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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolylbenzophenonderivaten der allgemeinen Formel
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worin Rl für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe steht, die Ringe A und/oder B gegebenenfalls durch einen oder mehrere untereinander gleiche oder verschiedene Substituenten wie Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Alkyl-oder Alkoxygruppen substituiert sind und X für Halogen steht und von deren Säureadditionssalzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Chinazolinderivat der allgemeinen Formel
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worin R und die Ringe A und B obige Bedeutung haben, mit dem reaktiven Derivat einer Monohalogenessigsäure umsetzt und die erhaltene Mono-, Di-oder Tri- (Monohalogenacetyl)-Verbindung (IV) mit einer schwachen Säure behandelt und man gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen (II) in welchen X Chlor oder Brom bedeutet, in Verbindungen überführt, in welchen X Jod bedeutet und/oder die erhaltene Verbindung (II) in ihr Säureadditionssalz überführt.
Als Beispiel für die niederen Alkylgruppen, die durch das Symbol R gekennzeichnet sind, seien genannt : Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl. Die Ringe A und B können jeweils durch einen oder mehrere untereinander gleiche oder verschiedene Substituenten wie Nitro, Trifluormethyl, Halogen wie Chlor, Fluor, Brom und Jod, Alkyl, wie niederes Alkyl z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl usw. oder Alkoxy, wie niederes Alkoxy, wie z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy substituiert sein. Das durch X gekennzeichnete Halogen bedeutet z. B. Chlor, Brom oder Jod.
Als reaktive Derivate der erfindungsgemäss einzusetzenden Monohalogenessigsäure seien z. B. genannt :
Halogenide der Monohalogenessigsäure der allgemeinen Formel XCH2COOH, worin X die oben genannte Bedeutung hat und das Anhydrid der Monohalogenessigsäure. Als Halogenide der Monohalogenessigsäure seien beispielsweise angeführt : Monobromacetylchlorid und Monochloracetylchlorid und als Anhydrid der Monohalogenessigsäuren beispielsweise Monochloressigsäureanhydrid und Monobromessigsäureanhydrid.
Die Reaktion der Verbindung (III) mit dem reaktiven Derivat der Monohalogenessigsäure wird im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels unter Eiskühlung oder bei einer Temperatur unter dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt. Dafür eignet sich jedes Lösungsmittel, wenn es nur nicht dieReaktion behindert, wie z. B. Chloroform, Dichlormethan, Äther, Benzol, Dimethylformamid, Pyridin, Essigsäure, Monochloressigsäure usw. Auch eine Mischung der oben genannten Lösungsmittel mit Wasser kann, wenn dies gewünscht wird, verwendet werden. Wenn ein neutrales Lösungsmittel verwendet wird, kann die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Säurebindemittels wie z. B.
Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Pyridin, Triäthylamin, Imidazol, 2-Methylimidazol od. dgl. erfolgen. Wenn Imidazole wie Imidazol oder 2-Methylimidazol verwendet werden, ist anzunehmen, dass zuerst ein Halogenacetylimidazol entsteht, und dass dieses so entstandene Acetylimidazol mit der Verbindung (1lI) reagiert.
Daher kann die Reaktion durch Zugabe eines reaktiven Derivates einer Monohalogenessigsäure zu einer Mischung der
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worin die Ringe A und B die oben angegebene Bedeutung besitzen, wird zuerst mit dem Orthoester der allgemeinen Formel RIC (OR2) (VI)
3 worin R die oben genannte Bedeutung hat und R2 für Wasserstoff oder niederes Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl steht oder mit einem Acylierungsmittel, welches eine RCO-Gruppe besitzt, worin R die oben genannte Bedeutung hat, wie z. B. Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure oder deren reaktiven Derivaten einem Säurehalogenid, wie z.
B. einem Säurechlorid oder-bromid oder einem Säureanhydrid, umgesetzt,
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Rre beträgt im allgemeinen etwa 1 bis 3 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung (VII) oder (VII'). Die Säure kann, falls dies nötig ist, in Form eines Säuresalzes des Hydrazins zugegeben werden.
Da die Verbindung (III) im allgemeinen nur schwer in Alkoholen löslich ist, ist es möglich, sie aus der Reaktionsmischung als Niederschlag zu erhalten, wenn Alkohole als Lösungsmittel verwendet werden. In die- sem Fall können dann die Verbindungen der Formel (III) leicht durch Filtration gewonnen werden. Daneben kann allerdings auch eine Trennung durch Entfernung des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung erfolgen.
2. Die Aminobenzophenonderivate der allgemeinen Formel (V) werden zuerst mit dem sogenannten "Vilsmeier Reagens" welches ein Addukt der Amidverbindung der allgemeinen Formel
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worin R 1 die oben genannte Bedeutung hat und R3 und R4 4 entweder untereinander gleich oder verschieden sind und eine niedere Alkylgruppe wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl darstellen, mit einem Halogenid wie z. B. Phosgen, Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Tetrachlorpyrophosphorsäure, Halogencarbonate, wie Äthylchlorcarbonat, Äthylbromcarbonat ist, umgesetzt.
Die Umsetzung der Verbindung (V) mit dem"Vilsmeier Reagens"wird beispielsweise durch Mischen der Verbindung (V) mit "Vilsmeier Reagens" - welches aus der Verbindung (VIII) und dem Halogenid hergestellt wurde, oder durch Mischen einer der Ausgangsmaterialien für die Herstellung des"Vilsmeier Reagens"mit der Mischung der Verbindung (V) und dem ändern Ausgangsmaterial für die Herstellung des"Vilsmeier Reagens"in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt.
Als Lösungsmittel lassen sich z. B. die Amidverbindungen selbst und inerte Lösungsmittel wie Chloroform, Dichlormethan, Äther, Benzol usw. einsetzen.
Das"Vilsmeier Reagens"wird im allgemeinen in Mengen von etwa 1 bis etwa 5 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung (V) eingesetzt.
Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen innerhalb eines Bereiches von etwa OOC bis etwa dem Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels und normalerweise beiRaumtemperatur (etwa 10 bis 30 C) durchgeführt. Jedoch können die Reaktionsbedingungen je nach Ausgangsmaterial schwanken.
Nach dem erwähnten Verfahren wird die Verbindung der allgemeinen Formel
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Die Verbindung (IX) wird nach an sich bekannten Verfahren, wenn dies erwünscht ist, abgetrennt. Zum Beispiel kann die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen werden und mit Alkalicarbonat wieNatriumcarbonat oder Alkalibicarbonaten wie Natriumbicarbonat neutralisiert werden und danach mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Chloroform, Äthylacetat, Äther oder Benzol extrahiert werden, wonach die Entfernung des Lösungsmittels erfolgt. Die Verbindungen der Formel (IX), die auf diese Weise isoliert werden, können dann durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wenn dies erwünscht ist, gereinigt werden.
Die so erhaltenen Verbindungen (IX) werden mit Hydrazin umgesetzt, wobei die Chinazolinderivate (III) erhalten werden.
Die Reaktionsbedingungen dieses Schrittes sind denen der Reaktion der Verbindung (VII) bzw. (VII') mit Hydrazin wie sie im Verfahren 1 beschrieben sind. ähnlich.
Für die weitere detaillierte Erläuterung der Erfindung dienen die folgenden Bezugsbeispiele und Beispiele, worin der Ausdruck "Teile" - soweit dies nicht anders vermerkt ist-"Gew.-Teile"bedeutet und die Beziehung zwischen "Teilen" und "Vol. -Teilen" jener von Gramm zu Millilitern entspricht.
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Bezugsbeispiel l : Eine Lösung aus 34, 7 Teilen 2-Amino-5-chlorbenzophenon in 100 Vol.-Teilen Amei- sensäure wird 1 1/2 h am Rückfluss gekocht, worauf die Ameisensäure unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Der Rückstand wird in 300 Vol. -Teilen Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat und anschliessend mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrock-
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net ;beute : 98%.
Elementaranalyse
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<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> CINO <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 74 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 88 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 39 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 64,84 <SEP> H <SEP> 3,55 <SEP> N <SEP> 5,16.
<tb>
Bezugsbeispiel 2 : Eine Lösung von 11, 5 Teilen 2-Amino-4-chlorbenzophenon, 11, 5 Teilen Äthylorthoacetat und 6 Vol.-Teilen Essigsäure in 100 Vol.-Teilen Benzol wird 20 min lang am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit einer wässerigen Lösung von Natriumcarbonat und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Der Rückstand wird mit 700/oigem wässerigem Methanol behandelt, wobei 5-Chlor-2-(1-äthoxyäthylidenamino)-benzophenon in Form von Kristallen erhalten wird. Nach Umkristallisation aus wässerigem Methanol erhält man farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 62 bis 63 C. Ausbeute : 93%.
Elementaranalyse
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<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> N0 <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 66 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 34 <SEP> N4, <SEP> 64 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 65 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 42 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 29. <SEP>
<tb>
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<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> HCINO <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 01 <SEP> H <SEP> 5,07 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 77 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 15 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 34 <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 01.
<tb>
Bezugsbeispiel 6 : Zu einer Mischung aus 11, 5 Teilen 2-Amino-5-chlorbenzophenon, 100 Vol. - Teilen Chloroform und 23, 5Vol. -Teilen Dimethylacetamid werden 11,5 Vol. -Teile Phosphoroxychlorid hinzugefügt.
Die Mischung wird 30 min lang gerührt worauf Eiswasser hinzugefügt wird. Nach Neutralisation der gesamten Mischung mit Kaliumcarbonat wird die Chloroformschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natrium- sulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit wässerigem Methanol be-
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handelt, wobei 5-Chlor-2-(1-dimethylaminoäthyliden)-aminobenzophenon in Form von Kristallen erhalten wird.
Nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther erhält man schwach gelbe Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 86 bis 87 C. Ausbeute : 980/0.
Elementaranalyse
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<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> CH <SEP> H17CINzO <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 88 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 70 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 31
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 76 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 38 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 31. <SEP>
<tb>
Nach den in den Referenzbeispielen 5 und 6 beschriebenen Verfahren können die folgenden Verbindungen hergestellt werden.
2-Dimethylaminomethylenamino-5-nitrobenzophenon; gelbe Nadeln, Fp. 171 bis 1720C
2-(1-Dimethylaminoäthyliden)-amino-5-nitrobenzophenon; gelbe Nadeln, Fp. 97 bis 980C
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getrocknet, wobei man 3-Amino-6-chlor-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 1920C erhält. Ausbeute 950/0.
Elementaranalyse
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<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C14H12ClN3O <SEP> C <SEP> 61,43 <SEP> H <SEP> 4,42 <SEP> N <SEP> 15,35
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 61, <SEP> 34 <SEP> H4, <SEP> 22 <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 22. <SEP>
<tb>
Bezugsbeispiel 8 : Zu einer Lösung aus 3 Teilen 5-Chlor-2-(1-äthoxyäthylidenamino)-benzophenon in 30 Vol. -Teilen Äthanol werden 15 Vol.-Teile lockiges Hydrazinhydrat und 0,6 Vol. -Teile Essigsäure hinzu- gefügt. Nachdem man 6 h lang gerührt hat, werden die erhaltenen Kristalle abfiltriert, die 3-Amino-6-chlor- 3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenylchinazolin darstellen. Nach dem Umkristallisieren aus ChloroformMethanol erhält man farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 208 C. Ausbeute : 920/0.
Elementaranalyse
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<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C15H14ClN3O <SEP> C <SEP> 62,61 <SEP> H <SEP> 4,90 <SEP> N <SEP> 14,60
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 77 <SEP> H4, <SEP> 76 <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 21. <SEP>
<tb>
Bezugsbeispiel 9:2-Äthoxymethylenamino-5-nitrobenzophenon hergestellt aus 24, 2 Teilen 2-Amino- 5-nitrobenzophenon, 165 Vol.-Teilen Äthylorthoformiat und 18 V 01. -Teilen Essigsäure entsprechend dem Verfahren nach Bezugsbeispiel 3, wird in 200 Vol. -Teilen Äthanol gelöst, worauf 25 Vol.-Teile lOO iges Hydrazinhydrat hinzugefügt werden. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur etwa 3 h lang stehen gelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert und stellt 3-Amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-6-nitro-4-phenylchinazolin als Kristalle dar. Nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/Methanol erhält man gelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 185 C.
Elementaranalyse
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<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C14H12N4O3 <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 15 <SEP> H4, <SEP> 26 <SEP> N <SEP> 19, <SEP> 71 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 93 <SEP> H4, <SEP> 07 <SEP> N <SEP> 19, <SEP> 77. <SEP>
<tb>
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Die erhaltene Verbindung ist identisch mit der nach Bezugsbeispiel 9 erhaltenen. Bezugsbeispiel 12 : Zu einer Lösung aus 0, 3 Teilen 2- (1-Dimethylaminoäthyliden) -amino - 5 - nitrobenzo-
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stallen dar. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung Chloroform/Methanol erhält man gelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 199 bis 2000C.
Elementaranalyse
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<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C15H14N4O3 <SEP> C <SEP> 60,89 <SEP> H <SEP> 4,73 <SEP> N <SEP> 18. <SEP> 78
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 41 <SEP> H4, <SEP> 56 <SEP> N <SEP> 18, <SEP> 85.
<tb>
Die folgenden erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsmaterialien werden ebenso hergestellt aus einem oder zwei der entsprechenden Acylamino- und Alkylidenaminobenzophenonderivate durch Reaktion mit Hydrazinhydrat unter ähnlichen Bedingungen wie in den Bezugsbeispielen 7 bis 12 beschrieben.
3-Amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin ; schwach gelbe Plättchen, Fp. 165 bis 1680C
3-Amino-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)-3,4-dihydro-4-hydroxychinazolin; farblose Prismen ; Fp. 1980C (Schäumen)
3-Amino-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methylchinazolin; farblose Prismen, Fp. 222 bis 2230C (Schäumen) 3-Amino-6-chlor-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4- (4-methoxyphenyl)-chinazolin ; farblose Prismen, Fp. 175 bis
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3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-(2-fluorphenyl)-4-hydroxychinazolin; farblose Prismen, Fp. 190 bis 1910C
3-Amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-6-methyl-4-pheny;chinazolin; farblose Prismen, Fp. 180 bis 1810 C (Zers.)
3-Amino-3,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-hydroxy-4-phenylchinazolin;
farblose Plättchen, Fp. 192 bis 1960C 3-Amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4-phenyl-6-trifluormethylchinazolin; farblose Plättchen, Fp. 175 bis 176 C (Zers.)
3-Amino 4-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-4-phenylchinazolin; schwach gelbe Plättchen, Fp. 178 bis 1820C.
Beispiele für den Verfahrensweg bis zum Erhalt der als Zwischenprodukt anfallenden Verbindung der allge- meinen Formel (IV) : Beispiel l : Zu einer Lösung von l, 36 Teilen 3-Amino-6-chlor-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4-phenyl- chinazolin in 20 Vol. -Teilen Pyridin werden portionsweise 2, 05 Teile Monochloracetanhydrid unter Rühren und Eiskühlung hinzugefügt. Nach 15 min wird die Mischung 10 min lang bei Zimmertemperatur weitergerührt und in 40 Vol.-Teile Eiswasser eingegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit Äthylacetat extrahiert.
Die Äthyl-
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Elementaranalyse
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<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> CIS <SEP> H24ClaNa02 <SEP> C <SEP> 50, <SEP> 66 <SEP> H <SEP> 3,14 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 85
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 50, <SEP> 34 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 31 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 80. <SEP>
<tb>
Beispiel 2. Eine Mischung aus 68,4 Teilen 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin, 75 Teilen wasserfreiem Natriumcarbonat, 600 Vol. -Teilen Wasser und 600 Vol. -Teilen Chloroform wird mit einer Kältemischung gekühlt. 60 Vol.-Teile Chloracetylchlorid werden während 30 min bei einer Temperatur unterhalb 100C zugetropft. Nach weiterem 20minütigem Rühren werden die erhaltenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser und Chloroform gewaschen und getrocknet, wobei ein Di- (chloracetyl)-derivat in Form von Kristallen gewonnen wird. Nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/Methanol erhält man farblose Nadeln, die bei 157 bis 1580C schmelzen. Ausbeute : 930/0.
Das Produkt ist identisch mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen.
Beispiel 3 : Zu einer Mischung aus 2,9 Teilen 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-
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Teile Chloracetylchlorid unter Rühren und Eiskühlung hinzugetropft. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur weiter 1 h lang gerührt, bis sich die Kristalle auflösen, dann werden 60 Vol. -Teile Eiswasser hinzugefügt. Die Mischung wird ausreichend gerührt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser, Benzol und Aceton gewaschen und getrocknet, wobei eine Verbindung entsprechend
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einem Monochloracetylderivat in Form von Kristallen gewonnen wird. Nach dem Umkristallisieren aus wässerigem Dimethylformamid erhält man gelbe Prismen die bei 142 bis 1450C schmelzen. Ausbeute : 81%.
Elementaranalyse
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<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C17H15Cl2N3O2 <SEP> C <SEP> 56,06 <SEP> H <SEP> 4,15 <SEP> N <SEP> 11,54
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 00 <SEP> H4, <SEP> 28 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 48. <SEP>
<tb>
Beispiel 4 : Eine Mischung aus 1, 4 Teilen 3-Amino-6-chlor-3, 4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phe- nylchinazolin, 9, 5 Teilen Monochloressigsäure und 5, 1 Teilen Monochloressigsäureanhydrid wird 1 1/2 h bei 800C geschmolzen. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in eine wässerige Lösung von Kaliumcarbonat gegossen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und Chloroform gewaschen und getrocknet, wobei eine Verbindung entsprechend einem Dichloracetylderivat in Form von Kristallen erhalten wird, welches bei 133 bis 1350C schmilzt. Ausbeute : 850/0.
Elementaranalyse
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<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C17H15Cl3N3O3. <SEP> 2H2O <SEP> C <SEP> 47,86 <SEP> H <SEP> 4,23 <SEP> N <SEP> 8,81
<tb> gefunden <SEP> C47, <SEP> 76 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 66 <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 47. <SEP>
<tb>
Beispiel 5: Zu einer Mischung aus 14, 2 Teilen 3-Amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4-nitro-4-phenyl- chinazolin und 125 Vol.-TeilenChloroform wird eine Lösung von 15 Vol.-Teilen Natriumcarbonat in 125 Vol.- Teilen Wasser gegossen. Die Mischung wird mit einer Gefriermischung gekühlt. 12, 5 Vol. -Teile Chloracetyl- chlorid werden während 20 min zugetropft. Nach 30minütigem Rühren werden die Kristalle abfiltriert mit Was-
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vat in Form von Kristallen erhalten wird.
Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Benzol erhält man gelblich-braune Prismen, die bei 136 bis 1370C schmelzen.
Elementaranalyse
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<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C13H14Cl2N4O5 <SEP> C <SEP> 49,44 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 23 <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 81 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 49, <SEP> 45 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 23 <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 83. <SEP>
<tb>
Beispiel 6 : Zu einer Mischung aus 3 Teilen 3-Amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-6-nitro-4-phe- nylchinazolin und 100Vol. -Teilen Chloroform wird eine Lösung aus 9 Teilen Natriumcarbonat in 40 Vol.-Tei- len Wasser hinzugefügt. Dann werden 7,5 Vol. -Teile Chloracetylchlorid unter Eiskühlung und Rühren während 40 min zugetropft. Anschliessend wird die Mischung weitere 20 min gerührt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und Chloroform gewaschen und getrocknet, wobei eine Verbindung entsprechend einem Monochloracetylderivat in Form von Kristallen erhalten wird. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhält man gelbe Prismen, die bei 146 bis 1470C schmelzen.
Elementaranalyse
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C17H15ClN4O4.2/3 <SEP> (CH3)2CO <SEP> C <SEP> 55,19 <SEP> H <SEP> 4,63 <SEP> N <SEP> 135,55
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 54, <SEP> 96 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 70 <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 09. <SEP>
<tb>
Beispiel 7 : ZueinerMischungaus 6Teilen3-Amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-6-nitro-4-phe- nylchinazolin und 200 Vol.-Teilen Chloroform wird eine Lösung von 12 Teilen Natriumcarbonat in 50 Vol. Teilen Wasser hinzugefügt. Dann werden unter Eiskühlen und Rühren innerhalb eines Zeitraumes von 15 min 10 Vol.-Teile Chloracetylchlorid zugetropft. Nachdem die Mischung weitere 30 min gerührt wurde, werden die erhaltenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser und Chloroform gewaschen und getrocknet, wobei eine Verbindung entsprechend einem Dichloracetylderivat in Form von Kristallen erhalten wird. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhält man farblose Nadeln, die bei 152 bis 1530C schmelzen.
Elementaranalyse
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<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> CHClO. <SEP> H2O <SEP> C <SEP> 48, <SEP> 63 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 87 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 94 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 48, <SEP> 48 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 88 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 72. <SEP>
<tb>
Die organische Schicht der Mutterlauge, aus welcher das Dichloracetylderivat gewonnen wurde, wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man ein Trichloracetylderivat als öliges Produkt.
Beispiel 8 : Zu einer Mischung aus 6, 5 Teilen 3-Amino-6-chlor-4- (2-chlorphenyl)-3, 4-dihydro-4-hy-
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Teilen Wasser hinzugefügt. Anschliessend werden 6,75 Vol. -Teile Chloracetylchlorid unter Rühren und Kühlen unterhalb 100C zugesetzt. Nachdem eine weitere Stunde gerührt wurde, werden die erhaltenen Kristalle abfil-
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filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei eine Verbindung entsprechend einem Dichloracetylderivat in Form von Kristallen erhalten wird. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhält man farblose pulverige Kristalle, die bei 157 bis 158 C schmelzen (Schäumen).
Elementaranalyse
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<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> 15 <SEP> H13 <SEP> C14NSOg <SEP> C <SEP> 46, <SEP> 87 <SEP> H2, <SEP> 84 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 11 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 46, <SEP> 65 <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 83 <SEP> N <SEP> 8,85.
<tb>
Die folgenden Beispiele 9 bis 13 sind unter ähnlichen Bedingungen wie in den Beispielen 1 bis 8 ausgeführt worden.
Beispiel 9 : Durch Umsetzen von 3-Amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin mit Chlorace- tylchlorid in Gegenwart von Natriumcarbonat erhält man eine Verbindung entsprechend dem Dichloracetylderivat des Ausgangsmaterials in Form von farblosen Prismen. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmelzen diese bei 134 bis 1350C.
Elementaranalyse
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<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C18H15Cl2N3O2 <SEP> C <SEP> 55, <SEP> 11 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 85 <SEP> N <SEP> 10. <SEP> 71
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 55,13 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 67 <SEP> N10, <SEP> 67.
<tb>
Beispiel 10 : Durch Umsetzen von 3-Amino-6-chlor-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4- (4-methoxyphenyl chf nazolin mit Chloracetylchlorid in Gegenwart von Natriumcarbonat erhält man eine Verbindung entsprechend dem Dichloracetylderivat des Ausgangsmaterials in Form von farblosen Prismen, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 156 bis 1570C schmilzt.
Elementaranalyse
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<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C19H16Cl3N3O4 <SEP> C <SEP> 49,96 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 53 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 20 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 50, <SEP> 02 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 48 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 34. <SEP>
<tb>
Beispiel 11 : Durch Umsetzen von 3-Amino-6-chlor-3, 4-dihydro-4- (2-fluorphenyl)-4-hydroxychina- zolin mit Chloracetylchlorid in Gegenwart von Natriumcarbonat erhält man eine Verbindung entsprechend dem Dichloracetylderivat des Ausgangsmaterials in Form von farblosen Prismen, welches nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 155 bis 1560C schmilzt.
Elementaranalyse
EMI9.4
<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> CHClFNgOg <SEP> C48. <SEP> 61 <SEP> H <SEP> 2,95 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 45 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 48, <SEP> 65 <SEP> H <SEP> 2,94 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 41. <SEP>
<tb>
Beispiel 12 : Durch Umsetzen von 3-Amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4-phenyl-6-trifluormethylchina - zolin mit Chloracetylchlorid in Gegenwart von Natriumcarbonat erhält man eine Verbindung entsprechend dem Dichloracetylderivat des Ausgangsmaterials in Form von farblosen Kristallen, das nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 130 bis 1310C unter Zers. schmilzt.
Elementaranalyse
EMI9.5
<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C19H14Cl2F3N3O3 <SEP> C <SEP> 49,58 <SEP> H <SEP> 3,07 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 13
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 49, <SEP> 83 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 09 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 39. <SEP>
<tb>
Beispiel 13 : Durch Umsetzen von 3-Amino-3,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-hydroxy-4-phenylchinazolin mit Chloracetylchlorid in Dimethylformamid erhält man eine Verbindung entsprechend dem Monochlor-
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EMI9.7
<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C18H18ClN3O2.#H2O <SEP> C <SEP> 61,27 <SEP> H <SEP> 5,43 <SEP> N <SEP> 11,91
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 61, <SEP> 19 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 02 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 95.
<tb>
Beispiele für den Verfahrensschritt zum Erhalt der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) aus den Zwischenprodukten (IV) :
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2 aus 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin und 250 Vol. -Teilen Essigsäure wird 1 h lang am Rückfluss gekocht. Nach dem Abdestillieren der Essigsäure unter vermindertem Druck wird zum Rückstand eine gesättigte wässerige Lösung von Natriumbicarbonat hinzugefügt und die Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das
<Desc/Clms Page number 10>
Lösungsmittel abdestilliert wird. Der Rückstand wird in einer Mischung aus Äthanol/Äther gelöst und eine gesättigte äthanolische Salzsäure wird zugefügt.
Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Äther und einer kleinen Menge Aceton gewaschen und getrocknet, wobei 5-Chlor-2- (3-chlormethyl-s-triazol-4-yl)-benzophe- non-Hydrochlorid erhalten wird. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther erhält man farblose Kristalle, die bei 176 bis 1780C schmelzen, Ausbeute zo
Elementaranalyse
EMI10.1
<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> 16 <SEP> HH <SEP> ClzN30. <SEP> HCl <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 13 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 28 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 40 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 27 <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 94 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 17. <SEP>
<tb>
Nach dem Behandeln des Hydrochlorids mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung erhält man die freie Base. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man farblose Prismen, die bei 144 bis 145 C schmel- zen.
Elementaranalyse
EMI10.2
<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> Cl <SEP> NgO <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 85 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 34 <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 65 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 83 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 16 <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 63. <SEP>
<tb>
EMI10.3
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<tb>
<tb> 15 <SEP> :berechnet <SEP> für <SEP> C17H13Cl2N3O <SEP> C <SEP> 58,97 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 78 <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 14
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 59,17 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 78 <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 23. <SEP>
<tb>
EMI10.5
EMI10.6
<tb>
<tb> 18:berechnet <SEP> für <SEP> C17H13 <SEP> C1N30 <SEP> C <SEP> 46, <SEP> 65 <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 99 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 60
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 46, <SEP> 89 <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 80 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 46. <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 11>
Beispiel 20 : Eine Mischung aus 12 Teilen des Dichloracetylderivates, hergestellt nach Beispiel 5, aus 3-Amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-6-nitro-4-phenylchinazolin, 22 Vol.-Teilen trockenem Benzol und 8, 4 Tei- len Monochloressigsäure wird bei Zimmertemperatur 20 h lang gerührt. Die Mischung wird mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und Benzol gewaschen und getrocknet. Man erhält 2- (3-Chlormethyl-s-triazol-4-yl)-5-nitrobenzophenon in
Form von Kristallen. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man farblose Nadeln, die bei 143 bis
1440C schmelzen.
Elementaranalyse
EMI11.1
<tb>
<tb> berechnet <SEP> fir <SEP> C <SEP> H <SEP> CIN4Og-H <SEP> ) <SEP> C <SEP> 54, <SEP> 63 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 44 <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 92 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 54,88 <SEP> H <SEP> 3,32 <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 55.
<tb>
Beispiel 21 : Eine Mischung aus 1, 5 Teilen des Dichloracetylderivates, hergestellt nach Beispiel 7, aus 3-Amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-6-nitro-4-phenylchinazolin und 15 Vol. -Teilen Essigsäure wird 45 min lang auf 80 bis 900C erhitzt. Nach dem Entfernen der Essigsäure unter vermindertem Druck, wird der Rückstand mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat behandelt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und man erhält 2- (3-Chlormethyl-5-methyl-s-triazol-4-yl) -5-nitrobenzophenon in Form von Kristallen. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhält man schwach gelbe Prismen, die bei 210 bis 211 Oc schmelzen.
Elementaranalyse
EMI11.2
<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C17H13ClN4O3 <SEP> C <SEP> 57,27 <SEP> H <SEP> 3,67 <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 71
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 57,48 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 66 <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 86. <SEP>
<tb>
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EMI11.4
<tb>
<tb> 22 <SEP> :berechnet <SEP> für <SEP> C16H10Cl3N3O <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 41 <SEP> H2, <SEP> 74 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 46
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 26 <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 38 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 06.
<tb>
Die folgenden Beispiele 25 bis 29 wurden unter ähnlichen Bedingungen wie die Beispiele 14 bis 24 ausgeführt.
Beispiel 25 : Durch Behandeln des Dichloracetylderivates, hergestellt nach Beispiel 9, aus 3-Amino- 3, 4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin mit Chloressigsäure in Benzol erhält man 2- (3-Chlormethyl-striazol-4-yl)-benzophenon. Farblose Prismen (nach Umkristallisieren aus Methanol), die bei 141,5 bis 142, 5 C schmelzen.
Elementaranalyse
EMI11.5
<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C16 <SEP> H <SEP> ClN30 <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 54 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 06 <SEP> N <SEP> 14,11
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 64,57 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 00 <SEP> N <SEP> 13,80.
<tb>
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
aus Äthanol), die bei 126 bis 1270C schmelzen.
Elementaranalyse
EMI12.2
<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C17H13 <SEP> ClzNgOz <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 37 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 62 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 60
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 58 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 41 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 36.
<tb>
Beispiel 27 : Durch Behandeln des Dichloracetylderivates, hergestellt nach Beispiel 11 aus 3-Amino- 6-chlor-3,4-dihydro-4-(2-fluorphenyl)-4-hydroxychinazolin mit Chloressigsäure in Benzol erhält man 5-Chlor- : 2-(3-chlormethyl-s-triazol-4-yl)-2'-fluorbenzophenon, Farblose Prismen (nach dem Umkristallisieren aus Äther), die bei 118 bis 1190C schmelzen.
Elementaranalyse
EMI12.3
<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> Cl <SEP> FO <SEP> C <SEP> 54, <SEP> 87 <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 88 <SEP> N <SEP> 12,00
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 55, <SEP> 21 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 07 <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 06.
<tb>
Beispiel 28 : Durch Behandeln der Dichloracetylverbindung, hergestellt nach Beispiel 12, aus 3 -Ami- no-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenyl-6-trifluormethylchinazolin mit Chloressigsäure in Benzol erhält man 2-(3-Chlormethyl-s-triazol-4-yl)-5-trifluormethylbenzophenon, Farblose Prismen (nach dem Umkristallisieren aus Äthanol), die bei 127 bis 1280C schmelzen.
Elementaranalyse
EMI12.4
<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C17H11ClF3N3O <SEP> C <SEP> 55,82 <SEP> H <SEP> 3,03 <SEP> N <SEP> 11,49
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 55,93 <SEP> H <SEP> 3,07 <SEP> N <SEP> 11,62,
<tb>
Beispiel 29 : Durch Behandeln des Monochloracetylderivates hergestellt nach Beispiel 13, aus 3-Ami - no-3, 4-dihydro-2, 6-dimethyl-4-hydroxy-4-phenylchinazolin mit Eisessig erhält man 2-(3-Chlormethyl-5-methyl-s-triazol-4-yl)-5-methylbenzophenon, Farblose Nadeln (Umkristallisieren aus Benzol), die bei 167 bis 168 C schmelzen.
Elementaranalyse
EMI12.5
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<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C18H16ClN3O <SEP> C <SEP> 66,34 <SEP> H <SEP> 4,95 <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 90
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 04 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 72 <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 54,
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