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Verfahren zur Herstellung cyclischer Acetale und Ketale
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung cyclischer Acetale und Ketale von Verbindungen der 6ct-Methylpregnanreihe, welche durch die allgemeine Formel I
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worin R Wasserstoff oder eine A1ky1- bzw. Arylgruppe, R'eine Alkyl- oder Arylgruppe oder R und R'zusammen einen Ring darstellen, symbolisiert werden können.
Die cyclischen Acetale und Ketale sind auf Grund ihrer ausgesprochen gestagenen Wirksamkeit bei oraler Verabreichung von Wert. Ausserdem haben gewisse dieser Verbindungen und insbesondere das vom Aceton abgeleitete Ketal der allgemeinen Formel I, worin R sowie R'Methyl bedeuten, eine diuretische Wirksamkeit ; diese Eigenschaft sowie die ausgeprägte gestagene Wirksamkeit verleihen dem Produkt einen besonderen Wert zur Milderung prämenstrualer Spannungen.
Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung cyclischer Acetale und Ketale von Verbindungen der 6ct-Methylpregnanreihe der allgemeinen Formel I besteht darin, dass man ein cyclisches Acetal oder Ketal der allgemeinen Formel II
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worin R und R'die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer organischen Persäure unter Bildung des entsprechenden 5α, Goc-Epoxyds der allgemeinen Formel III
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worin R sowie R'die oben angegebene Bedeutung haben, zur Reaktion bringt, das 5α,6α
-Epoxyd oder dessen 3-Acylierungsprodukte mit einem Methylmagnesiumhalogenid unter Bildung einer 68-Methyl- - 38, 5cx-diolverbindung der allgemeinen Formel IV
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worin R und R* die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, das 6ss-Methyl-3ss, 5a-diol mittels eines Oxydationsmittels unter Bildung eines 6ss-Methyl-3-ketons der allgemeinen Formel V
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worin R und R'die oben angegebene Bedeutung haben, oxydiert und das entstehende 6ss-Methyl-3-keton dehydratisiert und epimerisiert.
Gemäss der Erfindung werden ferner die neuen Verbindungen 16α,17α-(2',2'-Dimethyl-4',5'-di- oxolan)-3ss-hydroxypregn-5-en-20-on geschaffen, die als Ausgangsmaterial bei der Gewinnung der gestagen wirksamen cyclischen Acetale und Ketale nach dem Verfahren gemäss der Erfindung verwendet werden.
Die cyclischen Acetale und Ketale der allgemeinen Formel II, von welchen beim Verfahren gemäss
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auch durch Kondensation in Gegenwart eines sauren Katalysators erhalten werden. Als Katalysator wird Perchlorsäure bevorzugt angewendet. Die Kondensation kann bei Zimmertemperatur unter Verwendung eines grossen Überschusses von als Lösungsmittel dienendem Aldehyd oder Keton oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, durchgeführt werden.
Die Oxydation des cyclischen Acetals oder Ketals der allgemeinen Formel II zu dem entsprechenden 5ct, 6a-Epoxyd der Formel III erfolgt durch Behandeln einer Verbindung der Formel II mit einer organischen Persäure. vorzugsweise mit Peressigsäure, Perbenzoesäure oder Monoperphthalsäure ; zweckmässig wird die Oxydation in einem Lösungsmittel, wie Chloroform oder Äther, und die Reinigung der erhaltenen 5a, 6a-Epoxydverbindung unter Umkristallisation durchgeführt.
Das auf diese Weise erhaltene Produkt kann in den Lösungsmitteln, wie sie in der nächsten Stufe des Verfahrens angewendet werden, sehr wenig löslich sein ; diese Schwierigkeit kann dadurch beseitigt wer.- den, dass man die 36-Hydroxylgruppe durch an sich bekannte Methoden acyliert.
Die Umsetzung des 5a, 6cx-Epoxyds der Formel III oder dessen 3ss-Acyloxyprodukt mit einem Methylmagnesiumhalogenid, vorzugsweise dem Bromid oder Jodid, kann durch Zugabe einer Lösung des Epoxyds in einem Lösungsmittel, wie Benzol, zu einer Lösung des Grignardreagens in einem Lösungsmittel, wie Äther, und Abdestillation der niedrigsiedenden Komponente der Mischung und mehrstündiges Erhitzen der Mischung erreicht werden. Anschliessend wird das Reaktionsprodukt durch an sich bekannte Methoden isoliert und gereinigt.
Es ist bemerkenswert, dass die 20-Oxogruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel III oder deren 38-Acyloxyprodukten mit Grignardreagens unter den beschriebenen Verfahrensbedingungen nicht reagiert. Soweit bekannt, ist dies das erste Beispiel, bei welchem es sich als möglich erwiesen hat, einen 5a, 6a-Epoxyrest in ein Pregnan-20-on-derivat durch ein Grignardreagens zu spalten, ohne vorher die 20-Oxofunktion, z. B. durch Ketalbildung, zu schützen. In dieser Hinsicht ergibt das Verfahren gemäss der Erfindung einen neuen und besonderen Vorteil gegenüber an sich bekannten Methoden.
Die Oxydation der 68-Methyl-38, 5a-diolverbindung der allgemeinen Formel IV in das 3-Keton der allgemeinen Formel V kann mittels eines Chrom-oxydationsmittels, wie Chromtrioxyd, in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure, oder einem Lösungsmittelgemisch, wie wässerige Essigsäure/Methylendichlorid, oder Chromsäure in Pyridin, erreicht werden. Im allgemeinen geht die Reaktion bei Zimmertemperatur vor sich und ist in wenigen Stunden beendet.
Die Umwandlung des gesättigten 3-Ketons der allgemeinen Formel V in die ungesättigte 6a - Methyl- - 3-oxo-A4 -steroidverbindung der allgemeinen Formel I kann durch Behandeln des 3-Ketons der allgemeinen Formel V mit einer Wasserstoffionenquelle in einem niedrigen aliphatischen Alkohol, wie Äthanol, bewirkt werden. Als Wasserstoffionenquelle werden vorzugsweise sehr geringe Mengen Chlorwasserstoffsäure angewendet. Die Reaktion schreitet bei der Siedetemperatur des niedrigen aliphatischen Alkohols rasch fort.
Man kann die Umwandlung des gesättigten 3-Ketons der allgemeinen Formel V zum entsprechenden 68-Methyl-3-oxo-A4-steroid beispielsweise auch durch eine Behandlung mit einer sehr verdünnten Lösung eines Alkalihydroxyds, wie Kaliumhydroxyd, in einem niedrigen aliphatischen Alkohol und
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300 ml Chloroform wird bei 0 C unter Rühren mit 1, 5 g wasserfreiem Natriumacetat und anschliessend mit 15 ml 40%iger Peressigsäure behandelt. Die zuletztgenannte Verbindung wird innerhalb von 5 min zugetropft. Die Mischung wird 2 h kräftig gerührt und dann auf Zimmertemperatur gebracht, schliesslich mit 200 ml Wasser und einer weiteren Menge von 200 ml Chloroform behandelt.
Die organische Phase wird mit Wasser, verdünnter, wässeriger Natronlauge und anschliessend erneut mit Wasser gewaschen und über Kalziumchlorid getrocknet. Der nach Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird aus wäs-
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form) erhalten wird.
12 g der vorstehend genannten Verbindung werden in 40 ml Pyridin und 20 ml Essigsäureanhydrid 1 h lang auf 1000C erhitzt. Die Mischung wird in Wasser gegossen und die gebildete feste Fällung wird abge-
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17tX- [2', 2'-dimethyl-4', 5'-di-0, 9, in Chloroform).
25 g des vorstehend genannten 38-Acetoxyderivats werden in 1 1 trockenem Benzol zu einem Grignardreagens gegeben, das aus 25 g Magnesium, 72 ml Methyljodid und 425 ml Äther hergestellt worden war.
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2 g der vorstehend genannten Verbindung werden in 100 ml Essigsäure 18 h mit 0,7 g Chromtrioxyd in 50 rnl piger Essigsäure behandelt. Die Mischung wird dann mit Wasser verdünnt und die Feststoffe werden abgetrennt und aus wässerigem Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird 5ct-Hydroxy-6ss- -methyl-16α,17α-[2'-phenyl-4',5'-dioxolan]-pregnan-3,20-dion erhalten.
2 g der vorstehend genannten Verbindung werden in 100 ml Äthanol mit 5 Tropfen konz. Salzsäure behandelt. Die Mischung wird dann 1 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird unter Zusatz von Wasser und Extraktion mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation. aus wässerigem Aceton/Hexan er-
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zeigen.
Das für das Verfahren gemäss diesem Beispiel, verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt :
5 Tropfen Perchlorsäure werden unter Rühren zu einer Suspension von 5 g 3ss, 16ct, 17ct-Trihydroxypregn-5-en-20-on in Benzaldehyd gegeben. Das Rühren wird 4 h fortgesetzt, worauf die Mischung in Wasser gegossen und der überschüssige Benzaldehyd durch Wasserdampfdestillation abgetrieben'wird. Es wird ein gummiartiger Rückstand erhalten, der, aus wässerigem Äthanol umkristallisiert, 38-Hydroxy- - 16a, 17ct- [2'-phenyl-4', 5'-dioxolan] -pregn-5-en-20-on in Form von weichen, verfilzten Nadeln mit dem Smp. 200-2010C ergibt.
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