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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer ss-Phenylfettsäuren der allgemeinen Formel
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worin A eine Alkoxy-, Alkenyloxy-oder Hydroxylgruppe, B einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters oder Wasserstoff oder zusammen mit R2 einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen
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stoff, einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters oder zusammen mit B einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, Ph gegebenenfalls durch Alkylgruppen, Halogenatome, Trifluormethylgruppenoder Aminogruppen substituiertes Phenylen und R einen gegebenenfalls durch Kohlenwasser- stoffreste aliphatischen Charakters und/oder Alkoxy-, Hydroxy- und/oder primäre,
sekundäre oder tertiäre Aminogruppen substituierten gesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, und ihrer Ester,
Amide oder Salze.
Die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste können unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert sein. Siesindbeispielsweisesolche mit 4 bis 8, vor allem 5 bis 7 Ringgliedern. Beispielsweise fürderartige Reste sind gegebenenfalls ein-oder mehrfach substituiertes Cyclobutyl oder Cyclooctyl und insbesondere Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Als Substituenten kommen insbesondere niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen in Betracht.
Sekundäre oder tertiäre Aminogruppen als Substituenten von R sind vorzugsweise wie nachstehend für das Stickstoffatom der Amide angegeben substituiert.
Phenylen Ph ist vorzugsweise m- oder insbesondere p-Phenylen, das unsubstituiert sein, oder einen, zwei oder mehr der genannten Substituenten tragen kann. Alkylgruppen sind insbesondere niedere Alkyle.
Als Reste aliphatischen Charakters werden solche Reste bezeichnet, deren erstes, mit dem Kohlenstoffatom verbundenes Glied nicht Glied eines aromatischen Systems ist.
Zweiwertige Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters sind z. B. Alkylengruppen, vor allem solche mit 4 bis 7, insbesondere 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, wie 1, 4-Butylen, 1, 5-Pentylen, 1, 4-Pentylen, l, 6-Hexylen oder 1, 7-Heptylen. Die zweiwertigen Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters können dabei unsubstituiert oder substituiert sein, insbesondere in der für die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste angegebenen Weise.
Als einwertige Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters kommen beispielsweise Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- sowie Aralkylgruppen, wie z. B. Phenylniederalkylgruppen, in Betracht und insbesondere niedere der genannten Kohlenwasserstoffreste.
Niederes Alkyl ist z. B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl oder gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl oder Hexyl.
Cycloalkyl ist beispielsweise gegebenenfalls nieder alkyliertes Cyc1opentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Cycloalkylalkylgruppen sind vor allem solche mit niederen Alkylgruppen, insbesondere mit den oben ge-
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Als Phenylniederalkylgruppen seien beispielsweise l-oder 2-Phenyläthyl und Benzyl genannt, die im Phenylkern durch niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxygruppen, Halogenatome und/oder Trifluormethylgruppen substituiert sein können.
Alkoxygruppen sind vor allem niedere Alkoxygruppen beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy oder Amyloxy. Als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- und Bromatome in Betracht.
Ester der neuen ss-Phenylfettsäuren sind insbesondere solche mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen. Als esterbildende Alkohole kommen insbesondere niedere Alkanole, Cycloalkanole undPhenylalkanole, dieauchnochweitere Substituenten aufweisen können, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Butanole, Hexanol, Cyclopentanole, Cyclohexanol oder gegebenenfalls substituierte, z. B. wie oben für die Phenylniederalkyle angegeben substituierte Phenylniederalkanole, wie Benzylalkohole oder Phenyläthanole, in Frage.
Amide der neuen ss-Phenylfettsäuren sind insbesondere solche, in denen das Amidstickstoffatom unsubstituiert, durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe monosubstituiert oder durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome, unterbrochen und/oder durch funktionelle Gruppen, wie Oxy-, Amino-, Mercaptogruppen, oder Halogenatome substituiert sein können, mono-oder disubstituiert. Als Amid-Substituenten seien beispielsweise Alkyl-, Alkenyl- und Alkylengruppen genannt, die auch durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff atome unterbrochen und/oder durch funktionelle Gruppen, wie Oxy-, Amino-, Mercaptogruppen, oder Halogenatome substituiert sein können.
Als Amid-
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Substituenten kommen insbesondere in Frage : Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, niedere Alkenylgruppen,
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oxyäthyl, 3-Methoxypropyl, 2-Methylmercaptoäthyl, oder Dimethyl-, Methyläthyl-oder Diäthylaminoalkylgruppen, AlkylenaminoalkylgruppenoderOxa-, Aza-oder Thiaalkylenamino-alkylgruppen, wobei als AlkylengruppenoderOxa-, Aza-oder Thiaalkylengruppen beispielsweise die unten genannten in Frage kommen, sowie Oxa-, Aza- oder Thiaalkylengruppen, wie 3-Oxa-, 3-Aza- oder 3-Thiapentylen- (1, 5), 3-Methyl- oder 3- - Äthyl-3-azahexylen- (l, 6), 3-Azahexylen- (l, 6)
oder 4-Methyl-4-azaheptylen- (2, 6). und durch funktionelle Gruppen substituierte Reste dieser Art, wie 3-Chloräthyl- oder 3-Hydroxyäthyl-3-azapentylen- (1, 5).
Die Aminogruppe von Amiden der neuen ss-Phenylfettsäuren ist insbesondere eine freie, mono- oder di-
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durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituierte Aminogruppe.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine analgetische wieantinociceptive und eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigen sie beispielsweise im Writhing-Test bei oraler Gabe in einer Dosis von 10 bis 100 mg/kg an der Maus eine deutliche antinociceptive (analgetisch) Wirkung, sowie im Kaolinoedemtest bei oraler Gabe in einer Dosis von 10 bis 100 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung. Die Verbindungen können daher als Antiphlogistica und milde Analgetica Verwendung finden.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R die oben für Rl angegebene Bedeutung hat und insbesondere Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, R'gegebenenfalls wie für R angegeben substituiertes Cycloalkyl mit 4 bis 7 Ringgliedern, Phl durch Trifluormethylgruppen, Halogenatome und/oder niedere Alkylgruppen substituiertes oder unsubstituiertes m- oder besonders p-Phenylen, B'niederes Alkyl oder insbesondere Wasserstoff und Rx niederes Alkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy oder eine freie Aminogruppe, eine Mono- oder Diniederalkyl- oder hydroxyniederalkylaminogruppe
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Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine ss-Phenylfettsäure der allgemeinen Formel
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worin Ph, A, B,
Rl und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und Ro einen der Gruppe R entsprechenden, in l-Stellung einfach ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, oder einen Ester, Amid oder Salz davon hydriert.
Die Hydrierung erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, wie Nickel- oder Platinkatalysatoren, oder auch mit nascierendem Wasserstoff.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen. z. B. Salze mitorganischen Aminen. oderMetallsalzeübergeführtwerden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kal1um-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendetwerden, z.
B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Voraus-
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worin Ra, Ph und R die angegebenen Bedeutungen haben, mit dem Ester einer ct-Halogenfettsäure der Formel
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in Form weisser Kristalle vom Fp. 118 bis 1200.
Der als Ausgangsmaterial verw endete ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäureäthylester kann folgendermassen hergestellt werden : ) 4, 25 g granuliertes Zink, welches mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurde, wird mit 100 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf800 und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einem Viertel der Lösung von 10 g Bromessigsäureäthylester und 10 g p- (l-Cyclohexenyl)-acetophenon in 50 ml Benzol. Nach kurzer Wartezeit und gegebenenfalls lokalem stärkerem Erwärmen des Reaktionsgefässes lässt man die übrigen
3/4der oben erwähnten Lösung tropfenweise zufliessen. Am Schluss erhitzt man noch 2 h unter Rückfluss.
Nach- dem man die Reaktionsmischung auf 100 abgekühlt hat, versetzt man unter Rühren mit 200 ml 2n-Schwefelsäure und trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter ab. Die organische Phase wird noch mit n-Schwefelsäure, ver- dünnter Ammoniaklösung, gesättigter Sodalösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet,
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in Form eines schwach gelben Öles erhalten, der ohne weitere Reinigung für die vorgeschriebene Umsetzung verwendet wird.
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