Temas de actualidad

El papel de los genes del Cáncer cervicouterino

desarrollo tipo HOX en el En la actualidad, el cáncer es una de las enfermedades

más frecuentes a nivel mundial, y una de las principa-
cáncer cervicouterino les causas de decesos en la población, pues tan solo en
nuestro país es la segunda causa de muerte.1 El cáncer
no se origina por una sola causa, ya que en su genera-
ción operan múltiples factores; por eso se dice que es
Ricardo López-Romero,a Daniel Marrero-Rodríguez,a Pablo Romero-Morelos,a una enfermedad multifactorial, lo cual lo convierte en
Vanessa Villegas,a Alejandra Valdivia,a Hugo Arreola,a Víctor Huerta-Padilla,a un serio problema de salud pública (a nivel internacio-
Mauricio Salcedoa
nal y nacional) que puede afectar a cualquier tipo de
persona en cualquier etapa de la vida.
El cáncer es el resultado de la acumulación de
múltiples alteraciones en genes que regulan el cre-
cimiento celular, la división celular, la proliferación,
etcétera, entre otras, las cuales traen consigo otras
alteraciones morfológicas y metabólicas en las célu-
The role of developmental HOX genes in cervical las que las presentan.
cancer Específicamente, el cáncer cervicouterino (CaCU)
y sus lesiones precursoras son un problema que afecta
Cervical cancer (CC) is a multifactorial disease associated to genetic, a la población femenina y cada vez es más frecuente
environmental and epigenetic factors, being the infection by human pap- en mujeres que han iniciado su vida sexual con una
illomavirus the main etiologic agent. Additionally, the alteration in the
edad menor a los 18 años, las cuales se caracterizan en
expression of transcription factors has been considered of importance
su mayoría por tener múltiples parejas sexuales, uso
for the development of this tumor. HOX genes encode a group of tran-
scription factors involved in cellular proliferation and differentiation pro- indiscriminado de anticonceptivos hormonales, inade-
cesses during the development of embryonic structures in vertebrates; cuados hábitos higiénicos, múltiples embarazos, abuso
their aberrant expression is associated with tumorigenesis and metasta- de drogas, infecciones de transmisión sexual, princi-
sis. A range of evidence suggests a role for HOX genes in the develop- palmente por el virus del papiloma humano (VPH) y
ment of cervical neoplastic cell. Studies in CC cell lines, primary tumors una nula revisión ginecológica de rutina.
and premalignant lesions have suggested the involvement of HOXA1, El CaCU se inicia probablemente con lesiones pre-
HOXC5, C6, C8 and C10, HOXD9 and HOXD13 in the process of cervi-
malignas, denominadas también como neoplasias intrae-
cal carcinogenesis. Also, the de novo expression of genes HOXB2, B4,
B13 and HOXC11-C13 appears to be involved in the process of malig-
piteliales cervicales, y los virus de papiloma humano o
nant transformation of cervical epithelial cell. These data would allow to VPH son considerados los principales agentes etioló-
open a field in search of new molecular markers in cervical cancer and gicos de lesiones premalignas y tumores invasores del
the development of new therapeutic strategies for this malignancy. cérvix humano.2 Sin embargo, el desarrollo del cáncer
cervical es un proceso multifactorial que no puede ser
explicado simplemente por la sola infección con tipos
específicos de VPH. Eventos como la alteración en la
expresión de factores de transcripción pudieran consti-
tuir pasos adicionales en la carcinogénesis cervical.

Biología de los genes HOX

Keywords Palabras clave
En la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster)
Homeobox genes Genes Homeobox
existe un grupo de genes denominado complejo homeó-
Uterine cervical neoplasms Neoplasias del cuello uterino
tico o HOM-C que contiene a los grupos de genes Ante-

aUnidad de Investigación Médica en Enfermedades Oncológicas,

Hospital de Oncología, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto
Mexicano del Seguro Social, Distrito Federal, México

Comunicación con: Ricardo López-Romero

Teléfono: (55) 5627 6900, extensión 22705
Recibido: 22/10/2014 Aceptado: 15/05/2015 Correo electrónico: rlopez_99@yahoo.com

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El cáncer cervicouterino (CaCU) es una enferme- papel importante para los genes HOX en el desarrollo Resumen
dad multifactorial que se asocia a factores genéticos, neoplásico de la célula cervical. Estudios realizados
ambientales y epigenéticos, y cuyo principal agente en líneas celulares de CaCU, lesiones premalignas y
etiológico es la infección por el virus del papiloma tumores primarios han sugerido el involucramiento de
humano. Además, la alteración en la expresión de HOXA1, HOXC5, C6, C8 y C10, HOXD9 y HOXD13
factores de transcripción ha sido considerada de en el proceso de carcinogénesis cervical. Asimismo,
importancia para el desarrollo de esta neoplasia. Los la expresión de novo de los genes HOXB2, B4, B13 y
genes HOX codifican un grupo de factores de trans- HOXC11-C13 parece estar involucrada en el proceso
cripción que participan en los procesos de prolifera- de transformación maligna de la célula del epitelio
ción y diferenciación celular durante el desarrollo de cervical. Estos datos permitirían abrir un campo en la
las estructuras embrionarias en los vertebrados; y su búsqueda de nuevos marcadores moleculares en cán-
expresión aberrante ha sido asociada con oncogéne- cer cervical y en el desarrollo de nuevas estrategias
sis y metástasis. Una serie de evidencias sugiere un terapéuticas para atender esta neoplasia.

napedia y Bitórax.3,4 Estos genes homeóticos participan turas a lo largo del eje rostro-caudal del embrión y
en el desarrollo de los segmentos individuales a lo largo su expresión es regulada bajo las reglas de colinea-
del eje anteroposterior del embrión de la mosca. Los ridad espacio-temporal, coincidiendo con su posición
genes Antenapedia controlan la identidad de los seg- a lo largo del cromosoma; es decir, los genes locali-
mentos de la cabeza y tórax del embrión, mientras que zados en el extremo 3’ del cromosoma son expresa-
los genes Bitórax controlan los segmentos del tórax y dos tempranamente en las estructuras más anteriores
abdomen (figura 1). Los genes homeóticos de la mosca del cuerpo del embrión, mientras que aquellos genes
de la fruta tienen sus contrapartes en los mamíferos y localizados en el extremo 5’ del cromosoma se expre-
son conocidos como genes HOX.6 san tardíamente en las regiones más posteriores del
Estos genes juegan un papel fundamental durante embrión (figura 1).4 De esta manera, los genes 5’
el desarrollo embrionario; constituyen una familia de (parálogos 9-13) están involucrados en la diferencia-
factores de transcripción que controlan el patrón de ción de las estructuras genitourinarias de la región
formación anterior-posterior y participan en procesos lumbo-sacra.
de proliferación y diferenciación celular.4,7 Los genes Además de las estructuras embrionarias, los genes
HOX contienen una secuencia de 183 pares de nucleó- HOX se expresan en diversos tejidos adultos, donde
tidos denominada homeobox, que codifica para una pro- al parecer están implicados en una variedad de rutas
teína de 61 aminoácidos, denominada homeodominio. biológicas que incluye homeostasis, diferenciación
El homeodominio de los genes HOX es capaz de celular y el mantenimiento de la función orgánica;13
unirse a secuencias específicas de DNA en sus genes sin embargo, su papel no ha sido totalmente definido.
blanco8 y regular su expresión. Las homeoproteínas
(aquellas que contienen homeodominio) pueden por
lo tanto actuar como factores de transcripción. Genes HOX y cáncer humano
Desde su descripción inicial, 39 genes Hox han
sido identificados en mamíferos y clasificados en cua- Los genes HOX han sido involucrados también en
tro grupos denominados A, B, C y D9 (figura 1). Estos procesos neoplásicos; de hecho, la expresión abe-
genes se localizan en los humanos, en las regiones rrante de los HOX está típicamente asociada con
cromosómicas 7p15.3, 17q21.3, 12q13.3 y 2q31, res- oncogénesis y puede variar de acuerdo con el tipo
pectivamente.10,11 Cada grupo HOX contiene entre 9 y histológico y la etapa de progresión de la neoplasia,
11 genes alineados en 13 grupos parálogos de acuerdo incluida la metástasis. Diferentes tipos de cáncer
con la similitud de sus secuencias nucleotídica y ami- muestran distintos cambios en la expresión de los
noacídica y su posición dentro del cromosoma (figura HOX, ya sea por un incremento de expresión cuando
1). El ordenamiento de los genes dentro de cada usualmente esta es baja en los tejidos normales, o
complejo HOX es esencialmente el mismo que el del como una expresión de novo cuando no existe en los
complejo HOM de Drosophila, lo cual sugiere que los tejidos sanos.14 Numerosos estudios han demostrado
cuatro grupos completos de los vertebrados se origi- la expresión desregulada de genes HOX en cáncer
naron por duplicaciones de un solo complejo primor- de distintos tejidos humanos, incluidos pulmón,
dial, el cual ha preservado su organización básica.12,6 próstata, mama, colon, vejiga y tiroides,15 así como
En humanos (HOX) y ratones (Hox), estos genes cáncer de ovario. En resumen, se sugiere que algunos
participan en el control de la diferenciación de estruc- genes HOX pueden ser clave en etapas específicas

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 López-Romero R et al. Genes HOX y cáncer cervicouterino

determina la expresión espacio-temporal que estos

tendrán a lo largo de los segmentos del embrión en
los organismos, de tal forma que, para el caso de las
estructuras genitourinarias, los miembros HOX invo-
lucrados son aquellos localizados en el extremo 5’, es
decir, aquellos que tienen su expresión en forma tar-
día y en la región caudal. En este sentido, los genes
parálogos 9 al 13 (del tipo Abdominal-B o Abd-B)
son los que están implicados en el desarrollo de las
estructuras que darán origen a los órganos finales.
Según Taylor et al.17 se presenta un eje coordinado
y conservado del cual se desarrolla el sistema repro-
ductivo del humano y el ratón, en el que la expresión
del clúster HOXA está implicada. De acuerdo con los
autores, en el oviducto se expresa HOXA9, en el útero
HOXA10, el gen HOXA11 es expresado en el cérvix,
mientras que la expresión de HOXA13 es restringida a
las estructuras más posteriores, por lo cual su expre-
sión es débil en el cérvix pero fuerte en la vagina. La
Figura 1 Organización genómica y similitud del complejo HOM de Drosophila y expresión de los HOX ocurre primordialmente en las
los grupos HOX de humano. Representación esquemática del complejo homeó- estructuras en desarrollo, en las que la diferenciación
tico de Drosophila (HOM-C), los cuatro clúster HOX de humano y un hipotético va tomando lugar; y un símil pudiera ocurrir en tejidos
complejo homeótico ancestral son mostrados con sus posibles relaciones filo-
genitales adultos, en los que cambios celulares y de
genéticas. Cada columna de genes indica la correspondencia, basada sobre la
diferenciación se llevan a cabo durante el transcurso
homología de la secuencia del homeobox, entre el complejo HOM y los cuatro
grupos HOX de los mamíferos. Los números del 1 al 13 indican los genes pará- del ciclo hormonal. De hecho, se ha sugerido que la
logos identificados hasta el momento. Los números entre paréntesis indican los expresión de HOXA10, HOXA11 y HOXA13 puede
cromosomas sobre los cuales están localizados los grupos HOX en el humano. tener un papel importante en la plasticidad de los
Cada gen es representado por un cuadro coloreado. Los dominios de expresión tejidos reproductivos durante el ciclo menstrual.17 Al
de los genes HOM/HOX son esquematizados en la mosca y en el SNC de un parecer, HOXA1018,19 y HOXA1120 son importantes en
feto humano (extrapolado de datos en el ratón). Cada color en los cuadros
el desarrollo del endometrio y miometrio bajo la regu-
describe el dominio de expresión de cada grupo HOX en el eje antero-posterior
lación de hormonas esteroides sexuales21,18,20 y son
(tomado y modificado de Mark et al).5
lab = labial; pb = proboscipedia; Df = Deformed; Scr = Sex combs reduced; Antp = an- esenciales para la implantación en ratones. Ensayos
tennapedia; U = Ultrabithorax; abd-A = abdominal-A; Abd-B = Abdominal-B con deleciones dirigidas en Hoxa1022 y Hoxa1123 han
demostrado que inducen infertilidad en ratones.
Adicionalmente, mutaciones en HOXA13 han sido
de diferenciación celular o en el mantenimiento de reportadas en mujeres con el síndrome hand-foot-
células diferenciadas y que la desregulación de estos genital (SHFG), en el cual un útero parcial o comple-
puede ser importante en la transformación celular o tamente dividido es desarrollado debido a la fusión
en la progresión tumoral.16 incompleta de los tubos mülerianos.24

Genes HOX en el desarrollo y mantenimiento Genes HOX y cáncer cervicouterino

de estructuras genitourinarias femeninas
Los tejidos embrionarios siguen un patrón de expre-
El desarrollo y el mantenimiento de la identidad celu- sión HOX de manera colinear en el tiempo y el espa-
lar son vitales para la función de los tejidos adultos cio; sin embargo, los tejidos con cáncer pierden esta
y la clave para lograrlo es el establecimiento de un particularidad y se puede presentar expresión de genes
estado transcripcional celular estable. La adecuada del extremo 5’ (parálogos 9-13), extremo 3’ (parálo-
regionalización del tracto reproductor femenino para gos 1-4) o intermedios (parálogos 5-8).
dar identidad al cérvix, al útero y a la vagina se vale de La mayoría de los estudios se ha enfocado en
una fina homeostasis entre moléculas de señalización la determinación de la expresión de genes HOX en
y factores de transcripción; y los genes HOX juegan cáncer invasor y su comparación con la del epitelio
un papel crucial en este aspecto. cervical sano (cuadro I). De esto se ha sugerido que
Como se mencionó con anterioridad, la disposi- miembros particulares de los cuatro clúster HOX
ción de los diferentes genes HOX en el cromosoma pudieran estar involucrados en la transformación

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Cuadro I Descripción de los genes HOX reportados en cáncer cervicouterino humano

Gen HOX Tejido o línea celular Alteración Detección Referencia
A1 Carcinoma de células escamosas Sobreexpresión Microarreglos de expresión 28
C5, C8 Células SiHa Expresión de novo RT-PCR 26
D9 Células HeLa Expresión de novo RT-PCR 25
A1, B2, B4, C5,
Líneas celulares del CaCU Expresión de novo RT-PCR 27
C10, D13
C6, C10 Carcinoma invasor Sobreexpresión Microarreglos de expresión 29
B2, B4, B13 Carcinoma invasor Expresión de novo RT-PCR 31
B13, C9, C11,
Carcinoma invasor Expresión de novo RT-PCR 30
C12, C13, D9, D10
C10 Carcinoma invasor Expresión de novo Microarreglos de expresión 34
Espectrometría de masas/
B4 LIEAG, carcinoma invasor Expresión de novo 32
IHQ
B7 Líneas celulares del CaCU Desregulación RT-PCRq /WB 35

LIEAG = lesión intraepitelial de alto grado; CaCU = cáncer cervicouterino; RT-PCRq = RT-PCR cuantitativa; IHQ = inmunohistoquímica;
WB = western blot

de la célula cervical normal en una célula cervical sor.30 De manera similar, miembros del clúster HOXB
neoplásica. En este sentido, algunos reportes han parecen estar presentes solo en carcinomas cervicales
demostrado la expresión de HOXD9,25 HOXC5 invasores pero no en epitelio sano, lo que ha llevado
y C8,26 HOXC10 y D1327 en células cervicales a sugerir que algunos de estos miembros pudieran
neoplásicas en cultivo pero no en células norma- estar relacionados con el proceso de transformación
les. Shim et  al.28 reportaron mediante análisis con maligna de las células del epitelio cervical, como ha
microarreglos de cDNA en células de cáncer cervical sido reportado para HOXB2, B4 y B13.27,31
y epitelio cervical que HOXA1 pudiera estar involu- A pesar de lo anterior, poco se conoce acerca del
crado en tumorigénesis cervical. papel que estos genes tienen en el proceso neoplá-
Mediante análisis de expresión por RT-PCR Li et sico de la célula cervical humana; sin embargo,
al.25 mostraron que HOXD9 es diferencialmente expre- algunos datos han demostrado y sugerido funciones
sado en células de cáncer cervical pero no en células particulares en este proceso. Barba et al.32 demos-
cervicales normales, y sugieren que HOXD9 pudiera traron mediante análisis de espectrometría de masas
estar involucrado en la patogénesis del cáncer cervical. e IHQ que HOXB4 fue diferencialmente observado
Alami et al.26 realizaron ensayos de expresión por en cáncer cervical respecto al tejido normal. La
RT-PCR y reportaron que de 39 genes HOX, solo proteína HOXB4 fue inmunodetectada en el núcleo
HOXC5 y C8 son expresados en células transformadas de las células epiteliales de tumor invasor y lesio-
de SiHa pero no en queratinocitos cervicales prima- nes preinvasoras, mientras que en el epitelio cervi-
rios en cultivo; los autores extendieron sus análisis a cal normal estuvo ausente. Estos hallazgos sugieren
otras dos líneas celulares de queratinocitos transfor- que HOXB4 podría ser una proteína relacionada con
mados de origen independiente, las células Eil-8 y el estado neoplásico del epitelio cervical humano y
18-11S3, y encontraron los mismos resultados, por lo eventualmente constituir un marcador de células no
que sugieren que HOXC5 y C8 pudieran estar involu- diferenciadas.
crados en el proceso que dirige la transformación de Datos experimentales han demostrado que HOXB7
queratinocitos cervicales. podría ser uno de los orquestadores del fenómeno de
El clúster HOXC ha sido reportado como uno de angiogénesis en el proceso de invasión en el CaCU.
los más activos en cáncer cervical, pues en tejidos de Mediante diferentes estrategias experimentales,
tumores invasores se ha demostrado sobreexpresión o se determinó que el miRNA-196b es un regulador
expresión de novo en algunos de sus miembros. De transcripcional de HOXB7, el cual a su vez induce la
esta manera, al parecer una sobreexpresión de HOXC6 expresión del VEGF (factor de crecimiento endotelial
y C10 se presenta en carcinomas cervicales invasores vascular, por sus siglas en inglés). El abatimiento de
comparados con queratinocitos cervicales normales,29 la expresión de HOXB7 mediante siRNA, así como
mientras que una expresión de novo para HOXC9, su regulación a través de miR-196b, resultó en un
C11-C13 ha sido reportada en cáncer cervical inva- reducido crecimiento celular, clonicidad, migración e

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 López-Romero R et al. Genes HOX y cáncer cervicouterino

invasión in vitro, así como una reducida angiogénesis mente estén relacionados con el proceso de la trans-
(uno de los sellos distintivos del cáncer) y prolifera- formación celular. Así, los genes HOX podrían ser
ción celular tumoral in vivo. La desregulación de esta considerados como genes del cáncer.
vía estuvo significantemente asociada con una mala
sobrevida libre de enfermedad en pacientes con CaCU
tratados con quimiorradiación. De esta manera, los Conclusión
autores señalan que la ruta miR-196b~HOXB7~VEFG
juega un papel importante en la progresión del CaCU El cérvix uterino humano es un tejido que presenta
y que esta vía podría ser blanco para el desarrollo de una plasticidad tisular durante el ciclo hormonal y al
nuevas estrategias terapéuticas para un futuro manejo parecer algunos miembros de los genes HOX del tipo
de esta neoplasia. Abd-B participan en este desarrollo y en el manteni-
El gen de ratón mgl-1, análogo al supresor de miento de las estructuras genitourinarias adultas. Una
tumor “lethal l(2) giant larvae (l(2)gl)” de D. mela- alteración en la regulación de diversos genes HOX
nogaste  es un gen blanco de Hoxc833 y HOXC8 es pudiera ser responsable en parte de los procesos que
activamente expresado en células neoplásicas del dirigen la transformación de una célula cervical sana
CaCU26; sin embargo, una función similar para en una célula cervical neoplásica, por lo que su inves-
HOXC8  en CaCU humano no ha sido demostrada tigación en CaCU, así como la determinación de sus
todavía. Si en el cérvix humano existen genes supre- genes blanco resulta de sumo interés para un mejor
sores de tumor regulados por este u otros genes HOX, conocimiento de su fisiopatología y así eventualmente
la pérdida de estos supresores de tumor en el tejido abrir un nuevo campo para el desarrollo de estrategias
neoplásico, debida probablemente a su inactivación terapéuticas para un futuro manejo de esta neoplasia
por genes HOX, pudiera ser un evento importante en considerada un problema de salud pública a nivel
el desarrollo del cáncer cervical. mundial.
Mediante diversas aproximaciones moleculares
in vitro e in vivo, Zhai et al.34 han demostrado que
HOXC10 es uno de los genes importantes en el pro- Agradecimientos
ceso de invasión celular para que una lesión cervical
preinvasiva avance a un carcinoma invasor. La ausen- Agradecemos el apoyo brindado por la Red de Investi-
cia de HOXC10 en el epitelio sano, expresión leve en gación en Virus del Papiloma Humano de la Coordina-
lesiones preinvasiva y fuerte expresión en carcinomas ción de Investigación en Salud del Instituto Mexicano
invasores, así como ensayos en Matrigel sustentan la del Seguro Social para la generación de este producto,
postura de los autores de que HOXC10 es uno de los especialmente a los doctores Fabio Salamanca, Israel
responsables del proceso de invasión en el CaCU. Grijalva, María Elena Furuya, María Elena Galván y
Las evidencias muestran que otras de las vías rela- Eduardo Almeida, por su incesante trabajo y por su
cionadas al cáncer y en especial para el CaCU, son apoyo fundamental.
las alteraciones en los genes homeóticos HOX. La
fina regulación génica de algunos HOX mediante los
Declaración de conflicto de interés: los autores han
microRNAs, muestran la complejidad de la célula completado y enviado la forma traducida al español de
tumoral. De esta manera, las bases moleculares del la declaración de conflictos potenciales de interés del
cáncer, cada vez se estará modificando debido en gran Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas, y
medida a los nuevos hallazgos de genes que potencial- no fue reportado alguno en relación con este artículo.

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