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NEFROLOGÍA. Volumen 26. Número 2. 2006

¿Qué son los genes Hox? Su importancia en la

enfermedad vascular y renal
O. Hernández Perera*, A. Marrero* y J. C. Rodríguez Pérez*,**
*Unidad de Investigación y **Servicio de Nefrología. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Universidad de Las Palmas de Gran
Canaria. Las Palmas de Gran Canaria.

INTRODUCCIÓN Los genes Hox han sido relacionados con los pro-
cesos de remodelado vascular y angiogénesis pre y
Los genes Hox codifican una amplia familia de postnatales, así como con la regulación del ciclo ce-
factores de transcripción caracterizados por poseer lular. Además, existen importantes similitudes entre
el homeodominio en su estructura. Esta secuencia los procesos de regeneración tisular y los procesos
de unión al DNA, muy conservada a través de la de organogénesis, donde los genes Hox juegan un
evolución, está constituida por 61 aminoácidos for- papel relevante. En los últimos años se han descu-
mando 3 α-hélices. Los genes Hox juegan un papel bierto similitudes genéticas notables, como la ex-
central durante el desarrollo embrionario, determi- presión de algunos genes típicos del desarrollo em-
nando la identidad de los somitas y regulando la or- brionario durante los procesos patológicos del riñón
ganogénesis1. Durante los últimos años los genes en el adulto2-4. Estos hechos nos inducen a pensar
Hox han sido encontrados en contextos genéticos di- que los genes Hox juegan un papel central en la pa-
ferentes, tanto en el desarrollo embrionario como en tología vascular y renal.
el adulto, habiendo sido relacionados con diversas
patologías como la anirinia (Pax6), simpolidactilia
(HoxD13) y varios tipos de cáncer como el rabdo- GENES HOX
miosarcoma alveolar (Pax3) o los tumores intestina-
les (CDX2). El homeodominio es un motivo de unión al DNA
Las enfermedades vasculares y renales son pato- y su nombre deriva de un término anterior, la homeo-
logías complejas. En función del tipo celular afecta- sis. Bateson acuñó esta palabra en 1894 para referir-
do y del daño específico subyacente se pondrán en se a las variaciones naturales donde ciertas partes del
marcha procesos de proliferación, hipertrofia, desdi- cuerpo muestran características de otras regiones5.
ferenciación o apoptosis. En estos procesos, el ciclo Años más tarde Bridges recupera este término para
celular ocupa un lugar central, coordinando de cier- las mutaciones homeóticas, donde la identidad de una
ta forma las distintas respuestas celulares posibles. parte del organismo es convertida en otra. De hecho,
Asimismo, desde un punto de vista molecular, exis- la primera mutación homeótica fue descrita por Brid-
ten grandes similitudes en los procesos involucrados ges a principios del siglo pasado. Cribando mutacio-
en el desarrollo de la aterosclerosis y la glomerulo- nes en Drosophila en el laboratorio de Thomas H.
esclerosis. En ambas patologías, independientemen- Morgan encontró una mosca donde la parte anterior
te del efector responsable de la enfermedad, tienen del tercer segmento torácico había sido reemplazada
lugar procesos de inflamación, proliferación y fibro- por la parte anterior del segundo segmento torácico6.
sis, pudiendo concurrir procesos de remodelado ti- Este fenotipo fue bautizado como bithorax. A finales
sular. Por otra parte, se han encontrado importantes de los años 70 Lewis logró aislar y caracterizar el gen
analogías entre la arquitectura glomerular y la vas- responsable del fenotipo bithorax, bautizándolo con
cular, pudiéndose considerar al glomérulo como una el mismo nombre7. A partir de entonces se han ais-
variación estructural de los vasos sanguíneos. lado muchas proteínas más con el homeodominio en
su estructura, aunque sólo algunas se encuentran re-
lacionados con las mutaciones homeóticas.
La clasificación de los genes Hox es compleja8,
Correspondencia: Prof. José C. Rodríguez Pérez por lo que habitualmente se dividen en dos grupos:
Unidad de Investigación
Servicio de Nefrología
Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín 1. Genes Hox senso estricto (Hox s.e.): aquellos
35010 Las Palmas de Gran Canaria genes Hox que se encuentran en alguno de los 4
E-mail: jrodperd@gobiernodecanarias.org clusters Hox.

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2. Genes Hox senso lato (Hox s.l.): genes que pre- y la causa de que se encuentren agrupados en clus-
sentan el homeodominio, excluyendo los anteriores. ters son poco conocidos, aunque debe existir algu-
na relación entre ambos. Recientemente se han des-
Aunque no se trate de una clasificación natural, cubierto varios microRNA dentro de los clusters con
esta división es frecuentemente utilizada, ya que los secuencias complementarias a diferentes genes Hox,
genes Hox s. e. poseen una organización genómica postulándose que puedan actuar de alguna forma en
y un sistema de expresión característica que acon- la coordinación de su expresión.
sejan un tratamiento especial. A finales de los años 80 los genes Hox s.e. co-
menzaron a encontrarse en contextos diferentes al
del desarrollo embrionario. Primero se relacionaron
GENES HOX SENSO ESTRICTO con la eritropoyesis en el adulto9-11 y a principios
de los años 90 con el sistema cardiovascular12. Re-
Los genes Hox s.e. son también conocidos en la sulta interesante que se haya documentado expre-
literatura anglosajona como anntenapedia-type o sión de genes Hox en los linajes sanguíneo y en-
clustered Hox genes. Tienen la peculiaridad de en- dotelial, pues ambos derivan del mismo precursor
contrarse agrupados en cuatro clusters (HoxA-D), celular, el hemangioblasto.
distribuidos en diferentes cromosomas. Los genes El primer grupo que encontró expresión de genes
Hox s.e. se dividen en 13 grupos parálogos según Hox s.e. en el sistema cardiovascular fue el de Gors-
el lugar que ocupan en el cluster y la similitud de ki12, 13. A partir de librerías de cDNA de células de
secuencias (fig. 1). Durante los primeros estadios del músculo liso vascular de aorta de rata se aislaron
desarrollo embrionario juegan un papel central, es- varios genes Hox s.e., HoxA2, HoxA4, HoxA5,
tableciendo la identidad de los somitas. En este mo- HoxA11, HoxB1, HoxB7 y HoxC9, poniendo de re-
mento el perfil de expresión de los genes Hox s.e. lieve la importancia de estos genes en la vida post-
es temporal y espacialmente colineal respecto a su natal. Un trabajo posterior comparó la expresión de
posición en el cluster, habiendo sido este hecho re- los genes Hox entre células musculares lisas em-
lacionado con un aumento paulatino de la concen- brionarias y adultas, encontrándose una mayor tasa
tración de ácido retinoico a lo largo de esta fase del de expresión de HoxB7 y HoxC9 en las células de
desarrollo embrionario. Sin embargo, el mecanismo origen embrionario, por lo que se especula que estos
mediante el cual se coordina la expresión entre ellos genes pueden juegar un papel como inductores
de la proliferación celular14. Sin embargo, HoxA5,
HoxA11 y HoxB1 presentaron un nivel de expresión
reducido y similar en ambos tipos celulares.
HoxA9 ha sido relacionado con la angiogénesis.
La inhibición de HoxA9 disminuye la formación de
vasos y la migración de las células endoteliales in
vitro15. Esta actividad proangiogénica de HoxA9 está
relacionada, al menos en parte, con la capacidad de
regular transcripcionalmente la expresión del recep-
tor EphB415, que ha sido implicado en los procesos
angiogénicos y hematopoyéticos16, 17. EphB4 debe
jugar también algún papel específico en el desarro-
llo del glomérulo, pues ratones transgénicos que
sobreexpresan EphB4 en el riñón desarrollan mal-
formaciones glomerulares que desembocan en glo-
Fig. 1.—Organización y expresión de los genes Hox senso es- merulopatías18. Una variación transcripcional de este
tricto. En humanos y ratones existen 39 genes Hox s.e. que se gen, HoxA9EC ha sido descrita recientemente19. Su
agrupan en 4 clusters designados con una letra cada uno (A-D) expresión es inhibida por el Factor de Necrosis Tu-
y localizados en cromosomas diferentes. Se piensa que los clus-
moral (TNF) y por el momento sólo ha sido encon-
ters se originaron mediante sucesivas duplicaciones. El patrón de
expresión de los genes Hox es espacial y temporalmente coline- trado en células endoteliales de humanos20. Nuestro
al con su posición dentro del cluster. La expresión de los genes grupo, trabajando en corteza de riñón de rata, no
Hox s.e. depende de la concentración ambiental de ácido reti- ha encontrado expresión de esta forma de splicing
noico, aumentando el grado de sensibilidad a esta molécula hacia alternativo, aunque sí de HoxA9 (fig. 2). La compa-
el extremo 3’. El aumento paulatino de la concentración del ácido
retinoico hace que los genes Hox s.e. se activen secuencialmen-
ración de las secuencias genómicas de Homo sa-
te. La expresión de estos genes determinará la identidad de los piens y Rattus norvergicus en la región donde se pro-
diferentes segmentos del cuerpo. duce el splicing alternativo revelaron notables

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GENES HOX

proliferación y la formación de nuevos vasos24, 25,

por lo que ha sido propuesto como posible diana
antitumoral. La actividad angiogénica de HoxB7 ha
sido relacionada con la capacidad de activar la sín-
tesis de varios factores angiogénicos, péptidos vaso-
activos e interleukinas, como bFGF, VEGF, angio-
tensina-II e interleuquina-8 en diferentes líneas
tumorales24-26. HoxB7 también se expresa en placas
de ateroma y su sobreexpresión en células
C3H10T1/2, una línea de células pluripotenciales,
hace que aumente su actividad proliferativa y se ac-
tive la diferenciación a células musculares lisas27.
Todo ello induce a pensar que HoxB7 puede tener
Fig. 2.—Expresión de HoxA9 en corteza de riñón de rata. Se aisló alguna función remodeladora del sistema vascular.
el RNA total de corteza renal de ratas Sprage-Dawley. La expre- HoxD10, al contrario que HoxB7, ha sido citado
sión de HoxA9 se confirmó mediante RT-PCR y secuenciación del
producto amplificado. Se utilizaron primers específicos para rata como un agente con actividad anti-angiogénica.
localizados a ambos lados de una secuencia donde en el huma- HoxD10 se expresa preferentemente en las células
no se encuentra el sitio de splicing alternativo de HoxA9. En el endoteliales en estado no proliferativo, inhibiendo su
riñón de rata no tiene lugar la expresión de una proteína alter- migración y la formación de nuevos vasos. De forma
nativa de mayor peso molecular que sea equivalente a la encon-
trada en humano, ya que en caso contrario deberíamos haber en-
consistente con estos hallazgos, HoxD10 parece
contrado una banda adicional de 1434 bp en nuestras muestras. bloquear la acción proangiogénica, tanto de bFGF
1, marcador de peso molecular; 2 y 3, ratas control; 4 y 5, ratas como de VEGF28.
con ablación de 5/6 de la masa renal, y 6, reacción de amplifi- El grupo de genes parálogos HoxA11/
cación sin cDNA. HoxC11/HoxD11 juega un papel central en la in-
ducción y desarrollo de los riñones metanéfricos.
HoxA11 y HoxD11 regulan la ramificación del uré-
diferencias, por lo que pensamos que esta variación ter durante el desarrollo embrionario, actuando de
génica podría tener un papel modulador sólo en al- forma sinérgica, de tal forma que la eliminación de
gunas especies. uno de ellos solamente no tiene consecuencias,
HoxB3 y HoxD3 parecen estar involucrados en la mientras que los dobles mutantes presentan riñones
angiogénesis y en la diferenciación de las células rudimentarios o incluso, en casos extremos, care-
endoteliales. HoxD3 es expresado con mayor inten- cen de ellos29. La eliminación de los tres genes pro-
sidad en células proliferativas y su expresión es ac- duce la completa desaparición del riñón metanéfri-
tivada por el Factor de Crecimiento de Fibroblastos co, aunque curiosamente la expresión de los genes
básico (bFGF)21. Se piensa que HoxD3 está relacio- Pax-2 y Wnt-1, fundamentales en el desarrollo renal,
nado con la actividad migratoria o invasiva de las no se modifica en estos mutantes30. Por otra parte,
células endoteliales21, mientras que HoxB3 trabaja HoxA11 podría regular la expresión de la integrina-
de una forma diferente, actuando más bien sobre la a8 durante la morfogénesis renal. De hecho, los ra-
subsiguiente morfogénesis de los nuevos vasos for- tones knockout de esta integrina presentan un fe-
mados. Estas observaciones han llevado a sugerir que notipo muy similar al doble knockout HoxA11/
ambos genes Hox realizan actividades complemen- HoxD1131, lo que sugiere que estos genes Hox po-
tarias dentro de un determinado tejido22. drían estar actuando sobre la misma ruta de seña-
HoxB5 ha sido relacionado con la diferenciación lización.
en angioblastos. HoxB5 es capaz de regular la ex- No obstante, las variaciones morfológicas encon-
presión de flk1/KDR (VEGFR-2), un receptor del Fac- tradas en los estudios realizados en animales knoc-
tor de Crecimiento del Endotelio Vascular, solapán- kouts de genes Hox s.e. deben analizarse con suma
dose las zonas de expresión de HoxB5 y flk1/KDR precaución. A veces puede resultar complicado es-
durante los primeros estadios de la diferenciación de tablecer si éstas se deben a un problema de esta-
los angioblastos. Además su expresión resulta sufi- blecimiento de identidad relacionado con la función
ciente para iniciar la diferenciación en células en- nativa de lo genes Hox s.e. en los primeros estadíos
doteliales23. del desarrollo o a una función diferente del gen en
HoxB7 ha sido citado en varios estudios como un el tejido estudiado en etapas posteriores. Además el
elemento activador de la angiogénesis. Se ha en- sinergismo que presentan los genes Hox s.e. pará-
contrado activación de HoxB7 en tumores de mama logos es otro factor que complica los estudios con
y melanomas, actuando como un promotor de la animales transgénicos.

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GENES HOX SENSO LATO

El grupo de los genes Hox s.l., también llamados

non-anntenapedia-type o non clustered Hox genes,
es bastante heterogéneo. Dentro de este subgrupo
estarían el resto de los genes Hox, aquellos que po-
seyendo el homeodominio, no se encuentran en nin-
guno de los cuatro clusters Hox tradicionales. No-
sotros nos centraremos en cuatro de ellos Cux-1,
Gax, Hex y Prx-1, genes que directa o indirectamente
han sido relacionados con las patologías vascular y
renal.

Cux-1

Cux-1 es el gen homólogo en mamíferos del gen

cut de Drosophila, por lo que también se le cono-
ce como Cutl-1 (cut-like gene). El gen cut en Dro-
sophila interviene en la determinación del tipo ce-
lular en numerosos tejidos, resultando esencial para Fig. 3.—Efectos de Cux-1 y Gax sobre en el ciclo celular. Los in-
el desarrollo normal de los túbulos de Malphigi, el hibidores de CDKs p21Cip1 y p27Kip1 actúan en el ciclo celu-
sistema excretor en los insectos32,33. lar dando lugar a una parada en la transición G1/S. Estas proteí-
nas regulan el ciclo celular mediante su interacción con los
Durante el desarrollo, Cux-1 se expresa en diver- complejos ciclinaD-CDK4 (o CDK6) y ciclinaE-CDK2. El secues-
sos órganos, entre ellos el riñón mesonéfrico y me- tro de las proteínas Cip/Kip por el complejo ciclinaD-CDK4 faci-
tanéfrico, con una mayor expresión en las áreas ne- lita la activación del complejo ciclinaE-CDK2. Las quinasas CDK2
frógenas, tanto en células mesenquimales como y CDK4 (o CDK6) activadas contribuirán secuencialmente a la
epiteliales, así como alrededor del mesénquima ne- fosforilación de la proteína del retinoblastoma (Rb), anulando su
capacidad para reprimir a los miembros de la familia E2F y dando
frógeno34. El patrón de expresión de Cux-1 coincide lugar a la activación de genes requeridos para la entrada en Fase S.
en el tiempo y en el espacio con el de los genes Cux-1 y Gax actúan de forma opuesta sobre la expresión de p21
Notch. Estos genes codifican receptores de mem- y p27. Gax es un activador, provocando parada del ciclo celular,
brana que han sido relacionados tanto con el desa- mientras que Cux-1 inhibe la expresión de p21 y 27, favorecien-
do así la transición G1/S.
rrollo embrionario del riñón como con la reparación
renal en el adulto35. Se ha especulado con la idea
de que Cux-1 pueda actuar como gen efector de
Notch. En este sentido, se ha observado que la línea
celular RKE de epitelio renal, que expresa constitu- rular37, 38. Los experimentos con ratones transgénicos
tivamente Notch, presenta niveles elevados de parecen ser congruentes con estos datos. Así, rato-
Cux-136. Al final de la diferenciación Cux-1 es inhi- nes knockout p27-/- presentan problemas proliferati-
bido o pierde su capacidad de unión a sus dianas, vos que conducen a una hiperplasia multiorgánica39-
41
detectándose sólo una señal mínima en glomérulos , de forma parecida a lo que ocurre en ratones
y túbulos maduros34. Este patrón temporal de ex- transgénicos que expresan Cux-1 constitutivamente42.
presión induce a pensar que Cux-1 debe jugar algún Un estudio posterior con ratones transgénicos que
papel importante en el desarrollo renal. expresan Cux-1 constitutivamente, más centrado en
La expresión de Cux-1 se ha relacionado con au- el riñón, encontraron que estos animales desarrolla-
mentos en la proliferación celular (fig. 3), actuando ban glomeruloesclerosis y fibrosis intersticial, con un
probablemente como un represor de la transcripción aumento específico de colágeno IV en matriz43. Tam-
de los inhibidores del ciclo celular p27kip1 (p27) o bién se han encontrado relaciones entre p21 y Cux-
p21Cip1 (p21). En diversos modelos experimentales de 1. La expresión constitutiva de Cux-1 produce la in-
enfermedad renal se han detectado alteraciones del hibición de p21, pero sólo en la fase S del ciclo
ciclo celular (ver recuadro). En este sentido, la re- celular, momento en que se detecta tanto un au-
ducción de la expresión de p21 y p27 se ha rela- mento en la síntesis de Cux-1 como de la actividad
cionado bien con una activación de la respuesta desfosforiladora del homeodominio de Cux-1 por
proliferativa de la célula mesangial, bien con el de- Cdc25A44. La relación de Cux-1 con p27 y p21 tam-
sarrollo de glomeruloesclerosis e hipertrofia glome- bién ha sido encontrada en quistes renales. En ri-

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GENES HOX

ñones poliquísticos de ratones C57BL/6J-cpk/cpk la La sobreexpresión de Gax produce una marcada

expresión de Cux-1 se encuentra aumentada en el disminución de la capacidad migratoria en células
epitelio de los quistes34, estando también modifica- musculares lisas. Esta actividad, no obstante, no
da la expresión de p21 y p27, aunque de forma di- tiene lugar en células p21-/-. Paralelamente, Gax in-
ferente dependiendo del modelo de ratón utilizado45. hibe la expresión de varias integrinas, aunque este
Los datos experimentales de cultivo de piezas de efecto tampoco está presente en células p21-/-56. Por
riñon embrionario in vitro también relacionan a Cux-1 tanto, la actividad antimigratoria de Gax y su po-
con el ciclo celular. Estos experimentos determina- tencial para modificar la expresión de integrinas
ron que la inhibición de Cux-1 con oligonucleótidos probablemente estén relacionadas con su actividad
antisentido causa un aumento de la apoptosis y un antiproliferativa a través del ciclo celular. En conso-
retardo en el crecimiento de los órganos46. Este nancia con estos datos, ratones knockout Gax-/-
grupo atribuye el aumento de la tasa de apoptosis muestran una disminución importante en la canti-
a una desregulación de los procesos de prolifera- dad de músculo esquelético en las extreminades, de-
ción/diferenciación, lo que daría lugar a una salida bido posiblemente a una disminución de la capaci-
del ciclo hacia la apoptosis47. dad migratoria de los precursores del músculo
estriado57.
Resulta interesante el estudio de Perlman y cols.
Gax donde observan que la sobreexpresión de Gax en
células musculares lisas induce la entrada en apop-
El gen Gax fue clonado por primera vez en 1993, tosis58. La expresión forzada de Gax en estas célu-
observándose una fuerte inhibición de su expresión du- las inhibe la síntesis de Bcl-2 y activa la de Bax. Bax
rante la transición G0/G1 en células musculares lisas48. es una proteína proapoptótica de la famlia Bcl-2
El gen Gax se expresa en el tejido cardiovascular adul- cuya actividad es bloqueada por la formación de un
to incluyendo corazón, pulmones y en las células mus- heterodímero con Bcl-259. De forma consistente con
culares de la capa media arterial. En tejidos embrio- estos datos, fibroblastos embrionarios de ratón Bax-/-
narios se ha detectado expresión en los tres linajes resultaron insensibles a la inducción de apoptosis
musculares (estriado, liso y cardíaco), así como en el por Gax. Esta actividad sólo tuvo lugar en células
cerebro49. La expresión de Gax solapa con la del Fac- proliferativas y fue independiente de p53 y de p2158.
tor Amplificador de Miocitos 2 (MEF2), un homólogo Un estudio reciente ha puesto en evidencia la
del Factor de Respuesta al Suero (SRF), que actúa como existencia de interacciones de Gax con NF-kappaB.
un regulador transcripcional en células musculares y La transfección de células endoteliales con un vec-
neuronales y cuya actividad se regula post-traduccio- tor de expresión del gen Gax provoca la inhibición
nalmente50. MEF2 es capaz de unirse específicamente de NF-kappaB y de diversas moléculas proinflama-
al promotor de Gax y activar su síntesis51. torias60, poniendo de manifiesto el potencial antiin-
Gax es rápidamente inhibido en células muscu- flamatorio y antiproliferativo de este gen.
lares lisas por señales mitogénicas tales como la
Angiotensina II, el Factor de Crecimiento Derivado
de Plaquetas (PDGF) y el suero48, 52 e inhibido más Hex
lentamente por señales de parada de crecimiento
como el péptido natriurético del tipo C o la priva- Este gen, conocido también como Prh (proline-rich
ción de suero 48, 52. De forma similar, Gax es inhi- homeodomain gene), se encontró por primera vez
bido durante la respuesta proliferativa característi- en tejido hematopoyético, pulmones e hígado du-
ca del modelo de daño vascular con balón en rante el desarrollo61,62. Sin embargo, también se ex-
arteria carótida de rata53. La microinyección de Gax presa en los primeros estadios del desarrollo em-
en células musculares lisas así como su sobreex- brionario, durante la formación de la gástrula,
presión en células musculares lisas o fibroblastos estando implicado en la determinación de la iden-
producen la parada del ciclo celular en G1 y la de- tidad del área anterior en el embrión63, así como en
tención de la proliferación celular54. Gax inhibe la la asimetría lateral64,65. Más tarde se descubrió que
proliferación celular a través de la activación de la Hex también se expresa en tejidos adultos, jugando
expresión de p21 (fig. 3) en células musculares lisas un papel central en la hematopoyesis66,67.
y fibroblastos54. También se ha encontrado inhibi- Hex se expresa de forma transitoria en endocar-
ción del crecimiento por Gax en cultivos de célu- dio y en angioblastos embrionarios, actuando ade-
las endoteliales de vena umbilical humana más como un marcador temprano de células pre-
(HUVEC) con un aumento paralelo de la expresión cursoras del endotelio que desaparece al comienzo
de p2155. de la diferenciación celular65. Hex también activa la

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transcripción del gen SMemb/NMHC-B (cadena pe-

sada de la miosina no muscular tipo B de músculo
liso embrionario), un marcador de cambio fenotípi-
co de la célula muscular lisa68.
En Xenopus laevis ha sido aislado el gen homó-
logo, Xhex que se expresa en células endoteliales
vasculares durante el desarrollo de la red vascular.
Su expresión en el tejido vascular comienza poco
después de que se detecte expresión de flk-1, que
codifica para el receptor VEGFR-2, esencial en el
desarrollo vascular. La sobreexpresión de Xhex da
lugar a un aumento en el número de células en el
endotelio vascular (Newman y cols., 1997). Para
otros autores, Hex actúa también como inhibidor
de la angiogénesis, bloqueando la expresión de los
receptores VEGFR-1 y, en especial, de VEGFR-2,
teniendo poca o nula acción sobre la diferencia-
ción69. La expresión de Hex puede incrementarse
en respuesta a la acción del factor de crecimien-
to transformante-β1 (TGF-β1) en células endotelia-
les. Además, se ha demostrado que TGF-β1 actúa Fig. 4.—Papel de Hex en la regulación de flk-1 por TGF-β1. TGF-
como inhibidor de la expresión de VEGFR-2, blo- β1 activa el promotor de Hex, probablemente a través de la ac-
queando la unión del factor de transcripción tivación de las proteínas Smad. A su vez, Hex es capaz de se-
cuestrar el factor nuclear GATA-2, inhibiendo así la transcripción
GATA-2 al promotor de VEGFR-2, a través de la del gen flk-1. Esta vía podría estar involucrada en el papel anti-
formación de un complejo inhibitorio formado por angiogénico del TGF-β1.
Hex y GATA-270 (fig. 4). Estos datos sugieren que
Hex pudiera mediar las acciones anti-angiogénicas
del TGF-β1 en células endoteliales. El mecanismo
mediante el cual TGF-β1 induce la expresión de El grupo de Schaefer ha relacionado a Hex con la
Hex permanece sin dilucidar. Se sabe que el TGF- familia de factores de transcripción Jun (c-Jun, JunB
β1 induce la actividad de las proteínas Smad-2 y y JunD), cuya expresión puede estar alterada en di-
Smad-5 en células endoteliales. Además, la seña- versas patologías vasculares, y modular de esta
lización mediada por Smad se ha relacionado con forma la capacidad transactivadora de estas proteí-
el control de la expresión de Hex71. En este senti- nas, especialmente cuando están formando hetero-
do apuntan los datos obtenidos en ratones trans- dímeros con c-Fos75.
génicos deficientes en Smad-2. Estos ratones care- Los experimentos con ratones transgénicos han
cen de niveles detectables de Hex y fallecen arrojado resultados divergentes. En un trabajo se en-
durante la fase de embrión. Analizados en con- contró que el knockout heterozigótico Hex+/- pre-
junto, estas observaciones parecen sustentar la po- sentaba un fenotipo normal, mientras que el homo-
sibilidad de que la señalización del TGF-β1 esté zigoto Hex-/- moría alrededor del día 11,5 post
acoplada a la inhibición de VEGFR-2 mediada por coitum. Su muerte se atribuyó a la incapacidad para
Hex a través de alguna vía dependiente de Smad- desarrollar el hígado, sin que se detectaran señales
2 y pone de relieve la importancia que podría de problemas vasculares importantes76. Sin embar-
tener Hex en los mecanismos de transducción de go, en un trabajo posterior se encontró que los ra-
la señal de TGF-β1. tones Hex-/- morían alrededor del día 14,5 post coi-
En las células mieloides Hex inhibe la expresión tum, mostrando un desarrollo anormal del corazón,
del factor eukariótico iniciador de la traducción 4E una vasculogénesis impedida y niveles elevados de
(eIF4E), regulando posiblemente la transcripción de VEGF tipo A77.
una forma tejido-específica72. Este factor se ha rela-
cionado con los mecanismos de activación de VEGF
en células epiteliales renales expuestas a angioten- Prx-1
sina II73. También hay referencias de que el gen
HoxA9 modula positivamente la actividad del factor Prx-1, también conocido como MHox y PHox, fue
eIF4E, compitiendo, a juicio del autor, con Hex por clonado por primera vez en 199278. Durante el desa-
el sitio activo74. rrollo embrionario del ratón se expresa exclusivamente

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GENES HOX

en las células derivadas del mesodermo, mientras que Respecto a los estudios con ratones knockout, se
en el ratón adulto su expresión se detecta en el mús- ha encontrado que Prx-1 participa en el desarrollo
culo esquelético, corazón y útero79. A Prx-1 se le ha del sistema vascular y de la matriz perivascular, exis-
atribuido una función reguladora del establecimiento tiendo cierto sinergismo con Prx-2. No obstante,
de los diferentes linajes mesodérmicos. mientras que el ratón Prx-2-/- es viable y no presen-
La hipertrofia inducida por angiotensina II en cé- ta anomalías cardiovasculares importantes, el knock-
lulas musculares lisas se ha relacionado con un au- out de Prx-1 y el doble knockout Prx-1/Prx-2 pre-
mento en la transcripción de la α-actina. El trata- sentaron fenotipos similares, con graves defectos en
miento de cultivos de células musculares lisas con el sistema cardiovascular, aunque más serios si cabe
angiotensina II también produce un aumento de la en el doble mutante83.
transcripción de Prx-1. Esta proteína es capaz de
unirse al promotor de la α-actina y activar su trans-
cripción, actuando conjuntamente con el factor de CONCLUSIONES
respuesta al suero (SRF) y la miocardina, un cofac-
tor de SRF específico de célula muscular lisa (fig. Sin duda los genes Hox se encuentran implicados
5)80, 81. Prx-1 (y también el gen homólogo Prx-2) ha en el desarrollo embrionario del sistema cardiovas-
sido relacionado con la proliferación de células mus- cular y renal. La cuestión por dilucidar es si están
culares lisas en enfermedades vasculares pulmona- involucrados en las patologías cardiovasculares y re-
res. Prx-1 colocaliza con el cofactor tenascina-C, que nales del adulto y, en caso afirmativo, a qué nivel y
ha sido implicado en la vasculogénesis. La angio- cuál es su función. Los datos disponibles parecen in-
tensina II también activa la transcripción de tenas- dicar que efectivamente existen relaciones entre los
cina-C. Esta actividad de la angiotensina II podría genes Hox y las enfermedades vasculares.
estar mediada probablemente por Prx-1, ya que Prx- Los genes Hox son genes directores con un papel
1 es capaz de transactivar in vitro el promotor del clave durante el desarrollo embrionario1. Si en la
factor tenascina-C en células musculares lisas82. fase adulta se produce una reactivación de las mis-
mas rutas que actúan durante el desarrollo, muy pro-
bablemente estos genes también estén involucrados.
La evolución tiende a reutilizar los mecanismos exis-
tentes para resolver los nuevos problemas. No se
trata de una actuación dirigida, sino que simple-
mente resulta más sencillo (y por lo tanto, más pro-
bable) modificar una respuesta existente que crear-
la desde cero.
No debe sorprender que ciertos genes del desa-
rrollo actúen también en la edad adulta. Diversos
autores afirman que durante la reparación de los te-
jidos dañados se activan las mismas rutas que du-
rante el desarrollo embrionario84. Ya a finales de los
años 80 Bacallao avanza esta teoría85. Un número
importante de datos indica un gran paralelismo entre
la resolución de las patologías renales y el desarro-
llo embrionario del riñón. En este sentido, las altas
tasas de síntesis de DNA86 y de apoptosis87 encon-
tradas en la regeneración son similares a las encon-
tradas durante el desarrollo88. Tanto el riñón daña-
do87, 89 como el riñón en desarrollo90 muestran una
vasoconstricción importante, siendo incapaces de
Figura 5.—Prx-1 como mediador del sistema Renina-Angiotensi-
producir orina a la máxima concentración. Además,
na. El sistema renina-angiotensina ha sido relacionado con la fi- en los últimos años se han descubierto similitudes
brosis e inflamación renal. Prx-1 es inducido por la angiotensina genéticas notables, como la expresión de algunos
II y es capaz de activar el promotor de la α-actina en células genes típicos del desarrollo durante los procesos pa-
musculares lisas. Para ello se une al promotor de la α-actina en tológicos renales2-4. No obstante, hay que decir que
la caja ATTA, que constituye la secuencia de reconocimiento del
homeodominio. También contribuye a la formación de un com-
ambos procesos tienen algo que los diferencia: la
plejo de activación con SRF y miocardina que se unirá a la caja respuesta inmune. En el adulto después del daño ti-
CarG-B del promotor. sular, además de los mecanismos de reparación, se

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GENES HOX

ponen en marcha procesos inflamatorios, inexisten- tricted expression of homeobox-containing genes in human
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que en la reparación de los tejidos embrionarios no 12. Patel CV, Gorski DH, LePage DF, Lincecum J, Walsh K: Mo-
se producen cicatrices, excepto lógicamente en las lecular cloning of a homeobox transcription factor from adult
últimas etapas del embarazo, cuando el sistema in- aortic smooth muscle. J Biol Chem 267: 26085, 1992.
mune está ya activo84. Tal vez sean precisamente las 13. Gorski DH, LePage DF, Walsh K: Cloning and sequence ana-
lisis of homeobox transcription factor cDNAs with an inosi-
complicaciones derivadas de la respuesta inmune las ne-containing probe. Biotechniques 16: 856, 1994.
que hacen evolucionar algunos modelos experimen- 14. Miano JM, Firulli AB, Olson EN, Hara P, Giachelli CM, Sch-
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ciencia renal crónica irreversible. guishes fetal from adult human smooth muscle cells. Proc
En conclusión, en las enfermedades cardiovascu- Natl Acad Sci USA 93: 900-905, 1996.
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lares y renales tienen lugar fenómenos de remode- Dimmeler S: Homeobox A9 transcriptionally regulates the
lado tisular. A este proceso parecen contribuir las al- EphB4 receptor to modulate endotelial cell migration and
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fogénesis, pero también en los procesos de remo- 17. Steinle JJ, Meininger CJ, Forough R, Wu G, Wu MH, Gran-
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procesos se han descrito mecanismos moleculares migration and proliferation via the phosphatidylinositol 3-ki-
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análogos a los que tienen lugar en las distintas fases 18. Andrés AC, Munarini N, Djonov V, Bruneau S, Zuercher G,
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Por todo lo expuesto anteriormente creemos, que ne kinase transgenic mice develop glomerulopathies remi-
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