See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.

net/publication/293768338

Peran Gen Struktural, Gen Non-Struktural, dan Untranslated Region dalam

Perakitan Virus Dengue

Article · July 2015

DOI: 10.35790/jbm.7.2.2015.9322

CITATION READS

1 1,697

2 authors, including:

Beivy Kolondam
Sam Ratulangi University
37 PUBLICATIONS   64 CITATIONS   

SEE PROFILE

Some of the authors of this publication are also working on these related projects:

Undergraduate thesis View project

Dengue Hemorrhagic Fever View project

All content following this page was uploaded by Beivy Kolondam on 29 March 2018.

The user has requested enhancement of the downloaded file.

 Pangerapan, Kolondam: Peran gen struktural, gen non-struktural ... 71

PERAN GEN STRUKTURAL, GEN NON-STRUKTURAL, DAN

UNTRANSLATED REGION DALAM PERAKITAN VIRUS DENGUE

Meiranty C. Pangerapan
Beivy J. Kolondam

Jurusan Biologi Fakultas MIPA Universitas Sam Ratulangi Manado

E-mail: pangerapanmeiranty@gmail.com; beivy.kolondam@unsrat.ac.id

Abstract: Dengue virus is a single-stranded RNA virus that belongs to Flaviviridae family.
This virus causes dengue fever which is transmitted by Aedes aegypti dan Aedes albopictus.
There are four serotypes of dengue virus; all of them can cause dengue fever. Understanding
the genomics of dengue virus is important for research and diagnostics. The genome of dengue
virus is 11 kilo-base long. It consists of 5’-untranslated region (5’-UTR), three structural genes
(coding capsid protein, pre-membrane/membrane, and envelope), seven non-structural genes
(coding NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, and NS5 proteins) and 3’-UTR. Non-
structural genes are encoding proteins of viral RNA replication, interferon response, viral
assembly and secretion, endoplasmic reticulum membrane invagination induction, immune-
mediator induction, and RNA 5’-caping.
Keywords: dengue virus, genome, structural genes, non-structural genes, untranslated region.

Abstrak: Virus dengue merupakan virus RNA beruntai tunggal yang termasuk dalam famili
Flaviviridae. Virus ini adalah penyebab penyakit demam berdarah dengue yang ditransmisikan
melalui nyamuk Aedes aegypti dan Aedes albopictus. Ada empat serotipe virus dengue yang
telah dikenal secara luas yang ada semuanya dapat menimbulkan penyakit demam berdarah.
Pemahaman tentang genomik virus dengue sangat penting untuk pengembangan penelitian dan
juga untuk keperluan diagnostik. Genom virus dengue memiliki panjang 11 kilo basa.
Genomnya tersusun atas 5’-untranslated region (5’-UTR), tiga gen struktural (mengodekan
protein kapsid, premembran/membran dan amplop), tujuh gen non-struktural (mengodekan
protein NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B dan NS5) dan 3’-UTR. Gen-gen non-
struktural mengodekan protein untuk replikasi RNA virus, respon interferon, perakitan, sekresi
partikel virus, menginduksi invaginasi membran retikulum endoplasma, induksi
imunomediator dan penambahan tudung pada ujung 5’ RNA.
Kata kunci: virus dengue, genom, gen struktural, gen non-struktural, untranslated region

Virus Dengue (DENV) adalah penyebab yang masih terus diminati ialah genomik
penyakit demam berdarah dengue yang virus ini yang berkaitan erat dengan
ditransmisikan melalui nyamuk. Terdapat 4 diversitas berupa serotipe virus dengue.
serotipe DENV yang telah dikenal secara Pembahasan tentang genomik DENV
luas yang ada semuanya dapat sangat penting untuk analisis virus tersebut
menimbulkan penyakit demam berdarah di Indonesia. Pengembangan penelitian
yang disebut dengue fever (DF), dengue DENV di bidang medis akan lebih mudah
hemorraghic fever (DHF), dan dengue dilakukan bila tersedia informasi mengenai
shock syndrome (DSS).1 Salah satu aspek genomik untuk keperluan diagnostik dan
penelitian DENV dalam bidang molekuler penentuan serotipe.
71
72 Jurnal Biomedik (JBM), Volume 7, Nomor 2, Juli 2015, hlm. 71-78

Dengue merupakan virus RNA tersebut, namun tubuh yang telah terinfeksi
beruntai tunggal yang termasuk dalam tidak dapat memberikan imunitas silang
genus Flavivirus dengan nama famili terhadap serotipe lain. Bila orang tersebut
Flaviviridae.2-4 Transmisi DENV antar selanjutnya terinfeksi oleh serotipe lain,
manusia diperantarai oleh vektor nyamuk virus akan berikatan dengan cross reactive
spesies Aedes aegypti dan Aedes nonneutralising antibody yang berasal dari
albopictus. Gejala infeksi mulai terlihat infeksi sebelumnya. Ikatan ini
dalam rentang 4-7 hari setelah gigitan memudahkan fagositosis oleh fagosit
nyamuk dan bertahan selama 3-10 hari. mononuklear dan mempercepat replikasi
Agar transmisi dari manusia ke nyamuk virus dalam fagosit tersebut sehingga
dapat terjadi, nyamuk harus menghisap jumlah virus dalam darah meningkat
darah orang yang terinfeksi DENV pada drastis. Hal ini meningkatkan permeabilitas
hari ke-5 karena pada saat itu virus terdapat mikrovaskuler dan pelepasan sitokin yang
dalam jumlah yang paling melimpah. menyebabkan DHS, dan dalam situasi
Setelah berada dalam tubuh nyamuk, terburuk dapat terjadi DSS.8
dibutuhkan waktu 8-12 hari sebelum virus Selain infeksi sekunder, evolusi dan
dapat ditransmisikan ke manusia. Nyamuk infeksi multiserotipe juga merupakan
yang telah terinfeksi DENV akan tetap penyebab epidemi dengue.6 Orang yang
membawa DENV dalam tubuhnya seumur tinggal di daerah endemik DENV mungkin
hidupnya. Pada kasus yang sangat langka, saja terinfeksi oleh keempat serotipe
DENV dapat ditransmisikan melalui DENV secara berulang semasa hidupnya.9
transplantasi organ, transfusi darah dari
donor yang terinfeksi, atau dari ibu ke fetus Genom virus dengue
dalam kandungan.1 Genom virus dengue merupakan
molekul RNA beruntai tunggal positif yang
VIRUS DENGUE kurang lebih mengandung 11.000 basa.
Serotipe virus dengue Genom DENV (Gambar 1) tersusun atas
Hingga saat ini, terdapat 4 serotipe 5’-untranslated region (5’-UTR), 3 gen
DENV yang telah dikenal secara luas, yaitu struktural [mengodekan protein kapsid (C),
DENV-1, DENV-2, DENV-3, dan DENV- premembran/membran (prM/M) dan
4. Pembagian DENV ke dalam 4 serotipe amplop (E)], 7 gen nonstruktural (NS)
didasarkan pada perbedaan antigenitas (mengodekan protein NS1, NS2A, NS2B,
yang dimiliki. Perbedaan serotipe DENV NS3, NS4A, NS4B dan NS5) dan 3’-UTR.4
disebabkan oleh perbedaan susunan Ujung 5’ RNA DENV ditutupi tudung tipe
nukleotida yang mengodekan protein I (m7GpppAmpN2), tetapi tidak ditemukan
kapsid dan membran.5 Perbedaan serotipe ekor poli(A) pada ujung 3’.10 Semua gen
DENV ditentukan dengan melakukan virus terdapat pada daerah yang disebut
analisis sekuens nukleotida pada daerah open reading frame (ORF) yang akan
pertemuan gen C-prM. Perbedaan serotipe menghasilkan 1 untai polipeptida yang
ini membatasi kemampuan tubuh yang tidak terputus. Polipeptida ini tersusun atas
terinfeksi dalam memberikan perlindungan 3.400 asam amino yang kemudian akan
silang terhadap infeksi serotipe DENV mengalami pemrosesan pasca translasi
yang lain.3,6 untuk menghasilkan protein-protein
Parahnya penyakit demam berdarah fungsional.6
yang disebabkan oleh DENV berkaitan Ketujuh gen nonstruktural pada genom
dengan infeksi sekunder oleh virus yang DENV masing-masing mengodekan protein
mempunyai serotipe yang berbeda dengan nonstruktural yang memiliki fungsi
virus yang menginfeksi pertama kali.7 tertentu. NS1 merupakan glikoprotein 46
Infeksi oleh satu serotipe menginduksi kDa dan fungsinya dalam sel inang masih
imunitas jangka panjang terhadap serotipe belum diketahui pasti, namun diduga
 Pangerapan, Kolondam: Peran gen struktural, gen non-struktural ... 73

glikoprotein ini berperan dalam replikasi 70 nukleotida, terlipat membentuk sebuah

RNA virus.11 NS1 yang disekresikan ke stem-loop yang besar (SLA, Gambar 4).
luar sel dapat terikat pada platelet dan sel SLA diduga berperan sebagai promotor
endotel yang berakhir dengan disfungsi untuk NS5 yang harus melekat pada SLA
endotel dan kebocoran vaskuler.12 agar sintesis RNA dapat dimulai.17
NS2A merupakan protein hidrofobik Domain II dari 5’-UTR DENV
yang berperan dalam replikasi RNA, membentuk stem loop pendek (SLB).
respon interferon dan perakitan, serta Dalam SLB terdapat sekuens yang
sekresi partikel virus.13 NS2B bersama diperlukan untuk interaksi RNA-RNA
dengan NS3 berperan dalam proses pasca dalam kisaran yang panjang dan replikasi
translasi sebagai protease yang memotong genom virus. Di antara domain I dan
polipeptida untuk menghasilkan protein domain II terdapat sekuens oligo (U)
tunggal yang terpisah-pisah.14 Protein disebut oligo spacer yang berfungsi untuk
NS4A berperan dalam menginduksi memisahkan kedua domain pada 5’-UTR.
invaginasi membran retikulum endoplasma Berbagai penelitian yang dilakukan
(RE) selama pembentukan kompleks menggunakan probing kimia dan enzimatik
replikasi.10 NS4B terutama bertanggung menunjukkan bahwa SLA mempunyai
jawab dalam induksi imunomediator seperti struktur berbentuk Y.17
IL6, IL-8, IP-10, TNF𝛼 dan IFN𝛾.15 NS5 Beberapa hasil penelitian memperlihat-
merupakan protein terbesar yang dihasilkan kan bahwa pada SLA terdapat 3 daerah
oleh DENV (~105kDa) yang memiliki berbentuk heliks yang mempunyai
aktivitas enzimatik dan berperan dalam tonjolan-tonjolan dan daerah beruntai
replikasi dan penambahan tudung pada tunggal yang sangat reaktif. Kereaktifan
ujung 5’ RNA.16 yang tinggi dari daerah ini mungkin
disebabkan oleh adanya side stem loop dan
Untranslated Region (UTR) top loop (Gambar 2). Selain SLB, terdapat
Bagian 5’-UTR DENV memiliki suatu struktur lain yang ditemukan di dekat
panjang 95-101 nukleotida. Pada 5’-UTR kodon AUG. Struktur ini disebut stable
terdapat 2 domain RNA yang masing- hair pin (cHP) yang diperlukan untuk
masing memiliki fungsi berbeda selama replikasi virus DENV.17
sintesis RNA virus. Domain I tersusun atas

Gambar 1. Genom virus dengue yang mengodekan 3 protein struktural (kapsid C, membran M, dan
amplop E) dan 7 protein nonstruktural (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B dan NS5). Sumber:
Guzman MG et al., 2010. 7

Bagian 3’-UTR yang memiliki panjang yang ada, sehingga disebut juga variable
sekitar 450 nukleotida dapat dibagi menjadi region.10 Panjang UTR’ 3 pada domain I
3 domain (Gambar 3). Domain I bisa lebih dari 120 nukleotida atau kurang
merupakan domain yang paling bervariasi dari 50 nukleotida.
dalam daerah 3’-UTR. Panjang domain I Pada domain II terdapat sekuens yang
sangat bervariasi antara serotipe DENV disebut CS2 dan RCS2 (ulangan CS2). CS2
74 Jurnal Biomedik (JBM), Volume 7, Nomor 2, Juli 2015, hlm. 71-78

dan RCS2 merupakan sekuens khas yang Pada domain III terdapat elemen CS1
terdapat pada semua jenis Flavivirus yang dan struktur terminal stem-loop (3’SL).
menginfeksi nyamuk. Elemen RNA dalam Pada CS1 terdapat sekuens yang terlibat
domain I dan II berperan sebagai enhancer dalam interaksi RNA-RNA antara kedua
dalam berbagai proses molekuler yang ujung genom virus Struktur 3’SL yang
dilakukan oleh virus.17 terletak di bagian terminal 3’ tersusun atas
short stem loop (sHP) yang panjangnya 14
nukleotida dan large stem loop yang
panjangnya 79 nukleotida.17
Jadi, baik daerah 5’-UTR maupun 3’-
UTR, keduanya memiliki peran yang
penting dalam biologi DENV. Dapat
dikatakan UTR berperan vital dalam
menentukan efisiensi translasi RNA. Selain
itu, UTR juga menentukan kemampuan
virus dalam menginfeksi inang. Secara
tidak langsung, dapat dikatakan bahwa
UTR menentukan tingkat keparahan
Gambar 2. Bagian 5’-UTR virus dengue. penyakit demam berdarah yang diderita
Sumber: Gebhard G et al., 2011.17 oleh pasien.18

Gambar 3. Bagian 3’-UTR virus dengue. Gebhard G et al., 2011.17

REPLIKASI DAN PERAKITAN VIRUS harus mengalami pemrosesan co-translasi

DENGUE dan post-translasi oleh enzim protease sel
Genomik RNA DENV bersifat infektif, dan virus.10
seperti halnya semua virus untai positif Bagian N-terminal dari genom
lainnya. Pada kedua ujung ORF genom mengodekan protein struktural (C), prM
DENV terdapat dua untranslated region dan E yang diikuti oleh protein
(UTR). Meskipun tidak dapat nonstruktural NS1, NS2A, NS2B, NS3,
NS4A, NS4B dan NS5.10 Ujung N dari gen
ditranslasikan, UTR mengandung elemen-
prM, E, NS1 dan NS4B dipotong oleh
elemen struktural dan fungsional yang signal peptidase sel inang yang terdapat
diperlukan untuk replikasi dan translasi dalam lumen retikulum endoplasma (RE).
virus.19 Sebelum menjadi 10 protein virus Pemrosesan sebagian besar protein
yang matang, poliprotein yang nonstruktural yang lain dan ujung C dari
ditranslasikan dari ORF terlebih dahulu protein C terjadi di dalam sitoplasma sel
 Pangerapan, Kolondam: Peran gen struktural, gen non-struktural ... 75

inang yang dibantu oleh protease virus kedua ujung molekul RNA. Ada 6 elemen
NS2B-3. Sekuens pada ujung C dari protein pada 5’-UTR genom DENV yang telah
NS1 dipotong oleh protease yang terdapat berhasil diidentifikasi, yaitu: stem-loop A
di dalam RE, sementara pemotongan prM (SLA), stem-loop B (SLB), daerah AUG
yang terjadi saat pematangan virion 5’-upstream (5’-UAR), daerah AUG 5’-
dimediasi oleh protease furin yang terdapat downstream (5’-DAR), 5’-cyclization
dalam badan Golgi.10 sequence (5’-CS), dan C-coding region
Terdapat 3 elemen utama yang hairpin (cHP). Tiga elemen terakhir
diperlukan dalam replikasi DENV, yaitu: terletak di dalam gen yang mengodekan
cis-acting element, trans-acting factor, dan protein C.10
viral-induced membrane. Cis-acting SLA terletak di ujung 5’ pada genom
element terletak di dalam atau sekitaran 5’- RNA (Gambar 4). SLA sangat dibutuhkan
UTR- dan 3’-UTR-, trans-acting factor untuk replikasi virus. Struktur SLA dibagi
terletak di daerah origin sel dan viral- menjadi 6 daerah: Stem 1 (S1), UU bulge,
induced membrane membungkus kompleks stem 2 (S2), side-stem loop, stem 3 (S3)
replikasi (RC) dan kompartmen yang dan top loop. Analisis mutagenesis dari
diperlukan dalam morfogenesis virus.10 struktur SLA menunjukkan bahwa
perpasangan basa pada bagian bawah SLA
Cis-acting element (S1 dan S2) yang diperlukan untuk
Cis-acting element berfungsi sebagai replikasi virus tidak ada hubungannya
promoter dalam replikasi RNA DENV. dengan sekuens nukleotida yang ada.10
Sekuens regulator untuk genom DENV Penelitian menunjukkan bahwa SLA yang
terutama dibentuk oleh sekuens berbentuk terlibat dalam replikasi RNA tidak berperan
stem-loop dan linear yang terletak pada dalam translasi DENV.20

Gambar 4. Genom RNA virus dengue: Penekanan pentingnya peran Cis-acting element dalam
proses replikasi virus. C: Kapsid; CS: Cyclization sequence; DAR: Downstream AUG region; E:
Amplop; prM: Membran prekursor; S: Stem; SL: Stem loop; SLA: Stem-loop A; SLB: Stem-loop B;
SSL: Side-stem loop; TL: Top loop; UAR: Upstream AUG region; UTR: Untranslated region; VR:
Variable region. Sumber: Alcaraz-Estrada SL et al., 2010.10

Trans-acting factor memroduksi jumlah RNA virus dalam

Selain cis-acting element, regulasi jumlah yang memadai pada situs yang
replikasi RNA DENV juga bergantung tepat. Terdapat dua jenis trans-acting
pada adanya trans-acting factor. Peran factor yang terlibat dalam replikasi virus,
trans-acting factor harus terkoordinasi yaitu: viral trans-acting factor dan cellular
dengan cis-acting element agar dapat trans-acting factor.10
76 Jurnal Biomedik (JBM), Volume 7, Nomor 2, Juli 2015, hlm. 71-78

Viral trans-acting factor merupakan protein nonstruktural, seperti NS3 dan

faktor yang terdapat di dalam virus itu NS4A. Setelah itu RNA diekspor ke
sendiri. Viral trans-acting factor berupa convoluted membrane (CM). Langkah
protein NS1, NS2A, NS3, NS4A, NS4B pertama dalam morfogenesis virus adalah
dan NS5. Protein NS1 dan NS4A berperan perakitan RNA virus bersama protein
sebagai komponen struktural pada kapsid. Setelah itu terbentuk budding virus
kompleks replikasi yang melekatkan pada RE yang kemudian membentuk
kompleks replikasi pada membran yang vesikel yang dikirim ke Badan Golgi untuk
terinduksi virus. Interaksi protein NS4B pematangan virus. 10
dengan NS3 menyebabkan disosiasi NS3
dari ssRNA dan memicu pembukaan
dsRNA. Protein NS3 yang merupakan viral
protease (NS3pro), apabila berasosiasi
dengan NS2B akan membentuk kompleks
heterodimerik. Selain itu, NS3 juga
mempunyai, aktivitas RNA trifosfatase dan
RNA helikase. Protein NS5 berfungsi
untuk menambahkan tudung pada RNA
DENV karena memiliki aktivitas
metiltransferase dan guanililtransferase.10
Cellular trans-acting factor yang
merupakan komponen penting dari RC
adalah elongation factor 1a (EF1a),
polypyrimidine tract binding protein
(PTB), La, T-cell intracellular antigen-1
(TIA-1), protein yang berhubungan
(TIAR), Y Box binding protein-1 (YB-1),
calreticulin, PDI dan hnRNP A1, A2/B1
dan Q.10 Gambar 5. Penggandengan antara translasi,
replikasi dan morfogenesis DENV dalam
Kompleks replikasi (RC) membran terinduksi virus. CM: Convoluted
Kompleks bermembran yang membrane; ER: Retikulum endoplasma; PC:
dibutuhkan untuk membentuk kompleks Paracrystalline arrays. Sumber: Alcaraz-
Estrada SL et al., 2010.10
replikasi DENV adalah RE dan badan
Golgi. Oleh karena itu sintesis RNA DENV
berkaitan erat dengan membran intraseluler SIMPULAN
sel inang yang akan membentuk vesikel- Genom Virus Dengue berukuran 11 kb
vesikel. Pembentukan membran interseluler yang tersusun atas 5’-untranslated region
menjadi vesikel tempat terjadinya sintesis (5’-UTR), tiga gen struktural (mengodekan
RNA disebut kompleks replikasi.17 RC protein kapsid, premembran/membran dan
terbentuk saat pemrosesan protein selama amplop), tujuh gen non-struktural
translasi berlangsung dan pasca translasi (mengodekan protein NS1, NS2A, NS2B,
(Gambar 5).10 NS3, NS4A, NS4B dan NS5) dan 3’-UTR.
Saat infeksi terjadi, genom virus Gen-gen non-struktural mengodekan
terasosiasi dengan membran dari ER. RNA protein untuk replikasi RNA virus, respon
virus ditranslasikan oleh ribosom dalam interferon, perakitan, sekresi partikel virus,
protein struktural dan dibantu oleh protein menginduksi invaginasi membran reti-
nonstruktural virus. Replikasi RNA terjadi kulum endoplasma, induksi imunomediator
di dalam daerah RE yang mengalami dan penambahan tudung pada ujung 5’
invaginasi. Invaginasi RE diinduksi oleh RNA.
 Pangerapan, Kolondam: Peran gen struktural, gen non-struktural ... 77

DAFTAR PUSTAKA Clinical Biochemistry. 2005;20(2):92-

103. DOI: 10.1007/BF02867407.
1. Centers for Disease Control (CDC). 2014.
10. Alcaraz-Estrada SL, Yocupicio-Monroy
Epidemiology of dengue fever. [cited
M, del Angel MR. Insights into dengue
2014 Sep 26]. Available from:
virus genome replication. Future Virol.
http://www.cdc.gov/dengue/epidemiolog 2010;5(5):575-92. DOI:
y/index.html 10.2217/fvl.10.49.
2. Cardozo DM, Moliterno RA, Sell AM,
11. Sankar SG, Dhanajeyan KJ, Paramasivan
Guelsing SGA, Beltrame LM,
R, Thenmozhi V, Tyagi BK, Vennison
Clemention SL, et al. Evidence of
SJ. High-level expression of
HLA-DQB1 contribution to
functionally active Dengue-2 non-
susceptibility of dengue serotype 3 in
structural antigen 1 production in
dengue patients in Southern Brazil.
Escherichia coli. BioMed Research
Journal of Tropical Medicine. 2014:2.
International. 2013:1-6. DOI:
DOI: 10.1155/2014/968262.
10.1155/2013/343195.
3. Gubler DJ. The global emergence/resurgence
of arboviral diseases as public health 12. Dalrymple NA, Mackow ER. Roles for
problems. Archives of Medical endothelial cells in dengue virus
Research. 2002; 33(4):330-42. DOI: infection. Advances in Virology.
10.1016/S0188-4409(02)00378-8. 2012:1-8. DOI: 10.1155/2012/840654.
4. Leardkamolkarn V, Sirigulpanit W, 13. Rodriguez-Roche R, Gould EA.
Kinney RM. Characterization of Understanding the dengue viruses and
recombinant Dengue-2 virus derived progress towards their control. BioMed
from a single nucleotide substitution in Research International. 2013:1-20. DOI:
the 5’ noncoding region. J Biomed 10.1155/2013/690835.
Biotechnol. 2010:1. DOI: 14. Chandramouli S, Joseph JS, Daudenarde
10.1155/2010/934694. S, Gatchalian J, Cornillez-Ty C, Kuhn
5. Fatima Z, Idrees M, Bajwa MA, Tahir Z, P. Serotype-specific structural
Ullah O, Zia MQ, et al. Serotype and differences in the protease-cofactor
Genotype analysis of dengue virus by complexes of the dengue virus family.
sequencing followed by phylogenetic Journal of Virology. 2010;84(6):3059-
analysis using samples from three mini 67. DOI: 10.1128/JVI.02044-09.
outbreaks-2007-2009 in Pakistan. BMC 15. Amin N, Pupo M, Aguilar A, Camacho F,
Microbiology. 2011;11(200):2-8. DOI: Alvarez M, Caballero Y, et al.
10.1186/1471-2180-11-200. Immunogenicity of NS4b Dengue 3
6. Behura SK, Severson DW. Nucleotide virus mimotope presented to the immune
substitutions in dengue virus serotypes system as multiple antigen peptide
from Asian and American countries: system. ISRN Virology. 2013:1-7. DOI:
Insights into intracodon recombination 10.5402/2013/924057.
and purifying selection. BMC 16. Hannemann H, Po-Yu S, Han-Cen C,
Microbiology. 2013;13(37):1-11. DOI: Yousuf A, Bird J, Siew Pheng L, et al.
10.1186/1471-2180-13-37. Serotype specific differences in dengue
7. Guzman MG, Halstead SB, Artsob H, virus non-structural protein 5 nuclear
Buchy P, Farrar J, Gubler DJ, et al. localization. JBC.
Dengue: A continuing global threat. 2013;M113(481382):1-27. DOI:
Nature Reviews Microbiology. 10.1074/jbc.M113.481382.
2010;8:S7-S16. DOI: 17. Gebhard G, Filomatori CV, Gamarnik
10.1038/nrmicro2460. AV. Functional RNA elements in the
8. Sellahewa KH. Pathogenesis of dengue dengue virus genome. Viruses.
haemorrhagic fever and its impact on 2011;3:1739-56. DOI:
case management. ISRN Infectious 10.3390/v3091739.
Diseases. 2013:1-6. DOI: 18. Khan E, Hasan R, Mehraj J, Mahmood S.
10.5402/2013/571646. Genetic diversity of dengue virus and
9. Seema, Jain SK. Molecular mechanism of associated clinical severity during
pathogenesis of dengue virus: Entry and periodic epidemics in South East Asia,
fusion with target cell. Indian Journal of current topics in tropical medicine.
 78 Jurnal Biomedik (JBM), Volume 7, Nomor 2, Juli 2015, hlm. 71-78

InTech. Croatia, 2012. DOI: 2008;374:170-85. DOI:

10.5772/26115. 10.1016/j.virol.2007.12.035.
19. Yu L, Nomaguchi M, Padmanabhan R, 20. Lodeiro MF, Filomatori C, Gamarnik
Markoff L. Specific requirements for AV. Structural and functional studies of
elements of the 5´ and 3´ terminal the promoter element for dengue virus
regions in Flavivirus RNA synthesis and RNA replication. J. Virol. 2009;83:93–
viral replication. Virology. 1008. DOI: 10.1128/JVI.01647-08.

View publication stats