylamïnovinyl) -phenoxy] -2-hydroxy-3-isopropylamino-propan,1- [4'-(2"-Acetylaminovinyl)-2'-methoxy-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan, Smp. 139 bis 1400, Fumarat :
Smp. 192 bis 1930 (aus Methanol-Isopropanol),
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(2"-methoxycarbonyIaminovinyl) -phenoxy] -2-hydroxy-3-isopropyIamino-propan,no)-propan, Fumarat : Smp. 104 bis 1060 (aus Methanol-Aceton),
1- [2'-Allyloxy-4'-(2"-methoxycarbonylaminovinyl)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan, Smp. 91 bis 92 , Fumarat : Smp. 169 bis 1700 (aus Methanol-Isopropanol).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer 1-[p-(2'-Acylaminovinyl)-phenoxy]-2-hydroxy-3-aminopropane der allgemeinen Formel
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worin R1 Niederalkyl, Niederalkoxy, gegebenenfalls durch Niederalkyl mono-oder disubstituiertes Amino oder gegebenenfalls C-methyliertes Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino, N'-
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worin R1 bis R4 und R6 obige Bedeutungen haben, mit einem Ester oder einem Epoxyd der allgemeinen Formel
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worin R5 obige Bedeutungen hat, Z eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe ist und X Hydroxy ist. oder Z und X zusammen eine Epoxygruppe bilden, umsetzt und erwünschtenfalls eine freie oder veresterte
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.