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Verfahren zur Herstellung von 7-Sulfamyl-3, 4-dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-l 1-dioxyden
Es ist bekannt, Substitutionsprodukte des 3, 4-Dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, l-dioxyds, insbesondere die in 6-Stellung substituierten 7-Sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyde durch Kondensation von Anilinmono-bzw.-disulfonsäureamiden mit Formaldehyd oder, ausgehend von
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durch Sulfochlorierung und anschliessende Amidierung der entsprechenden Anilinoverbindungen erhalten kann, werden bei dem bekannten Verfahren in einer weiteren Reaktionsstufe mit Formaldehyd umgesetzt.
Unter Einbeziehung der Ringschlussreaktion waren folglich bisher drei Reaktionsstufen zur Bildung der 3, 4-Dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, l-dioxydderivate erforderlich.
Gegenstand der Erfindung ist nunmehr ein neues Verfahren zur Herstellung dieser an sich bekannten Verbindungen. Es besteht darin, dass 7-Sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyde der allgemeinen Formel
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worin R ein Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Nitro- oder Methoxygruppe oder einen niederen Alkylrest bedeutet, durch Umsetzung von Anilindisulfonsäuredichloriden der Formel
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worin R obige Bedeutung besitzt, mit Urotropin oder mit Formaldehyd und Ammoniak im Molverhältnis 3 : 2 in Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel umgesetzt werden, und ist dadurch gekennzeichnet, dass man einstufig kondensiert, indem man die Umsetzung zunächst bei Raumtemperatur beginnt (einleitet) und dann die Temperatur auf 50-100 OC steigert.
Das erfindungsgemässe Verfahren bietet gegenüber dem in der deutschen Auslegeschrift 1085162 beschriebenen Verfahren die folgenden Vorteile : a) Eine Vereinfachung der Reaktionsführung durch einen Einstufenprozess, weil die getrennte Überführung des Chlorides in das Amid vermieden wird, u. zw. dadurch, dass man Urotropin, d. h. ein Reaktionsmittel, das beide zur Bildung der gesuchten Körper nötigen Komponenten enthält, zusetzt. Dies kann, wie vorgesehen, ebenso gut in Form eines Gemisches geschehen, das NH3 und HCOH in der zur Bildung von Urotropin nötigen Anteilsmenge enthält, wie in Form von fertig gebildetem Urotropin.
Es bildet sich dabei vorübergehend eine Urotropin-"Anlagerungsverbindung" (besser gesagt ein Kondensat),
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<tb>
<tb> Beispiel <SEP> 1 <SEP> = <SEP> 46%, <SEP> Beispiel <SEP> 4 <SEP> = <SEP> 700/0.
<tb> Beispiel <SEP> 2 <SEP> = <SEP> 66ego, <SEP> Beispiel <SEP> 5 <SEP> = <SEP> 83%,
<tb> Beispiel <SEP> 3 <SEP> = <SEP> 36%, <SEP> Beispiel <SEP> 6 <SEP> = <SEP> 48%.
<tb>
Diese Ausbeuten beziehen sich auf das 5-Chlor-2, 4-disulfamylanilin. Da jedoch der Übergang des Di-Sulfochlorids zum Di-Sulfonamid keine quantitative Ausbeute, sondern nach J. Am. Chem. Soc., Vol. 82 [1960], S. 1133, bestenfalls nur 82% liefert, vermindern sich die Ausbeuten für Beispiel 5 (die beste Ausbeute) auf 68% d. Th. Demgegenüber sind die Ausbeuten nach dem erfindungsgemässen Verfahren im 90%-Bereich. Der Unterschied wird noch augenfälliger, wenn man vom m-Chloranilin bzw. mTrifluormethylanilin ausgeht (s. auch Beispiel 2 der Erfindung) und die Reaktion ohne Isolierung bis zum
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ten werden :
I) Sulfochlorierung des Anilins = 55-61% Ausbeute (J. Am. Chem. Soc., Vol. 82 [1960], S. 1l33)
II) Amidierung des Anilins (J. Am. Chem.
Soc., Vol. 82 [1960], S. 1133)
III) Ringschluss des Anilins mit CH20 (DAS 1085162, Beispiel 5) = 83%
Die Gesamtausbeute nach dem bekannten Verfahren beläuft sich hienach bestenfalls auf 48%, während nach vorliegendem Verfahren die Ausbeuten in nahezu doppelter Höhe liegen.
Ausserdem konnte festgestellt werden, dass der Umsatz von Disulfonamid mit Urotropin besonders in Gegenwart von Säuren ein Endprodukt, das sehr stark von schmierigen Methylolverbindungen durchsetzt ist, liefert. Die Ausbeute an reinem Produkt ist dann äusserst gering. Deswegen fehlt offenbar in der deutschen Auslegeschrift 1085162 ein Beispiel mit Urotropin. Ausserdem ist es ein Widersinn, wenn man die Kondensation bevorzugt in saurer Lösung durchführen will und dann das neutralisierende Urotropin zugibt. c) Gegenüber der deutschen Auslegeschrift 1093370, die nachfolgende Reaktion beschreibt :
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ist bei der Erfindung der Reaktionsverlauf der folgende :
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Das Kondensationsprodukt (V) ist isolierbar und kann trotz seines komplizierten Aufbaues tatsächlich nachgewiesen werden.
Die Unterschiede im Reaktionsverlauf liegen somit für den Fachmann auf der Hand.
Gemäss einer besonders vorteilhaften Durchführungsform des Verfahrens nach der Erfindung verrührt man das durch Absaugen, Abschleudern oder Extrahieren von der schwefelsauren Lösung befreite Sulfochlorierungsprodukt des betreffenden in m-Stellung substituierten Anilins mit Urotropin bei Zimmertemperatur, wobei als Reaktionsmedium organische Lösungsmittel, wie Äther, Aceton, Chloroform, Alkohol, Tetrachloräthan, Wasser im Gemisch mit Aceton, Alkohol usw. verwendet werden können. Es tritt hiebei als Zwischenprodukt eine kristallisierte Kondensationsverbindung aus Anilindisulfochlorid und Urotropin auf, die in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln und Wasser schwer löslich ist und nicht isoliert wird.
Diese Kondensationsverbindung wandelt sich-was nicht zu erwarten war-beim Erwärmen des Reaktionsgemisches in das entsprechende 3, 4-Dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, l-dioxydderivat um.
Diese Umwandlung kann, beispielsweise mit Alkohol oder Wasser, weder in der Kälte noch beim Erhitzen rückgängig gemacht werden.
Beim bereits erwähnten erfindungsgemässen Reaktionsverlauf bis zur intermediären Bildung der Kondensationsverbindung bildet sich z. B. aus dem 5-Chloranilin-2, 4-disulfonsäuredichlorid mit 2 Mol Urotropin die Bis-Urotropiniumverbindung der 5-Chloranilindisulfonsäure, die sich, wie ausgeführt, unter entsprechenden Reaktionsbedingungen bei -10 bis -200C als einheitliches Produkt mit nur einem aufgespaltenen, jedoch summarisch noch deutlich erkennbaren Urotropinring isolieren lässt (Formel V). Bei etwas höheren Temperaturen (etwa 0-200C) wird indessen auch der zweite Urotropinring hydrolytisch geöffnet ; ein in sich einheitliches Produkt lässt sich allerdings in diesem Temperaturbereich nicht mehr fassen.
Wie aus der für die Kondensationsverbindung aufgestellten Formel (V) ersichtlich wird, ist dieses Derivat strukturmässig bereits ein angenähertes Dihydrobenzothiadiazindioxyd, was auch im UV-Spektrum zum Ausdruck kommt. Es genügt bereits ein Erwärmen des Reaktionsgemisches auf immer noch relativ niedere Temperaturen (30-500C), um die Kondensationsverbindung der Formel (V) unter Ringschluss in das entsprechende Dihydrobenzothiadiazindioxyd zu überführen. In der Praxis erwärmt man jedoch erfindungsgemäss auf 50-100 C, um die Reaktion zu beschleunigen.
Nach erfolgtem Ringschluss erhält man zumeist ein mehr oder minder stark methyloliertes Produkt, das man erfindungsgemäss durch Kochen in Wasser zu dem freien Dihydrobenzothiadiazindioxydderivat und Formaldehyd aufspalten kann.
Gemäss einer besonderen, vorteilhaften Durchführungsform des Verfahrens nach der Erfindung führt man das Aufspalten der gegebenenfalls gebildetenMethylolverbindungen mit Hilfe von Ammoniak durch, der auch gleich der Reaktionslösung zugefügt werden kann, und dann die Bildung dieser Methylolverbindungen von vorneherein verhindert. Es hat sich gezeigt, dass freier Ammoniak bereits in der Kälte die Methylolverbindungen unter Abspaltung von Formaldehyd zersetzt, so dass die gesuchten Dihydrobenzothiadiazindioxyde frei werden. Der abgespaltete Formaldehyd kann allerdings mit dem Ammoniak wieder Urotropin bilden, weshalb häufig, insbesondere bei Derivaten, die in 6-Stellung ein Halogen tragen,
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zu beobachten ist, dass die Thiadiazinderivate als Urotropin-"salze"anfallen.
Diese Urotropinate sind über das 2-Stickstoffatom mit dem Urotropinrest derart verbunden, dass auf 1 Mol Urotropin 4 Mol Thiadiazinderivat treffen. Aus den Urotropinaten kann bereits durch Umkristallisieren aus Wasser in der Hitze das gesuchte Thiadiazinderivat freigemacht werden ; ohne weiteres gelingt dies auch auf übliche Art durch Auflösen in Natronlauge und Wiederausfällen mit Salzsäure.
. Das zur Umsetzung mit dem Anilino-2, 4-disulfonsäuredichlorid benötigte Urotropin kann sowohl in kristallisierter Form als auch in wässeriger Lösung oder in organischen Lösungsmitteln gelöst verwendet werden. Erfindungsgemäss ist es jedoch auch möglich, die für die Reaktion nötige Menge an Urotropin durch Zusatz eines Gemisches aus dessen beiden Komponenten Formaldehyd und Ammoniak in einem dem Urotropin entsprechenden Molverhältnis (3 : 2) bereitzustellen.
Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren nach der Erfindung näher :
Beispiel 1 : 3, 2 g 5-Chloranilin-2, 4-disulfochlorid löst man in 20 ml Aceton. Dazu gibt man bei Raumtemperatur eine Auflösung von 3,5 g Urotropin in 10 ml Wasser. Nach dem Zusammengeben fällt sehr rasch die Kondensationsverbindung aus.
Ausbeute 95 - 97go.
F. : 1910 (Zers.).
Beispiel 2 : 3, 2g 5-Chloranilin-2, 4-disulfochlorid, gelöst in 20 ml Alkohol, gibt man auf ein- mal zu einer wässerigen Urotropinlösung, die frisch durch Vermischen von 7,6 ml Ammoniak (250/0) und 15 ml Formaldehyd (30%) bereitet wurde, hinzu. Augenblicklich fällt die-Kondensationsverbindung in nahezu quantitativer Ausbeute aus.
F. : 180-1850 (Zers.).
Nach Beispiel 1 oder 2 wurden die Urotropinkondensationsverbindungen von
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<tb>
<tb> 5-Bromanilin-2,4-disulfochlorid, <SEP> F.: <SEP> 179 <SEP> - <SEP> 184 <SEP> (Zers. <SEP> )
<tb> 5-Trifluormethylanilin-2. <SEP> 4-disulfochlorid,-F. <SEP> : <SEP> 172-1750 <SEP> (Zers.) <SEP>
<tb> 5-Nitroanilin-2,4-disulfochlorid, <SEP> F. <SEP> : <SEP> 151 <SEP> - <SEP> 154 <SEP> (Zers.)
<tb> 5-Methylanilin-2,4-disulfochlorid, <SEP> F. <SEP> 177 <SEP> -180 <SEP> (Zers.) <SEP>
<tb> 5-Methoxyanilin-2, <SEP> 4-disulfochlorid, <SEP> F. <SEP> : <SEP> 190 <SEP> - <SEP> 2000 <SEP> (Zers.) <SEP>
<tb>
hergestellt.
Beispiel 3: (Isolierung der Kondensationsverbindung)
In einem Dreihalskolben bereitet man aus 2, 8 g Urotropin in 170 ml Alkohol (99,5 Gew : -0/0) eine klare Lösung und kühlt dieselbe auf -150C ab. Dazu tropft man unter Rühren eine ebenfalls auf -150C gekühlte Lösung von 3, 2 g 5-Chloranilin-2, 4-disuifochlorid in 90 ml Alkohol (99,5 Gel.-%). Nach dem Ausfallen des Kondensationsproduktes wird noch 2 h im Kältebad weitergerührt. anschliessend abgesaugt und mit Alkohol (99, 5 Gel.-%) nachgewaschen. Das so erhaltene Reaktionsprodukt wird im Trockenschrank bei 600 getrocknet und zeigt einen Schmelzpunkt von 170 bis 1750 unter Zersetzung. Die Aus- beute ist unter Einbeziehung des Mutterlaugenanteils nahezu quantitativ.
Der Kondensationsverbindung kommt gemäss Analyse die Formel (II) zu.
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<tb>
<tb>
C18H33O7N9S2Cl2 <SEP> (622,55)
<tb> Ber. <SEP> C <SEP> = <SEP> 34,7%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,3%; <SEP> N <SEP> = <SEP> 20,2%; <SEP> S <SEP> = <SEP> 10,3%; <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 11,4%;
<tb> Gef. <SEP> C <SEP> = <SEP> 35, <SEP> 0% <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 06% <SEP> N <SEP> = <SEP> 20, <SEP> 29% <SEP> S <SEP> = <SEP> 10, <SEP> 35% <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 11, <SEP> 45go.
<tb>
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spiel 1 oder 2 bereiteten, nicht isolierten) 5-Chloranilin-2, 4-disulfochlorid-Urotropin-Kondensationsver- bindung gibt man 100 ml Wasser und erwärmt das Gemisch auf etwa 800 bis zur Aufspaltung, d. h. der vollständigen Lösung der Kondensationsverbindung, in einem offenen Reaktionskolben. Nach zirka 2 h lässt man erkalten und saugt das sich abscheidende Reaktionsgut ab.
Zwecks Zerstörung der gebildeten Methylolverbindung erhitzt man das Produkt so lange mit Wasser, bis der überschüssige Formaldehyd abgetrieben ist. Man erhält so das 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd in 80-Ms 90' . ger Ausbeute.
F.:262 .
Beispiel 5 : Durch stufenweise Sulfochlorierung von 80, 5 g m-Trifluormethylanilin in 1100 g Tetrachloräthan mit 730 g Chlorsulfonsäure und 370 g NaCl stellt man nach O. Lustig und E. Katscher, Monatshefte 48 [1927], S. 87, das 5-Trifluormethylanilin-2,4-disulfochlorid her. Reaktionstemperatur 140 ; Reaktionszeit 5 h.
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Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf 200 wird das Produkt durch Zugabe von zirka 1200 ml kat tem Wasser zersetzt. Nach dem Absitzen der Schichten wird die Tetrachloräthanschicht abgetrennt und die wässerige Phase verworfen. Die Tetrachloräthanlösung lässt man nun in dem Masse in eine Lösung aus 650 ml 25% gem wässerigem Ammoniak und 250 ml 40% igem wässerigem Formaldehyd einfliessen, dass die Temperatur nicht höher als 3500 steigt, weil sonst leicht ein vorzeitiger Ringschluss eintreten könnte, was für die nachfolgende Abtrennung des Tetrachloräthans unvorteilhaft wäre.
Nachdem die Tetrachloräthanschicht von der wässerigen Lösung abgetrennt ist, kocht man die letztere 2 h unter Rückfluss. Das ausgefallene 6-Trifluormethyl-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothia- diazin-1, 1-dioxyd wird nach dem Erkalten abgesaugt und mit kaltem Wasser nachgewaschen. Es fällt in 83% Lger Ausbeute, bezogen auf m-Trifluormethylanilin, an (138 g).
F. : 2650.
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diazindioxyd auf 1 Mol Urotropin) anfällt und daraus durch Verseifen mit Wasser oder besser mit NaOH unter nachherigem Ansäuern mit HCl freigesetzt wird.
Beispiel 6: 2,2 g 5-Chloranilin-2,4-disulfochlorid (F. : 1420) werden in 20ml Alkohol gelöst und zu einem Gemisch aus 20 ml 250/igem wässerigem Ammoniak und 15 ml 30% gem Formaldehyd zugegeben. Nach einstündigem Erhitzen unter Rückfluss erhält man nach Abkühlen das Urotropinsalz des 6-Chlor- -7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyds, das wie oben (Beispiel 5) in die freie Verbindung überführt wird.
Ausbeute 2,7 g = 90% d. Th.
F. : 2620.
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:Beispiel 7 : Zu einer Lösung von 6, 5 g 5-Chloranilin-1. 4-disulfochlorid in 30 ml Alkohol wird unter Rühren eine Lösung von 7, 0 g Urotropin in 30 ml Wasser langsam zulaufen gelassen. Die entstandene Suspension wird 12 h bei 500 gerührt, wobei die gebildete Kondensationsverbindung wieder in Lösung geht. Um die hiebei gebildeten Methylolverbindungen wieder abzubauen, werden bei Raumtemperatur 7, 2 ml 25% Lge wässerige Ammoniaklösung zugefügt und über Nacht stehen gelassen. Es fällt das Urotropinat des 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyds aus, welches ab- gesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 750 getrocknet wird.
F. : 199-200 (Zers.).
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die Ausbeute auf 87-90% gesteigert. Das 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin- - l, 1-dioxyd-Urotropinat kann mittels NaOH und HCl oder durch Umkristallisation aus Wasser in die freie Verbindung übergeführt werden.
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Urotropin in 30 ml Wasser langsam zu einer Lösung von 6, 5 g 5-Chloranilin-2, 4-disulfochlorid in 30 ml Alkohol zulaufen lässt. Die Suspension wird 7 h bei 50 gerührt. Die Kondensationsverbindung geht in Lösung. Um den Abbau der Methylolverbindungen zu beschleunigen, fügt man dann unter Aufrechterhaltung der Reaktionstemperatur 7,2 ml 25%ige wässerige Ammoniaklösung hinzu und rührt bei gleicher Temperatur 2 h weiter. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehen gelassen, dann abgesaugt, mit etwas Wasser gewaschen und bei 750 getrocknet.
Man erhält eine Ausbeute von 5, 8 g = 87% d. Th. an Urotropinsalz, das wie oben in die freie Verbindung übergeführt werden kann.
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Nachdem die so entstandene klare Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt ist, werden 20 ml 250/ige wässerige Ammoniaklösung hinzugefügt, 15 min gerührt und über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird im Wasserbad bei 250 unter Vakuum eingeengt, bis ein dicker Kristallbrei entsteht. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 750 getrocknet.
Man erhält 5, 2 g Urotropinat des 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyds (= 78% d. Th.), das wie oben verseift werden kann.
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Aus dem Filtrat wird durch das Waschwasser Methylolverbindung ausgefällt. Man saugt ab und behandelt die Methylolverbindung mit Ammoniak, um den überschüssigen Formaldehyd zu binden. Es kristallisieren noch 0,85 g Urotropinat aus, so dass die Gesamtausbeute 91% d. Th. beträgt.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von 7-Sulfamyl-3, 4-dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, l-dioxyden der allgemeinen Formel :
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worin R ein Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Nitro- oder Methoxygruppe oder einen niederen Alkylrest bedeutet, durch Umsetzung von Anilindisulfonsäuredichloriden der Formel :
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worin R die obige Bedeutung besitzt, mit Urotropin oder mit Formaldehyd und Ammoniak im Molverhältnis 3 : 2 in Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel, dadurch gekennzeichnet, dass man einstufig kondensiert, indem man die Umsetzung zunächst bei Raumtemperatur beginnt (einleitet) und dann die Temperatur auf 50-100 OC steigert.
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Process for the preparation of 7-sulfamyl-3, 4-dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazine-l 1-dioxydes
It is known that substitution products of 3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazine-1, l-dioxide, in particular the 7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazine substituted in the 6-position -1, 1-dioxyde by condensation of aniline mono- or disulfonic acid amides with formaldehyde or, starting from
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can be obtained by sulfochlorination and subsequent amidation of the corresponding anilino compounds, are reacted with formaldehyde in a further reaction stage in the known process.
With the inclusion of the ring closure reaction, three reaction stages have been necessary to date to form the 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,2-dioxide derivatives.
The invention now relates to a new process for the preparation of these compounds which are known per se. It consists in that 7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyde of the general formula
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wherein R is a chlorine or bromine atom, a trifluoromethyl, nitro or methoxy group or a lower alkyl radical, by reaction of anilinedisulphonic acid dichlorides of the formula
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in which R has the above meaning, are reacted with urotropine or with formaldehyde and ammonia in a molar ratio of 3: 2 in water and / or an organic solvent, and is characterized in that one condenses in one stage by initially starting the reaction at room temperature (initiating) and then raise the temperature to 50-100 OC.
The process according to the invention offers the following advantages over the process described in German Auslegeschrift 1085162: a) A simplification of the reaction procedure by a one-step process, because the separate conversion of the chloride into the amide is avoided, and the like. between the fact that one urotropin, d. H. a reactant which contains both components necessary for the formation of the desired body is added. This can, as intended, take place just as well in the form of a mixture containing NH3 and HCOH in the proportion necessary for the formation of urotropine, as in the form of finished urotropine.
A urotropine "attachment compound" (better said a condensate) is temporarily formed,
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<tb>
<tb> example <SEP> 1 <SEP> = <SEP> 46%, <SEP> example <SEP> 4 <SEP> = <SEP> 700/0.
<tb> Example <SEP> 2 <SEP> = <SEP> 66ego, <SEP> Example <SEP> 5 <SEP> = <SEP> 83%,
<tb> example <SEP> 3 <SEP> = <SEP> 36%, <SEP> example <SEP> 6 <SEP> = <SEP> 48%.
<tb>
These yields are based on the 5-chloro-2,4-disulfamylaniline. However, since the transition of the disulfochloride to the disulfonamide is not a quantitative yield, but according to J. Am. Chem. Soc., Vol. 82 [1960], p. 1133, yields only 82% at best, the yields for example 5 (the best yield) decrease to 68% of theory. Th. In contrast, the yields using the process according to the invention are in the 90% range. The difference becomes even more obvious if one starts from m-chloroaniline or mtrifluoromethylaniline (see also Example 2 of the invention) and the reaction without isolation up to
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th will:
I) sulfochlorination of aniline = 55-61% yield (J. Am. Chem. Soc., Vol. 82 [1960], p. 1133)
II) amidation of aniline (J. Am. Chem.
Soc., Vol. 82 [1960], p. 1133)
III) Ring closure of the aniline with CH20 (DAS 1085162, example 5) = 83%
The total yield according to the known process is at best 48%, while according to the present process the yields are almost twice as high.
In addition, it was found that the conversion of disulfonamide with urotropine, especially in the presence of acids, gives an end product that is very heavily permeated with greasy methylol compounds. The yield of pure product is then extremely low. That is why there is apparently no example with urotropin in the German interpretation document 1085162. In addition, it is absurd if you prefer to carry out the condensation in an acidic solution and then add the neutralizing urotropine. c) Compared to the German Auslegeschrift 1093370, which describes the following reaction:
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In the invention, the course of the reaction is as follows:
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The condensation product (V) can be isolated and can actually be detected despite its complicated structure.
The differences in the course of the reaction are therefore obvious to the person skilled in the art.
According to a particularly advantageous embodiment of the process according to the invention, the sulfochlorination product of the aniline substituted in the m-position, freed from the sulfuric acid solution by suction, centrifugation or extraction, is stirred with urotropine at room temperature, organic solvents such as ether, acetone, chloroform being used as the reaction medium , Alcohol, tetrachloroethane, water mixed with acetone, alcohol, etc. can be used. A crystallized condensation compound of aniline disulphochloride and urotropine occurs as an intermediate product, which is sparingly soluble in common organic solvents and water and is not isolated.
This condensation compound converts, which was not to be expected, into the corresponding 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide derivative when the reaction mixture is heated.
This transformation cannot be reversed, for example with alcohol or water, neither in the cold nor when heated.
In the already mentioned course of the reaction according to the invention up to the intermediate formation of the condensation compound, z. B. from the 5-chloroaniline-2, 4-disulfonic acid dichloride with 2 moles of urotropine, the bis-urotropinium compound of 5-chloroaniline disulfonic acid, which, as stated, under appropriate reaction conditions at -10 to -200C as a single product with only one split, however summarily still clearly recognizable urotropin ring can be isolated (formula V). At slightly higher temperatures (around 0-200C), however, the second urotropine ring is also opened hydrolytically; however, a uniform product can no longer be grasped in this temperature range.
As can be seen from the formula (V) established for the condensation compound, this derivative is structurally already an approximate dihydrobenzothiadiazine dioxide, which is also expressed in the UV spectrum. It is sufficient to warm the reaction mixture to still relatively low temperatures (30-500C) to convert the condensation compound of the formula (V) into the corresponding dihydrobenzothiadiazine dioxide with ring closure. In practice, however, according to the invention, it is heated to 50-100 ° C. in order to accelerate the reaction.
After the ring closure has taken place, a more or less strongly methylolated product is usually obtained which, according to the invention, can be split up by boiling in water to give the free dihydrobenzothiadiazine dioxide derivative and formaldehyde.
According to a particular, advantageous embodiment of the process according to the invention, the methylol compounds which may have formed are split up with the aid of ammonia, which can also be added to the reaction solution, and the formation of these methylol compounds is then prevented from the outset. It has been shown that even in the cold, free ammonia decomposes the methylol compounds with elimination of formaldehyde, so that the sought-after dihydrobenzothiadiazine dioxides are released. The split off formaldehyde can, however, form urotropine again with the ammonia, which is why often, especially with derivatives that carry a halogen in the 6-position,
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it can be observed that the thiadiazine derivatives are obtained as urotropin "salts".
These urotropinates are connected to the urotropin residue via the 2-nitrogen atom in such a way that 4 moles of thiadiazine derivative meet 1 mole of urotropin. The sought-after thiadiazine derivative can already be released from the urotropinates by recrystallization from water in the heat; This can easily be done in the usual way by dissolving in sodium hydroxide solution and reprecipitating with hydrochloric acid.
. The urotropine required for the reaction with the anilino-2,4-disulfonic acid dichloride can be used both in crystallized form and in aqueous solution or dissolved in organic solvents. According to the invention, however, it is also possible to provide the amount of urotropine required for the reaction by adding a mixture of its two components, formaldehyde and ammonia, in a molar ratio (3: 2) corresponding to the urotropine.
The following examples explain the process according to the invention in more detail:
Example 1: 3.2 g of 5-chloroaniline-2,4-disulfochloride are dissolved in 20 ml of acetone. A solution of 3.5 g of urotropine in 10 ml of water is added at room temperature. After combining, the condensation compound precipitates very quickly.
Yield 95-97go.
F.: 1910 (decomp.).
Example 2: 3, 2 g of 5-chloroaniline-2, 4-disulfochloride, dissolved in 20 ml of alcohol, are added all at once to an aqueous urotropin solution which is freshly prepared by mixing 7.6 ml of ammonia (250/0) and 15 ml of formaldehyde (30%) was added. The condensation compound is instantaneously precipitated in almost quantitative yield.
F.: 180-1850 (decomp.).
According to Example 1 or 2, the urotropine condensation compounds of
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<tb>
<tb> 5-bromoaniline-2,4-disulfochloride, <SEP> F .: <SEP> 179 <SEP> - <SEP> 184 <SEP> (decomp. <SEP>)
<tb> 5-trifluoromethylaniline-2. <SEP> 4-disulfochloride, -F. <SEP>: <SEP> 172-1750 <SEP> (dec.) <SEP>
<tb> 5-nitroaniline-2,4-disulfochloride, <SEP> F. <SEP>: <SEP> 151 <SEP> - <SEP> 154 <SEP> (decomp.)
<tb> 5-methylaniline-2,4-disulfochloride, <SEP> F. <SEP> 177 <SEP> -180 <SEP> (decomp.) <SEP>
<tb> 5-methoxyaniline-2, <SEP> 4-disulfochloride, <SEP> F. <SEP>: <SEP> 190 <SEP> - <SEP> 2000 <SEP> (decomp.) <SEP>
<tb>
manufactured.
Example 3: (insulation of the condensation connection)
In a three-necked flask, prepare a clear solution from 2.8 g of urotropine in 170 ml of alcohol (99.5% by weight: -0/0) and cool it to -150 ° C. A solution of 3.2 g of 5-chloroaniline-2,4-disulfochloride in 90 ml of alcohol (99.5% gel) is added dropwise while stirring. After the condensation product has precipitated, stirring is continued in the cold bath for a further 2 hours. then suctioned off and washed with alcohol (99.5 gel%). The reaction product thus obtained is dried in a drying cabinet at 600 and has a melting point of 170 to 1750 with decomposition. Taking into account the mother liquor content, the yield is almost quantitative.
According to the analysis, the condensation compound has the formula (II).
EMI4.2
<tb>
<tb>
C18H33O7N9S2Cl2 <SEP> (622.55)
<tb> Ber. <SEP> C <SEP> = <SEP> 34.7%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5.3%; <SEP> N <SEP> = <SEP> 20.2%; <SEP> S <SEP> = <SEP> 10.3%; <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 11.4%;
<tb> Gef. <SEP> C <SEP> = <SEP> 35, <SEP> 0% <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 06% <SEP> N <SEP> = < SEP> 20, <SEP> 29% <SEP> S <SEP> = <SEP> 10, <SEP> 35% <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 11, <SEP> 45go.
<tb>
EMI4.3
Game 1 or 2 prepared, non-isolated) 5-chloroaniline-2,4-disulfochloride-urotropine condensation compound is added 100 ml of water and the mixture is heated to about 800 until it splits, i.e. H. the complete dissolution of the condensation compound, in an open reaction flask. After about 2 hours, the mixture is allowed to cool and the reaction material which separates out is filtered off with suction.
To destroy the methylol compound formed, the product is heated with water until the excess formaldehyde has been driven off. The 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide in 80-Ms 90 'is obtained in this way. low yield.
F.:262.
Example 5: By stepwise sulfochlorination of 80.5 g of m-trifluoromethylaniline in 1100 g of tetrachloroethane with 730 g of chlorosulfonic acid and 370 g of NaCl, according to O. Lustig and E. Katscher, monthly booklet 48 [1927], p. 87, the 5- Trifluoromethylaniline-2,4-disulfochloride. Reaction temperature 140; Reaction time 5 h.
<Desc / Clms Page number 5>
After cooling the reaction mixture to 200, the product is decomposed by adding about 1200 ml of cat water. After the layers have settled, the tetrachloroethane layer is separated off and the aqueous phase is discarded. The tetrachloroethane solution is now allowed to flow into a solution of 650 ml of 25% aqueous ammonia and 250 ml of 40% aqueous formaldehyde in such a way that the temperature does not rise above 3500, because otherwise a premature ring closure could easily occur, which for the subsequent separation of the tetrachloroethane would be disadvantageous.
After the tetrachloroethane layer has been separated from the aqueous solution, the latter is refluxed for 2 h. The 6-trifluoromethyl-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothia- diazine-1, 1-dioxide which has precipitated is filtered off with suction after cooling and washed with cold water. It is obtained in 83% yield, based on m-trifluoromethylaniline (138 g).
F.: 2650.
EMI5.1
diazine dioxide per 1 mol of urotropine) and is released from it by saponification with water or better with NaOH followed by acidification with HCl.
Example 6: 2.2 g of 5-chloroaniline-2,4-disulfochloride (F.: 1420) are dissolved in 20 ml of alcohol and added to a mixture of 20 ml of 250% aqueous ammonia and 15 ml of 30% formaldehyde. After heating under reflux for one hour, after cooling, the urotropin salt of 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide, which as above (Example 5) is in the free connection is transferred.
Yield 2.7 g = 90% of theory Th.
F.: 2620.
EMI5.2
: Example 7: To a solution of 6.5 g of 5-chloroaniline-1. 4-disulfochloride in 30 ml of alcohol, a solution of 7.0 g of urotropin in 30 ml of water is slowly run in while stirring. The resulting suspension is stirred for 12 h at 500, the condensation compound formed going back into solution. In order to break down the methylol compounds formed again, 7.2 ml of 25% Lge aqueous ammonia solution are added at room temperature and left to stand overnight. The urotropinate of 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide precipitates, which is filtered off with suction, washed with water and dried at 750 ° C.
F.: 199-200 (dec.).
EMI5.3
the yield increased to 87-90%. The 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine - 1,1-dioxide urotropinate can be converted into the free compound by means of NaOH and HCl or by recrystallization from water.
EMI5.4
Urotropin in 30 ml of water slowly runs into a solution of 6.5 g of 5-chloroaniline-2, 4-disulfochloride in 30 ml of alcohol. The suspension is stirred at 50 for 7 h. The condensation compound goes into solution. In order to accelerate the degradation of the methylol compounds, 7.2 ml of 25% strength aqueous ammonia solution are then added while maintaining the reaction temperature, and stirring is continued for 2 hours at the same temperature. The reaction mixture is left to stand overnight, then filtered off with suction, washed with a little water and dried at 750.
A yield of 5.8 g = 87% of theory is obtained. Th. Of urotropin salt, which can be converted into the free compound as above.
EMI5.5
After the resulting clear solution has cooled to room temperature, 20 ml of 250% aqueous ammonia solution are added, the mixture is stirred for 15 min and left to stand overnight. The reaction solution is concentrated in a water bath at 250 in vacuo until a thick crystal slurry is formed. The crystals are filtered off with suction, washed with water and dried at 750.
5.2 g urotropinate of 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide (= 78% of theory), which are saponified as above, are obtained can.
<Desc / Clms Page number 6>
Methylol compound is precipitated from the filtrate by the washing water. It is filtered off with suction and the methylol compound is treated with ammonia in order to bind the excess formaldehyde. 0.85 g of urotropinate crystallize out, so that the overall yield is 91% of theory. Th. Is.
PATENT CLAIMS:
1. Process for the preparation of 7-sulfamyl-3, 4-dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazine-l, l-dioxydes of the general formula:
EMI6.1
where R is a chlorine or bromine atom, a trifluoromethyl, nitro or methoxy group or a lower alkyl radical, by reaction of aniline disulphonic acid dichlorides of the formula:
EMI6.2
wherein R has the above meaning, with urotropine or with formaldehyde and ammonia in a molar ratio of 3: 2 in water and / or an organic solvent, characterized in that the condensation is carried out in one stage by first starting the reaction at room temperature (initiating) and then the Temperature increases to 50-100 OC.
EMI6.3