Acuaporina 4

A acuaporina 4 ou AQP4 é unha proteína de canle acuosa de membrana codificada en humanos no xene AQP4 do cromosoma 18. A AQP4 pertence á familia das acuaporinas de proteínas integrais de membrana que conduce auga a través da membrana plasmática. No sistema nervioso central hai un limitado número de acuaporinas, que son: AQP1, 3, 4, 5, 8, 9, e 11, pero unha representación máis exclusiva de AQP1, AQP4 e AQP9 encóntrase no cerebro e medula espiñal. No sistema nervioso central (SNC), a AQP4 é a canle de acuaporina máis común, especificamente localizada nos procesos pediculares de astrocitos perimicrovasculares, glía limitante e epéndima.

Estruturas dispoñibles
PDB	Buscar ortólogos: PDBe, RCSB  Lista de códigos PDB PDB 3GD8
Identificadores
Nomenclatura	Outros nomes AQP4, acuaporina 4, HMIWC2, MIWC, WCH4
Símbolo	637
Identificadores externos	OMIM: 600308 MGI: 107387 HomoloGene: 37507 GeneCards: Xene 361
Locus	Cr. 18 q11.2
Ontoloxía Xénica Referencias: AmiGO / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano Rato
Entrez	361 11829
Ensembl	Véxase HS Véxase MM
UniProt	P55087 P55088
RefSeq (ARNm)	NM_001650 NM_009700
RefSeq (proteína) NCBI	NP_001304313 NP_001295570
Localización (UCSC)	Cr. 18: 26.85 – 26.87 Mb Cr. 18: 15.39 – 15.41 Mb
PubMed (Busca)	361 11829

A acuaporina 4 foi identificada en 1986. Foi unha das primeiras evidencias da existencia de canles transportadores de auga. O método que utilizou foron experimentos de knockout de xenes. Con esta técnica púidose demostrar o importante papel exercido pola AQP4 enlesións do sistema nervioso central e os desequilibrios de fluídos no cerebro.

Estrutura

A estrutura da acuaporina 4 consiste en seis dominios transmembrana e cinco bucles de conexión que forman a canle. Por cristalografía de raios X, viuse que “cada monómero de AQP4 consta de seis dominios helicoidais que abranguen toda a membrana e dous curtos segmentos helicoidais que rodean un estreito poro acuoso.” Igual que ocorre con outras canles de acuaporina, os monómeros de AQP4 ensámblanse formando tetrámeros. Ademais, a AQP4 ten dúas isoformas estruturais no sistema nervioso central chamadas M1 e M23. Ambas as dúas forman homo- e heterotetrámeros permeables á auga. As isoformas M23 son conxuntos cadrados máis grandes que se encontran nas membranas dos "pés" terminais dos astrocitos se as comparamos coas isoformas M1, que son máis pequenas e máis inestables. Os tetrámeros de acuaporina 4 acumúlanse para transformarse en conxuntos ortogonais de partículas na membrana plasmática das células.

Distribución nas células e tecidos

A acuaporina 4 exprésase abundantemnte no corpo humano, especialmente nos pés terminais dos astrocitos. Ademais, a AQP4 pode localizarse tamén en células epiteliais e moitos órganos, como o ril, intestino, glándulas salivares, órganos sensoriais e músculo esquelético. Nestes casos específicos de expresión epiteliail, a AQP4 está concentrada na membrana basolateral.

Ademais, a AQP4 exerce un papel nas células de soporte dos órganos sensoriais, como a retina, oído interno e epitelio olfactorio. Na retina a AQP4 está moi concentrada onde os procesos das células de Muller teñen unha lámina basal arredor dos vasos sanguíneos e membrana limitante interna e en menor medida nas capas plexiformes externa e interna.

A AQP4 tamén se expresa nos astrocitos e é regulado á alza cando hai unha lesión directa do sistema nervioso central. No SNC a AQP4 pode encontrarse na medula espiñal e funciona alí como a principal canle acuosa. As canles de AQP4 están moi concentradas na barreira hematoencefálica e noutras barreiras para o líquido cefalorraquídeo.

Nos riles a AQP4 exprésase constitutivamente na membrana plasmática basolateral das células principais do conduto colector e proporciona unha vía para a saída de auga desas células.

Función

A función global da acuaporina 4 é posibilitar o transporte rápido de auga e manter o equilibrio homeostático dentro do sistema nervioso central. É a principal proteína de canle acuosa que mantén a homeostase da auga no SNC. Pode estar implicada en diversos procesos fisiolóxicos como a eliminación de residuos (sistema glinfático) e o axuste fino da homeostase do potasio. A entrada e saída de auga no cerebro e medula espiñal é facilitada pola AQP4. Alí, as canles de AQP4 responden pasivamente aos gradientes osmóticos. Ademais, o transporte de auga polo cerebro xoga un papel na migración celular, edema cerebral, metabolismo e homeostase celular.

A AQP4 regula tamén outros sistemas. No oído interno, a súa principal función é proporcionar un equilibrio osmótico nas células epiteliais de soporte do órgano de Corti ao reciclar o K⁺. Outro dos seus papeis específicos é axudar as moléculas olorosas a unirse aos seus receptores diana e ás proteínas de unión do epitelio olfactorio. Na retina, o papel da AQP-4 é manter a homeostase. É esencial na formación da memoria e na plasticidade sináptica. Outras actividades da acuaporina 4 é a plasticidade sináptica, migración de astrocitos, regulación do volume do espazo extracelular e a homeostase do potasio.

Importancia clínica

A condición coñecida como neuromielite óptica, NMO, é un raro trastorno inflamatorio desmielinizante do SNC que afecta principalmente os nervios ópticos e a medula espiñal. A acuaporina 4 é a diana autoinmune predominante na neuromielite óptica, xa que un autoanticorpo IgG específico para a AQP4, ou NMO-IgG, únese á superficie extracelular da AQP4. Esta unión produce unha apertura do desenvolvemento de terapias dirixidas a diana na NMO. Algunhas das opcións terapéuticas actuais son a inmunosupresión, con corticosteroides e o fármaco inmunusupresor azatioprina, inmunomodulación e intercambio de plasma.

Outra implicación clínica significativa da AQP4 no corpo humano é o seu papel na regulación do líquido cefaloraquídeo nos ventrículos cerebrais. Nos ventrículos do cerebro, a AQP4 pode ser utilizada para eliminar o exceso de líquido cefalorraquídeo en condicións como a hidrocefalia. O tratamento primario para individuos con hidrocefalia é a aplicación de derivacións (shunts) mecánicas nos ventrículos cerebrais para drenar o exceso de fluído. Un maior coñecemento do papel da AQP4 probablemente faría posible modificar o sistema de regulación á alza destas canles para axudar na reabsorción do líquido cefalorraquídeo sen necesidade de utilizar tratamentos fisicamente invasivos.

Investigacións

Segundo os resultados de traballos feitos en modelos animais, a acuaporina 4 pode ter un papel noutras doenzas como o alzhéimer, esclerose lateral amiotrófica, párkinson, esclerose múltiple e epilepsia e parece ter un papel na resposta patolóxica a unha lesión cerebral traumática ou un accidente cerebrovascular.

En modelos de roedores, a AQP4 parece xogar un papel no desenvolvemento e na resolución do edema cerebral que ocorre despois dunha lesión como as lesións cerebrais traumáticas ou os ictus e arredor dos tumores cerebrais. En comparación cos ratos de tipo silvestre, os ratos con dobre knockout mostraban diferentes cursos da enfermidade despois dunha lesión cerebral. Mediuse a redución da presión intracranial, a morte celular, a acumulación de auga, a astrogliose e o volume da lesión. A expresión da acuaporina 4 é dependente do estadio da enfermidade nas lesións cerebrais traumáticas. Nun estadio agudo de lesión cerebral traumática, a falta de acuaporina 4 causa un decrecemento da eliminación do exceso de auga, mentres que para os estadios posteriores da lesión o resultado é a prevención de danos graves e do inchamento.

En pacientes de alzhéimer desenvólvense ás veces placas amiloides nas arterias do cerebro, unha condición denominada anxiopatía amiloide cerebral. En estudos en animais atopouse que a gravidade desta anxiopatía increméntase ou diminúe dependendo da expresión de acuaporina 4. Cando hai unha diminución de AQP4, a gravidade da anxiopatía increméntase e viceversa; non se saben as causas dos cambios nos niveis de expresión da AQP4, nin se isto é parte do proceso da doenza ou un esforzo do cerero por adaptarse. En modelos animais de esclerose lateral amiotrófica, a AQP4 está sobreexpresada no tronco cerebral, córtex e materia gris da medula espiñal, o que ten como resultado o inchamento dos astrocitos; a razón disto non se coñece.

Os os ratos knockout mostran problemas cognitivos; hai unha alteración na adquisición e consolidación da memoria, no recoñecemento espacial e para lembrar onde estaba un obxecto pouco antes de ser movido.

Véxase tamén

Outros artigos

• Acuaporina

Bibliografía

• Strand L, Moe SE, Solbu TT, Vaadal M, Holen T (June 2009). "Roles of aquaporin-4 isoforms and amino acids in square array assembly". Biochemistry 48 (25): 5785–93. PMID 19445480. doi:10.1021/bi802231q. 
• Wu H, Zhang Z, Li Y, Zhao R, Li H, Song Y, et al. (October 2010). "Time course of upregulation of inflammatory mediators in the hemorrhagic brain in rats: correlation with brain edema". Neurochemistry International 57 (3): 248–53. PMC 2910823. PMID 20541575. doi:10.1016/j.neuint.2010.06.002. 
• Goodyear MJ, Crewther SG, Junghans BM (2009). "A role for aquaporin-4 in fluid regulation in the inner retina". Visual Neuroscience 26 (2): 159–65. PMID 19366470. doi:10.1017/S0952523809090038. 
• Matsushita T, Matsuoka T, Isobe N, Kawano Y, Minohara M, Shi N, et al. (February 2009). "Association of the HLA-DPB1*0501 allele with anti-aquaporin-4 antibody positivity in Japanese patients with idiopathic central nervous system demyelinating disorders". Tissue Antigens 73 (2): 171–6. PMID 19140826. doi:10.1111/j.1399-0039.2008.01172.x. 
• Rubino E, Rainero I, Vaula G, Crasto F, Gravante E, Negro E, et al. (April 2009). "Investigating the genetic role of aquaporin4 gene in migraine". The Journal of Headache and Pain 10 (2): 111–4. PMC 3451641. PMID 19209385. doi:10.1007/s10194-009-0100-z. 
• Benarroch EE (December 2007). "Aquaporin-4, homeostasis, and neurologic disease". Neurology 69 (24): 2266–8. PMID 18071147. doi:10.1212/01.wnl.0000286385.59836.e2. 
• Ho JD, Yeh R, Sandstrom A, Chorny I, Harries WE, Robbins RA, et al. (May 2009). "Crystal structure of human aquaporin 4 at 1.8 A and its mechanism of conductance". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 106 (18): 7437–42. Bibcode:2009PNAS..106.7437H. PMC 2678640. PMID 19383790. doi:10.1073/pnas.0902725106. 
• Assereto S, Mastrototaro M, Stringara S, Gazzerro E, Broda P, Nicchia GP, et al. (July 2008). "Aquaporin-4 expression is severely reduced in human sarcoglycanopathies and dysferlinopathies". Cell Cycle 7 (14): 2199–207. PMID 18641458. doi:10.4161/cc.7.14.6272. 
• Dibas A, Yang MH, He S, Bobich J, Yorio T (September 2008). "Changes in ocular aquaporin-4 (AQP4) expression following retinal injury". Molecular Vision 14: 1770–83. PMC 2559817. PMID 18836575. 
• Sorani MD, Zador Z, Hurowitz E, Yan D, Giacomini KM, Manley GT (August 2008). "Novel variants in human Aquaporin-4 reduce cellular water permeability". Human Molecular Genetics 17 (15): 2379–89. PMC 2733814. PMID 18511455. doi:10.1093/hmg/ddn138. 
• Ng WH, Hy JW, Tan WL, Liew D, Lim T, Ang BT, Ng I (March 2009). "Aquaporin-4 expression is increased in edematous meningiomas". Journal of Clinical Neuroscience 16 (3): 441–3. PMID 19153045. doi:10.1016/j.jocn.2008.04.028. 
• Nishiyama S, Ito T, Misu T, Takahashi T, Kikuchi A, Suzuki N, et al. (June 2009). "A case of NMO seropositive for aquaporin-4 antibody more than 10 years before onset". Neurology 72 (22): 1960–1. PMID 19487655. doi:10.1212/WNL.0b013e3181a82621. 
• Misu T, Fujihara K, Itoyama Y (May 2008). "[Neuromyelitis optica and anti-aquaporin 4 antibody--an overview]". Brain and Nerve = Shinkei Kenkyu No Shinpo (en Japanese) 60 (5): 527–37. PMID 18516975. 
• Dibas AI, Mia AJ, Yorio T (December 1998). "Aquaporins (water channels): role in vasopressin-activated water transport". Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. Society for Experimental Biology and Medicine 219 (3): 183–99. PMID 9824541. doi:10.3181/00379727-219-44332. 
• Doi H, Matsushita T, Isobe N, Matsuoka T, Minohara M, Ochi H, Kira JI (March 2009). "Hypercomplementemia at relapse in patients with anti-aquaporin-4 antibody". Multiple Sclerosis 15 (3): 304–10. PMID 19028829. doi:10.1177/1352458508099139. 
• Pittock SJ, Lennon VA (May 2008). "Aquaporin-4 autoantibodies in a paraneoplastic context". Archives of Neurology 65 (5): 629–32. PMID 18474738. doi:10.1001/archneur.65.5.629. 
• Matsushita T, Isobe N, Matsuoka T, Shi N, Kawano Y, Wu XM, et al. (July 2009). "Aquaporin-4 autoimmune syndrome and anti-aquaporin-4 antibody-negative opticospinal multiple sclerosis in Japanese". Multiple Sclerosis 15 (7): 834–47. PMID 19465451. doi:10.1177/1352458509104595. 
• Graber DJ, Levy M, Kerr D, Wade WF (May 2008). "Neuromyelitis optica pathogenesis and aquaporin 4". Journal of Neuroinflammation 5: 22. PMC 2427020. PMID 18510734. doi:10.1186/1742-2094-5-22. 
• Baba T, Nakashima I, Kanbayashi T, Konno M, Takahashi T, Fujihara K, et al. (February 2009). "Narcolepsy as an initial manifestation of neuromyelitis optica with anti-aquaporin-4 antibody". Journal of Neurology 256 (2): 287–8. PMID 19266146. doi:10.1007/s00415-009-0139-4. 
• Xu H, Zhang Y, Wei W, Shen L, Wu W (January 2009). "Differential expression of aquaporin-4 in human gastric normal and cancer tissues". Gastroenterologie Clinique et Biologique 33 (1 Pt 1): 72–6. PMID 19112001. doi:10.1016/j.gcb.2008.07.010. 
• Kadohira I, Abe Y, Nuriya M, Sano K, Tsuji S, Arimitsu T, et al. (December 2008). "Phosphorylation in the C-terminal domain of Aquaporin-4 is required for Golgi transition in primary cultured astrocytes". Biochemical and Biophysical Research Communications 377 (2): 463–468. PMID 18854171. doi:10.1016/j.bbrc.2008.09.155. 

Ligazóns externas

• Aquaporin 4 Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
• Localización no xenoma humano de AQP4 e páxina con detalles sobre o xene AQP4 no UCSC Genome Browser.