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Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Triazolobenzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel :
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worin Ri für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe steht, die Ringe A und/oder B gegebenenfalls durch einen oder mehrere untereinander gleiche oder verschiedene Substituenten wie Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ein Verfahren zu deren Herstellung sind z. B. in der belgischen Patentschrift Nr. 741317 beschrieben.
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (I), wobei eine neue Verbindung der folgenden Formel :
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als Ausgangsmaterial verwendet wird. In dieser Formel (II) haben Rl und die Ringe A und B die oben genannte Bedeutung und X steht für Halogen.
Zur Verbindung der allgemeinen Formel (II) kann man beispielsweise ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel :
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gelangen.
In dieser Verbindung haben R und die Ringe A und B dieselbe Bedeutung wie oben. Daraus geht hervor, dass die Erfindung einen völlig neuen Verfahrensweg für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) betrifft.
Als Beispiel für die niederen Alkylgruppen, die durch das Symbol R gekennzeichnet sind, seien genannt : Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl. Die Ringe A und B können jeweils durch einen oder mehrere untereinander gleiche oder verschiedene Substituenten wie Nitro, Trifluormethyl, Halogen wie Chlor, Fluor, Brom und Jod, Alkyl, wie niederes Alkyl, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl usw. oder Alkoxy, wie niederes Alkoxy, wie z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, substituiert sein. Das durch X gekennzeichnete Halogen bedeutet z. B. Chlor, Brom oder Jod.
Gemäss der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Ammoniak oder Hexamethylentetramin zur Umsetzung gebracht.
Wenn Ammoniak verwendet wird, führt man die Reaktion durch Zusammenbringen mit flüssigem, wässeri-
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die Reaktion bei relativ niederer Temperatur, z. B. bei einer Temperatur unter 300C, durchgeführt. Da das Zwischenprodukt durch Erhitzen leicht zur Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgewandelt werden kann, wird die Verbindung der allgemeinen Formel (I) im allgemeinen ohne vorherige Abtrennung des Zwischenproduktes hergestellt. Jedoch kann auch nach der Isolierung des Zwischenproduktes diese in die Verbindung (I) umgewandelt werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) ist eine neue Verbindung und sie kann durch Reaktion der Verbindung (III) mit einem reaktiven Derivat einer Monohalogenessigsäure hergestellt werden, wonach das dabei entstandene halogenacetylierte Produkt mit einer schwachen Säure umgesetzt wird.
Als reaktive Derivate der Monohalogenessigsäure seien z. B. genannt :
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worin X die oben genannte Bedeutung hat, und das Anhydrid der Monohalogenessigsäure.
Als Halogenide der Monohalogenessigsäure seien beispielsweise angeführt :
Monobromacetylchlorid und Monochloracetylchlorid und als Anhydrid der Monohalogenessigsäuren beispielsweise Monochloressigsäureanhydrid und Monobromessigsäureanhydrid.
Die Reaktion der Verbindung (III) mit dem reaktiven Derivat der Monohalogenessigsäure wird im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels unter Eiskühlung oder bei einer Temperatur unter dem Siede-
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punkt des Lösungsmittels durchgeführt. Dafür eignet sich jedes Lösungsmittel, wenn es nur nicht die Reaktion behindert, wie z. B. Chloroform, Dichlormethan, Äther, Benzol, Dimethylformamid, Pyridin, Essigsäure, Monochloressigsäure usw. Auch eine Mischung der oben genannten Lösungsmittel mit Wasser kann, wenn dies gewünscht wird, verwendet werden. Wenn ein neutrales Lösungsmittel verwendet wird, kann die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Säurebindemittels, wie z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Pyridin, Triäthylamin, Imidazol, 2-Methylimidazol od. dgl. erfolgen.
Wenn Imidazole wie Imidazol oder 2-Methylimidazol verwendet werden, ist anzunehmen, dass zuerst ein Halogenacetylimidazol entsteht, und dass dieses so entstandene Acetylimidazol'mit der Verbindung (III) reagiert. Daher kann die Reaktion durch Zugabe eines reaktiven Derivates eine Monohalogenessigsäure zu einer Mischung der Verbindung (III) und Imidazol oder durch vorherige Behandlung eines reaktiven Derivates der Monohalogenessigsäure mit Imidazol unter Bildung von Halogenacetylimidazol und nachherige Zugabe der Verbindung (III) zu dem Halogenacetylimidazol, hergestellt werden.
Die vorgenannte Reaktion ergibt Monohalogenacetylverbindungen der allgemeinen Formel (IV), welche Mono-, Di-und Tri- (monohalogenacetyl)-verbindungen, die durch Reaktion eines Mols der Verbindung (III) mit einem, zwei oder drei Mol der reaktiven Derivate der Monohalogenessigsäure hergestellt werden können, darstellen. Obwohl die chemische Struktur der Verbindung (IV) bis jetzt noch nicht eindeutig bestimmt werden kann, kann jede der Mono-, Di-und Tri- (monohalogenacetyl)-verbindungen gleicherweise für die nachfolgende Reaktion verwendet werden und es wird dabei immer dasselbe Produkt erhalten.
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Tri- (monohalogenacetyl)-verbin-- verbindungen in Abhängigkeit der Reaktionsbedingungen erhalten werden.
Die so erhaltene Reaktionsmischung oder auch die (Monohalogenacetyl)-verbindung (IV), abgetrennt von der Reaktionsmischung, werden der nachfolgenden Reaktion unterworfen.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) kann leicht durch Behandlung der Reaktionsmischung auf an sich bekannte Weise durch Trenn- bzw. Isolationsverfahren abgetrennt werden. Zum Beispiel wenn die Verbindung (IV) in Form von Kristallen aus der Reaktionslösung gefällt wird, kann sie durch Filtration gewonnen werden. Anderseits kann sie auch durch Entfernung des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung, nachfolgende Zugabe von Wasser zum Rückstand und Extraktion des erhaltenen Produktes mit einem geeigneten Lösungsmittel und danach erfolgende Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation abgetrennt werden.
Wenn die Verbindung der Formel (IV) als Mischung von zwei oder drei Mono-, Di-und/oder Tri- (mono- halogenacetyl)-verbindungen erhalten wird, so kann, obwohl auch diese Mischung gemäss dem Verfahren der Erfindung, wie sie ist, eingesetzt werden kann, unter Umständen auch die Mischung in jede einzelne Verbindung nach einer an sich bekannten Trennmethode, wie Säulenchromatographie oder fraktionierte Umkristallisation - wenn dies erforderlich-getrennt werden.
Die Verbindung (IV), die nach den vorher erwähnten Stufen hergestellt wurde, kann mit einer schwachen Säure behandelt werden, wobei die Verbindung (II) erhalten wird.
Als schwache Säure können gegebenenfalls Carbonsäuren eingesetzt werden, wie z. B. aliphatische Carbonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Monochloressig-, Dichloressig-, Propion- oder Buttersäure usw., aromatische Carbonsäuren, wie z. B. Benzoe-oder Salicylsäure, oder araliphatische Carbonsäuren, wie Phenylessigsäure. Die Reaktion kann in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels wie Chloroform, Dichlormethan, Benzol, Toluol usw. oder in der Carbonsäure selbst durchgeführt werden. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von etwa 10 bis etwa 150 C durchgeführt, jedoch ist es auch möglich, die Reaktion bei andern Reaktionstemperaturen je nach Art des Ausgangsmaterials durchzuführen. Nach dem vorher erwähnten Verfahren lässt sich die Verbindung (II) leicht herstellen.
Die Verbindung (II) ist im allgemeinen als freie Base zu erhalten, z. B. indem man in an sich bekannter Weise die Lösungsmittel durch Destillation entfernt und die Reaktionsmischung mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und danach das Produkt mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Chloroform, Äthylacetat oder Äther extrahiert ; sie kann dann gegebenenfalls durch Behandlung mit einer geeigneten Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel-, Essig-, Oxal-, Malon-, Succin-, Zitronen-, Apfel- oder Fumarsäure usw. in ein gewünschtes Säureadditionssalz übergeführt werden. Die Verbindung (II), worin X für Chlor oder Brom steht, kann in eine Verbindung (II) übergeführt werden, worin X für Jod steht, indem man die vorher erwähnte Verbindung mit einem Alkalimetalljodid, wie z. B.
Kaliumjodid oder Natriumjodid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Äthanol oder Aceton, behandelt.
Die Triazolobenzodiazepin-Derivate (I), die auf diese Weise erhalten werden, zeigen spezifische pharmakologische Effekte auf das Zentralnervensystem und sind als Muskelrelaxantien, Antikonvulsantien und Tranquillizer oder als Schlafmittel zu verwenden.
Die Verbindung der Formel (III) kann z. B. nach folgenden Verfahren hergestellt werden :
1. Ein Aminobenzophenon-Derivat der allgemeinen Formel :
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worin die Ringe A und B die oben angegebene Bedeutung besitzen, wird zuerst mit dem Orthoester der allgemeinen Formel : R1C (OR\' (VI) worin Rl die oben genannte Bedeutung hat und R für Wasserstoff oder niederes Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl, steht, oder mit einem Acylierungsmittel, welches eine R1CO-Gruppe besitzt, worin Rl die oben genannte Bedeutung hat, wie z. B. Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure oder deren reaktiven Derivaten, einem Säurehalogenid, wie z.
B. einem Säurechlorid oder-bromid, oder einem Säureanhydrid, umge-
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Wenn ein Orthoester als eines der Ausgangsmaterialien verwendet wird, dann wird die Verbindung (VII) erhalten. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines Säurekatalysators durchgeführt. Der Orthoester (VI) wird im allgemeinen in Mengen von etwa 1 bis 10 Mol pro 1 Mol Verbindung (V) eingesetzt. Als Säurekatalysator lässt sich jede anorganische Säure, wie z. B. Salz- oder Schwefelsäure od. dgl., organische Säure, wie z. B. Carbonsäuren wie Essig-oder Propionsäure usw., und Sulfonsäuren, wie Benzolsulfon-oder para-Toluolsulfonsäure od. dgl., verwenden. Die Menge des Säurekatalysators beträgt etwa 1 bis 5 Mol pro Mol Verbindung (V).
Als Lösungsmittel können inerte Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol usw., verwendet werden. Die Orthoester selbst können allerdings auch als Lösungsmittel dienen.
Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen etwa 50 und etwa 160 C durchgeführt, jedoch ist es auch möglich, sie bei einer Temperatur, die höher oder tiefer als die genannten Temperaturen liegt, wenn dies erforderlich ist, durchzuführen.
Die Verbindung (VII) kann für die nächste Stufe verwendet werden. Sie lässt sich leicht aus der Reaktionsmischung auf an sich bekannte Weise, wie z. B. Entfernung des Lösungsmittel durch Destillation, abtrennen.
Wenn ein Acylierungsmittel als eines der Ausgangsmaterialien verwendet wird, dann lässt sich die Verbin-
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wie Säurechloride oder Säurebromide bzw. Säureanhydride verwenden. Die Carbonsäuren selbst, wie z. B.
Ameisensäure oder Essigsäure, können auch als Acylierungsmittel dienen.
Die Benzophenonderivate (VII) oder (VII'), die wie oben beschrieben erhalten werden, werden dann mit Hydrazin umgesetzt, wobei Chinazolinderivate (III) erhalten werden.
Die Reaktion wird durch Umsetzung der Verbindung (VII) oder (VII') mit Hydrazin in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel lassen sich z. B. Alkohole, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol od. dgl., einsetzen. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur (z. B. zwischen 10 bis 30 C) durchge-
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führt werden, oder aber es ist auch möglich, das Reaktionssystem auf den Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels zu erhitzen, um die Reaktion zu beschleunigen. Das Hydrazin wird im allgemeinen in Form seines Hydrates eingesetzt und in Mengen von etwa 1 bis 5 Mol, bezogen auf 1 Mol, pro Mol Verbindung (VII) oder (VUt). Die Zugabe eines Säurekatalysators bewirkt meistens eine Beschleunigung der Reaktion. Als Säuren lassen sich anorganische Säuren wie z. B.
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure, organische Carbonsäuren od. dgl., wie z. B. Essig-oder Propionsäure od. dgl., oder organische Sulfonsäuren, wie z. B.
Benzolsulfon- oder p-Toluolsulfonsäuren od. dgl., einsetzen. Die Menge der eingesetzten Säure beträgt im allgemeinen etwa 1 bis 3 Mole, bezogen auf 1 Mol der Verbindung (VII) oder (VIIt). Die Säure kann, falls dies nötig ist, in Form eines Säuresalzes des Hydrazins zugegeben werden.
Da die Verbindung (III) im allgemeinen nur schwer in Alkoholen löslich ist, ist es möglich, sie aus der Reaktionsmischung als Niederschlag zu erhalten, wenn Alkohole als Lösungsmittel verwendet werden. In diesem Fall können dann die Verbindungen der Formel (III) leicht durch Filtration gewonnen werden. Daneben kann allerdings auch eine Trennung durch Entfernung des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung erfolgen.
2. Die Aminobenzophenonderivate der allgemeinen Formel (V) werden zuerst mit dem sogenannten "Vilsmeier-Reagens", welches ein Addukt der Amidverbindung der allgemeinen Formel :
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nid, wie z. B. Phosgen, Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Tetrachlorpyrophosphorsäure, Halogencarbonate, wie Äthylchlorcarbonat, Äthylbromcarbonat, ist, umgesetzt.
Die Umsetzung der Verbindung (V) mit dem"Vilsmeier-Reagens"wird beispielsweise durch Mischen der Verbindung (V) mit"Vilsmeier-Regens"-welches aus der Verbindung (VIII) und dem Halogenid hergestellt wurde, oder durch Mischen eines der Ausgangsmaterialien für die Herstellung des"Vilsmeier-Reagens"mit der Mischung der Verbindung (V) und dem andern Ausgangsmaterial für die Herstellung des"Vilsmeier-Reagens"in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt.
Als Lösungsmittel lassen sich z. B. die Amidverbindungen selbst und inerte Lösungsmittel wie Chloroform, Dichlormethan, Äther, Benzol usw. einsetzen.
Das"Vilsmeier-Reagens"wird im allgemeinen in Mengen von etwa 1 bis etwa 5 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung (V), eingesetzt.
Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen innerhalb eines Bereiches von etwa 00C bis etwa dem Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels und normalerweise bei Raumtemperatur (etwa 10 bis 3 0OC) durchgeführt. Jedoch können die Reaktionsbedingungen je nach Ausgangsmaterial schwanken.
Nach dem erwähnten Verfahren wird die Verbindung der allgemeinen Formel :
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in der Rl, R, R* und die Ringe A und B die oben genannte Bedeutung haben, erhalten,
Die Verbindung (IX) wird nach an sich bekannten Verfahren, wenn dies erwünscht ist, abgetrennt. Zum Beispiel kann die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen werden und mit Alkalicarbonat wie Natriumcarbonat oder Alkalibicarbonaten wie Natriumbicarbonat neutralisiert werden und danach mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Chloroform, Äthylacetat, Äther oder Benzol extrahiert werden, wonach die Entfernung des Lösungsmittels erfolgt. Die Verbindungen der Formel (IX), die auf diese Weise isoliert werden, können dann durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wenn dies erwünscht ist, gereinigt werden.
Die so erhaltenen Verbindungen (IX) werden mit Hydrazin umgesetzt, wobei die Chinazolinderivate (III) erhalten werden.
Die Reaktionsbedingungen dieses Schrittes sind denen der Reaktion der Verbindung (VII) bzw. (VII I) mit Hydrazin, wie sie im Verfahren 1 beschrieben sind, ähnlich.
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Für die weitere detaillierte Erläuterung der Erfindung dienen die folgenden Bezugsbeispiele und Beispiele, worin der Ausdruck Teile - soweit dies nicht anders vermerkt ist - Gewichtsteile bedeutet und die Beziehung zwischen Teilen und Volumteilen jener von Gramm zu Millimeter entspricht.
Bezugsbeispiel l : Eine Lösung aus 34, 7 Teilen 2-Amino-5-chlorbenzophenon in 100Vol, -Teilen Ameisensäure wird 1 1/2 h am Rückfluss gekocht, worauf die Ameisensäure unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Der Rückstand wird in 300 Vol.-Teilen Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat und anschliessend mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet ; anschliessend wird das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird mit n-Hexan behandelt, wobei 5-Chlor-2-formamidobenzophenon in Form von schwach gelben Kristallen erhalten wird. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man schwach gelbe Prismen mit einem Schmelzpunkt von 92,5 bis 93 C. Ausbeute : 98%.
Elementaranalyse : berechnet für CHCINO : C 64,74 H 3, 88 N 5, 39 gefunden : C 64,84 H 3,55 N 5,16
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Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit einer wässerigen Lösung von Natriumcarbonat und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Der Rückstand wird mit 70% igem wässerigem Methanol behandelt, wobei 5-Chlor-2- (1-äthoxyäthylidenamino) -benzophenon in Form von Kristallen erhalten wird. Nach Umkristallisation aus wässerigem Methanol erhält man farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 62 bis 630C. Ausbeute : 93%.
Elementaranalyse : berechnet für ClHNO : C 67,66 H 5,34 N 4,64 gefunden : C 67,65 H 5, 42 N 4, 29
Bezugsbeispiel 3 : Eine Mischung aus 24, 2 Teilen 2-Amino-5-nitrobenzophenon, 165 Vol.-Teilen Äthylorthoformiat und 18 Vol.-Teilen Essigsäure wird während 2 1/2 h unter Rühren am Rückfluss auf 130 bis 1400C erhitzt. Dann werden das Äthylorthoformiat und die Essigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 2-Äthoxymethylenamino-5-nitrobenzophenon als Öl erhalten wird.
Be zugs be i spie 1 4 : Zu einer Lösung aus 2, 4 Teilen 2-Amino-5-nitrobenzophenon in 40 Vol.-Teilen Benzol werden 4, 9 Teile Äthylorthoacetat und 1,8 Vol.-Teile Essigsäure hinzugefügt. Die Mischung wird 1 1/2 h am Rückfluss gekocht, mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Benzol und das überschüssige Äthylorthoacetat werden unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei rohes 2- (1-Äthoxyäthyliden) -amino-5-nitrobenzophenon als Öl erhalten wird.
Ähnlich wie in den Bezugsbeispielen 1 bis 4 werden die folgenden Verbindungen gewonnen : 2-Formamidobenzophenon ; öliges Produkt.
2', 5-Dichlor-2-formamidobenzophenon ; schwach gelbe Prismen, Fp. : 106 bis 107 C.
2', 5-Dichlor-2- (1- äthoxyäthyliden) -aminobenzophenon ; farblose Prismen, Fp. : 64,5 bis 65 C.
2-Formamido-5-trifluormethylbenzophenon ; farblose Plättchen, Fp. : 78 bis 790C.
5-Chlor-2-formamido-4'-methoxybenzophenon ; farblose Prismen, Fp. : 121 bis 1220C.
5-Chlor-21-fluor-2-formamidobenzophenon ; farblose Nadeln, Fp. : 1200C.
5-Methyl-2- (1-methoxyäthyliden)-aminobenzophenon; öliges Produkt,
Bezugsbeispiel 5: Zu einer Mischung aus 2, 3 Teilen 2-Amino-5-chlorbenzophenon, 2 0 Vol.-Teilen Chloroform und 4 Vol. -Teilen Dimethylformamid werden 3,7 Vol.-Teile Thionylchlorid unter Rühren zugetropft. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur weitere 30 min gerührt, dann wird Eiswasser zugesetzt. Nach dem Neutralisieren der ganzen Mischung mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat, wird die Chloroformschicht abgetrennt. Die wässerige Schicht wird weiter mit Chloroform extrahiert. Die beiden Chloroformschichten werden vereinigt, mit Eiswasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird.
Der Rückstand wird mit n-Hexan behandelt, wobei 5-Chlor-2-dimethylamino- - methylenaminobenzophenon in Form von Kristallen gewonnen wird. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther erhält man schwach gelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 86 bis 870C. Ausbeute : 950/0.
Elementaranalyse : berechnet für CHCINO : C 67,01 H 5,07 N 9, 77 gefunden : C 67,15 H 5,34 N 10,01
Bezugsbeispiel 6 : Zu einer Mischung aus 11, 5 Teilen 2-Amino-5-chlorbenzophenon, 100 Vol.-Teilen Chloroform und 23,5 Vol.-Teilen Dimethylacetamid werden 11, 5 Vol.-Teile Phosphoroxychlorid hinzugefügt. Die Mischung wird 30 min lang gerührt, worauf Eiswasser hinzugefügt wird. Nach Neutralisation der gesamten Mischung mit Kaliumcarbonat wird die Chloroformschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit wässerigem Methanol behandelt, wobei 5-Chlor-2-(1-dimethylaminoäthyliden)-aminobenzophenon in Form von Kristallen erhalten wird.
Nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther erhält man schwach gelbe Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 86 bis 870C. Ausbeute : 980/0.
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Elementaranalyse : berechnet für CHCINO : C 67,88 H 5,70 N 9,31 gefunden : C 67,76 H 5,38 N 9, 31
Nach den in den Referenzbeispielen 5 und 6 beschriebenen Verfahren können die folgenden Verbindungen hergestellt werden :
2-Dimethylaminomethylenamino-5-nitrobenzophenon; gelbe Nadeln, Fp. : 171 bis 1720C.
2-(1-Dimethylaminoäthyliden)-amino-5-nitrobenzophenon; gelbe Nadeln, Fp. : 97 bis 980C.
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Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen werden die erhaltenen Kristalle abfiltriert, mit Äthanol und Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 3-Amino-6-chlor-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 1920C erhält. Ausbeute : 95%.
Elementaranalyse : berechnet für C14H12ClN5O: C 61,43 H 4, 42 N 15,35 gefunden : C 61,34 H 4, 22 N 15, 22
Bezugsbeispiel 8 : Zu einer Lösung aus 3 Teilen 5-Chlor-2-(1-äthoxyäthylidenamino)-benzophenon in 30 Vol.-Teilen Äthanol werden 15 Vol.-Teile 100% iges Hydrazinhydrat und 0,6 Vol.-Teile Essigsäure hinzugefügt. Nachdem man 6 h lang gerührt hat, werden die erhaltenen Kristalle abfiltriert, die 3-Amino-6-chlor- -3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenylchinazolin darstellen. Nach dem Umkristallisieren aus ChloroformMethanol erhält man farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 2080C. Ausbeute : 92%.
Elementaranalyse : berechnet für C15HCINsO : C 62, 61 H 4,90 N 14, 60 gefunden : C 62,77 H 4,76 N 14,21 Bezugsbeispiel 9 : 2-Äthoxymethylenamino-5-nitrobenzophenon, hergestellt aus 24,2 Teilen 2-Amino-5-nitrobenzophenon, 165 Vol.-Teilen Äthylorthoformiat und 18 Vol.-Teilen Essigsäure entsprechend dem Verfahren nach Bezugsbeispiel 3, wird in 200 Vol.-Teilen Äthanol gelöst, worauf 25 Vol.-Teile 100% iges Hydrazinhydrat hinzugefügt werden. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur etwa 3 h lang stehengelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert und stellt 3-Amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-6-nitro-4-phenylchinazolin als Kri- stalle dar.
Nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/Methanol erhält man gelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 185 C.
Elementaranalyse : berechnet für CHN : C 59,15 H 4,26 N 19,71 gefunden : C 58,93 H 4,07 N 19,77
Bezugsbeispiel 10 : Zu einer Lösung von 0,25 Teilen 5-Chlor-2-dimethylaminomethylenaminoben-
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die Mischung etwa 30 min bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 3-Amino-6-chlor-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 185 bis 1920C erhalten wird. Ausbeute : 95%.
Die erhaltene Verbindung ist identisch mit der aus Beispiel 7.
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zug s bei s pie 1 11 :- 4-phenylchinazolin in Form von Kristallen. Nach Umkristallisieren aus Chloroform-Methanol erhält man gelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 185 C.
Die erhaltene Verbindung ist identisch mit der nach Bezugsbeispiel 9 erhaltenen.
Bezugsbeispiel 12 : Zu einer Lösung aus 0,3 Teilen 2-(1-Dimethylaminoäthyliden)-amino-5-nitrobenzophenon in 4 Vol. -Teilen Äthanol werden 0,5 Vol.-Teile Hydrazinhydrat (100%) und 0,2 Vol. -Teile Essigsäure hinzugefügt, worauf die Mischung 20 h bei Zimmertemperatur stehengelassen wird. Der Niederschlag wird abfiltriert und stellt 3-Amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-6-nitro-4-phenylchinazolin in Form von Kristallen dar. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung Chloroform/Methanol erhält man gelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 199 bis 2000C.
Elementaranalyse : berechnet für C15H14N4O3: C 60,89 H 4, 73 N 18, 78 gefunden : C 60, 41 H 4,56 N 18, 85
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Die folgenden Ausgangsmaterialien werden ebenso hergestellt aus einem oder zwei der entsprechenden Acylamino- und Alkylidenaminobenzophenonderivate durch Reaktion mit Hydrazinhydrat unter ähnlichen Bedingungen, wie in den Bezugsbeispielen 7 bis 12 beschrieben.
3-Amino-3, 4- dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin ; schwach gelbe Plättchen, F. : 165 bis 168oC.
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schwach gelbe Plättchen, Fp. : 178 bis 1820C.
Herstellung der Ausgangsverbindungen für die Vorstufe zur Herstellung der Verbindungen (II) :
Bezugsbeispiel 13 : Zu einer Lösung von 1, 36 Teilen 3-Amino-6-chlor-3, 4-dihydro-4-hydroxy- - 4-phenylchinazolin in 20 Vol.-Teilen Pyridin werden portionsweise 2,05 Teile Monochloracetanhydrid unter Rühren und Eiskühlung hinzugefügt. Nach 15 min wird die Mischung 10 min lang bei Zimmertemperatur weitergerührt und in 40 Vol.-Teile Eiswasser eingegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Abdestillieren des Lö- sungsmittels werden die Kristalle abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei eine Verbindung entsprechend einem Di- (chloracetyl)-derivat in Form von Kristallen erhalten wird. Nach dem Umkristallisieren aus Chloroform erhält man farblose Nadeln mit einem Fp. von 1600C. Ausbeute : 85%.
Elementaranalyse : berechnet für CHCLNsO : C 50,66 H 3,14 N 9,85 gefunden : C 50, 34 H 3, 31 N 9, 80
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einer Temperatur unterhalb 10 C zugetropft. Nach weiteren 20minütigem Rühren werden die erhaltenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser und Chloroform gewaschen und getrocknet, wobei ein Di- (chloracetyl)-derivat in Form von Kristallen gewonnen wird. Nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/Methanol erhält man farblose Nadeln, die bei 157 bis 1580C schmelzen. Ausbeute : 93%.
Das Produkt ist identisch mit dem nach Bezugsbeispiel 13 erhaltenen.
Bezugsbeispiel 15 : Zu einer Mischung aus 2, 9 Teilen 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy- - 2-methyl-4-phenylchinazolin, 6,6 Teilen 2-Methylimidazol und 50 Vol.-Teilen wasserfreiem Benzol werden 3,2 Vol.-Teile Chloracetylchlorid unter Rühren und Eiskühlung hinzugetropft. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur weiter 1 h lang gerührt, bis sich die Kristalle auflösen, dann werden 60 Vol. -Teile Eiswasser hinzugefügt. Die Mischung wird ausreichend gerührt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser, Benzol und Aceton gewaschen und getrocknet, wobei eine Verbindung entsprechend einem Monochloracetyl-derivat in Form von Kristallen gewonnen wird.
Nach dem Umkristallisieren aus wässerigem Dimethylformamid erhält man gelbe Prismen, die bei 142 bis 1450C schmelzen. Ausbeute 81%.
Elementaranalyse : berechnet für CCLO : C 56,06 H 4, 15 N 11,54 gefunden : C 56, 00 H 4,28 N 11, 48
Bezugsbeispiel 16: Eine Mischung aus 1,4 Teilen 3-Amino-6-chlor-3, 4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenylchinazolin, 9,5 Teilen Monochloressigsäure und 5,1 Teilen Monochloressigsäureanhydrid wird 1 1/2 h bei 800C geschmolzen. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in eine wässerige Lösung von Kaliumcarbonat gegossen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und Chloroform gewaschen und getrocknet, wobei eine Verbindung entsprechend einem Dichloracetyl-Derivat in Form von Kristallen erhalten wird, welches bei 133 bis 135 C schmilzt.
Ausbeute : 85%.
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:gefunden : C 47,76 H 3,66 N 8, 47
Bezugsbeispiel 17 : Zu einer Mischung aus 14, 2 Teilen 3-Amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-6-nitro- - 4-phenylchinazolin und 125 Vol.-Teilen Chloroform wird eine Lösung von 15 Vol.-Teilen Natriumcarbonat in 125 Vol.-Teilen Wasser gegossen. Die Mischung wird mit einer Gefriermischung gekühlt. 12,5 Vol.-Teile Chloracetylchlorid werden während 20 min zugetropft. Nach 30minütigem Rühren werden die Kristalle abfiltriert, mit Wasser und Chloroform gewaschen und getrocknet, wobei eine Verbindung entsprechend einem Dichloracetyl-Derivat in Form von Kristallen erhalten wird.
Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Benzol erhält man gelblich-braune Prismen, die beil36bisl37 C schmelzen.
Elementaranalyse :
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für Cgefunden : C 49, 45 H 3,23 N 12,83
Bezugsbeispiel 18 : Zu einer Mischung aus 3 Teilen 3-Amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl- - 6-nitro-4-phenylchinazolin und 100 Vol.-Teilen Chloroform wird eine Lösung aus 9 Teilen Natriumcarbonat in 40 Vol.-Teilen Wasser hinzugefügt. Dann werden 7,5 Vol.-Teile Chloracetylchlorid unter Eiskühlung und Rühren während 40 min zugetropft. Anschliessend wird die Mischung weitere 20 min gerührt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und Chloroform gewaschen und getrocknet, wobei eine Verbindung entsprechend einem Mono-chloracetyl-Derivat in Form von Kristallen erhalten wird. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhält man gelbe Prismen, die bei 146 bis 1470C schmelzen.
Elementaranalyse : berechnet für C17H15ClN4O4. 2/3 (CH3)2CO:
C 55, 19 H 4,63 N 13,55 gefunden : C 54,96 H 4,70 N 13, 09
Bezugsbeispiel 19 : Zu einer Mischung aus 6 Teilen 3-Amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-
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von 15 min 10 Vol.-Teile Chloracetylchlorid zugetropft. Nachdem die Mischung weitere 30 min gerührt wurde, werden die erhaltenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser und Chloroform gewaschen und getrocknet, wobei eine Verbindung entsprechend einem Dichloracetylderivat in Form von Kristallen erhalten wird. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhält man farblose Nadeln, die bei 152 bis 1530C schmelzen.
Elementaranalyse :
EMI9.4
CLgefunden : C 48, 48 H 3, 88 N 11, 72
Die organische Schicht der Mutterlauge, aus welcher das Dichloracetylderivat gewonnen wurde, wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man ein Trichloracetylderivat als öliges Produkt.
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und 63 Vol.-Teilen Wasser hinzugefügt. Anschliessend werden 6,75 Vol, -Teile Chloracetylchlorid unter Rühren und Kühlen unterhalb 100C zugesetzt. Nachdem eine weitere Stunde gerührt wurde, werden die erhaltenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei eine Verbindung entsprechend einem Dichloracetyl-Derivat in Form von Kristallen erhalten wird.
Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhält man farblose pulverige Kristalle, die bei 157 bis 1580C schmelzen (Schäumen).
Elementaranalyse : berechnet für CHCLN : C 46,87 H 2,84 N 9, 11 gefunden : C 46,65 H 2,83 N 8,85
Die folgenden Bezugsbeispiele 21 bis 25 sind unter ähnlichen Bedingungen wie in den Bezugsbeispielen 13 bis 20 ausgeführt worden.
Bezugsbeispiel 21 : Durch Umsetzen von 3-Amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin mit Chloracetylchlorid in Gegenwart von Natriumcarbonat erhält man eine Verbindung entsprechend dem Dichloracetylderivat des Ausgangsmaterials in Form von farblosen Prismen. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmelzen diese bei 134 bis 1350C.
Elementaranalyse :
EMI9.6
: C55, 11gefunden : 55,13 H 3,67 N 10, 67
Bezugsbeispiel 22 : Durch Umsetzen von 3-Amino-6-chlor-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4- (4-methoxy- phenyl)-chinazolin mit Chloracetylchlorid in Gegenwart von Natriumcarbonat erhält man eine Verbindung entsprechend dem Dichloracetylderivat des Ausgangsmaterials in Form von farblosen Prismen, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 156 bis 1570C schmilzt.
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xychinazolin mit Chloracetylchlorid in Gegenwart von Natriumcarbonat erhält man eine Verbindung entsprechend dem Dichloracetylderivat des Ausgangsmaterials in Form von farblosen Prismen, welches nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 155 bis 1560C schmilzt.
Elementaranalyse : berechnet für C1BH]3CFNsOs : C 48,61 H 2,95 N 9,45 gefunden : C 48, 65 H 2,94 N 9, 41
Bezugsbeispiel 24: Durch Umsetzen von 3-Amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4-phenyl-6-trifluormethylchinazolin mit Chloracetylchlorid in Gegenwart von Natriumcarbonat erhält man eine Verbindung entsprechend dem Dichloracetylderivat des Ausgangsmaterials in Form von farblosen Kristallen, das nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 130 bis 1310C unter Zers. schmilzt.
Elementaranalyse : berechnet für C19H14CFsNsOs : C 49,58 H 3,07 N 9,13 gefunden : C 49,83 H 3,09 N 9,39
Bezugsbeispiel 25 : Durch Umsetzen von 3-Amino-3,4-dihydro-2, 6-dimethyl-4-hydroxy-4-phenylchinazolin mit Chloracetylchlorid in Dimethylformamid erhält man eine Verbindung entsprechend dem Monochloracetylderivat des Ausgangsmaterials. Diese Verbindung wird als Hemihydrat in Form von farblosen Kristallen, die bei 90 bis 930C schmelzen, erhalten.
Elementaranalyse : berechnet für C18H18ClN3O2. 1/2 H2O: C 61,27 H 5,43 N 11, 91 gefunden : C 61, 19 H 5,02 N 11, 95
Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) :
Bezugsbeispiel 26: Eine Mischung aus 12,8 Teilen des Dichloracetylderivats, hergestellt nach Bezugsbeispiel 13 oder 14 aus 3-Amino-6-chlor-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin und 250 Vol.-Teilen Essigsäure wird 1 h lang am Rückfluss gekocht. Nach dem Abdestillieren der Essigsäure unter vermindertem Druck wird zum Rückstand eine gesättigte wässerige Lösung von Natriumbicarbonat hinzugefügt und die Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird.
Der Rückstand wird in einer Mischung aus Äthanol/ Äther gelöst und eine gesättigte äthanolische Salzsäure wird zugefügt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Äther und einer kleinen Menge Aceton gewaschen und getrocknet, wobei 5-Chlor-2- (3-chlorme- thyl-s-triazol-4-yl)-benzophenon-hydrochlorid erhalten wird. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther erhält man farblose Kristalle, die bei 176 bis 1780C schmelzen, Ausbeute : 80%.
Elementaranalyse : berechnet für C16HllCNsO. HCl : C 52,13 H 3,28 N 11,40 gefunden : C 52, 27 H 2,94 N 11,17
Nach dem Behandeln des Hydrochlorids mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung erhält man die freie Base. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man farblose Prismen, die bei 144 bis 1450C schmelzen.
Elementaranalyse : berechnet für CgHCIO : C 57,85 H 3,34 N 12,65 gefunden : C 57,83 H 3, 16 N 12,63
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Propionsäure wird 50min lang auf 140 C erhitzt, worauf die Säure unter vermindertem Druck abdestilliert wird.
Der Niederschlag wird in 2 Vol. -Teilen Äther gelöst und mit gesättigter äthanolischer Salzsäure behandelt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen, worauf 5-Chlor-2- (3-chlormethyl- -s-triazol-4-yl)-benzophenon-hydrochlorid, welches bei 171 bis 1730C unter Zers. schmilzt, erhalten wird.
Das Produkt ist identisch mit dem nach Bezugsbeispiel 26 hergestellten.
Bezugsbeispiel 28 : Eine Mischung aus 0,43 Teilen des Dichloracetylderivats, hergestellt nach Be- zugsbeispiel13 oder 14, aus 3-Amino-6-chlor-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin und 1, 2 Teilen Benzoesäure wird bei 150 C 15 min lang geschmolzen, worauf eine gesättigte wässerige Lösung von Natrium- bicarbonat und Äthylacetat hinzugefügt wird. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und eingeengt. Der Niederschlag wird in Äther gelöst und die Lösung wird mit gesättigter äthanolischer Salzsäure behandelt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen, wobei 5-Chlor-2-(3-chlormethyl-s-triazol-4-yl)-benzophenon-hydrochlorid, welches bei 171 bis 1730C unter Zers. schmilzt, erhalten wird.
Das Produkt ist identisch mit dem nach Beispiel 26 und 27 erhaltenen.
Bezugsbeispiel 29: Eine Lösung von 33 Teilen Monochloracetylderivat, hergestellt nach Bezugsbeispiel 15, aus 3-Amino-6-chlor-3, 4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenylchinazolin in 500 Vol.-Teilen
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Ameisensäure, wird 2 1/2 h lang am Rückfluss gekocht. Die Ameisensäure wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit gesättigter wässeriger Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert, worauf mit Äthylacetat extrahiert wird. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Es wird 5-Chlor-2- (3-chlormethyl-5-methyl-s-triazol-4-yl)-benzophenon erhalten.
Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Äther erhält man farblose Prismen, die bei 141 bis 142 C schmelzen, Ausbeute : 86to,
Elementaranalyse :
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C,Bezugsbeispiel 30 : Zu einer Lösung aus 0,5 Teilen des Dichloracetylderivats, hergestellt nach Be- zugsbeispiel 16, aus 3-Amino-6-chlor-3, 4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenylchinazolin in 10 Vol.-Teilen Ameisensäure wird 2 1/2 h lang am Rückfluss gekocht. Nach einer ähnlichen Behandlung wie im Bezugsbeispiel 29 wird 5-Chlor-2- (3-chlormethyl-5-methyl-s-triazol-4-yl)-benzophenon in Form von Kristallen erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Äther erhält man farblose Prismen, die bei 141 bis 1420C schmelzen.
Das Produkt ist identisch mit dem nach Beispiel 29 hergestellten.
Bezugsbeispiel 31 : Zu einer Lösung von 0, 35 Teilen 5-Chlor-2- (3-chlormethyl-s-triazol-4-yl)- - benzophenon in 5 Vol.-Teilen Aceton werden 0,15 Teile Natriumjodid hinzugefügt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 2 h lang gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Niederschlag wird mit Aceton-Äther behandelt und man erhält 5-Chlor- - 2- (3-jodmethyl)-5-methyl-s-triazol-4-yl)-benzophenon in Form von Kristallen. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man schwach gelbe Prismen, die bei 178 bis 1790C unter Zers. schmelzen.
Elementaranalyse : berechnet für Cl. H CINsO : C 46,65 H 2,99 N 9,60 gefunden : C 46, 89 H 2,80 N 9, 46
Bezugsbeispiel 32 : Eine Mischung aus 12 Teilen des Dichloracetylderivats, hergestellt nach Beispiel 17, aus3-Amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-6-nitro-4-phenylchinazolin, 22 Vol.-Teilen trockenem Benzol und 8,4 Teilen Monochloressigsäure wird bei Zimmertemperatur 20 h lang gerührt. Die Mischung wird mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und Benzol gewaschen und getrocknet. Man erhält 2- (3-Chlormethyl-s-triazol-4-yl)-5-ni- trobenzophenon in Form von Kristallen. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man farblose Nadeln, die bei 143 bis 1440C schmelzen.
Elementaranalyse : berechnet für C16HllClOs. 1/2 H20 : C 54, 63 H 3,44 N 15,92 gefunden : C 54, 88 H 3,32 N 15,55 Bezugsbeispiel 33 : Eine Mischung aus l, 5 Teilen des Dichloracetylderivats, hergestellt nach Bezugsbeispiel 19, aus 3-Amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-6-nitro-4-phenylchinazolin und 15 Vol.-Teilen Essigsäure wird 45 min lang auf 80 bis 900C erhitzt. Nach dem Entfernen der Essigsäure unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat behandelt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und man erhält 2- (3-Chlormethyl-5-methyl-s-triazol-4-yl)-5-nitrobenzophe- non in Form von Kristallen.
Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhält man schwach gelbe Prismen, die bei 210 bis 211 C schmelzen.
Elementaranalyse : berechnet für CHCIN : C 57,27 H 3,67 N 15,71 gefunden : C 57, 48 H 3,66 N 15,86
Bezugsbeispiel 34 : Eine Lösung von 2 Teilen des Monochloracetylderivats, hergestellt nach Bezugsbeispiel 18, aus 3-Amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-6-nitro-4-phenylchinazolin in 20 Vol.-Teilen Essigsäure wird 40 min lang auf 80 bis 900C erhitzt. Die Essigsäure wird unter vermindertem Druck abdestilliert und eine gesättigte wässerige Lösung von Natriumbicarbonat wird dem Rückstand zugesetzt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, wobei man 2-(3-Chlormethyl-5-methyl-s-triazol-4-yl)-5-nitrobenzophenon in Form von Kristallen erhält. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhält man schwach gelbe Prismen, die bei 209 bis 2100C schmelzen.
Das Produkt ist identisch mit dem nach Beispiel 33 erhaltenen.
Bezugsbeispiel 35: Eine Lösung von 7 Teilen des Trichloracetylderivats, hergestellt nach Bezugsbeispiel 19, aus 3-Amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-6-nitro-4-phenylchinazolin in 100 Vol.-Teilen Essigsäure wird auf 80 bis 900C 1 h lang erhitzt. Nach einer ähnlichen Behandlung wie im Bezugsbeispiel 33 oder 34 wird 2- (3-Chlormethyl-5-methyl-s-triazol-4-yl)-5-nitrobenzophenon in Form von Kristallen erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/Äthylacetat erhält man schwach gelbe Prismen, die bei 209 bis 2100C schmelzen.
Das Produkt Ist identisch mit dem nach Bezugsbeispiel 33 und 34 hergestellten.
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36 :siert. Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Niederschlag mit Äther behandelt, wobei 2- (3-Chlormethyl-s-triazol- - 4-yl)-2', 5-dichlorbenzophenon in Form von Kristallen erhalten wird. Nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/n-Hexan erhält man farblose Prismen, die bei 139 bis 140 C schmelzen.
Elementaranalyse : berechnet für CHCLNO : C 52, 41 H 2, 74 N 11, 46 gefunden : C 52, 26 H 2, 38 N 11,06
Die folgenden Bezugsbeispiele 37 bis 41 wurden unter ähnlichen Bedingungen wie die Bezugsbeispiele 26 bis 36 ausgeführt.
Bezugsbeispiel 37: Durch Behandeln des Dichloracetylderivats, hergestellt nach Bezugsbeispiel 21, aus 3-Amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin mit Chloressigsäure in Benzol, erhält man 2- (3-Chlor- methyl-s-triazol-4-yl)-benzophenon. Farblose Prismen (nach Umkristallisieren aus Methanol), die bei 141,5 bis 142, 50C schmelzen.
Elementaranalyse : berechnet für C16H12ClN3O: C 64,54 H 4,06 N 14, 11 gefunden : C 64, 57 H 4,00 N 13, 80
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38 :gefunden : C 56,58 H 3, 41 N 11,36 Bezugsbeispiel 39 : Durch Behandeln des Dichloracetylderivats, hergestellt nach Bezugsbeispiel 23
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stallisieren aus Äther), die bei 118 bis 1190C schmelzen.
Elementaranalyse : berechnet für C16HlOCFO : C 54, 87 H 2,88 N 12, 00 gefunden : C 55,21 H 3, 07 N 12,06
Bezugsbeispiel 40: Durch Behandeln der Dichloracetylverbindung, hergestellt nach Bezugsbeispiel 24, aus 3-Amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4-phenyl-6-trifluormethylchinazolin mit Chloressigsäure in Benzol, erhält man 2-(3-Chlormethyl-s-triazol-4-yl)-5-trifluormethylbenzophenon, Farblose Prismen (nach dem Umkristallisieren aus Äthanol), die bei 127 bis 1280C schmelzen.
Elementaranalyse : berechnet für C17H11ClF3N3O: C 55,82 H 3,03 N 11,49 gefunden : C 55,93 H 3,07 N 11,62
Bezugsbeispiel 41: Durch Behandeln des Monochloracetylderivats, hergestellt nach Bezugsbeispiel 25, aus 3-Amino-3, 4-dihydro-2, 6-dimethyl-4-hydroxy-4-phenylchinazolin mit Eisessig erhält man 2- (3-Chlor- methyl-5-methyl-s-triazol-4-yl)-5-methylbenzophenon. Farblose Nadeln (Umkristallisieren aus Benzol), die bei 167 bis 168 C schmelzen.
Elementaranalyse : berechnet für CHCINO : C 66,34 H 4,95 N 12,90 gefunden : C 66,04 H 4,72 N 12,54
Erfindungsgemässe Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) :
Beispiel 1 : Eine Mischung aus 1, 23 Teilen 5-Chlor-2-(3-chlormethyl-s-triazol-4-yl)-benzophenon- - hydrochlorid, 15 Vol.-Teilen Dichlormethan und 5 Vol.-Teilen flüssigem Ammoniak werden in einem verschlossenen Gefäss 3 h lang auf 500C erhitzt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Dichlormethanschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des
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kristallisieren aus Aceton/n-Hexan erhält man farblose Plättchen, die bei 226 bis 2270C schmelzen. Ausbeute 80%.
Beispiel 2 : Eine Lösung von 1, 23 Teilen 5-Chlor-2-(3-chlormethyl-s-triazol-4-yl)-benzophenon-hydrochlorid in 60 Vol. -Teilen 15%igem ammoniakalischem Methanol wird 40 h lang in einem verschlossenen Gefäss bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt, worauf
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eine Extraktion mit Chloroform erfolgt. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Äther behandelt, wobei 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4, 3-a][l, 4]benzodiazepin in Form von farblosen Kristallen, die bei 222 bis 2240C schmelzen, erhalten wird. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/n-Hexan erhält man farblose Plättchen, die bei 226 bis 2270C schmelzen. Ausbeute : 91%.
Das Produkt ist identisch mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen.
Beispiel 3 : Eine Lösung vonl, lTeil5-Chlor-2- (3-chlormethyl-5-methyl-s-triazol-4-yl)-benzophe- non in 25 Vol. -Teilen 15O/oigem ammoniakalischem Methanol wird in einem verschlossenen Gefäss 6 1/2 h lang auf 65 bis 700C erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und man erhält 8-Chlor-l-methyl-6-phe- nyl-4H-s-triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepin in Form von Kristallen. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man farblose Nadeln, die bei 224 bis 225 C schmelzen. Ausbeute : 98%.
Beispiel 4 : Eine Mischung aus 0, 35 Teilen 2- (3-Chlormethyl-s-triazol-4-yl)-5-nitrobenzophenon, 5 Vol.-Teilen Phenol und 5 Vol.-Teilen konz. wässerigem Ammoniak wird 2 1/2 h lang in einem verschlossenen Gefäss auf 90 bis 95 C erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Niederschlag wird in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridschicht wird mit 2N-wässeriger Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Benzol behandelt, wobei man 7-Nitro- 6-phenyl-4H-s-triazolo[4, 3-a] [I, 4]benzodiaze- pin in Form von Kristallen, die bei 268 bis 2690C schmelzen, erhält.
Die folgenden Beispiele wurden unter ähnlichen Bedingungen, wie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben, ausgeführt.
Beispiel 5 : Durch Reaktion von 5-Chlor-2- (3-jodmethyl-5-methyl-s-triazol-4-yl) -benzophenon mit 15% gem ammoniakalischem Methanol erhält man 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4, 3-a][l, 4]- benzodiazepin als farblose Nadeln, die bei 223 bis 224 C schmelzen. Das Produkt ist identisch mit dem nach Beispiel 3 hergestellten.
Beispiel 6 : Durch Reaktion von 2- (3-Chlormethyl-5-methyl-3-triazol-4-yl)-5-nitrobenzophenon mit konz. wässerigem Ammoniak in Phenol erhält man 1-Methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]- benzodiazepin in Form von gelben Kristallen, die nach Umkristallisieren aus Aceton bei 230 bis 2310C schmelzen.
Beispiel 7 : Durch Reaktion von 2- (3-Chlormethyl-s-triazol-4-yl)-2', 5-dichlorbenzophenon mit gesättigtem ammoniakalischem Methanol erhält man 8-Chlor-6- (2-chlorphenyl)-4H-s-triazolo [4, 3-a] [l, 4] ben- zodiazepin in Form von farblosen Nadeln, die nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 2590C schmelzen.
Beispiel 8 : Durch Reaktion von 2- (3-Chlormethyl-s-triazol-4-yl)-benzophenon mit gesättigtem am-
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[4, 3-a][l, 4] ben-schmelzen.
Beispiel 9 : Durch Reaktion von 5-Chlor-2- (3-chlormethyl-s-triazol-4-yl)-4'-methoxybenzophenon
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(4-meth-sieren aus Äthylacetat bei 217 bis 2180C schmelzen.
Beispiel 10 : Durch Reaktion von 5-Chlor-2- (3-chlormethyl-s-triazol-4-yl) -2t-fluorbenzophenon mit gesättigtem ammoniakalischem Methanol in einem verschlossenen Gefäss erhält man 8-Chlor-6- (2-fluorphenyl)- - 4H-s-triazolo [4, 3-a][l, 4] benzodiazepin in Form von farblosen Plättchen, die nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Äther bei 187,5 bis 188, 50C schmelzen.
Beispiel 11 : Durch Reaktion von 2- (3-Chlormethyl-s-triazol-4-yl) -5-trifluormethylbenzophenon mit gesättigtem ammoniakalischem Methanol in einem verschlossenen Gefäss erhält man 6-Phenyl-8-trifluorme- thyl-4H-s-triazolo [4, 3-a] [1, 4 ]benzodiazepin in Form von farblosen Kristallen, die nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 258 bis 2600C schmelzen.
Beispiel 12 : Durch Reaktion von 2- (3-Chlormethyl-5-methyl-s-triazol-4-yl)-5-methylbenzophenon mit gesättigtem ammoniakalischem Methanol in einem verschlossenen Gefäss erhält man l, 8-Dimethyl-6-phe- nyl-4H-s-triazolo[4, 3-a][l, 4]benzodiazepin in Form von farblosen Nadeln, die nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 211 bis 211, 5 C schmelzen.
Beispiel 13 : Eine Mischung aus 66Teilen5-Chlor-2- (3-chlormethyl-s-triazol-4-yl)-benzophenon, 1, 4 Teilen Hexamethylentetramin und 30 Vol. -Teilen Äthanol wird 10 h lang unter Rühren am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Niederschlag wird Wasser hinzugefügt und die Mischung mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, worauf die Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation erfolgt.
Der Niederschlag wird mit einer kleinen
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worin R für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe steht, die Ringe A und/oder B gegebenenfalls durcheinen oder mehrere untereinander gleiche oder verschiedene Substituenten wie Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass ein neues Triazolylbenzophenonderivat der allgemeinen Formel :
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worin R und die Ringe A und B die obige Bedeutung haben und X für Halogen steht, mit Ammoniak oder Hexa- methylentetramin umgesetzt wird.