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Verfahren zur Herstellung von neuen a-sek. Aminoketonen und deren Säureadditionssalzen
In der USA-Patentschrift Nr. 3, 001, 910 werden tert.-Aminoketone als Appetitzügler beschrieben.
Für sek.-Aminoketone sind bisher nur asthmolytische, blutdruckerhöhende und muskelkontrahierende (C. A. 50 [ 1956]. S. 2062 c) bzw. blutzuckererhöhende Wirkungen a. Am. Chem. Soc. 50 (1928) 2287 ff) genannt worden. In der letztgenannten Arbeit werden diejenigen Aminoketone als die wirksamsten Verbindungen genannt, die eine kurze Alkylkette besitzen (Aminoacetophenone).
Es wurde nun gefunden, dass sekundäre Aminoketone der allgemeinen Formel
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in der Rl ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte niedere Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe, oder eine Nitrilgruppe, jeweils in o-, m-oder p-Stellung des Benzolkemes, und R, und Ra'die gleich oder verschieden sein können, gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 2 bis4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Reste R und Rg, falls R ein Wasserstoffatom ist, nicht gleichzeitig die Äthylgruppe bedeuten können, wertvolle therapeutische Eigenschaften haben. Sie sind insbesondere hervorragende Appetitzügler mit sehr geringer Zentralerregung.
Bekanntlich haben alle bisher eingeführten Appetitzügler eine beachtlich zentralerregende Nebenwirkung, die sich besonders bei sensiblen Patienten häufig unangenehm bemerkbar macht.
Es besteht daher ein dringendes Bedürfnis nach Appetitzüglern mit möglichst verminderter Zentralerregung. Das Verhältnis von zentralerregender zu appetitzügelnder Wirkung (meist als Spezifität S bezeichnet) gilt aus diesem Grunde als ein gutes Mass für den Wert von neuen appetitzügelnd wirksamen Substanzen.
Auch eine möglichst geringe Toxizität ist für Appetitzügler naturgemäss wichtig. Im allgemeinen wird dafür der therapeutische Index J (der Quotient aus der Toxizität und der hungerdämpfenden Wirkung) als Masszahl angegeben. Nur wenn die Werte für S und J gemeinsam in Betracht gezogen werden, ergibt sich ein unverzerrtes Bild von der Qualität eines Appetitzüglers.
Die erfindungsgemäss hergestellten Substanzen sind nun, wie sich aus der nachfolgenden Tabelle ergibt, den Substanzen aus dem oben genannten Stand der Technik zumindest im Hinblick auf einen der beiden entscheidenden Werte, meist aber in beiden Werten deutlich überlegen. Gegenüber dem nächst-
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liegenden Stand der Technik ist ein Maximum an therapeutischer Wirksamkeit bei einem Minimum an Nebenwirkungen und Toxizität vorhanden, wofür sowohl die Länge der Kohlenstoffkette von R als auch derjenigen von Rs bestimmend sein dürfte.
In der Tabelle bedeutet :
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FTabelle :
EMI2.2
<tb>
<tb> Substanz <SEP> R <SEP> R <SEP> R <SEP> F <SEP> Z <SEP> LD <SEP> S <SEP> J
<tb> Bekannte <SEP> Substanzen
<tb> 2-Diäthylaminopropiophenon
<tb> (USA- <SEP> Patentschrift <SEP> Nr. <SEP> 3,001, <SEP> 910) <SEP> 11,0 <SEP> 5,2 <SEP> 345 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 32
<tb> 2-Methylaminobutyrophenon
<tb> (JACS <SEP> 50, <SEP> S. <SEP> 2287) <SEP> 12, <SEP> 8 <SEP> 18, <SEP> 0 <SEP> 260 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> 20
<tb> 2-Methylaminovalerophenon
<tb> (JACS <SEP> 50, <SEP> S.
<SEP> 2287) <SEP> 4, <SEP> 1 <SEP> 8, <SEP> 8 <SEP> 135 <SEP> 2, <SEP> 1 <SEP> 33
<tb> Erfindungsgemäss <SEP> hergestellte
<tb> Substanzen
<tb> 1-Phenyl-2-propylaminobutanon-(1) <SEP> H <SEP> CH <SEP> CH <SEP> 5, <SEP> 8 <SEP> 20,0 <SEP> 500 <SEP> 3,5 <SEP> 83
<tb> 2 <SEP> 48
<tb> 1-Phenyl-2-äthylaminopentanon-(1) <SEP> H <SEP> C3H7 <SEP> C2H5 <SEP> 2,0 <SEP> 6,0 <SEP> 230 <SEP> 3,0 <SEP> 110
<tb> 1- <SEP> (p-Tolyl)-2-äthylaminopentanon-(1) <SEP> p-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> C2H5 <SEP> 5,2 <SEP> 9,8 <SEP> 310 <SEP> 1,9 <SEP> 63
<tb> 1- <SEP> (o-Tolyl)-2-ätylaminopentanon- <SEP> (1) <SEP> o-CH <SEP> CH <SEP> CH <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> 24,0 <SEP> 158 <SEP> 4, <SEP> 6 <SEP> 30
<tb> 3 <SEP> s <SEP> 7 <SEP> z5
<tb> 1- <SEP> (m-Tolyl)-2-äthylaminobutanon- <SEP> (1) <SEP> m-CH <SEP> C <SEP> CH <SEP> 5,9 <SEP> 29,5 <SEP> 310 <SEP> 5,
<SEP> 0 <SEP> 53
<tb> 3 <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> 5
<tb>
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EMI2.4
EMI2.5
beispielsweise durch Umsetzung mit Alkylhalogeniden, Alkylsulfaten oder Sulfosäure-alkylestern, in welchen Verbindung en die Alkylgruppe die Bedeutung von Rg hat, vorzugsweise in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie Alkalien oder Alkalialkoholaten, zweckmässig in wässeriger Suspension oder organischen Lösungsmitteln, erfolgen. Zur Vermeidung der Bildung tert.-Amine arbeitet man vorzugsweise
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Verhältnis, gegebenenfallskylierungsmittel langsam zugibt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben optisch aktive Zentren. Die Racemate können auf übliche Weise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation der Camphersulfonate, in die optischen Antipoden aufgespalten werden.
Die pharmakologisch verträgliche säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können wie üblich durch Umsetzung der freien Phase mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Essigsäure, Weinsäure, SulfaminsäureoderS-Chlortheophyllin, hergestellt werden.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1:2-Isopropylaminovaleropenon: 0,9 g 2-Aminovalerophenon werden in 30 ml Acetonitril gelöst, und 0, 43 g Isopropyljodid und 1, 0 gNaHC03werden zugegeben. Nach zweitätigem Stehen bei Raumtemperatur wird im Vakuum eingeengt, mit Wasser aufgenommen und mit Äther ausgeschüttelt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels werden etwa 30% 2-Isopropylaminovalerophenon erhalten.
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I dargestellt :
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<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Fp <SEP> C <SEP> (der <SEP>
<tb> Nr. <SEP> Substanz <SEP> Rl <SEP> R <SEP> R <SEP> Hydrochloride) <SEP>
<tb> 2 <SEP> 1-Phenyl-2-n-proplaminobutanon-(1) <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C3H <SEP> 203 <SEP> bis <SEP> 207
<tb> 3 <SEP> 1-Phenyl-2-isopropylaminobutanon-(1) <SEP> H <SEP> CH <SEP> Iso <SEP> CH <SEP> 256 <SEP> bis <SEP> 258
<tb> 4 <SEP> 1- <SEP> (o-Tolyl)-2-äthylaminobutanon-(1) <SEP> o-CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H <SEP> 192 <SEP> bis <SEP> 196
<tb> 5 <SEP> 1- <SEP> (o-Tolyl)-2-n-propylaminobutanon-(1) <SEP> o-CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C3H <SEP> 196 <SEP> bis <SEP> 200
<tb> 6 <SEP> 1- <SEP> (o-Tolyl)-2-ispropylaminobutanon-(1)
<SEP> o-CH3 <SEP> C2H <SEP> iso <SEP> C <SEP> H <SEP> 7 <SEP> 215 <SEP> bis <SEP> 218
<tb> 7 <SEP> l- <SEP> (m-Tolyl)-2-äthlaminobutanon-(1) <SEP> m-CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H <SEP> 215 <SEP> bis <SEP> 217
<tb> 8 <SEP> 1- <SEP> (m-Tolyl)-2-isopropylaminobutanon-(1) <SEP> m-CH3 <SEP> C2H5 <SEP> iso <SEP> C3H <SEP> 245 <SEP> bis <SEP> 248
<tb> 9 <SEP> 1-(m-Tolyl)-2-n-propylaminotutanon-(1) <SEP> m-CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C3H <SEP> 202 <SEP> bis <SEP> 205
<tb> 10 <SEP> 1-(p-Tolyl)-2-äthylaminobutanon-(1) <SEP> p-CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> 223 <SEP> bis <SEP> 224
<tb> 11 <SEP> 1- <SEP> (p-Tolyl)-2-n-propylaminobutanon-(1) <SEP> p-CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C3H7 <SEP> 209 <SEP> bis <SEP> 211
<tb> 12 <SEP> 1- <SEP> (p-Tolyl)-2-isopropylaminobutanon-(1)
<SEP> p-Ch3 <SEP> C2H5 <SEP> iso <SEP> C3H <SEP> 227 <SEP> bis <SEP> 229
<tb>
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<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Fp <SEP> OC <SEP> (der
<tb> Nr. <SEP> Substanz <SEP> R <SEP> R <SEP> R <SEP> Hydrochloride)
<tb> 13 <SEP> 1-Phenyl-2-äthylaminopentanon-(1) <SEP> H <SEP> C3H7 <SEP> C2H5 <SEP> 202,5 <SEP> bis <SEP> 206
<tb> 14 <SEP> 1-Phenyl-2-n-propylaminopentanon- <SEP> (1) <SEP> H <SEP> C3H <SEP> CSH7 <SEP> 214 <SEP> bis <SEP> 217, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 15 <SEP> 1-phenyl-2-isopropylaminopentanon-(1) <SEP> H <SEP> C3H7 <SEP> iso <SEP> C3H7 <SEP> 227 <SEP> bis <SEP> 228
<tb> 16 <SEP> 1-Phenyl-2-n-butylaminopentanon-(1) <SEP> H <SEP> C <SEP> H <SEP> C <SEP> H <SEP> 198 <SEP> bis <SEP> 200
<tb> 17 <SEP> 1-Phenyl-2-sek.-butylaminopentanon-(1) <SEP> H <SEP> C3H7 <SEP> sek.-C4H9 <SEP> 195,
5 <SEP> bis <SEP> 198
<tb> 18 <SEP> 1- <SEP> (o-Tolyl-2-äthylaminopentaon-(1) <SEP> o-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> C2h <SEP> 176 <SEP> bis <SEP> 181
<tb> 19 <SEP> 1-(o-Tolyl)-2-n-propylaminopentanon-(1) <SEP> o-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> C3H7 <SEP> 190 <SEP> bis <SEP> 193
<tb> 20 <SEP> 1-(o-Tolyl-2-isopropylaminopentanon-(1) <SEP> o-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> iso <SEP> C3H7 <SEP> 208 <SEP> bis <SEP> 216
<tb> 21 <SEP> 1-(o-Tolyl)-2-n-butylminopentanon-(1) <SEP> o-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> C4H <SEP> 189 <SEP> bis <SEP> 191,5
<tb> 22 <SEP> 1- <SEP> (o-Tolyl)-2-sek.-butylaminopentanono-(1) <SEP> o-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> sekk.-C4H9 <SEP> 183,5 <SEP> bis <SEP> 187, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 23 <SEP> 1- <SEP> (m-Tolyl)-2-äthylaminopentanon-(1) <SEP> m-CH3 <SEP> C3Hy <SEP> C2H5 <SEP> 191 <SEP> bis <SEP> 194, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 24 <SEP> l- <SEP> (m-Tolyl)-2-n-propylaminopentanon-(1)
<SEP> m-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> C3H7 <SEP> 199 <SEP> bis <SEP> 200
<tb>
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<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Fp <SEP> OC <SEP> (der
<tb> Nr. <SEP> Substanz <SEP> R <SEP> R <SEP> R <SEP> Hydrochloride)
<tb> 25 <SEP> l- <SEP> (m- <SEP> Tolyl) <SEP> -2- <SEP> isopropylaminopentanon- <SEP> (l) <SEP> m-CHs <SEP> CSH7 <SEP> iso <SEP> es <SEP> H7 <SEP> 212, <SEP> 5 <SEP> bis <SEP> 213
<tb> 26 <SEP> 1- <SEP> (m-Tolyl)-2-n-butylaminopentanon-(1) <SEP> m-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> C4H9 <SEP> 172 <SEP> bis <SEP> 181
<tb> 27 <SEP> 1- <SEP> (m-Tolyl)-2-sek.-butylaminopentanon-(1) <SEP> m-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> sek.-C4H <SEP> 199 <SEP> bis <SEP> 201
<tb> 28 <SEP> 1-(p-Tolyl)-2-äthylaminopentanon-(1) <SEP> p-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> C2H5 <SEP> 218 <SEP> bis <SEP> 222
<tb> 29 <SEP> 1-(p-tolyl)-2-isopylaminopentaon-(1)
<SEP> p-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> C3H <SEP> 221 <SEP> bis <SEP> 224
<tb> 30 <SEP> 1-(p-Tolyl)-2-isopropylaminpentanon-(1) <SEP> p-CH3 <SEP> C3J <SEP> iso <SEP> CSH7 <SEP> 235 <SEP> bis <SEP> 239
<tb> 31 <SEP> 1-(p-Tolyl)-2-n-butylaminopentanon-(1) <SEP> p-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> C4H9 <SEP> 213 <SEP> bis <SEP> 217
<tb> 32 <SEP> 1- <SEP> (p-Tolyl)-2-sek.-butylaminopentanon-(1) <SEP> p-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> sek.-C4 <SEP> Hg <SEP> 223 <SEP> bis <SEP> 226
<tb> 33 <SEP> 1-Phenyl-2-äthylaminohexanon-(1) <SEP> H <SEP> C4H9 <SEP> C2H5 <SEP> 171 <SEP> bis <SEP> 175
<tb> 34 <SEP> 1-Phenyl-2-isopylaminohexanon-(1) <SEP> H <SEP> C4H9 <SEP> CH(CH3)2 <SEP> 196 <SEP> bis <SEP> 198
<tb> 35 <SEP> 1-Phenyl-2-n-butylaminohexanon-(1) <SEP> H <SEP> C4H9 <SEP> n-C4H9 <SEP> 135 <SEP> bis <SEP> 140
<tb>