<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von a-Amino-b-oxycarbonsäureamiden
Gegenstand des Stammpatentes Nr. 196393 ist ein Verfahren zur Herstellung von ox-Amino- ss-oxycarbonsäureamiden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel :
EMI1.1
worin R einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, R ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und R2 einen gegebenenfalls durch einen niedrigmolekularen Alkoxyrest oder eine niedrigmolekulare Carbalkoxygruppe substituierten Phenylrest bedeuten, wobei Ri und R2 auch gemeinsam mit dem verbundenen Stickstoffatom Glieder eines gesättigten heterocyclischen Ringsystems darstellen können, mit salpetriger Säure behandelt und in den Nitrosierungsprodukten die Isonitrosogruppe und die Ketogruppe reduziert.
In weiterer Ausgestaltung der Verfahren gemäss dem Stammpatent Nr. 196393 wurde nun gefunden, dass man oc-Amino-ss-oxycarbonsäure- amide in guter Ausbeute erhält, wenn man in a-Stellung von Verbindungen der allgemeinen Formel :
EMI1.2
worin R einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und R2 einen gegebenenfalls durch einen niedrigmolekularen Alkoxyrest oder eine niedrigmolekulare Carbalkoxygruppe substituierten Phenylrest bedeuten, wobei Ri und R2 auch gemeinsam mit dem verbundenen Stickstoffatom Glieder eines gesättigten heterocyclischen Ringsystems darstellen können,
an Stelle einer Isonitrogruppe eine Arylazogruppe in üblicher Weise einführt und die erhaltenen (x-Arylazo-ss-ketocarbonsäureamide gemäss dem Verfahren des Patentes Nr. 196393 weiter behandelt.
Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren gemäss der Erfindung Verbindungen der oben
EMI1.3
besondere sind Verbindungen der angegebenen Formel geeignet, in denen R eine Methylgruppe und Ra einen durch eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe in p-Stellung substituierten Phenylrest bedeuten oder das Stickstoffatom der Aminogruppe Glied eines gesättigten heterocyclischen Ringsystems ist.
Beispielsweise seien folgende Verbindungen genannt : Acetessigsäure-p-phenetidid, Benzoylessigsäure-p-phenetidid, Acetessigsäure-anilid,
EMI1.4
netidid, Acetessigsäure-N-methyl-p-phenitidid, Benzoylessigsäure - N - äthyl - P - phenetidid, Acetessigsäure-N-isobutyl-anilid, Acetessigsäure-
EMI1.5
methoxy-chinolid, Acetessigsäure-morpholid, Acetessigsäure-pyrrolidid, Acetessigsäure-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidid, Acetessigsäure-pipe- colid- (IX, ss, y), Acetessigsäure-thiazolidid, Acetessigsäure-decahydrochinolid, Acetessigsäure-6isobutoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydrochinolid, Acetessig- säure - decahydroisochinolid, Acetessigsäure- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolid, Acetessigsäure-pcarbäthoxy-anilid, Acetessigsäure-p-carbomethoxy-anilid, Acetessigsäure-o-carbäthoxy-anilid,
Benzoylessigsäure - (N - methyl) - p - carbäthoxy- anilid, Acetessigsäure-(N-äthyl)-p-carbomethoxyanilid, p-Methoxybenzoylessigsäure- (N-methyl)-
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
p-carbopropoxy-anilid.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbin- dungen können entsprechend den in den Bei- spielen angegebenen Methoden hergestellt wer- den [vgl. auch Beilstein" (4. Auflage), 1. Er- gänzungswerk, Band 13, Seite 177].
Die Überführung der als Ausgangsstoffe ver- wendeten Verbindungen in x-Arylazoverbindun- gen wird zweckmässig durch Umsetzung mit einem Aryldiazoniumsalz in üblicher Weise vor- genommen. Die für die Umsetzung erforder- liche Lösung des Aryldiazoniumsalzes kann man beispielsweise aus einem aromatischen Amin, beispielsweise Anilin, mit Hilfe von Natrium- nitrit in bekannter Weise herstellen. Die erhal- tene Lösung wird zu einer Lösung des als Aus- gangsstoff verwendeten Ketocarbonsäureamids ge- tropft, die vorteilhaft, beispielsweise mit Natrium- acetat, abgestumpft ist. Als Lösungsmittel ver- wendet man vorteilhaft ein Gemisch aus Wasser und niedrigmolekularen aliphatischen Alkoholen.
Die gebildete oc-Arylazoverbindung fällt im all- gemeinen während oder kurz nach Beendigung des Zutropfens aus und kann nach vollständiger
Abscheidung durch Absaugen aus der Lösung in fast quantitativer Ausbeute so lein erhalten werden, dass sie in den meisten Fällen unmittel- barinnachstehender Weiseverarbeitetwerdenkann.
Die Reduktion der oc-ständigen Arylazogruppe kann nach dem Verfahren gemäss der Erfindung gleichzeitig mit der Reduktion der Ketogruppe in einem Arbeitsgang durchgeführt werden. Die Reduktion kann beispielsweise katalytisch mit Hilfe von Metallen der 8. Gruppe des periodischen Systems, vorzugsweise mit Nickelkatalysatoren, vorgenommen werden. Beispielsweise können auch Edelmetalle oder RaneyKatalysatoren verwendet werden. Als Lösungsmittel kommen organische Lösungsmittel, vorzugsweise niedere aliphatische Alkohole, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser, in Frage.
Man arbeitet zweckmässig bei Zimmertemperatur oderbei mässig erhöhtenTemperaturen, vorzugsweise zwischen 50 und 1000 C. Weiterhin kann man auch mit nascierendem Wasserstoff, beispielsweise aus Natrium- oder Aluminiumamalgam und Alkohol, reduzieren. Nach Entfernung des Katalysators erhält man direkt das gewünschte < x-Amino-ss-oxycarbonsäureamid.
Das bei der reduzierenden Spaltung der oc- Arylazoverbindung anfallende aromatische Amin kann nach Einengen der filtrierten Lösung nach der Reduktion quantitativ zurückerhalten und für weitere Umsetzungen verwendet werden. Man kann beispielsweise in der Weise arbeiten, dass man den nach Entfernung des organischen Lösungsmittels zurückbleibenden Rückstand mehrmals unter Zugabe einer geringen Menge Wasser eindampft, wobei sich das wasserdampfflüchtige aromatische Amin in der Vorlage sammelt und in bekannter Weise gewonnen werden kann. Eine andere Möglichkeit zur
Abtrennung des aromatischen Amins besteht in der Behandlung mit geeigneten Lösungs- mitteln, in denen das aromatische Amin leichter löslich ist als das gewünschte Verfahrensprodukt, beispielsweise mit Äther.
Eine ebenfalls vorteilhafte Ausführungsform des Verfahrens zur Überführung der als Zwischenprodukte erhaltenen (x-Arylazo-ss-ketocarbon- säureamide in die gewünschten < x-Amino-ss- oxycarbonsäureamide besteht in der nachstehend beschriebenen Arbeitsweise, die mit guten Ausbeuten durchführbar ist. Man behandelt dabei zunächst die iX-Arylazoverbindungen mit reduzierenden Mitteln in der Weise, dass nur die -Arylazogruppe in die Aminogruppe umgewandelt wird. Als Reduktionsmittel kommen beispielsweise in Frage : nascierender Wasserstoff, der beispielsweise aus unedlen Metallen, wie Zink, Eisen oder Zinn, in Gegenwart von verdünnten Säuren, gewonnen werden kann.
Ebenso können beispielsweise auch Natriumhydrosulfit oder Zinnchlorür als Reduktionsmittel dienen.
Die Reduktion der Ketogruppe in den oc- Amino-ss-ketoverbindungen zur sekundären Alkoholgruppe wird anschliessend in einer besonderen Reaktion durchgeführt. Vorher wird die oc-ständige Aminogruppe zweckmässig intermediär durch Acylierung geschützt. Als acylierende Mittel kommen Säurederivate, beispielsweise Säurehalogenide und Säureanhydride, z. B. Acetylchlorid, Propionylchlorid, Benzoylchlorid, Phenyl- essigsäurechlorid bzw. die entsprechenden Säureanhydride, insbesondere Essigsäureanhydrid und Phenylessigsäureanhydrid, in Frage. Es ist bei dieser Arbeitsweise nicht zweckmässig, die intermediär entstehenden K-Aminoverbindungen zu isolieren.
Falls man die Reduktion nicht in Gegenwart des Acylierungsmittels durchführt, kann man dieses auch unmittelbar nach Beendigung der Reduktion der K-Arylazogruppe : zugeben. Im Falle der Verwendung von nas- cierendem Wasserstoff, der aus unedlen Metallen mit Hilfe von Säuren in Freiheit gesetzt wurde, als Reduktionsmittel ist es angebracht, die Lösung vor Zugabe des Acylierungsmittels mit Natriumacetat abzustumpfen.
Das bei der Spaltung anfallende aromatische Amin wird unter diesen Reaktionsbedingungen erwartungsgemäss ebenfalls acyliert. Dieses Acylierungsprodukt ist im allgemeinen leichter löslich als das gewünschte Verfahrensprodukt und wird durch fraktionierte Kristallisation von diesem getrennt.
Die Reduktion der Ketogruppe kann beispielsweise mittels Natrium- oder Aluminiumamalgam in Gegenwart von Alkoholen durchgeführt werden. Man kann auch mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid sowie elektrolytisch arbeiten. Mit besonderem Erfolg ist eine katalytische Hydrierung durchführbar, wobei beispielsweise Katalysatoren der 8. Gruppe des periodischen Systems, vorzugsweise Nickelkatalysatoren, verwendet werden können ; mit
<Desc/Clms Page number 3>
Vorteil lassen sich auch die Raney-Katalysatoren einsetzen. Als Lösungsmittel können organische
Lösungsmittel, vorzugsweise niedere aliphatische
Alkohole, gegebenenfalls in Anwesenheit von
Wasser, verwendet werden. Man arbeitet zweck- mässig bei Zimmertemperatur oder mässig er- höhten Temperaturen, vorzugsweise zwischen
50 und 100 C.
Die Abspaltung der Acylgruppe in den erhal- tenen oc-Acylamino-ss-oxycarbonsäureamiden kann nach üblichen Methoden, beispielsweise durch
Verseifen mit verdünnten Mineralsäuren, vor- zugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, ins- besondere mit Chlorwasserstoffsäure oder Brom- wasserstoffsäure, erfolgen.
Man kann nach der zuletzt beschriebenen
Methode auch ohne Isolierung der oc-Arylazo-ss- ketocarbonsäureamide arbeiten, indem man das erhaltene Reaktionsgemisch direkt reduziert.
Durch Zugabe des Acylierungsmittels nach beendigter Reduktion wird in diesem Falle sofort das < x-Acylamino-ss-ketocarbonsäureamid erhalten.
Die erhaltenen Verbindungen lassen sich durch Umsetzung mit anorganischen und organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführen.
Als anorganische Säuren kommen beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure in Betracht.
Als anorganische Säuren seien beispielsweise genannt : Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ox- äthansulfonsäure, Acetursäure, Äthylendiamintetraessigsäure, Benzoesäure und Salicylsäure sowie deren Derivate, oder Phenyldimethylpyrazolonmethylaminomethansulfonsäure.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen stellen wertvolle Heilmittel dar, von denen sich viele bei geringer Toxizität durch antiphlogistische, antipyretische und analgetische Wirksamkeit auszeichnen und ausserdem eine sedative Komponente enthalten.
Beispiel 1 : a) Zu einer Lösung von 50 g Anilin, 176 cm3 konz. Salzsäure und 530 cm Wasser wird bei 00 C eine Lösung von 37, 5g Natriumnitrit in 110 cm3 Wasser zugetropft. Diese Lösung (I) wird unter kräftigem Rühren zu einer Lösung (II) gegeben, die wie folgt hergestellt wird :
Lösung 11 : 240 g Natriumacetat, in 400 cm3 Wasser gelöst, werden mit 120 g Acetessigsäurep-phenetidid in 2, 41 Alkohol erwärmt, bis klare Lösung eingetreten ist und danach wieder auf 10 C abgekühlt, wobei sich etwas Natriumacetat wieder abscheidet. Ungeachtet dessen wird Lösung I zu Lösung II unter Rühren hinzugetropft.
Nach kurzer Zeit scheidet sich ein gelb gefärbter Niederschlag ab, der nach einstündigem Nachrühren abgesaugt und mit Wasser gewaschen
EMI3.1
EMI3.2
suspendiert und in Gegenwart von Raney-Nickel bei 100 C hydriert. Nach Filtrieren und Ein- engen der Lösung wird der feste Rückstand etwa dreimal mit je 100 cm3 Wasser versetzt und jeweils im Vakuum zur Trockne verdampft, um das ent- standene Anilin restlos zu entfernen.
Der feste
Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst, vom Unlöslichen abfiltriert, mit Kohle geklärt und mit verdünnter Natronlauge das a-Amino- ss-oxybuttersäure-p-phenetidid vom Schmelzpunkt 114-115 C ausgefällt. b2) 50 g der nach Beispiel l a) erhaltenen
Azoverbindung werden mit 600 cm3 Eisessig und
120 cm3 Essigsäureanhydrid versetzt und in die erhaltene Suspension werden portionsweise 33 g
Zinkstaub eingetragen. Nach einstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Gemisch mit 11 Wasser versetzt und 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Absaugen des Niederschlages wird dieser in siedendem Methanol gelöst und vom Zinkschlamm abfiltriert. Nach Abkühlen kristallisieren 34 g (x-Acetylaminoacet- essigsäure-p-phenetidid aus. Schmelzpunkt 164 bis 165 C.
Das als Nebenprodukt entstandene Acetanilid bleibt in der Mutterlauge zurück.
465 g dieser Verbindung werden mit 3000 cm3 wässerigem Methanol versetzt und in Gegenwart von Raney-Nickel bei etwa 60 C hydriert. Nach Beendigung der Reduktion wird der grauweisse Brei nach Erwärmen heiss filtriert. Aus dem Filtrat kristallisieren nach dem Abkühlen 272 g (x-Acetylamino-ss-oxybuttersäure-p-phenetidid aus.
250 g dieser Acetylaminoverbindung werden mit 250 cm3 Wasser und 250 cm3 konz.
Salzsäure 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, die klare Lösung wird im Vakuum weitgehend eingeengt ; der breiartige Rückstand wird mit Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht und nach mehrstündigem Stehen im Eisschrank abgesaugt. Nach Umlösen aus heissem Wasser wer-
EMI3.3
Beispiel 2 : Entsprechend der in Beispiel 1 a) angegebenen Vorschrift werden aus 127 g Acetessigsäure-N-methyl-p-phenetidid 120 g < x-Phenyl- azo - acetessigsäure - N - methyl - p - phenetidid als Rohprodukt erhalten, die nach Umkristallisieren aus 50%igem Äthylalkohol den Schmelzpunkt 133-135'C aufweisen. Eine Lösung von 50 g dieser Verbindung in Methanol ergibt mach Hydrierung in Gegenwart von RaneyNickel und nach Filtration und Einengen der Lösung 47 g eines Öles, das, wie in Beispiel 1 b1) beschrieben,
durch Verdampfen mit Wasser vom anhaftenden Anilin befreit wird. Nach Zugabe der berechneten Menge Maleinsäure, gelöst in Äthylalkohol, wird das Maleinat des oc- Amino-ss-oxybuttersäure-N-methyl-p- phenetidids vom Schmelzpunkt 1550 verhalten.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.