AT332388B - Verfahren zur herstellung neuer pyrrolyl-verbindungen und deren salze - Google Patents

Description

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  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolyl-Verbindungen der Formel 
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   Vor allem geeignet sind Verbindungen (Ic) der   Formel (I),   worin Py 1-Pyrrolyl, Methyl-l-pyrrolyl oder
Dimethyl-l-pyrrolyl ist, Ph ortho- oder para-Phenylen ist,   R1   Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist und   R2  
Methyl, Äthyl, iso-Propyl, tert. Butyl oder    - Methylphenäthyl   ist oder   R1   und R2 zusammen mit dem sie bin- denden   N-Atom   Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino,   NI-Methylpiperazino   oder oder N'-(ss-Hydroxyäthyl)-piperazino ist. 



   Ganz besonders hervorzuheben sind Verbindungen (Id) der Formel (I), worin Py   1-Pyrrolyl odermono-   oder di-niederalkyliertes 1-Pyrrolyl ist, Ph ortho- oder para-Phenylen ist, R1 Wasserstoff oderNieder- alkyl ist und   R2   Niederalkyl ist oder   R1     undR zusammenNiederalhylen,   Oxa-, Thia-oderAza-niederalky- len ist und insbesonders Py 1-Pyrrolyl, 2, 5-Dimethyl-l-pyrrolyl ist, Ph ortho- oder para-Phenylen ist,   I R1   Wasserstoff ist, R2 iso-Propyl oder tert. Butyl ist oder   R1   und R2 zusammen mit dem sie bindenden   N-Atom   Morpholino ist und vor allem die in den Beispielen genannten Verbindungen. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 
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 der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispiels- weise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch   Hemi-,   Mono-,   Sesqui- oder   Poly- hydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der erhaltenen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen
Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwen- det, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.

   Als solche Säuren seien bei- spielsweise   genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren,   Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlor- säure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Amei-   sen-,   Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hy-   droxymalein-oder   Brenztraubensäure-, Fumar-, Benzoe-, Anthranil-,   p-Hydroxybenzoe- oder Salicyl-   säure, Embonsäure,   Methansulfon-, Äthansulfon-, Cyclohexansulfonsäure,   Hydroxyäthansulfon-, Äthylen-   sulfonsäure ; Halogenbenzolsulfon-,   Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure   oder Sulfanilsäure ; Methionin, Tryp-   tophan, Lysin oder Arginin. 



   Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freie Verbindung in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wieder die Verbindung frei macht. 



   Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Racematgemische (Isomerengemische) vorliegen. 



   Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in be- kannterweise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinenRacemate aufgetrennt werden, beispiels- weise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation. 



   Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen
Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind   z. B.   die D-und L-Formen von Weinsäure,   Di-o-Toluolweinsäure,     Äpfelsäure,   Mandel- säure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren L-Antipoden. 



   Zweckmässig verwendet man für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens solche Ausgangs- stoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell be- schriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen. Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, sofern sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. 



   Verbindungen der Formel   (B)   können z. B. in üblicher Weise aus einem Phenol   H2N-Ph-OH   mit einem der Bedeutung von Ri und   R2   entsprechenden 1-Amino-2, 3-epoxy-propan hergestellt werden. 



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder    flüssigen Trägermaterial   enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht rea- gieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragdes, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emugliermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate, welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



     Beispiel l :   40 g (0, 18 Mol)   1- (4-Amino-phenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylamino-propan werden zu-   sammen mit 25 g (0, 189 Mol) 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran in 400 ml Eisessig   11/2 hunter Rückfluss   erhitzt. Die Essigsäure wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Essigester gelöst und zweimal mit Natronlauge und zweimal mit Wasser gewaschen. Die Essigesterphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, bis Kristallisation einsetzt. Man erhält das   1-[4-Pyrrolyl- (1) -     - phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan ;   Ausbeute 28,9 g (59% d. Th.). 



   Aus der Base erhält man das Hydrochlorid, indem man eine Methanol-Lösung der Base mit einer ÄtherLösung von Chlorwasserstoff umsetzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 208 bis 210 . 



    Beispiel 2 : 108 g (0, 482 Mol) 1- (2-Amino-phenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan werden zu-    sammen mit 64 g (0, 482 Mol) 2, 5-Dimethoxy-tetrahydrofuran in 1080 ml Eisessig 1   h unter Rückfluss erhitzte   

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 Der Eisessig wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird zwischen Essigester und Natronlauge verteilt. Die Essigesterphase wird einmal mit Natronlauge und zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält als Rückstand ein dunkelbraunes Öl, das in Äther aufgenommen und filtriert wird. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird erneut in Äther gelöst, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft.

   Man erhält so hellgelbe Kristalle, die aus Äther/Petroläther umkristallisiert werden und das   1-[2-Pyrrolyl- (I) -     - phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan   darstellen. Ausbeute 46, 1 g (35% d.   Th.),   Fp. 80 bis 810. Mit methanolischem Chlorwasserstoff erhält man das Hydrochlorid, das nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 130 bis 1310 schmilzt. 



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
290 g (1, 14 Mol)   1-(2-Nitro-phenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propanwerdeninl,5 lÄthanol gelöst.   



   Zu der Lösung werden 280 ml (5,7 Mol) Hydrazinhydrat gegeben. Etwa 100 ml dieser Lösung werden In einen Kolben gegeben und auf etwa 700 erwärmt. Dann wird portionenweise Raney-Nickel zugegeben. Darauf lässt man denRest der Lösung so zulaufen, dass durch die Reaktionswärme die Temperatur bei etwa 70    (Rück-   fluss) gehalten wird. Nach vollständiger Zugabe wird noch 1 h gerührt und nach Abkühlen filtriert. Das Filtrat wird bis zu Kristallisation eingeengt und so das   1-     (2-Amino-phenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylamïno-propan   vom Fp. 94 bis 97  erhalten. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolyl-Verbindungen der Formel 
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 worin Py, gegebenenfalls niederalkyliertes, 1-Pyrrolyl ist, Ph Phenylen ist,   R1   Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R2 Wasserstoff, Niederalkyl oder Arylniederalkyl ist oder Ri und R2   zusainmenNlederalkyten,     Oxa-,     Thia- oder   Aza-niederalkylen ist, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 
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Claims (1)

1. <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 methoxy-tetrahydrofuran verwendet.

   6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindungen solche der Formel (H) einsetzt, worin Ph ortho- oder para-Phenylen ist, Ri Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R2 Niederalkyl, insbesondere iso-Propyl oder tert. Butyl, ist oder R1 und R2 zusammen Niederalkylen, Oxa-, Thia- oder Aza-niederalkylen ist, oder insbesondere zusammen mit dem sie bindenden N-Atom Morpholino ist, und als Derivat eines'Y-Oxo-niederalkanals 2, 5-Dimethoxy-tetrahydrofuran oder als Y-Oxo-niederalkanon 2,5-Hexandion verwendet.

   7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-(2-Amino-phenoxy)- -2-hydroxy-3-isopropylaminopropan mit 2, S-Dimethoxy-tetrahydrofuran umsetzt.

   8. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel (I) in ihre therapeutisch verwendbaren Salze überführt.