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Verfahren zur Herstellung von 7-Sulfamyl-3, 4-dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-l 1-dioxyden
Es ist bekannt, Substitutionsprodukte des 3, 4-Dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, l-dioxyds, insbesondere die in 6-Stellung substituierten 7-Sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyde durch Kondensation von Anilinmono-bzw.-disulfonsäureamiden mit Formaldehyd oder, ausgehend von
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durch Sulfochlorierung und anschliessende Amidierung der entsprechenden Anilinoverbindungen erhalten kann, werden bei dem bekannten Verfahren in einer weiteren Reaktionsstufe mit Formaldehyd umgesetzt.
Unter Einbeziehung der Ringschlussreaktion waren folglich bisher drei Reaktionsstufen zur Bildung der 3, 4-Dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, l-dioxydderivate erforderlich.
Gegenstand der Erfindung ist nunmehr ein neues Verfahren zur Herstellung dieser an sich bekannten Verbindungen. Es besteht darin, dass 7-Sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyde der allgemeinen Formel
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worin R ein Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Nitro- oder Methoxygruppe oder einen niederen Alkylrest bedeutet, durch Umsetzung von Anilindisulfonsäuredichloriden der Formel
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worin R obige Bedeutung besitzt, mit Urotropin oder mit Formaldehyd und Ammoniak im Molverhältnis 3 : 2 in Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel umgesetzt werden, und ist dadurch gekennzeichnet, dass man einstufig kondensiert, indem man die Umsetzung zunächst bei Raumtemperatur beginnt (einleitet) und dann die Temperatur auf 50-100 OC steigert.
Das erfindungsgemässe Verfahren bietet gegenüber dem in der deutschen Auslegeschrift 1085162 beschriebenen Verfahren die folgenden Vorteile : a) Eine Vereinfachung der Reaktionsführung durch einen Einstufenprozess, weil die getrennte Überführung des Chlorides in das Amid vermieden wird, u. zw. dadurch, dass man Urotropin, d. h. ein Reaktionsmittel, das beide zur Bildung der gesuchten Körper nötigen Komponenten enthält, zusetzt. Dies kann, wie vorgesehen, ebenso gut in Form eines Gemisches geschehen, das NH3 und HCOH in der zur Bildung von Urotropin nötigen Anteilsmenge enthält, wie in Form von fertig gebildetem Urotropin.
Es bildet sich dabei vorübergehend eine Urotropin-"Anlagerungsverbindung" (besser gesagt ein Kondensat),
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<tb>
<tb> Beispiel <SEP> 1 <SEP> = <SEP> 46%, <SEP> Beispiel <SEP> 4 <SEP> = <SEP> 700/0.
<tb> Beispiel <SEP> 2 <SEP> = <SEP> 66ego, <SEP> Beispiel <SEP> 5 <SEP> = <SEP> 83%,
<tb> Beispiel <SEP> 3 <SEP> = <SEP> 36%, <SEP> Beispiel <SEP> 6 <SEP> = <SEP> 48%.
<tb>
Diese Ausbeuten beziehen sich auf das 5-Chlor-2, 4-disulfamylanilin. Da jedoch der Übergang des Di-Sulfochlorids zum Di-Sulfonamid keine quantitative Ausbeute, sondern nach J. Am. Chem. Soc., Vol. 82 [1960], S. 1133, bestenfalls nur 82% liefert, vermindern sich die Ausbeuten für Beispiel 5 (die beste Ausbeute) auf 68% d. Th. Demgegenüber sind die Ausbeuten nach dem erfindungsgemässen Verfahren im 90%-Bereich. Der Unterschied wird noch augenfälliger, wenn man vom m-Chloranilin bzw. mTrifluormethylanilin ausgeht (s. auch Beispiel 2 der Erfindung) und die Reaktion ohne Isolierung bis zum
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ten werden :
I) Sulfochlorierung des Anilins = 55-61% Ausbeute (J. Am. Chem. Soc., Vol. 82 [1960], S. 1l33)
II) Amidierung des Anilins (J. Am. Chem.
Soc., Vol. 82 [1960], S. 1133)
III) Ringschluss des Anilins mit CH20 (DAS 1085162, Beispiel 5) = 83%
Die Gesamtausbeute nach dem bekannten Verfahren beläuft sich hienach bestenfalls auf 48%, während nach vorliegendem Verfahren die Ausbeuten in nahezu doppelter Höhe liegen.
Ausserdem konnte festgestellt werden, dass der Umsatz von Disulfonamid mit Urotropin besonders in Gegenwart von Säuren ein Endprodukt, das sehr stark von schmierigen Methylolverbindungen durchsetzt ist, liefert. Die Ausbeute an reinem Produkt ist dann äusserst gering. Deswegen fehlt offenbar in der deutschen Auslegeschrift 1085162 ein Beispiel mit Urotropin. Ausserdem ist es ein Widersinn, wenn man die Kondensation bevorzugt in saurer Lösung durchführen will und dann das neutralisierende Urotropin zugibt. c) Gegenüber der deutschen Auslegeschrift 1093370, die nachfolgende Reaktion beschreibt :
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ist bei der Erfindung der Reaktionsverlauf der folgende :
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Das Kondensationsprodukt (V) ist isolierbar und kann trotz seines komplizierten Aufbaues tatsächlich nachgewiesen werden.
Die Unterschiede im Reaktionsverlauf liegen somit für den Fachmann auf der Hand.
Gemäss einer besonders vorteilhaften Durchführungsform des Verfahrens nach der Erfindung verrührt man das durch Absaugen, Abschleudern oder Extrahieren von der schwefelsauren Lösung befreite Sulfochlorierungsprodukt des betreffenden in m-Stellung substituierten Anilins mit Urotropin bei Zimmertemperatur, wobei als Reaktionsmedium organische Lösungsmittel, wie Äther, Aceton, Chloroform, Alkohol, Tetrachloräthan, Wasser im Gemisch mit Aceton, Alkohol usw. verwendet werden können. Es tritt hiebei als Zwischenprodukt eine kristallisierte Kondensationsverbindung aus Anilindisulfochlorid und Urotropin auf, die in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln und Wasser schwer löslich ist und nicht isoliert wird.
Diese Kondensationsverbindung wandelt sich-was nicht zu erwarten war-beim Erwärmen des Reaktionsgemisches in das entsprechende 3, 4-Dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, l-dioxydderivat um.
Diese Umwandlung kann, beispielsweise mit Alkohol oder Wasser, weder in der Kälte noch beim Erhitzen rückgängig gemacht werden.
Beim bereits erwähnten erfindungsgemässen Reaktionsverlauf bis zur intermediären Bildung der Kondensationsverbindung bildet sich z. B. aus dem 5-Chloranilin-2, 4-disulfonsäuredichlorid mit 2 Mol Urotropin die Bis-Urotropiniumverbindung der 5-Chloranilindisulfonsäure, die sich, wie ausgeführt, unter entsprechenden Reaktionsbedingungen bei -10 bis -200C als einheitliches Produkt mit nur einem aufgespaltenen, jedoch summarisch noch deutlich erkennbaren Urotropinring isolieren lässt (Formel V). Bei etwas höheren Temperaturen (etwa 0-200C) wird indessen auch der zweite Urotropinring hydrolytisch geöffnet ; ein in sich einheitliches Produkt lässt sich allerdings in diesem Temperaturbereich nicht mehr fassen.
Wie aus der für die Kondensationsverbindung aufgestellten Formel (V) ersichtlich wird, ist dieses Derivat strukturmässig bereits ein angenähertes Dihydrobenzothiadiazindioxyd, was auch im UV-Spektrum zum Ausdruck kommt. Es genügt bereits ein Erwärmen des Reaktionsgemisches auf immer noch relativ niedere Temperaturen (30-500C), um die Kondensationsverbindung der Formel (V) unter Ringschluss in das entsprechende Dihydrobenzothiadiazindioxyd zu überführen. In der Praxis erwärmt man jedoch erfindungsgemäss auf 50-100 C, um die Reaktion zu beschleunigen.
Nach erfolgtem Ringschluss erhält man zumeist ein mehr oder minder stark methyloliertes Produkt, das man erfindungsgemäss durch Kochen in Wasser zu dem freien Dihydrobenzothiadiazindioxydderivat und Formaldehyd aufspalten kann.
Gemäss einer besonderen, vorteilhaften Durchführungsform des Verfahrens nach der Erfindung führt man das Aufspalten der gegebenenfalls gebildetenMethylolverbindungen mit Hilfe von Ammoniak durch, der auch gleich der Reaktionslösung zugefügt werden kann, und dann die Bildung dieser Methylolverbindungen von vorneherein verhindert. Es hat sich gezeigt, dass freier Ammoniak bereits in der Kälte die Methylolverbindungen unter Abspaltung von Formaldehyd zersetzt, so dass die gesuchten Dihydrobenzothiadiazindioxyde frei werden. Der abgespaltete Formaldehyd kann allerdings mit dem Ammoniak wieder Urotropin bilden, weshalb häufig, insbesondere bei Derivaten, die in 6-Stellung ein Halogen tragen,
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zu beobachten ist, dass die Thiadiazinderivate als Urotropin-"salze"anfallen.
Diese Urotropinate sind über das 2-Stickstoffatom mit dem Urotropinrest derart verbunden, dass auf 1 Mol Urotropin 4 Mol Thiadiazinderivat treffen. Aus den Urotropinaten kann bereits durch Umkristallisieren aus Wasser in der Hitze das gesuchte Thiadiazinderivat freigemacht werden ; ohne weiteres gelingt dies auch auf übliche Art durch Auflösen in Natronlauge und Wiederausfällen mit Salzsäure.
. Das zur Umsetzung mit dem Anilino-2, 4-disulfonsäuredichlorid benötigte Urotropin kann sowohl in kristallisierter Form als auch in wässeriger Lösung oder in organischen Lösungsmitteln gelöst verwendet werden. Erfindungsgemäss ist es jedoch auch möglich, die für die Reaktion nötige Menge an Urotropin durch Zusatz eines Gemisches aus dessen beiden Komponenten Formaldehyd und Ammoniak in einem dem Urotropin entsprechenden Molverhältnis (3 : 2) bereitzustellen.
Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren nach der Erfindung näher :
Beispiel 1 : 3, 2 g 5-Chloranilin-2, 4-disulfochlorid löst man in 20 ml Aceton. Dazu gibt man bei Raumtemperatur eine Auflösung von 3,5 g Urotropin in 10 ml Wasser. Nach dem Zusammengeben fällt sehr rasch die Kondensationsverbindung aus.
Ausbeute 95 - 97go.
F. : 1910 (Zers.).
Beispiel 2 : 3, 2g 5-Chloranilin-2, 4-disulfochlorid, gelöst in 20 ml Alkohol, gibt man auf ein- mal zu einer wässerigen Urotropinlösung, die frisch durch Vermischen von 7,6 ml Ammoniak (250/0) und 15 ml Formaldehyd (30%) bereitet wurde, hinzu. Augenblicklich fällt die-Kondensationsverbindung in nahezu quantitativer Ausbeute aus.
F. : 180-1850 (Zers.).
Nach Beispiel 1 oder 2 wurden die Urotropinkondensationsverbindungen von
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<tb>
<tb> 5-Bromanilin-2,4-disulfochlorid, <SEP> F.: <SEP> 179 <SEP> - <SEP> 184 <SEP> (Zers. <SEP> )
<tb> 5-Trifluormethylanilin-2. <SEP> 4-disulfochlorid,-F. <SEP> : <SEP> 172-1750 <SEP> (Zers.) <SEP>
<tb> 5-Nitroanilin-2,4-disulfochlorid, <SEP> F. <SEP> : <SEP> 151 <SEP> - <SEP> 154 <SEP> (Zers.)
<tb> 5-Methylanilin-2,4-disulfochlorid, <SEP> F. <SEP> 177 <SEP> -180 <SEP> (Zers.) <SEP>
<tb> 5-Methoxyanilin-2, <SEP> 4-disulfochlorid, <SEP> F. <SEP> : <SEP> 190 <SEP> - <SEP> 2000 <SEP> (Zers.) <SEP>
<tb>
hergestellt.
Beispiel 3: (Isolierung der Kondensationsverbindung)
In einem Dreihalskolben bereitet man aus 2, 8 g Urotropin in 170 ml Alkohol (99,5 Gew : -0/0) eine klare Lösung und kühlt dieselbe auf -150C ab. Dazu tropft man unter Rühren eine ebenfalls auf -150C gekühlte Lösung von 3, 2 g 5-Chloranilin-2, 4-disuifochlorid in 90 ml Alkohol (99,5 Gel.-%). Nach dem Ausfallen des Kondensationsproduktes wird noch 2 h im Kältebad weitergerührt. anschliessend abgesaugt und mit Alkohol (99, 5 Gel.-%) nachgewaschen. Das so erhaltene Reaktionsprodukt wird im Trockenschrank bei 600 getrocknet und zeigt einen Schmelzpunkt von 170 bis 1750 unter Zersetzung. Die Aus- beute ist unter Einbeziehung des Mutterlaugenanteils nahezu quantitativ.
Der Kondensationsverbindung kommt gemäss Analyse die Formel (II) zu.
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<tb>
<tb>
C18H33O7N9S2Cl2 <SEP> (622,55)
<tb> Ber. <SEP> C <SEP> = <SEP> 34,7%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,3%; <SEP> N <SEP> = <SEP> 20,2%; <SEP> S <SEP> = <SEP> 10,3%; <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 11,4%;
<tb> Gef. <SEP> C <SEP> = <SEP> 35, <SEP> 0% <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 06% <SEP> N <SEP> = <SEP> 20, <SEP> 29% <SEP> S <SEP> = <SEP> 10, <SEP> 35% <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 11, <SEP> 45go.
<tb>
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spiel 1 oder 2 bereiteten, nicht isolierten) 5-Chloranilin-2, 4-disulfochlorid-Urotropin-Kondensationsver- bindung gibt man 100 ml Wasser und erwärmt das Gemisch auf etwa 800 bis zur Aufspaltung, d. h. der vollständigen Lösung der Kondensationsverbindung, in einem offenen Reaktionskolben. Nach zirka 2 h lässt man erkalten und saugt das sich abscheidende Reaktionsgut ab.
Zwecks Zerstörung der gebildeten Methylolverbindung erhitzt man das Produkt so lange mit Wasser, bis der überschüssige Formaldehyd abgetrieben ist. Man erhält so das 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd in 80-Ms 90' . ger Ausbeute.
F.:262 .
Beispiel 5 : Durch stufenweise Sulfochlorierung von 80, 5 g m-Trifluormethylanilin in 1100 g Tetrachloräthan mit 730 g Chlorsulfonsäure und 370 g NaCl stellt man nach O. Lustig und E. Katscher, Monatshefte 48 [1927], S. 87, das 5-Trifluormethylanilin-2,4-disulfochlorid her. Reaktionstemperatur 140 ; Reaktionszeit 5 h.
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Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf 200 wird das Produkt durch Zugabe von zirka 1200 ml kat tem Wasser zersetzt. Nach dem Absitzen der Schichten wird die Tetrachloräthanschicht abgetrennt und die wässerige Phase verworfen. Die Tetrachloräthanlösung lässt man nun in dem Masse in eine Lösung aus 650 ml 25% gem wässerigem Ammoniak und 250 ml 40% igem wässerigem Formaldehyd einfliessen, dass die Temperatur nicht höher als 3500 steigt, weil sonst leicht ein vorzeitiger Ringschluss eintreten könnte, was für die nachfolgende Abtrennung des Tetrachloräthans unvorteilhaft wäre.
Nachdem die Tetrachloräthanschicht von der wässerigen Lösung abgetrennt ist, kocht man die letztere 2 h unter Rückfluss. Das ausgefallene 6-Trifluormethyl-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothia- diazin-1, 1-dioxyd wird nach dem Erkalten abgesaugt und mit kaltem Wasser nachgewaschen. Es fällt in 83% Lger Ausbeute, bezogen auf m-Trifluormethylanilin, an (138 g).
F. : 2650.
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diazindioxyd auf 1 Mol Urotropin) anfällt und daraus durch Verseifen mit Wasser oder besser mit NaOH unter nachherigem Ansäuern mit HCl freigesetzt wird.
Beispiel 6: 2,2 g 5-Chloranilin-2,4-disulfochlorid (F. : 1420) werden in 20ml Alkohol gelöst und zu einem Gemisch aus 20 ml 250/igem wässerigem Ammoniak und 15 ml 30% gem Formaldehyd zugegeben. Nach einstündigem Erhitzen unter Rückfluss erhält man nach Abkühlen das Urotropinsalz des 6-Chlor- -7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyds, das wie oben (Beispiel 5) in die freie Verbindung überführt wird.
Ausbeute 2,7 g = 90% d. Th.
F. : 2620.
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:Beispiel 7 : Zu einer Lösung von 6, 5 g 5-Chloranilin-1. 4-disulfochlorid in 30 ml Alkohol wird unter Rühren eine Lösung von 7, 0 g Urotropin in 30 ml Wasser langsam zulaufen gelassen. Die entstandene Suspension wird 12 h bei 500 gerührt, wobei die gebildete Kondensationsverbindung wieder in Lösung geht. Um die hiebei gebildeten Methylolverbindungen wieder abzubauen, werden bei Raumtemperatur 7, 2 ml 25% Lge wässerige Ammoniaklösung zugefügt und über Nacht stehen gelassen. Es fällt das Urotropinat des 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyds aus, welches ab- gesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 750 getrocknet wird.
F. : 199-200 (Zers.).
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die Ausbeute auf 87-90% gesteigert. Das 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin- - l, 1-dioxyd-Urotropinat kann mittels NaOH und HCl oder durch Umkristallisation aus Wasser in die freie Verbindung übergeführt werden.
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Urotropin in 30 ml Wasser langsam zu einer Lösung von 6, 5 g 5-Chloranilin-2, 4-disulfochlorid in 30 ml Alkohol zulaufen lässt. Die Suspension wird 7 h bei 50 gerührt. Die Kondensationsverbindung geht in Lösung. Um den Abbau der Methylolverbindungen zu beschleunigen, fügt man dann unter Aufrechterhaltung der Reaktionstemperatur 7,2 ml 25%ige wässerige Ammoniaklösung hinzu und rührt bei gleicher Temperatur 2 h weiter. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehen gelassen, dann abgesaugt, mit etwas Wasser gewaschen und bei 750 getrocknet.
Man erhält eine Ausbeute von 5, 8 g = 87% d. Th. an Urotropinsalz, das wie oben in die freie Verbindung übergeführt werden kann.
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Nachdem die so entstandene klare Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt ist, werden 20 ml 250/ige wässerige Ammoniaklösung hinzugefügt, 15 min gerührt und über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird im Wasserbad bei 250 unter Vakuum eingeengt, bis ein dicker Kristallbrei entsteht. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 750 getrocknet.
Man erhält 5, 2 g Urotropinat des 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyds (= 78% d. Th.), das wie oben verseift werden kann.
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Aus dem Filtrat wird durch das Waschwasser Methylolverbindung ausgefällt. Man saugt ab und behandelt die Methylolverbindung mit Ammoniak, um den überschüssigen Formaldehyd zu binden. Es kristallisieren noch 0,85 g Urotropinat aus, so dass die Gesamtausbeute 91% d. Th. beträgt.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von 7-Sulfamyl-3, 4-dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, l-dioxyden der allgemeinen Formel :
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worin R ein Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Nitro- oder Methoxygruppe oder einen niederen Alkylrest bedeutet, durch Umsetzung von Anilindisulfonsäuredichloriden der Formel :
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worin R die obige Bedeutung besitzt, mit Urotropin oder mit Formaldehyd und Ammoniak im Molverhältnis 3 : 2 in Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel, dadurch gekennzeichnet, dass man einstufig kondensiert, indem man die Umsetzung zunächst bei Raumtemperatur beginnt (einleitet) und dann die Temperatur auf 50-100 OC steigert.
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