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Verfahren zur Herstellung neuer 2-Methyl-3-phenyl-3H-4-chinazolone sowie von deren Säureadditionssalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-Methyl-3-phenyl-3H-4-chinazolone der allgemeinen Formel
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worin Z einen Benzolring, der gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl- ujnd/oder Alkoxygruppen mit l, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, R und R2' die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylgruppen mit l, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und Rs - Rs, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogenatome, Alkyl-oder Alkoxygruppen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
wobei jedoch mindestens einer der Reste R 'R eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, und deren Säureadditionssalze.
Die neuen Verbindungen lassen sich erfindungsgemäss dadurch herstellen, dass man eine Acetylanthranilsäure der allgemeinen Formel
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oder ein Acetylanthranil der allgemeinen Formel
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in welchen Formeln die Reste Rg- Rg die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der Z, li und Ra die oben angegebene Bedeutung haben, in An- oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels, wie Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid. Carbodiimiden oder Benzolsulfonylchlorid. kondensiert.
Eine nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Verbindung der Formel (I) mit freier Aminogruppe kann gewünschtenfalls nach üblichen Alkylierungsmethoden in eine Mono- oder Dialkylaminoverbindung umgewandelt werden. So kann man beispielsweise die freie Aminogruppe mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, beispielsweise einem Alkylhalogenid, wie Methyljodid. oder mit einem Mono-oder Dialkylsulfat, vorzugsweise unter Verwendung eines Lösungsmittels und unter Erwärmen, umsetzen.
Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich in üblicher Weise in ihre Salze überführen. Zur Salzbildung sind sowohl anorganische wie auch organische Säuren geeignet, bevorzugt werden jedoch solche Säuren verwendet, die physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze liefern, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Milchsäure, Salicylsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure und Propionsäure.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen 2-Methyl-3-phenyl-3H-4-chinazolone der Formel (I) zeichnen sich durch wertvolle pharmakologische Eigenschaften aus. Insbesondere wirken sie bei sehr geringe Toxizität stark sedierend und antikonv. ulsiv. Dabei ist besonders hervorzuheben, dass die neuen VerbindungendiezentralerregendeKomponente, die das bereits bekannte, strukturell ähnliche 2-Methyl- "3-o-tolyl-3H-4-chinazolon aufweist, nicht besitzen. Auch das aus der brit. Patentschrift Nr. 916, 139 bekannte 2-Methyl-3-o-tolyl-6-amino-3H-4-chinazolon, das dort als Spasmolytikum und Muskelrelaxans beschrieben ist, weist, wie eigene Untersuchungen ergeben haben, bei nur mässig sedierender Wirkung eine deutliche Zentralerregung auf.
Die sedierende Wirkung wurde an Mäusen, Ratten, Kaninchen, Katzen und Hunden nachgewiesen.
Die antikonvulsive Wirkung liess sich im Elektroschock-Versuch bei der Maus demonstrieren. Die nach 100 mg/kg Hexobarbital bei Mäusen erreichte Schlafzeit wurde durch zusätzliche Gabe von 50 bis 100 mg/kg um ein Vielfaches verlängert. Elektroencephalographische Versuche an Katzen und Kaninchen ergaben ein Hirnstrombild, wie es ähnlich auch im natürlichen Schlaf beobachtet wird.
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Substanz <SEP> A <SEP> S <SEP> D <SEP> L <SEP> ES <SEP> TB
<tb> 2-Methyl-3- <SEP> (4-amino- <SEP>
<tb> -2-methyl-phenyl) <SEP> -8-chlor- <SEP>
<tb> - <SEP> 3H-4-chinazolon <SEP> 53 <SEP> 145 <SEP> 225 <SEP> 2700 <SEP> 20 <SEP> 27
<tb> 2-Methyl-3- <SEP> (5-amino- <SEP>
<tb> - <SEP> 2-methoxy-phenyl)-6-methyl- <SEP>
<tb> - <SEP> 3H-4-chinazolon <SEP> 170 <SEP> 270 <SEP> 330 <SEP> > 2600 <SEP> 40 <SEP> > 12
<tb> 2-Methyl-3- <SEP> (5-amino-
<tb> -2-methoxy-phenyl) <SEP> -8-0chlor-
<tb> -3H-4-chinazolon <SEP> < <SEP> 105 <SEP> 175 <SEP> 230 <SEP> > <SEP> 2 <SEP> 840 <SEP> 96 <SEP> > 20
<tb> Methaqualone <SEP> 145 <SEP> 580 <SEP> 590 <SEP> 2100 <SEP> 70 <SEP> 5.
<SEP> 7 <SEP>
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A = EDg für die Ataxie-Wirkung S = EDso für die Auslöschung des Stellreflexes D = EDso für die Auslöschung des Rückendrehreflexes L = EDso für die letale Wirkung
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EDsoBeispiel l : 2-Methyl-3- (2-aminophenyl)-7-chlor-3H-4-chinazolon.
3,9 g (0, 02 Mol) 4-Chloracetylanthranil und 2, 16 g (0, 02 Mol) o-Phenylendiamin werden innig vermischt, im Ölbad bis zum Schmelzpunkt erhitzt und bis zum Ende der Gasentwicklung bei dieser Temperatur belassen. Nach dem Abkühlen wird das erstarrte Produkt aus Äthanol/Wasser umkristalli- siert. Man erhält die oben genannte Verbindung vom F = 132-134 C (Halbhydrat) in einer Ausbeute von 6cp/o der Theorie.
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80 ml Toluol wird bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 8,05 g Phosphoroxychlorld in 10 ml Toluol versetzt und anschliessend unter Rühren 30 min lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und in 100 ml konz. Ammoniak eingetragen, wobei die oben genannte Verbindung ausfällt.
Durch Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser erhält man das 2, 6-Dimethyl-3- (4-dimethylaminophenyl)-3H-4-chinazolon vom F = 229 - 2310C in einer Ausbeute von 4, 48 g.
Die für das erfindungsgemässe Verfahren als Ausgangsstoffe dienenden Anthranile und Anthranilsäuren sind zum Teil neue Verbindungen, die nach an sich üblichen Methoden hergestellt werden können. So kann die bisher nicht beschriebene 3-Chloracetylanthranilsäure vom F = 205 - 2080C durch Permanganat-Oxydation von 3-Chlor-2-acetylamino-toluol erhalten werden. Die neue 5, 6-Dichlor-acetyl- anthranilsäure vom F = 2112,5 - 213,5 C ist beispielsweise durch Chlori erung von 6-Chloracetylanthranilsäure in Eisessiglösung zugänglich. Die bisher nicht bekannte 3, 5-Dimethylacetylanthranilsäure vom F = 191-1930C kann in üblicher Weise durch Acetylierung von 3, 5-Dimethylanthranilsäure erhalten werden.
Die neue 3-Brom-5-methylacetylanthranilsäure vom F = 215 - 2160C kann durch Acetylierung von 3-Brom-5-methylanthrani18äure vom F = 205 - 2060C erhalten werden und die 3, 4, 5-Tri- methoxyacetylanthranilsäure vom F = 147 - 1500C z. B. durch Acetylieren von 3, 4, 5-Trimethoxy- anthranilsäure.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wurden ferner die folgenden Verbindungen erhalten :
2-Methyl-3-(2-aminophenyl)-8-chlor-3H-4-chinazolon vom F = 170 - 1720C
2-Methyl-3-(2-aminophenyl)-6-chlor-3H-4-chinazolon vom F = 222 - 2240C
2-Methyl-3- (2-aminophenyl)-5-chlor-3H-4-chinazolonvonF=192=193 C
2, 6-Dimethyl-3- (2-aminophenyl)-3H-4-chinazolon vom F = 162 - 1630C
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